本發(fā)明涉及一種三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物，及其制備方法，以及該配合物三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：有機(jī)錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機(jī)化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物制備等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。已有的研究表明，有機(jī)錫中的烴基R是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環(huán)己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強(qiáng)，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結(jié)構(gòu)對配合物的抗癌活性以及殺滅癌細(xì)胞的廣譜性也起著重要的作用，實(shí)驗(yàn)證明，有機(jī)錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應(yīng)的有機(jī)錫化合物高。歐洲專利EP0177785B1公開的雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]單羧酸酯比雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物具有更強(qiáng)的生物活。中國專利CN103396437B公開了雙(三環(huán)己基錫)羧酸酯在制備治療宮頸癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌和肺癌的藥物中應(yīng)用?；谌h(huán)己基氫氧化錫是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有較好生物活性的物質(zhì)，本發(fā)明選擇三環(huán)己基氫氧化錫，與配體2-萘甲酸，在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對NCI-H460（人肺癌細(xì)胞），MCF7（人乳腺腺癌細(xì)胞），HEPG2（人肝癌細(xì)胞）的抑制活性較強(qiáng)的化合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的第一目的是提供了一種三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物。本發(fā)明的第二目的是提供上述三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備方法。本發(fā)明的第三目是提供上述三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的一種三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物，其為如下結(jié)構(gòu)式(I)的配合物：(I)。本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物經(jīng)元素分析、紅外光譜分析、核磁共振譜及X-射線單晶結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果如下：元素分析(C30H44O3Sn)：理論值：C，63.06；H，7.76。測定值：C，62.91；H，7.81。IR(KBr,v/cm-1):3057,2918,2845v(C-H),1639vas(COO-),1329vs(COO-),605v(Sn-C),416v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):δ7.51-8.63(m,7H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3-),1.37-2.02(m,33H,Cy-H),1.04(s,1H,MeOH)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):δ26.94,28.96,31.17,33.94(Cy-C),50.91(MeOH),126.23,126.47,127.60,127.68,127.75,129.28,129.62,131.19,132.65,135.15(Ar-C),171.46(-COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):16.09。本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物為晶體結(jié)構(gòu)，其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬單斜晶系，空間群P21/n，a=1.12488(8)nm，b=1.99595(15)nm，c=1.35539(10)nm，α=90°，β=107.9560(10)°，γ=90°，Z=4，V=2.8949(4)nm3，Dc=1.311Mg·m-3，μ(MoKa)=0.763mm-1，F(xiàn)(000)=1192，1.88°＜θ＜27.45°，晶體尺寸：0.32x0.23x0.16mm，R=0.0269，wR=0.0582。本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：中心錫原子與三個碳原子和兩個氧原子配位，形成了五配位畸變?nèi)请p錐構(gòu)型。作為本發(fā)明第二方面的一種三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備方法，在反應(yīng)容器中按順序依次加入萘甲酸、三環(huán)己基氫氧化錫及溶劑無水甲醇，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)反應(yīng)8～20h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，所述萘甲酸、三環(huán)己基氫氧化錫兩者的物質(zhì)的量比為1:(1~1.05)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，所述溶劑無水甲醇用量為每毫摩爾三環(huán)己基氫氧化錫加15~35毫升。作為本發(fā)明第三方面的一種三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。申請人對上述配合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性確認(rèn)研究，確認(rèn)該配和物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物對人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料制備抗肺癌、抗乳腺癌、抗肝癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點(diǎn)，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的晶體分子結(jié)構(gòu)圖。圖2為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的IR譜圖。圖3為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的1HNMR譜圖。圖4為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的13CNMR譜圖。圖5為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的119SnNMR譜圖。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。實(shí)施例1：三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.172g(1mmol)、三環(huán)己基氫氧化錫0.385g(1mmol)、溶劑無水甲醇20mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)8h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯。產(chǎn)率：68%，熔點(diǎn)：205~206℃。元素分析(C30H44O3Sn)：理論值：C，63.06；H，7.76。測定值：C，62.91；H，7.81。IR(KBr,v/cm-1):3057,2918,2845v(C-H),1639vas(COO-),1329vs(COO-),605v(Sn-C),416v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):δ7.51-8.63(m,7H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3-),1.37-2.02(m,33H,Cy-H),1.04(s,1H,MeOH)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):δ26.94,28.96,31.17,33.94(Cy-C),50.91(MeOH),126.23,126.47,127.60,127.68,127.75,129.28,129.62,131.19,132.65,135.15(Ar-C),171.46(-COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):16.09。晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬單斜晶系，空間群P21/n，a=1.12488(8)nm，b=1.99595(15)nm，c=1.35539(10)nm，α=90°，β=107.9560(10)°，γ=90°，Z=4，V=2.8949(4)nm3，Dc=1.311Mg·m-3，μ(MoKa)=0.763mm-1，F(xiàn)(000)=1192，1.88°＜θ＜27.45°，晶體尺寸：0.32x0.23x0.16mm，R=0.0269，wR=0.0582。實(shí)施例2：三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.172g(1mmol)、三環(huán)己基氫氧化錫0.404g(1.05mmol)、溶劑無水甲醇37mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)13h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯。產(chǎn)率：69%，熔點(diǎn)：205~206℃。元素分析(C30H44O3Sn)：理論值：C，63.06；H，7.76。測定值：C，62.91；H，7.81。IR(KBr,v/cm-1):3057,2918,2845v(C-H),1639vas(COO-),1329vs(COO-),605v(Sn-C),416v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):δ7.51-8.63(m,7H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3-),1.37-2.02(m,33H,Cy-H),1.04(s,1H,MeOH)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):δ26.94,28.96,31.17,33.94(Cy-C),50.91(MeOH),126.23,126.47,127.60,127.68,127.75,129.28,129.62,131.19,132.65,135.15(Ar-C),171.46(-COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):16.09。晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬單斜晶系，空間群P21/n，a=1.12488(8)nm，b=1.99595(15)nm，c=1.35539(10)nm，α=90°，β=107.9560(10)°，γ=90°，Z=4，V=2.8949(4)nm3，Dc=1.311Mg·m-3，μ(MoKa)=0.763mm-1，F(xiàn)(000)=1192，1.88°＜θ＜27.45°，晶體尺寸：0.32x0.23x0.16mm，R=0.0269，wR=0.0582。實(shí)施例3：三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.518g(3mmol)、三環(huán)己基氫氧化錫1.212g(3.15mmol)、溶劑無水甲醇63mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)20h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯。產(chǎn)率：65%，熔點(diǎn)：205~206℃。元素分析(C30H44O3Sn)：理論值：C，63.06；H，7.76。測定值：C，62.91；H，7.81。IR(KBr,v/cm-1):3057,2918,2845v(C-H),1639vas(COO-),1329vs(COO-),605v(Sn-C),416v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):δ7.51-8.63(m,7H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3-),1.37-2.02(m,33H,Cy-H),1.04(s,1H,MeOH)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):δ26.94,28.96,31.17,33.94(Cy-C),50.91(MeOH),126.23,126.47,127.60,127.68,127.75,129.28,129.62,131.19,132.65,135.15(Ar-C),171.46(-COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):16.09。晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬單斜晶系，空間群P21/n，a=1.12488(8)nm，b=1.99595(15)nm，c=1.35539(10)nm，α=90°，β=107.9560(10)°，γ=90°，Z=4，V=2.8949(4)nm3，Dc=1.311Mg·m-3，μ(MoKa)=0.763mm-1，F(xiàn)(000)=1192，1.88°＜θ＜27.45°，晶體尺寸：0.32x0.23x0.16mm，R=0.0269，wR=0.0582。實(shí)施例4：三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.517g(3mmol)、三環(huán)己基氫氧化錫1.16g(3mmol)、溶劑無水甲醇60mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)20h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯。產(chǎn)率：66%，熔點(diǎn)：205~206℃。元素分析(C30H44O3Sn)：理論值：C，63.06；H，7.76。測定值：C，62.91；H，7.81。IR(KBr,v/cm-1):3057,2918,2845v(C-H),1639vas(COO-),1329vs(COO-),605v(Sn-C),416v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):δ7.51-8.63(m,7H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3-),1.37-2.02(m,33H,Cy-H),1.04(s,1H,MeOH)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):δ26.94,28.96,31.17,33.94(Cy-C),50.91(MeOH),126.23,126.47,127.60,127.68,127.75,129.28,129.62,131.19,132.65,135.15(Ar-C),171.46(-COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):16.09。晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬單斜晶系，空間群P21/n，a=1.12488(8)nm，b=1.99595(15)nm，c=1.35539(10)nm，α=90°，β=107.9560(10)°，γ=90°，Z=4，V=2.8949(4)nm3，Dc=1.311Mg·m-3，μ(MoKa)=0.763mm-1，F(xiàn)(000)=1192，1.88°＜θ＜27.45°，晶體尺寸：0.32x0.23x0.16mm，R=0.0269，wR=0.0582。實(shí)施例5：三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.344g(2mmol)、三環(huán)己基氫氧化錫0.809g(2.10mmol)，溶劑無水甲醇60mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)20h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯。產(chǎn)率：70%，熔點(diǎn)：205~206℃。元素分析(C30H44O3Sn)：理論值：C，63.06；H，7.76。測定值：C，62.91；H，7.81。IR(KBr,v/cm-1):3057,2918,2845v(C-H),1639vas(COO-),1329vs(COO-),605v(Sn-C),416v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):δ7.51-8.63(m,7H,Ar-H),3.49(s,3H,CH3-),1.37-2.02(m,33H,Cy-H),1.04(s,1H,MeOH)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):δ26.94,28.96,31.17,33.94(Cy-C),50.91(MeOH),126.23,126.47,127.60,127.68,127.75,129.28,129.62,131.19,132.65,135.15(Ar-C),171.46(-COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):16.09。晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬單斜晶系，空間群P21/n，a=1.12488(8)nm，b=1.99595(15)nm，c=1.35539(10)nm，α=90°，β=107.9560(10)°，γ=90°，Z=4，V=2.8949(4)nm3，Dc=1.311Mg·m-3，μ(MoKa)=0.763mm-1，F(xiàn)(000)=1192，1.88°＜θ＜27.45°，晶體尺寸：0.32x0.23x0.16mm，R=0.0269，wR=0.0582。試驗(yàn)例：本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物，其體外抗癌活性測定是通過MTT實(shí)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)的。MTT析法：以代謝還原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diArenyltetrazoliumbromide為基礎(chǔ)?；罴?xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細(xì)胞中的甲瓚，用酶標(biāo)儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。采用MTT法來測定實(shí)施例1制備的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物對人肺癌細(xì)胞(NCI-H460)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF7)、人肝癌細(xì)胞(HepG2)的抑制活性。細(xì)胞株及培養(yǎng)體系：NCI-H460，MCF7和HepG2細(xì)胞株取自美國組織培養(yǎng)庫(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO公司)培養(yǎng)基，在5%(體積分?jǐn)?shù))CO2、37℃飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行體外培養(yǎng)。測試過程：將測試藥液(0.1nM-10uM)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設(shè)3個平行孔。實(shí)驗(yàn)分為藥物試驗(yàn)組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養(yǎng)液和細(xì)胞，不加測試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細(xì)胞和測試藥)。將加藥后的孔板置于37℃，5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養(yǎng)了72h后的孔板中，每孔加MTT40uL(用D-Hanks緩沖液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振蕩5min，使Formazan結(jié)晶溶解。最后，利用自動酶標(biāo)儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)處理使用GraArPadPrismversion5.0程序，化合物IC50通過程序中具有S形劑量響應(yīng)的非線性回歸模型進(jìn)行擬合得到。以MTT分析法對人肺癌細(xì)胞(NCI-H460)細(xì)胞株、人乳腺癌細(xì)胞(MCF7)細(xì)胞株、人肝癌細(xì)胞(HepG2)細(xì)胞株進(jìn)行分析，測定其IC50值，結(jié)果如表1所示，結(jié)論為：由表中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物作為抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌、人肝癌抗癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物配合物抗癌藥物體外活性測試數(shù)據(jù)。人肺癌細(xì)胞人乳腺癌細(xì)胞人肝癌細(xì)胞細(xì)胞株NCI-H460MC-7HEPG2IC50μM0.300.340.35其余實(shí)施例制備的三環(huán)己基錫2-萘甲酸酯配合物配合物以MTT法對人肺癌細(xì)胞（NCI-H460）、人肝癌細(xì)胞（HepG2）和人乳腺癌細(xì)胞（MCF7）的抗癌活性測試方法同試驗(yàn)例，測試結(jié)果與表1基本相同。當(dāng)前第1頁1 2 3