本發(fā)明涉及一些化學(xué)化合物的新的醫(yī)藥用途和含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及作為mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療智力殘疾的化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥用載體的用于治療智力殘疾的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：L-谷氨酸，作為CNS中最常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在大量生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。谷氨酸依賴(lài)性刺激物受體分成兩個(gè)主要的類(lèi)別。第一個(gè)主要類(lèi)別形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)形成第二個(gè)主要類(lèi)別，而且還屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。目前，已知這些mGluR有八個(gè)不同的成員，并且這些成員中的一些甚至還有亞型。根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)，對(duì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子的合成的不同影響以及對(duì)低分子量化學(xué)化合物的不同親和力，這八個(gè)受體可以細(xì)分成三個(gè)亞組：mGlu1和mGlu5屬于I組，mGlu2和mGlu3屬于II組，并且mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8屬于III組。已知屬于II組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙如精神病、精神分裂癥、重性抑郁癥和阿爾茨海默病。用于根據(jù)本發(fā)明的用途的優(yōu)選化合物是描述于以下文獻(xiàn)中的充當(dāng)mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的那些化合物：WO01/290111，WO01/290122，WO02/0836523，WO02/0836654，WO03/0666235，WO2005/0140026，WO2005/0401717，WO2005/1237388，WO2006/0846349，WO2006/09997210，WO2007/03943911，WO2007/11033712和WO2008/11968913。目前沒(méi)有針對(duì)ID的有效生物學(xué)/藥物療法(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders5)14和Srivastava等15。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)“智力殘疾”和“智力發(fā)育障礙”概括了這樣的病癥，所述病癥表征為智力機(jī)能如推理、學(xué)習(xí)、問(wèn)題解決以及適應(yīng)性行為(包括多種日常社交和實(shí)用技巧)的顯著限制。ID發(fā)生在發(fā)育期并且表征為在適應(yīng)性行為如交流、自我照顧、家庭生活、社交技巧、自我指導(dǎo)、休閑和工作和學(xué)習(xí)的至少2個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的低于平均的智力機(jī)能缺陷。本說(shuō)明書(shū)中使用的一般性術(shù)語(yǔ)適用以下定義，而不管所述術(shù)語(yǔ)單獨(dú)出現(xiàn)還是與其他基團(tuán)一起出現(xiàn)。除非另外限定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬的
技術(shù)領(lǐng)域：
中的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。雖然可以使用與本文中所述的那些類(lèi)似或等效的方法和材料來(lái)實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明，以下描述合適的方法和材料。除非另外指明，本申請(qǐng)中使用的命名法是基于IUPAC系統(tǒng)命名法。術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)劑”是指與靶受體相互作用的分子。所述相互作用包括例如激動(dòng)、拮抗或反向激動(dòng)活性。術(shù)語(yǔ)“變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”是指在與激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)不同的位點(diǎn)(“變構(gòu)位點(diǎn)”)處與受體結(jié)合的化合物。其誘發(fā)所述受體的構(gòu)象變化，這在存在內(nèi)源配體或激動(dòng)劑時(shí)改變受體的激活?！罢儤?gòu)調(diào)節(jié)劑”增加激動(dòng)劑的親和力和/或活性，而“負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”(NAM)降低激動(dòng)劑對(duì)受體的活性和/或親和力(并且因此降低活性)。術(shù)語(yǔ)″C1-6-烷基″，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，代表這樣的烴基，所述烴基可以是直鏈的或支鏈的，具有單個(gè)或多個(gè)分支，其中烷基通常包括1至6個(gè)碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(異丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、異戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特別的“C1-6-烷基”具有1至4個(gè)碳原子。一個(gè)具體的基團(tuán)是CH3。術(shù)語(yǔ)“鹵素-C1-6-烷基”或“C1-6-鹵代烷基”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指如本文中所定義的C1-6-烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別地1-5個(gè)鹵素，更特別的1-3個(gè)鹵素取代(“鹵素-C1-3-烷基”)，具體的基團(tuán)具有1個(gè)鹵素或3個(gè)鹵素。特別的鹵素是氟(“氟-C1-6-烷基”)。一個(gè)特別的“鹵素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基，更特別地是CF3。術(shù)語(yǔ)″C2-6-烯基″是指直鏈或支鏈不飽和烴基，其具有2至6個(gè)碳原子，優(yōu)選地具有2至4個(gè)碳原子，如乙烯基或丙烯基。術(shù)語(yǔ)″C2-6-烷氧基-(乙氧基)r″(r是1、2、3或4)是指經(jīng)由1至4個(gè)-CH2-CH2-O-基團(tuán)結(jié)合的上述定義意義上的低級(jí)烷氧基殘基，例如2-甲氧基-乙氧基。術(shù)語(yǔ)“氨基”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指NH2。術(shù)語(yǔ)“氰基”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指N≡C-(NC-)。術(shù)語(yǔ)“硝基”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指NO2。術(shù)語(yǔ)“羥基”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指-OH。術(shù)語(yǔ)″鹵素″或“鹵”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特別的“鹵素”是Cl和F。具體是F。術(shù)語(yǔ)“芳基″，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指這樣的芳香性碳環(huán)基，其包含6至14，特別地6至10個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)芳環(huán)或多個(gè)稠環(huán)(在所述多個(gè)稠合環(huán)中至少有一個(gè)環(huán)是芳族的)?！胺蓟钡膶?shí)例包括芐基、二苯基、茚滿基、萘基、苯基(Ph)等。特別的“芳基”是苯基。術(shù)語(yǔ)″雜芳基″，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指這樣的芳香性碳環(huán)基，其具有單個(gè)的4至8元環(huán)或者包含5至14個(gè)、特別是5至12個(gè)環(huán)原子并含有1、2或3個(gè)單獨(dú)地選自N、O和S，特別是N和O的雜原子的多個(gè)稠合環(huán)，該基團(tuán)中至少一個(gè)雜環(huán)是芳香性的。“六元芳香性雜環(huán)”是指含有1-3個(gè)氮或吡啶-N-氧化物的單個(gè)芳環(huán)?！半s芳基”的實(shí)例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基等。特別的″雜芳基″是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基。術(shù)語(yǔ)“吡啶-N-氧化物″或″吡啶-1-氧化物″是指具有下式的化合物：術(shù)語(yǔ)″雜芳氧基″，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指經(jīng)由-O-相連的如本文中所述的“雜芳基”。術(shù)語(yǔ)″烷基硫代″是指經(jīng)由硫原子結(jié)合的上述定義意義上的C1-6-烷基殘基，例如甲基硫烷基。術(shù)語(yǔ)″氨基甲酰氧基″是指基團(tuán)-O-CO-NH2。術(shù)語(yǔ)″C1-6-烷氧基″，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，表示可以是直鏈的或支鏈的，帶有單個(gè)或多個(gè)分支的-O-C1-6-烷基基團(tuán)，其中所述烷基通常包含1至6個(gè)碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、異丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(異丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、異戊基氧基(i-戊基氧基)等。特別的“C1-6-烷氧基”是具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素-C1-6-烷氧基”或“C1-6-鹵代烷氧基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指如本文所定義的C1-6-烷氧基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別是氟取代。特別的“鹵素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。術(shù)語(yǔ)“C3-8-環(huán)烷基”是指具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的單價(jià)飽和單環(huán)或二環(huán)烴基。二環(huán)是指由共有一個(gè)或多個(gè)碳原子的兩個(gè)飽和碳環(huán)組成。特別的C3-8-環(huán)烷基是單環(huán)的。其他特別的基團(tuán)是“C3-6-環(huán)烷基”和“C3-4-環(huán)烷基”基團(tuán)。單環(huán)的環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。二環(huán)的環(huán)烷基的實(shí)例是二環(huán)[2.2.1]庚基，或二環(huán)[2.2.2]辛基。具體實(shí)例是環(huán)戊基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指3至7元雜環(huán)，其含有至少一個(gè)雜原子，如N、O或S，N原子的數(shù)目為0、1、2或3，并且O和S原子的數(shù)目各自為0、1或2。術(shù)語(yǔ)“5或6元雜環(huán)烷基”是指如本文中所述的5或6元雜環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，四氫吡咯基，氮雜環(huán)丁基，噻唑烷基，唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚基，二氮雜環(huán)庚基，氧雜氮雜環(huán)庚基等。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指Ca-烷基或Cb-烷基，其可以是未取代的或被獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組的1至4個(gè)取代基取代：OH，鹵素，氰基，鹵素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基；或環(huán)烷基，其可以是未取代的或被獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組的1至4個(gè)取代基取代：OH，鹵素，氰基，C1-6-烷基，鹵素-C1-6-烷基，鹵素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”是指適合與人類(lèi)和動(dòng)物的組織接觸使用的鹽。與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的合適的鹽的實(shí)例為，但是不限于：乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuricacid)、硫酸(sulphuricacid)、酒石酸、三氟乙酸等。特別的酸是甲酸，三氟乙酸和鹽酸。具體的是鹽酸、三氟乙酸和富馬酸。術(shù)語(yǔ)“藥用載體”和“藥用輔助物質(zhì)”是指與制劑的其它成分相容的載體和輔助物質(zhì)如稀釋劑或賦形劑。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指藥物的結(jié)構(gòu)衍生物，其必須在體內(nèi)化學(xué)轉(zhuǎn)化成所述藥物以便發(fā)揮其藥理學(xué)或治療作用(見(jiàn)Patrick16或Ganellin等17)。術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”包括以預(yù)定量或比例包含規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及由以規(guī)定量組合規(guī)定成分直接地或間接地得到的任何產(chǎn)品。特別地，它包括：包含一種或多種活性組分以及包含惰性成分在內(nèi)的任選載體的產(chǎn)品，以及由任何兩種以上的成分的組合、配合或聚集，或者由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成分的其它類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用直接地或間接得到的任何產(chǎn)品。“治療有效量”表示當(dāng)向患者給藥以治療疾病狀態(tài)時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病狀態(tài)的這種治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物，治療的疾病狀態(tài)，嚴(yán)重性或所治療的疾病，患者的年齡和相對(duì)健康，給藥途徑和形式，主治醫(yī)生或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷，以及其它因素而變化。術(shù)語(yǔ)“如本文定義的”和“如本文所述的”當(dāng)指的是變量時(shí)通過(guò)引用結(jié)合變量的寬泛定義，以及特別的、更特別的和最特別的定義，如果有任何的話。術(shù)語(yǔ)“處理”，“接觸”和“反應(yīng)”，當(dāng)指化學(xué)反應(yīng)時(shí)，表示在合適的條件下加入或混合兩種以上的試劑，以產(chǎn)生指示的和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)生指示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必是直接來(lái)自最初添加的兩種試劑組合的結(jié)果，即，在混合物中可以存在產(chǎn)生的一種以上的中間體，其最終導(dǎo)致所指示的和/或所需的產(chǎn)物的形成。治療包括預(yù)防性治療以及癥狀的急性緩解。術(shù)語(yǔ)“芳香性”表示如在文獻(xiàn)中，特別是在IUPAC18中定義的芳香性的常規(guī)意義。術(shù)語(yǔ)“藥用賦形劑”表示沒(méi)有治療活性并無(wú)毒的任何成分，例如用于配制藥物產(chǎn)品中的崩解劑，粘合劑，填充劑，溶劑，緩沖劑，張度劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，表面活性劑或潤(rùn)滑劑。與酸的相應(yīng)的藥用鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過(guò)將式I的化合物溶解在合適的溶劑如例如二烷或THF中，并且加入適量的相應(yīng)的酸。產(chǎn)物通?？梢酝ㄟ^(guò)過(guò)濾或色譜法分離。式(I)或(II)的化合物轉(zhuǎn)化成與堿的藥用鹽可以通過(guò)用所述堿處理所述化合物進(jìn)行。形成所述鹽的一個(gè)可能的方法是例如通過(guò)向所述化合物在合適溶劑(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液加入1/n當(dāng)量的堿性鹽如例如M(OH)n，其中M＝金屬或銨陽(yáng)離子并且n＝氫氧根陰離子的數(shù)目，并且通過(guò)蒸發(fā)或凍干除去溶劑。本發(fā)明涉及一種用于治療和/或預(yù)防智力殘疾的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其選自式(I)和式(II)的化合物：其中或者E和J是N，G是C并且L或M中的一個(gè)是N，而另一個(gè)是CH；或L和G是N，E是C，并且J和M是CH；或J、G和L是N，E是C并且M是CH；或E和L是N，J和M是CH并且G是C；A選自由以下各項(xiàng)組成的組：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基，它們?nèi)芜x被一至四個(gè)Ra取代；B選自由以下各項(xiàng)組成的組：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它們中的每個(gè)任選被C1-6-烷基取代；C是任選取代的芳基或任選取代的5或6元雜芳基，其中取代基選自由以下各項(xiàng)組成的組：i.鹵素，ii硝基，iii.任選被羥基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb獨(dú)立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd獨(dú)立地是：a.H，b.任選被羥基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-鹵代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任選被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，f.-(CH2CH2O)nCHRee，其中Ree是H或CH2OH并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，g.-(CH2)m-芳基，其中m是1或2并且所述芳基任選被鹵素或C1-6-烷氧基取代，h.-(CH2)p-C3-6-環(huán)烷基，其中p是0或1，i.5或6元雜環(huán)烷基，ix.-(SO2)-NRffRgg，其中Rff和Rgg與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其環(huán)任選地包含選自氮、氧、硫的另一個(gè)雜原子或SO2基團(tuán)，其中所述4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的取代基取代：羥基、C1-6-烷基、任選被羥基取代的C1-6-烷氧基和5或6元雜芳氧基，x.NHSO2-C1-6-烷基，和xi.NHSO2-NRhhRii，其中Rhh和Rii獨(dú)立地是H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基，或Rhh和Rii與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其環(huán)任選地包含選自氮、氧或硫的另一個(gè)雜原子，其中所述4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)任選被C1-6-烷基取代；R1是H、鹵素、CF3、CHF2、或C1-6-烷基；R2是H、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3或CHF2；R3是H、-C(CH3)2OH；直鏈C1-4-烷基或C3-4-環(huán)烷基，其任選被選自由1至6個(gè)F和1至2個(gè)OH組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R4是H、鹵素、任選被羥基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷基、C3-6-環(huán)烷基；R5是H、氰基、鹵素、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷氧基、C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；R6是鹵素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-鹵代烷氧基，或是NRjjRkk，其中Rjj和Rkk獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：H、C3-8-環(huán)烷基、芳基、具有5至12個(gè)環(huán)原子的雜芳基和任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6-烷基：鹵素、羥基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、具有5至12個(gè)環(huán)原子的雜芳基和-NRllRmm，其中Rll和Rmm獨(dú)立地選自由H和C1-6-烷基組成的組；或Rjj和Rkk能夠與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)包含5至12個(gè)環(huán)原子，任選地含有選自氮、氧或硫的另一個(gè)雜原子，其中所述雜芳基任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代：鹵素、羥基、C1-6-烷基和C1-6-鹵代烷基；或R5和R6能夠一起形成二氧代橋；R7是H或鹵素；Ra是鹵素；羥基；氰基；CF3；NReRf；任選被氨基或被羥基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-4-環(huán)烷基；CO-NRbRc，SO2-NRbRc；或SO2-Rd；Rb和Rc可以是相同的或不同的并且選自由以下各項(xiàng)組成的組：i.H；ii任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-6-烷基：iii.F、氰基、羥基、C1-6-烷氧基、-NH-C(O)-O-C1-6-烷基、氨基、(C1-6-烷基)氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-環(huán)烷基、具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基；iv.C3-6-環(huán)烷基；v.芳基；或vi.雜芳基；或Rb和Rc可以與它們所連接的氮原子一起形成可以被羥基或被C1-6-烷基取代的4至6個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)；Rd是OH或C1-6-烷基；Re和Rf是H、任選被羥基取代的C1-6-烷基、-C(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；及其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其選自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A選自由以下各項(xiàng)組成的組：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基；B選自由以下各項(xiàng)組成的組：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它們中的每個(gè)任選被C1-6-烷基取代；C是任選取代的芳基，其中所述取代基選自由以下各項(xiàng)組成的組：i.鹵素，ii硝基，iii.任選被羥基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb獨(dú)立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd獨(dú)立地是：a.H，b.任選被羥基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-鹵代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任選被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，R1是CF3；R2是H；R3是被選自由1至6個(gè)F和1至2個(gè)OH組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈C1-4-烷基；R4是C1-6-烷基；R5是C1-6-鹵代烷基；R6是H；R7是H；及其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其選自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A是吡啶-2-基；B是吡啶基，C是被SO2NH2取代的苯基；R1是CF3；R2是H；R3是CF3；R4是CH3；R5是CF3；R6是H；R7是H；及其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其是式(Ia)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其是式(IIa)或(IIb)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其是式(IIa)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其是式(IIb)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療、預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥進(jìn)展的用途，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥由導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，特別地但非排他地在皮層區(qū)域和海馬中，過(guò)度的mGlu2/3受體激活的神經(jīng)發(fā)育缺陷導(dǎo)致和/或能夠通過(guò)mGlu2/3受體激活的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)修正。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及mGlu2負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療、預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥進(jìn)展的用途，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥由導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，特別地但非排他地在皮層區(qū)域和海馬中，過(guò)度的mGlu2受體激活的神經(jīng)發(fā)育缺陷導(dǎo)致和/或可以通過(guò)mGlu2受體激活的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)修正。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及mGlu3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療、預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥進(jìn)展的用途，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥由導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，特別地但非排他地在皮層區(qū)域和海馬中，過(guò)度的mGlu3受體激活的神經(jīng)發(fā)育缺陷導(dǎo)致和/或可以通過(guò)mGlu3受體激活的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)修正。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療、預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥進(jìn)展的用途，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥由導(dǎo)致皮層和海馬中過(guò)度的mGlu2/3抑制的神經(jīng)發(fā)育缺陷導(dǎo)致。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是智力殘疾。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑選自式(I)和式(II)的化合物，其中或者E和J是N，G是C并且L或M中的一個(gè)是N，而另一個(gè)是CH；或者L和G是N，E是C，并且J和M是CH；或J，G和L是N，E是C并且M是CH；或E和L是N，J和M是CH并且G是C；A選自由以下各項(xiàng)組成的組：苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，噠嗪-2-基，噠嗪-3-基，噻唑-2-基，噻唑-5-基，和噻吩-2-基，它們?nèi)芜x被一至四個(gè)Ra取代；B選自由以下各項(xiàng)組成的組：咪唑基，[1，2，4]二唑基，吡咯基，1H-吡唑基，吡啶基，[1，2，4]三唑基，噻唑基，嘧啶基和噻吩基，它們中的每個(gè)任選被C1-6-烷基取代；C是任選取代的芳基或任選取代的5或6元雜芳基，其中取代基選自由以下各項(xiàng)組成的組：i.鹵素，ii硝基，iii.任選被羥基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb獨(dú)立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd獨(dú)立地是：a.H，b.任選被羥基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-鹵代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任選被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，f.-(CH2CH2O)nCHRee，其中Ree是H或CH2OH并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，g.-(CH2)m-芳基，其中m是1或2并且所述芳基任選被鹵素或C1-6-烷氧基取代，h.-(CH2)p-C3-6-環(huán)烷基，其中p是0或1，i.5或6元雜環(huán)烷基，ix.-(SO2)-NRffRgg，其中Rff和Rgg與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其環(huán)任選地包含選自氮、氧、硫的另一個(gè)雜原子或SO2基團(tuán)，其中所述4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的取代基取代：羥基、C1-6-烷基、任選被羥基取代的C1-6-烷氧基和5或6元雜芳氧基，x.NHSO2-C1-6-烷基，和xi.NHSO2-NRhhRii，其中Rhh和Rii獨(dú)立地是H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基，或Rhh和Rii與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其環(huán)任選地包含選自氮、氧或硫的另一個(gè)雜原子，其中所述4、5或6元雜環(huán)烷基環(huán)任選被C1-6-烷基取代；R1是H、鹵素、CF3、CHF2、或C1-6-烷基；R2是H、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3或CHF2；R3是H、-C(CH3)2OH；直鏈C1-4-烷基或C3-4-環(huán)烷基，其任選被選自由1至6個(gè)F和1至2個(gè)OH組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R4是H、鹵素、任選被羥基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷基、C3-6-環(huán)烷基；R5是H、氰基、鹵素、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷氧基、C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；R6是鹵素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-鹵代烷氧基，或是NRjjRkk，其中Rjj和Rkk獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：H、C3-8-環(huán)烷基、芳基、具有5至12個(gè)環(huán)原子的雜芳基和任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6-烷基：鹵素、羥基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、具有5至12個(gè)環(huán)原子的雜芳基和-NRllRmm，其中Rll和Rmm獨(dú)立地選自由H和C1-6-烷基組成的組；或Rjj和Rkk能夠與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)包含5至12個(gè)環(huán)原子，任選地含有選自氮、氧或硫的另一個(gè)雜原子，其中所述雜芳基任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代：鹵素、羥基、C1-6-烷基和C1-6-鹵代烷基；或R5和R6能夠一起形成二氧代橋；R7是H或鹵素；Ra是鹵素；羥基；氰基；CF3；NReRf；任選被氨基或被羥基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-4-環(huán)烷基；CO-NRbRc，SO2-NRbRc；或SO2-Rd；Rb和Rc可以是相同的或不同的并且選自由以下各項(xiàng)組成的組：i.H；ii任選被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-6-烷基：iii.F、氰基、羥基、C1-6-烷氧基、-NH-C(O)-O-C1-6-烷基、氨基、(C1-6-烷基)氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-環(huán)烷基、具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基；iv.C3-6-環(huán)烷基；v.芳基；或vi.雜芳基；或Rb和Rc可以與它們所連接的氮原子一起形成可以被羥基或被C1-6-烷基取代的4至6個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)；Rd是OH或C1-6-烷基；Re和Rf是H、任選被羥基取代的C1-6-烷基、-C(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；及其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文中所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑選自式(I)和式(II)的化合物及其前藥。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文中所述的用途其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑選自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A選自由以下各項(xiàng)組成的組：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基；B選自由以下各項(xiàng)組成的組：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它們中的每個(gè)任選被C1-6-烷基取代；C是任選取代的芳基，其中所述取代基選自由以下各項(xiàng)組成的組：i.鹵素，ii硝基，iii.任選被羥基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb獨(dú)立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd獨(dú)立地是：a.H，b.任選被羥基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-鹵代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任選被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，R1是CF3；R2是H；R3是被選自由1至6個(gè)F和1至2個(gè)OH組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈C1-4-烷基；R4是C1-6-烷基；R5是C1-6-鹵代烷基；R6是H；R7是H；及其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文中所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑選自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A是吡啶-2-基；B是吡啶基，C是被SO2NH2取代的苯基；R1是CF3；R2是H；R3是CF3；R4是CH3；R5是CF3；R6是H；R7是H；及其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(Ia)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(Ia)的化合物或其前藥。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(IIa)或(IIb)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(IIa)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(IIa)的化合物或其前藥。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(IIb)的化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是式(III)的化合物或其藥用鹽。其中X是單鍵或乙炔二基；并且其中在X是單鍵的情況下，R8是氫，氰基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，氟-C1-6-烷基，氟-C1-6-烷氧基，吡咯-1-基，或苯基，其是未取代的或被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代：鹵素、C1-6-烷基或氟-C1-6-烷基；或在X是乙炔二基的情況下，R8是苯基，其是未取代的或被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代：鹵素、C1-6-烷基或氟-C1-6-烷基；并且其中R9是氫，C1-6-烷基，C2-6-烯基C1-6-烷氧基，鹵素，-NR’R”，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，氟-C1-6-烷基，氟-C1-6-烷氧基，或C1-6-烷氧基-(乙氧基)r并且r是1、2、3或4；R’是氫、C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；R”是氫、1C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基；Y是-CH＝或＝N-；R10是六元芳族雜環(huán)，其含有1至3個(gè)氮原子或吡啶-N-氧化物，所述環(huán)是未取代的或被選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代鹵素，氟-C1-6-烷基，氟-C1-6-烷氧基，氰基，氨基，C1-6-烷基氨基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基，C1-6-羥基-C1-6-烷基氨基，-(CH2)q-C(O)-OR”，-(CH2)q-C(O)-NR'R”，-(CH2)q-SO2-NR'R”，-(CH2)q-C(NH2)＝NR”，羥基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫代，C3-6-環(huán)烷基，和C1-6-烷基，其任選被氟、-NR'R”、羥基、C1-6-烷氧基、吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氰基或氨基甲酰氧基取代，其中R’和R”具有以上指定的含義；并且q是0、1、2、3或4。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及一種用于治療、預(yù)防需要此種治療的患者的智力殘疾和/或延遲需要此種治療的患者的智力殘疾的進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述患者給藥治療有效量的如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含用于治療、預(yù)防智力殘疾和/或延遲智力殘疾的進(jìn)展的藥用形式的如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含用于治療、預(yù)防智力殘疾和/或延遲智力殘疾的進(jìn)展的藥用形式的如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其用于治療、預(yù)防智力殘疾和/或延遲智力殘疾的進(jìn)展。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其用于制備藥物，所述藥物用于治療、預(yù)防智力殘疾和/或延遲智力殘疾的進(jìn)展。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及如本文所述的mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療、預(yù)防智力殘疾和/或延遲智力殘疾的進(jìn)展。藥物組合物式I-III化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以口服給藥，例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式。然而，也可以通過(guò)直腸實(shí)現(xiàn)給藥，例如，以栓劑的形式，或者經(jīng)腸胃外給藥，例如，以注射溶液的形式?？梢詫⑹絀-III的化合物及其藥用鹽與制藥學(xué)惰性的、無(wú)機(jī)或有機(jī)的賦形劑進(jìn)行加工以用于制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的此種賦形劑。用于軟明膠膠囊的適合賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制備溶液和糖漿的適合賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的適合賦形劑是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。用于栓劑的適合賦形劑是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學(xué)上有價(jià)值的物質(zhì)。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將適合個(gè)體需求。通常，在口服給藥的情形中，約10至1000mg/人的式I-III的化合物的日劑量應(yīng)當(dāng)是合適的。但是當(dāng)需要時(shí)，也可以超過(guò)以上上限。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實(shí)例有，但不限于：實(shí)施例A以通常方式制造以下組成的片劑：表1：可能的片劑組成制造程序1.將成分1、2、3和4混合，并用純水?；?。2.將顆粒在50℃干燥。3.使顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。4.加入成分5并混合三分鐘；在合適的壓機(jī)上壓制。實(shí)施例B-1制備以下組成的膠囊：表2：可能的膠囊成分組成制造程序1.將成分1、2和3在合適的混合機(jī)中混合30分鐘。2.加入成分4和5，并混合3分鐘。3.填充至合適的膠囊中。將式I-III的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合機(jī)中混合，并且之后在粉碎機(jī)中混合。將混合物送回混合機(jī)；將滑石加入其中并充分混合。將混合物通過(guò)機(jī)器填充至合適的膠囊中，例如硬明膠膠囊。實(shí)施例B-2制備以下組成的軟明膠膠囊：成分mg/膠囊式I-III的化合物5黃蠟8氫化大豆油8部分氫化的植物油34大豆油110總計(jì)165表3：可能的軟明膠膠囊成分組成成分mg/膠囊明膠75甘油85％32Karion838(干物質(zhì))二氧化鈦0.4氧化鐵黃1.1總計(jì)116.5表4：可能的軟明膠膠囊組成制造程序?qū)⑹絀-III的化合物溶解在其它成分的溫暖熔體中，并將混合物填充至適當(dāng)大小的軟明膠膠囊中。根據(jù)一般程序處理所填充的軟明膠膠囊。實(shí)施例C制備以下組成的栓劑：成分mg/栓劑式I-III的化合物15栓劑塊1285總計(jì)1300表5：可能的栓劑組成制造程序?qū)⑺▌K在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。隨即，將細(xì)粉化的式I或II的化合物加入其中并攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適大小的栓劑模具中，放置冷卻；之后將栓劑從模具移出并單獨(dú)地包裝在蠟紙或金屬箔中。實(shí)施例D制備以下組成的注射溶液：成分mg/注射溶液式I-III的化合物3聚乙二醇400150乙酸適量至pH5.0注射溶液用水至1.0ml表6：可能的注射溶液組成制造程序?qū)⑹絀-III的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。將pH通過(guò)乙酸調(diào)節(jié)至5.0。通過(guò)加入余量的水將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。將溶液過(guò)濾，使用適當(dāng)過(guò)量裝入小瓶中并滅菌。實(shí)施例E制造以下組成的小藥囊(sachet)：成分mg/小藥囊式I或II的化合物50乳糖，細(xì)粉1015微晶纖維素(AVICELPH102)1400羧甲基纖維素鈉14聚乙烯基吡咯烷酮K3010硬脂酸鎂10調(diào)味添加劑1總計(jì)2500表7：可能的小藥囊組成制造程序?qū)⑹絀-III的化合物與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合，并裝入小藥囊中。實(shí)施例實(shí)施例1：具有報(bào)道的認(rèn)知損傷的ASD的Shank3KO小鼠模型中的認(rèn)知實(shí)驗(yàn)患者11-12只C57B16/J背景的雌性野生型和Shank3KO小鼠來(lái)自F.HoffmannLaRoche飼養(yǎng)場(chǎng)，并且在研究開(kāi)始時(shí)為10周齡。20只雄性Nlgn3敲除大鼠和20只同窩初生野生型對(duì)照(背景：SpragueDawley)來(lái)自F.HoffmannLaRoche飼養(yǎng)場(chǎng)。將所有大鼠和小鼠在受控的溫度(20-22℃)、濕度(55-65％)和12-h明/暗周期(開(kāi)燈06：00h)分組籠養(yǎng)在保持室內(nèi)。所有動(dòng)物被允許自由接近食物和水。本研究中使用的實(shí)驗(yàn)程序得到基于對(duì)聯(lián)邦和地方規(guī)定的堅(jiān)持的來(lái)自CityofBaselCantonalAnimalProtectionCommittee的在先批準(zhǔn)。藥物根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法12在F.Hoffmann-LaRocheLtd.合成II-a。兩種化合物都被制備成在0.3％Tween80v/v0.9％鹽水中的懸浮液并且通過(guò)強(qiáng)飼法使用5ml/kg(大鼠)或10ml/kg(小鼠)的給藥體積經(jīng)口(os)給藥。II-a的固定的預(yù)處理時(shí)間分別為180min和90min。本研究中報(bào)道的所有劑量都表示為游離堿等效物。Shank3KO小鼠的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃治療組在第1-7天，每日一次以10mg/kg(WT：n＝11；KO：n＝12)經(jīng)口給藥II-a或載體(WT：n＝12；KO：n＝12)，在水迷宮測(cè)試的第1天前3小時(shí)直至測(cè)試的最后一天。在第8-16天將II-a的劑量減至7mg/kg。在治療的第1-12天進(jìn)行水迷宮，在開(kāi)始藥物治療前有2天用來(lái)“定形(shaping)”。在第15-16天進(jìn)行梳理/刨挖測(cè)試(grooming/diggingtest)。水迷宮方案水迷宮由環(huán)形池(1m直徑)組成，所述環(huán)形池裝有水，使用白色人工遮光劑(E-308；Induchem，Voletswil，Switzerland)使水變得不透明，并且所述環(huán)形池的周?chē)谐雒詫m提示。水溫(21±1℃)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間恒定。將迷宮任意分成四個(gè)象限：NE、NW、SE、SW；并將無(wú)色塑膠玻璃環(huán)形平臺(tái)(d＝10cm)置于這些象限中的一個(gè)的中心處，在水面下1-2cm。使用計(jì)算機(jī)跟蹤系統(tǒng)(HVSImageLtd.，UK)來(lái)在線分析各小鼠游泳路徑。每次試驗(yàn)，每只小鼠在順序的位置開(kāi)始，并且每次試驗(yàn)的最大時(shí)長(zhǎng)為60s。平臺(tái)位置在開(kāi)始全部治療組的探測(cè)時(shí)被分配，然后變換至反相的相對(duì)的象限位置。如果小鼠在試驗(yàn)期間找到平臺(tái)，則使其在平臺(tái)上待上15s。如果直到試驗(yàn)結(jié)束小鼠都沒(méi)有找到平臺(tái)，則將小鼠向平臺(tái)引導(dǎo)，使其爬到平臺(tái)上，并且在那里待上15s。試驗(yàn)之間的試驗(yàn)間隔(ITI)為10min，在此期間動(dòng)物回到其籠窩。探測(cè)(Acquisition)：每天利用4次試驗(yàn)訓(xùn)練小鼠找到隱藏的平臺(tái)位置，持續(xù)5天，之后在第五天在所有測(cè)試結(jié)束時(shí)進(jìn)行探查試驗(yàn)(probetrial)(移除平臺(tái))來(lái)評(píng)估空間學(xué)習(xí)的程度。逆向?qū)W習(xí)：兩天后，小鼠返回水迷宮并且要學(xué)習(xí)定位迷宮中新的位置處隱藏的平臺(tái)。該測(cè)試階段由每天4次試驗(yàn)(持續(xù)5天)組成，之后在第五天進(jìn)行探查試驗(yàn)。數(shù)據(jù)分析：在探測(cè)和逆向?qū)W習(xí)期間評(píng)估平均潛伏期(latency)、路徑長(zhǎng)度和游泳速度。在探查試驗(yàn)中，測(cè)量花在于各象限(左，平臺(tái)，右，和對(duì)面)中搜尋之前的平臺(tái)上的時(shí)間百分比和橫越平臺(tái)的次數(shù)。自梳理/刨挖力案自梳理：在適應(yīng)房間30至60min后，在沒(méi)有鋸屑?jí)|層的情況下，在一個(gè)干凈的makrolonII型(350cm3)籠(以約40Lux照明)對(duì)每只小鼠進(jìn)行5min測(cè)試。每個(gè)階段同時(shí)測(cè)試兩只小鼠。刨挖：自梳理測(cè)試后約兩分鐘，然后將小鼠置于有5em新鮮鋸屑?jí)|層的類(lèi)似籠中。每個(gè)階段同時(shí)測(cè)試兩只小鼠。數(shù)據(jù)分析：在自梳理測(cè)試期間，通過(guò)使用秒表直接記錄參數(shù)：自梳理持續(xù)時(shí)間、自梳理頻率。在刨挖測(cè)試期間，測(cè)量參數(shù)刨挖潛伏期、持續(xù)時(shí)間和頻率。在自梳理和刨挖測(cè)試后，測(cè)量參數(shù)：自梳理持續(xù)時(shí)間、自梳理頻率、刨挖持續(xù)時(shí)間和頻率。附圖圖1和2：48只主要為C57BL/6j背景的雌性SHANK3-KO(10周齡，分組籠養(yǎng))中探測(cè)和逆向?qū)W習(xí)期間的平均潛伏期和路徑長(zhǎng)度評(píng)估，載體(0.3％tween80，在0.9％NaCl中)或mGluR2拮抗劑II-a10mg/kg，經(jīng)口(po)慢性。在KO中沒(méi)有觀察到學(xué)習(xí)缺陷，II-a僅在KO小鼠中在到達(dá)平臺(tái)的潛伏期方面產(chǎn)生一些改善(明顯阻滯7，潛伏期和路徑長(zhǎng)度)圖3和4：48只主要為C57BL/6j背景的雌性SHANK3-KO(10周齡，分組籠養(yǎng))中探測(cè)和逆向?qū)W習(xí)期間的平均潛伏期和路徑長(zhǎng)度評(píng)估，載體(0.3％tween80，在0.9％NaCl中)或mGluR2拮抗劑II-a10mg/kg，經(jīng)口(po)慢性。統(tǒng)計(jì)是變化的重復(fù)測(cè)量分析。與WT-Veh相比，KO-Veh有明顯的記憶受損，在mGluR2拮抗劑II-a的情況下觀察到改善。1WO01/290112WO01/290123WO02/0836524WO02/0836655WO03/0666236WO2005/0140027WO2005/0401718WO2005/1237389WO2006/08463410WO2006/09997211WO2007/03943912WO2007/11033713WO2008/11968914http：//www.dsm5.org/documents/intellectual％20disability％20fact％20sheet.pdf15NeurosciBiobehavRev.2014Apr4.pii：S0149-7634(14)00077-316GLPatrick，AnIntroductiontoMedicinalChemistry.SecondEdition.pages239-25017GanellinandRoberts，MedicinalChemistry：TheroleofOrganicChemistryinDrugResearch，SecondEdition，AcademicPressLtd(1993)，Chapter418CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3