CDK類小分子抑制劑的化合物及其用途發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的作為CDK類小分子抑制劑的化合物及其藥物組合物，還涉及這些化合物和組合物在治療過度增殖性紊亂的疾病的用途。
背景技術(shù)：
：近年來，腫瘤已超越心血管疾病，成為全球第一大死亡疾病，抗腫瘤藥物研究具有重要的學(xué)術(shù)和現(xiàn)實意義。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的腫瘤都與細胞周期調(diào)控機制紊亂所導(dǎo)致的細胞生長失控，分化受阻以及凋亡異常有關(guān)。哺乳動物細胞周期的開始，進行和結(jié)束受各種對細胞生長很關(guān)鍵的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)復(fù)合物調(diào)控。這些復(fù)合物至少包含催化(CDK本身)和調(diào)控(細胞周期蛋白)亞基。對于細胞周期調(diào)控而言一些更重要的復(fù)合物包括細胞周期蛋白A(CDK1-也稱為CDC2，和CDK2)，細胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和細胞周期蛋白D1-D3(CDK2，CDK4，CDK5，CDK6)，細胞周期蛋白E(CDK2)。這些復(fù)合物各自參與細胞周期的特定階段。CDK的活性通過與其它蛋白的短暫締合和通過其細胞內(nèi)定位的改變而在翻譯后被調(diào)控。腫瘤發(fā)生與CDK及其調(diào)控物的基因改變和失控緊密相關(guān)，這表明CDK的抑制劑可用于抗癌治療。CDK及其相關(guān)蛋白在增殖細胞統(tǒng)籌與驅(qū)動細胞周期的過程中起著一些生化途徑的關(guān)鍵作用。在一般的CDK或特異性CDK上使用靶向療法，可用于增殖性障礙例如：癌癥的治療?？梢韵胂?，CDK抑制劑也可以用于治療其他病癥，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病等。CDK靶向治療與現(xiàn)有藥物進行組合治療，可獲得更好的臨床效果。相比許多現(xiàn)有的抗腫瘤藥物，CDK靶向抗癌治療具有更多的潛在性優(yōu)點，因為它們不直接與DNA相互作用，所以應(yīng)當能夠降低繼發(fā)的腫瘤發(fā)展的風險。雖然有許多CDK抑制劑類化合物已經(jīng)被公開，但是，由于受CDK介導(dǎo)的病理的原因，仍然需要大量用于治療與CDK有關(guān)的障礙的大量藥物，特別是CDK4/6抑制劑類藥物。技術(shù)實現(xiàn)要素：大量用于與蛋白激酶有關(guān)的障礙，特別是可用于治療或預(yù)防或改善癌癥，自身免疫性疾病和感染類疾病的一種或多種癥狀的化合物仍然處于需要中。本發(fā)明提供的化合物可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶如CDK系列的活性，主要是調(diào)節(jié)或抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9的活性，特別是調(diào)節(jié)或抑制CDK4或CDK6的活性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的體內(nèi)藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性。一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：L為鍵，-(C(R3b)2)n-，-N(R1)-(C(R3b)2)n-，-O-(C(R3b)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3b)2)n-；A環(huán)為其中，當為＝時，T為X，為當為-時，T為X6，為R為氫，R13，-(C(R3b)2)n-N(R1a)-C(＝O)-(C(R3b)2)n-R13或-(CH2)n-C(＝O)-N(R1a)-(C(R3b)2)n-R13；R13為氫，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基，C2-9雜環(huán)基，C5-11螺雜雙環(huán)基，C5-11橋雜雙環(huán)基或C5-11稠合雜雙環(huán)基；其中，X7，X5和X6各自獨立地為-C(R3a)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；X，X1，X2，X3和X4各自獨立地為CR3a或N；各n獨立地為0，1，2，3或4；各n1獨立地為1，2或3；各m獨立地為0，1或2；各R1a，R1和R2獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基，C3-9環(huán)烷基或C1-4烷基；各R3a，R3b和R3獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基，C3-9環(huán)烷基，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；各R4獨立地為氫，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基，C3-9環(huán)烷基，C1-4鹵代烷基或C1-4烷氨基；所述的A代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的選自氫，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基的取代基所取代；其中，R，R1a，R2，R1和R13中所述的烷基，鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，雜芳基，和H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；各R5獨立地為氫，氧代(＝O)，C1-6烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-6鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，C2-9雜環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基或硝基；各R5中所述的烷基，烷氧基，烷氨基，氨基烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，雜環(huán)基，環(huán)烷基和雜芳基獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R6取代；各R6獨立地為氫，氧代(＝O)，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，C2-9雜環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基或硝基。一些實施例中，本發(fā)明所述的化合物，其為如式(II)或式(III)所示的化合物，或式(II)或式(III)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：L為鍵，-(CH2)n-，-N(R1)-，-O-，-S-或-C(＝O)-；當為＝時，T為X；當為-時，T為X6；n，R1，X，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和R13具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R13為氫，其中，Y，Y1，Y7和Y2各自獨立地為-C(R3c)2-，-N(R2b)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；Y3，Y4和Y5各自獨立地為CR3c或N；各e，r，g和f獨立地為0，1，2或3；各R2b獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-或C1-4烷基；各R3c獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-。其中，R3、n、R4和m具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R13為環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，氫，其中，所述的R13代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被R5單取代或相同或不同的多取代；其中，R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，A環(huán)為其中，所述的A代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的選自氫，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基的取代基所取代；R3a、R2、R3、R4和n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3a，R3b和R3獨立地為氫，氟，氯，溴，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；各R4獨立地為氫，羥基，羧基，氨基，甲氧基，氨基甲基，氨基乙基，NH2-C(＝O)-，三氟甲基，2,2-二氟乙基，甲基，乙基，丙基或丁基；其中，n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，本發(fā)明所述的化合物，各R1a，R1和R2獨立地為氫，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，甲基，乙基，丙基或丁基；各R5獨立地為氫，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，三氟甲基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基或硝基；各R6獨立地為氫，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，C3-6雜環(huán)基，C3-6環(huán)烷基或硝基；其中，n1、R4、R3和n具有如本發(fā)明所述的含義。一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含一種如本發(fā)明所述化合物。一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物中的至少一種。一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，更進一步包含附加治療劑，這些附加治療劑為化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，用于治療動脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，CSF1R抑制劑，F(xiàn)LT3抑制劑，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合。一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥，美法侖，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈脲佐菌素，順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，達卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他濱，巰基嘌呤，氟達拉濱，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇，多西紫杉醇，拓撲替康，伊立替康，依托泊苷，曲貝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道諾霉素，米托蒽醌，博來霉素，絲裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強的松，地塞米松，甲潑尼龍，沙利度胺，干擾素α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，?？颂婺?，伊馬替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼，momelotinib，莫替沙尼，來那替尼，尼羅替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威羅菲尼，vismodegib，volasertib，阿侖單抗，貝伐單抗，brentuximabvedotin，卡妥索單抗，西妥昔單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗，托西莫單抗，曲妥珠單抗，卡博替尼，普納替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，F(xiàn)amitinib，Dovitinib，PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib或它們的組合。另一方面，本發(fā)明所述化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥的藥物中的用途。另一方面，一種運用本發(fā)明所述化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物來制備預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥的藥物的方法。另一方面，本發(fā)明所述化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物用于預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的異常細胞增殖疾病是指卵巢癌，子宮頸癌，睪丸癌，食道癌，胃癌，皮膚癌，肺癌，骨癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃腸基質(zhì)腫瘤，急性髓細胞性白血病(AML)，突變的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴細胞白血病(ALL)，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，白血病，淋巴癌，風濕性疾病，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白沉積癥，家族性脾性貧血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單核細胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥紫癜，繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變，淋巴母細胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細胞增多癥，急性組織細胞增多癥，霍奇金淋巴瘤，毛細胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細胞肺癌，神經(jīng)母細胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，胰島細胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤，膠質(zhì)母細胞瘤，套細胞淋巴瘤，慢性粒細胞白血病，急性粒細胞白血病，膀胱癌或骨髓瘤。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中，所述自身免疫疾病是風濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，多發(fā)性硬化，甲狀腺炎，I型糖尿病，結(jié)節(jié)病，炎性腸病，克羅恩氏疾病或全身性狼瘡。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，結(jié)腸炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎或慢性炎癥。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的感染疾病是指病毒感染和真菌感染。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述障礙或病癥是細胞周期蛋白依賴性激酶改變引起的疾病。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，所述的細胞周期蛋白依賴性激酶是指CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9。一種聯(lián)合用藥，其包含本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物和一種或多種用于治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑。一些實施例中，本發(fā)明所述的聯(lián)合用藥，其中所述的其他活性藥劑是指化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，CSF1R抑制劑，F(xiàn)LT3抑制劑，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合。本發(fā)明的化合物適宜作為藥物組合物中的活性劑，所述藥物組合物可有效治療與蛋白激酶有關(guān)的病癥，例如癌癥、移植物排斥和自身免疫性疾病。各種實施方案中的藥物組合物具有藥學(xué)有效量的本發(fā)明的活性劑以及其它藥學(xué)可接受的賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文所用的措辭“藥學(xué)有效量”表示為實現(xiàn)治療結(jié)果、尤其是調(diào)控、調(diào)節(jié)或抑制蛋白激酶活性，例如抑制蛋白激酶活性或治療癌癥、移植物排斥或自身免疫性疾病而必須施用于宿主或施用于宿主的細胞、組織或器官的量。另外，本發(fā)明提供了一種抑制蛋白激酶活性的方法。該方法包括使細胞與任何一種本發(fā)明的化合物接觸。在一個相關(guān)的實施方案中，該方法進一步提供了以有效地選擇性抑制蛋白激酶活性的量存在的所述化合物。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明詳細說明書定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準。應(yīng)進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子?！皩τ钞悩?gòu)體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。許多有機化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語“C1-C6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以獨立任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或非取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“獨立任選地”不論是否位于術(shù)語“取代的”之前，表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子可以被具體取代基1所取代或未取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基1在基團的各個可取代的位置進行取代或未取代。當所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基1所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基1可以是，但并不限于：氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)t-，鹵代烷基，羥基烷基，氨基烷基，醛基，氨基?；?，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷基-(C＝O)-，芐基，環(huán)丙基，苯基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，或烷氧基烷基等。在合理的情況下，取代基1能進一步被取代基2單取代或相同或不同的多取代。其中所述的取代基2可以是，但不限于：氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)t-，鹵代烷基，羥基烷基，氨基烷基，醛基，氨基酰基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷基-(C＝O)-，芐基，環(huán)丙基，苯基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，或烷氧基烷基等。其中，t為0，1或2；n，R3和R4具有如本發(fā)明所述的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”包括1-20個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，烷基基團含有1-10個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-8個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-4個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團更進一步的實例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。烷基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“鹵代烷基”表示烷基可以被一個或多個相同或不同鹵素原子所取代的情況。其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基等。鹵代烷基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“氨基”是指具有式-NH2的基團。術(shù)語“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基團，其中R’和R”分別獨立地是氫，烷基或鹵代烷基。是指烷基可以被一個或多個相同或不同的氨基取代的情況。其中，烷基具有如本發(fā)明所述的含義。氨基烷基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“氨基?；笔侵妇哂惺絉’R”N-C(＝O)-的基團，其中R’和R”分別獨立地是氫，烷基或鹵代烷基。術(shù)語“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。烷氨基或者烷基氨基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。本發(fā)明中所使用的術(shù)語“烷氧基”，涉及到烷基，像本發(fā)明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上。這樣的實施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。烷氧基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和環(huán)，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環(huán)或7-12個碳原子的二環(huán)或三環(huán)。具有7-12個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[5,6]或[6,6]體系。合適的環(huán)烷基基團包括，但并不限于，環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)烷基基團的實例進一步包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-烯基，1-環(huán)戊基-2-烯基，1-環(huán)戊基-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基，金剛烷基等等。視結(jié)構(gòu)而定，環(huán)烷基可為單價基團或二價基團，即亞環(huán)烷基。C4環(huán)烷基是指環(huán)丁基，C5環(huán)烷基是指環(huán)戊基，C7環(huán)烷基是指環(huán)庚基。環(huán)烷基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“芳基”可以是單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子，且只有一個附著點與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用，如芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽。視結(jié)構(gòu)而定，芳基可為單價基團或二價基團，即亞芳基。芳基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”，“雜芳環(huán)”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或者四環(huán)體系，其中，雙環(huán)雜芳環(huán)，三環(huán)雜芳環(huán)或者四環(huán)雜芳環(huán)體系以稠合的形式成環(huán)。其中，雜芳環(huán)體系至少一個環(huán)體系是芳香族的，，環(huán)上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代(雜原子選自N，O，P，S，在此S或P獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)。雜芳體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。雜芳體系基團可以是3-7個原子組成的單環(huán)，或7-10個原子組成的雙環(huán)，或10-15個原子組成的三環(huán)。具有7-10個原子的雙環(huán)可以是二環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，具有10-15個原子的三環(huán)可以是三環(huán)[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]體系。另外一些實施例是，雜芳體系(包含雜芳基，雜芳環(huán))包括以下例子，但并不限于這些例子：呋喃-2-基，呋喃-3-基，N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，4-甲基異噁唑-5-基，N-吡咯基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如噠嗪-3-基)，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，四唑基(如四唑-5-基)，三唑基(如三唑-2-基和三唑-5-基)，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡唑基(如吡唑-2-基)，異噻唑基，噁唑并吡啶基，環(huán)氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲繞啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮雜卓基等。雜芳基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”，“雜環(huán)”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或者四環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類。雜環(huán)體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。一個或多個環(huán)上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，“雜環(huán)基”，“雜環(huán)”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團是3-7元環(huán)的單環(huán)(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團，同時，-CH2-基團可以獨立任選地被-C(＝O)-替代；當所述的環(huán)為三元環(huán)時，其中只有一個雜原子)，或7-10個原子組成的雙環(huán)(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此N，S或P獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基團，同時，-CH2-基團可以獨立任選地被-C(＝O)-替代；)。“雜環(huán)基”可以是碳基或雜原子基。“雜環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團與飽和或部分不飽和碳環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團。雜環(huán)的實例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，哌啶基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，N-嗎啉基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，硫代嗎啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2-吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1,3-二氧戊基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氫-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代嗎啉基，2,3,3a,7a-四氫-1H-異吲哚基，異吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，二氫苯并異噻嗪基，二氫苯并異噁嗪基，二氧戊環(huán)基，二氫吡嗪基，二氫吡啶基，二氫吡唑基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，二氫吲哚基，吲哚嗪基，吲哚基，異苯并四氫呋喃基，異苯并四氫噻嗯基，異苯并二氫吡喃基，異香豆素基，異二氫吲哚基，異噻唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，十氫吲哚基，十氫異吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡唑烷基，喹寧環(huán)基，四氫異喹啉基，四氫噻嗯基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1,3,5-三噻烷基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，4-氧代嗎啉基和嘧啶二酮基。在一些實施例中，雜環(huán)基為4-7個原子組成的雜環(huán)基，是指包含4-7個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。4-7個原子組成的雜環(huán)基的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜□基，二氮雜□基，硫氮雜□基，等等。雜環(huán)基中-CH2-基團被-C(＝O)-替代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物，等等。所述的4-7個原子組成的雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”，“螺雙環(huán)”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像下面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系(環(huán)D和B')被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)A’和環(huán)D在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。螺環(huán)里面的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族。這樣的實例包括，但并不限于，螺[2.4]庚烷-5-基，螺[4.4]壬烷基，等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像上面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系(環(huán)D和B')被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)A’和環(huán)D在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子,在此N，S或P獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基團，-CH2-基團可以獨立任選地被-C(＝O)-替代；這樣的實例包括，但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷基，4-氧雜螺[2.4]庚烷基，5-氮雜螺[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[4.5]癸烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，3-氮雜螺[5.4]癸烷基，2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚烷基2-一氧化物，2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚烷基2,2-二氧化物，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，2,7-二氮雜螺[4.4]辛烷基，2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷基，2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷基，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮-基，1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基，1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮-基，2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮-基，1-氧-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮-基，1-氧-3,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮-基，2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基，2,5-二氮雜螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷基，2-氧-6-氮雜螺[3.4]辛烷基等。視結(jié)構(gòu)而定，螺雜雙環(huán)基可為單價基團或二價基團，即亞螺雜雙環(huán)基。螺雜環(huán)基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“稠合雙環(huán)”，“稠環(huán)”，“稠合雙環(huán)基”或“稠環(huán)基”表示飽和或不飽和的稠環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系，至少有一個環(huán)是非芳香性的。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環(huán)中的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，這樣的實例包括，但并不限于，六氫-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚基，7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基，這些都包含在稠合雙環(huán)的體系之內(nèi)。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基”表示飽和或不飽和的稠環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系，至少有一個環(huán)是非芳香性的。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此N，S或P獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基團，-CH2-基團可以獨立任選地被-C(＝O)-替代，這樣的實例包括，但并不限于，六氫-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c])吡咯基，3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷3-基，3-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-3-基，1,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，異吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，(1S,5S)-1-羥基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基，(1R,5S)-1-羥基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基，3-氮-7-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，2,6-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，2-氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，2,8-二氮-5-氧雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，4,9-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，2,9-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，2-氧代-3-氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3,7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3,9-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，3-硫-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-c]異惡唑基，[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，異惡唑并[4,3-c]哌啶基，4,5,6,7-四氫異惡唑并[3,4-c]吡啶基，[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，2-氧代-3-氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷基，2-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷基，1,5-二氧-9-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷基，3-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷基，2,7-二氮雜十氫萘基，2-氧-8-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷基，六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮-基，十氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1-酮-基，3-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-1-氨基-基等。稠合雜雙環(huán)基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“橋雙環(huán)基”表示飽和或不飽和的橋環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子，這樣的實例包括，但并不限于，雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，2-甲基-雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基，等。術(shù)語“橋雜雙環(huán)基”表示飽和或不飽和的橋環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此N，S或P獨立任選地被一個或多個氧原子所取代得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基團，-CH2-基團可以獨立任選地被-C(＝O)-替代，這樣的實例包括，但并不限于2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，(1S,5S)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，1,4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮-基，8-氧-3-氮-雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，等。橋雜雙環(huán)基可以被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基-NH-”，“橋雜雙環(huán)基-NH-”，“稠合雜雙基-NH-”，涉及到螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基和稠合雜雙基，其中螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基和稠合雜雙基團具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于，N-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷氨基，N-3-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸烷氨基，等。“抗增殖劑”是指抗代謝物(例如，5-氟代-尿嘧啶、氨甲喋呤、fludarabine)、抗微管劑(例如，長春生物堿如長春新堿、長春花堿，紫杉烷例如紫杉醇、多烯紫衫醇)、烷基化試劑(例如環(huán)磷酰胺、美法侖、卡氮芥、亞硝基脲如雙氯乙基亞硝基脲和羥基脲)、鉑試劑(例如順鉑、卡波鉑、奧克賽鉑、JM-216、Cl-973)，anthracyclines(例如doxrubicin、正定霉素)、抗腫瘤抗生素(例如絲裂霉素、黃膽素、阿霉素、正定霉素)、局部異構(gòu)酶抑制劑(例如足葉乙甙、喜樹堿)、抗血管生成劑(例如和Bevacizumab)或任何細胞毒試劑(雌氮芥磷酸鹽、潑尼氮芥)、荷爾蒙或荷爾蒙激動劑、拮抗劑、局部激動劑或局部拮抗劑、激酶抑制劑和輻射治療。如本發(fā)明所描述，取代基R’由一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表取代基R’可以在環(huán)上任何可取代或任何合理的位置進行取代。例如，式a代表A’環(huán)或B’環(huán)上任何可能被取代的位置均可被R’取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。如本發(fā)明所描述，附著點可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分連接。例如，式i代表A’環(huán)或B’環(huán)上任何可能被連接的位置均可作為連接的點。像本發(fā)明所描述的，環(huán)C上有兩個連接點可與分子其余部分相連，例如，如式j(luò)所示，表示既可以是E端也可以是E’端與分子的其余部分相連，即兩端的連接方式可以互換。如本發(fā)明所描述，附著點可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分連接，同時連接的兩端可以互換。例如，式y(tǒng)代表環(huán)上任何可能被連接的位置均可作為連接的點，同時連接點的兩端可以互換。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…獨立地為”、“…和…各自獨立地為”和“…和…分別獨立地為”可以互換，應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。例如，“H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-”中“R3”表示相同或不同的基團，且相互之間不影響；“n”表示相同或不同的取值，且相互之間不影響。符號表示如本發(fā)明所描述的單鍵“-”或雙鍵“＝”。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指當給人施用時生理上可耐受的并且一般不產(chǎn)生過敏或相似不適當?shù)姆磻?yīng)，例如腸胃不適、眩暈等的分子實體和組合物。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指聯(lián)邦監(jiān)管機構(gòu)或國家政府批準的或美國藥典或其他一般認可的藥典上列舉的在動物中、更特別在人體中使用的。術(shù)語“載體”指與所述化合物一同施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或基質(zhì)。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水和水性溶液鹽水溶液和水性葡萄糖與甘油溶液優(yōu)選用作載體、特別是可注射溶液。適宜的藥物載體描述于E.W.Martin的“Remington′sPharmaceuticalSciences”中。本發(fā)明中立體化學(xué)的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本發(fā)明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式，包括但絕不限于，非對映體，對映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部分。很多有機化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時，前綴D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，前綴(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對映異構(gòu)體混合物。50:50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性?！爱悩?gòu)體”為具有相同分子式的不同化合物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”為僅僅原子的空間排列方式不同的異構(gòu)體。如本文使用的術(shù)語“異構(gòu)體”包括任何和所有的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。例如，“異構(gòu)體”包括順式和反式異構(gòu)體、E-和Z-異構(gòu)體、R-和S-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(d)異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、其外消旋混合物、及落入本說明書范圍的其它其混合物。本發(fā)明的“水合物”是指本發(fā)明所提供的化合物或其鹽，其還包括化學(xué)量或非化學(xué)當量通過非共價分子間力結(jié)合的水，也可說是溶劑分子是水所形成的締合物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。本發(fā)明的“酯”是指含有羥基的式(I)-式(III)所示化合物可形成體內(nèi)可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇的藥學(xué)上可接受的酯。含有羥基的式(I)-式(III)所示化合物體內(nèi)可水解的酯的基團包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷?；?，苯甲?；郊滓阴；檠趸驶?，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。本發(fā)明的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大于1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的N-氧化物?？捎醚趸瘎├邕^氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成N-氧化物(參見AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4版,JerryMarch,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)?；衔锟纱嬖诙喾N不同幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，所述式(I)-式(III)化合物包括所有此類形式。為避免疑惑，當化合物以幾種幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體之一存在并且只具體描述或顯示一種時，顯然所有其它形式包括在式(I)-式(III)中。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)-式(III)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。本發(fā)明包括同位素標記的化合物，它們等同于式(I)-式(III)所述的化合物，但一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？梢砸氡景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽都屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標記的本發(fā)明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定。同位素標記的本發(fā)明式(I)-式(II)所示化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，在進行下述流程和/或?qū)嵤├c制備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的各種藥學(xué)上可接受的鹽形式都是有用的。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指那些鹽形式對于制藥化學(xué)家而言是顯而易見的，即它們基本上無毒并能提供所需的藥代動力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄。其他因素，在性質(zhì)上更加實用，對于選擇也很重要，這些是：原材料的成本、結(jié)晶的容易、產(chǎn)率、穩(wěn)定性、吸濕性和結(jié)果原料藥的流動性。簡單地講，藥物組合物可以通過有效成分與藥學(xué)上可接受的載體制備得到。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應(yīng)形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，硝酸鹽等，和有機酸鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，乙醇酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，苯甲酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，磺基水楊酸鹽等，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽、等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限于N,N’-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，二乙醇胺和其它羥烷基胺，乙二胺，N-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，N-芐基苯乙胺，1-對-氯芐基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇，鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅。術(shù)語“保護基團”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙?；?，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，芐氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙?；图坠柰榛?。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.在本說明書中，如果在化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)間存在任何差異，結(jié)構(gòu)是占優(yōu)的。本發(fā)明所使用的任何保護基團、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認的縮寫為準，或參照IUPAC-IUBCommissiononBiochemicalNomenclature(參見Biochem.1972，11：942-944)。本發(fā)明化合物的描述大量用于治療或預(yù)防或改善與蛋白激酶有關(guān)的障礙，還可用于治療或預(yù)防或改善癌癥、自身免疫性疾病和感染類疾病的一種或多種癥狀的化合物仍然處于需要中。本發(fā)明提供的化合物可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶如CDK系列的活性，特別是調(diào)節(jié)或抑制CDK4或CDK6的活性。一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：L為鍵，-(C(R3b)2)n-，-N(R1)-(C(R3b)2)n-，-O-(C(R3b)2)n-，-C(＝O)-(C(R3b)2)n-，-(CH2)n-，-N(R1)-(CH2)n-，-C(＝O)-N(R1)-(CH2)n-，-O-(CH2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(CH2)n-；1)A環(huán)為其中，當為＝時，T為X，為當為-時，T為X6，為R為C5-11螺雜雙環(huán)基，C5-11橋雜雙環(huán)基，C5-11稠合雜雙環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C2-9雜環(huán)基或C1-9雜芳基；2)或者為如下各子結(jié)構(gòu)式：其中，X7，X5和X6各自獨立地為-C(R3a)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；X，X1，X2，X3和X4各自獨立地為CR3a或N；各n獨立地為0，1，2，3或4；各n1獨立地為1，2或3；各m獨立地為0，1或2；各R1a，R1和R2獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C3-9環(huán)烷基，C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基或C1-4烷基；各R3a，R3b和R3獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C3-9環(huán)烷基，C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；各R4獨立地為氫，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C3-9環(huán)烷基，C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基，C1-4鹵代烷基或C1-4烷氨基；所述的A代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的選自氫，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基的取代基所取代；其中，R，R1a，R1和R2中所述的烷基，鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，雜芳基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，芳基，四元雜環(huán)基，五元雜環(huán)基，六元雜環(huán)基和七元雜環(huán)基可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；各R5獨立地為氫，氧代(＝O)，C1-6烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-6鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基，C2-9雜環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基或硝基；R5中所述的烷基，鹵代烷基，烷氧基，烷氨基，氨基烷基，螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，雜環(huán)基，環(huán)烷基和雜芳基獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R6取代；各R6獨立地為氫，氧代(＝O)，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，-(C(R3)2)n-N(R4)2，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，N(R4)2-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基，C2-9雜環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基或硝基。一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：A環(huán)、L和R具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，L為鍵，-(C(R3b)2)n-，-N(R1)-(C(R3b)2)n-，-O-(C(R3b)2)n-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-(C(R3b)2)n-；其中，n，m，R1和R3b具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，A環(huán)其中，當為＝時，T為X，為當為-時，T為X6，為其中，X7，X5，和X6各自獨立地為-C(R3a)2-，-N(R2)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；X，X1，X2，X3和X4各自獨立地為CR3a或N；其中，m，R2和R3a具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R為氫，R13，-(C(R3b)2)n-N(R1a)-C(＝O)-(C(R3b)2)n-R13或-(CH2)n-C(＝O)-N(R1a)-(C(R3b)2)n-R13；R13為氫，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基，C2-9雜環(huán)基或R0；R0，R和R13可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5，n，R0，R1a和各R3b具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各n獨立地為0，1，2，3或4。一些實施例中，各n1獨立地為1，2或3。一些實施例中，各m獨立地為0，1或2。一些實施例中，R0為C5-11螺雜雙環(huán)基，C5-11橋雜雙環(huán)基或C5-11稠合雜雙環(huán)基；可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R01獨立地為C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基或C3-9環(huán)烷基；各R01可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R00獨立地為C2-9雜環(huán)基，C1-9雜芳基或C3-9環(huán)烷基；各R00可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R1獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00或C1-4烷基；各R1可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5，各n，R00，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R1a獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00或C1-4烷基；各R1a可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5，各n，R00，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R2獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00或C1-4烷基；各R2可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5，各n，R00，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，R01，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n，各R01和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3a獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，R01，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n，各R01和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3b獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，R01，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n，各R01和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R4獨立地為氫，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，R01，C1-4鹵代烷基或C1-4烷氨基；其中，各R01具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，所述的A代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的選自氫，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基的取代基所取代；其中，n，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R5獨立地為氫，氧代(＝O)，C1-6烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-6鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，C2-9雜環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基或硝基；各R5中所述的烷基，烷氧基，烷氨基，氨基烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，雜環(huán)基，環(huán)烷基和雜芳基獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R6取代；其中，各R6，n1，各n，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R6獨立地為氫，氧代(＝O)，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，C2-9雜環(huán)基，C3-9環(huán)烷基，C1-9雜芳基或硝基；n1，各n，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，本發(fā)明所述的化合物，其為如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：L為鍵，-(CH2)n-，-N(R1)-，-O-，-S-或-C(＝O)-；當為＝時，T為X；當為-時，T為X6；n，R1，X，X2，X3，X4，X5，X6和R13具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，本發(fā)明所述的化合物，其為如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，L，X，X1，X2，X3，X5，X6，X7和R13具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R0為其中，Y，Y1，Y7和Y2各自獨立地為-C(R3c)2-，-N(R2b)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；各Y9獨立地為-CR3c-或-N-，各e，r，g和f獨立地為0，1，2或3；R0可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5、各R3c、各R2b和m具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R2b獨立地為氫，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-或C1-4烷基；各R2b可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5，各n，各R4和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3c獨立地為氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，羥基，羧基，氨基，C1-4鹵代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R01獨立地為其中，Y和Y1各自獨立地為-C(R3c)2-，-N(R2b)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；Y3，Y4和Y5各自獨立地為CR3c或N；各e，r和f獨立地為0，1，2或3；各R01可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5、各R3c、各R2b和m具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R00獨立地為其中，Y和Y1各自獨立地為-C(R3c)2-，-N(R2b)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；Y3，Y4和Y5各自獨立地為CR3c或N；各e，r和f獨立地為0，1，2或3；各R00可獨立任選地被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5、各R3c、各R2b和m具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R0為其中，所述的R0代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R00獨立地為環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，其中，所述的R00代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R01獨立地為環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，其中，所述的R01代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，A環(huán)為其中，所述的A代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的選自氫，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基或硝基的取代基所取代；各R3、各R3a、各R4、R2和n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R13為如下各子結(jié)構(gòu)式：氫，R0，其中，Y，Y1，Y7和Y2各自獨立地為-C(R3c)2-，-N(R2b)-，-O-，-S(＝O)m-或-C(＝O)-；Y3，Y4和Y5各自獨立地為CR3c或N；各e，r和f獨立地為0，1，2或3；其中，各R3c、R0、各R2b和m具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，R13為氫，R0，其中，所述的R13代表的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；其中，各R5、R0和n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3獨立地為氫，氟，氯，溴，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3a獨立地為氫，氟，氯，溴，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3b獨立地為氫，氟，氯，溴，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R3c獨立地為氫，氟，氯，溴，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；其中，各n和各R4具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R4獨立地為氫，羥基，羧基，氨基，甲氧基，氨基甲基，氨基乙基，NH2-C(＝O)-，三氟甲基，2,2-二氟乙基，甲基，乙基，丙基或丁基。一些實施例中，各R1獨立地為氫，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00，甲基，乙基，丙基或丁基；其中，各R00、各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R1a獨立地為氫，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00，甲基，乙基，丙基或丁基；其中，各R00、各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R1b獨立地為氫，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00，甲基，乙基，丙基或丁基；其中，各R00、各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R2獨立地為氫，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，R00，甲基，乙基，丙基或丁基；其中，各R00、各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。一些實施例中，各R2b獨立地為氫，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，甲基，乙基，丙基或丁基；其中，各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實施例中，各R5獨立地為氫，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，三氟甲基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，氰基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基或硝基；其中，n1、各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實施例中，各R6獨立地為氫，氧代(＝O)，甲基，乙基，丙基，丁基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，甲氧基，C1-4烷氨基，氨基C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，C1-4鹵代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，氰基，C3-6雜環(huán)基，C3-6環(huán)烷基或硝基；其中，n1、各R4、各R3、和各n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實施例中，為如下各子結(jié)構(gòu)式：R2和R3a具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實施例中，為如下各子結(jié)構(gòu)式：其中，所述的各子結(jié)構(gòu)式可獨立任選地進一步被1，2，3或4個相同或不同的R5取代；各R5具有如本發(fā)明所述的含義。一方面，本發(fā)明所述的化合物，其為如下之一的結(jié)構(gòu)所示的化合物，或所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含一種如本發(fā)明所述的化合物。一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物中的至少一種。另一方面，本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥的藥物中的用途。另一方面，一種運用本發(fā)明所述化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物來制備預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥的藥物的方法。另一方面，本發(fā)明所述化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物用于預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥。另一方面，用于預(yù)防，處理，治療或減輕患者由異常細胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥的如本發(fā)明所述化合物或藥物組合物。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的異常細胞增殖疾病是指卵巢癌，子宮頸癌，睪丸癌，食道癌，胃癌，皮膚癌，肺癌，骨癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃腸基質(zhì)腫瘤，急性髓細胞性白血病(AML)，突變的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴細胞白血病(ALL)，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，白血病，淋巴癌，風濕性疾病，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白沉積癥，家族性脾性貧血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單核細胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥紫癜，繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變，淋巴母細胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細胞增多癥，急性組織細胞增多癥，霍奇金淋巴瘤，毛細胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細胞肺癌，神經(jīng)母細胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，胰島細胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤，膠質(zhì)母細胞瘤，套細胞淋巴瘤，慢性粒細胞白血病，急性粒細胞白血病，膀胱癌或骨髓瘤。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中，所述自身免疫疾病是風濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，多發(fā)性硬化，甲狀腺炎，I型糖尿病，結(jié)節(jié)病，炎性腸病，克羅恩氏疾病或全身性狼瘡。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，結(jié)腸炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎或慢性炎癥。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的感染疾病是指病毒感染和真菌感染。一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述疾病是由細胞周期蛋白依賴性激酶改變引起的疾病。另一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，所述的細胞周期蛋白依賴性激酶是指CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9。又一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述疾病是CDK4或CDK6蛋白激酶改變引起的疾病。一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合用藥，其包含本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物和一種或多種用于治療增殖性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑。一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物聯(lián)合，其中所述的其他活性藥劑是指化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，CSF1R抑制劑，F(xiàn)LT3抑制劑，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合；所述的化合物或藥物組合物為CDK4/6激酶抑制劑；優(yōu)選地，所述的其他活性制劑為FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(I)-(III)所示化合物的中間體或式(I)-(III)所示化合物分離的對映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法制備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等?；蛘呤褂糜袡C酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，蘋果酸，2-羥基丙酸，枸櫞酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它們的組合。如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法制備得到，如，使用無機堿或有機堿，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，堿金屬氫氧化物，銨，N+(Rx)4的鹽和堿土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(Rx)4的鹽，如Rx是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和環(huán)狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。也包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明化合物是CDK4和CDK6的抑制劑，并且因此可用于治療以異常細胞增殖為特征的疾病或障礙。特別的是，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥。CDK4和CDK6通過pRb的磷酸化調(diào)節(jié)它們對細胞周期的作用。期望本發(fā)明化合物(其是CDK4/6活性的有效抑制劑從而抑制pRb磷酸化)抑制任何癌癥類型中的細胞增殖(并且因此抑制腫瘤生長)，在所述的癌癥類型中細胞是增殖的并且包含功能性的完整Rb1基因(其編碼pRb)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動物中pRb+癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、慢性粒細胞白血病、急性粒細胞白血病(Fry，D.W.等人.Mol.CancerTher.(2004)，3(11)，1427)、套細胞淋巴瘤(Marzec，M.等人，Blood(2006)，108(5)，1744)、卵巢癌(Kim，T.M.等人，CancerResearch(1994)，54，605)、胰腺癌(Schutte，M.等人，CancerResearch(1997)，57，3126)、惡性黑素瘤和轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤(Maelandsmo，G.M.等人，BritishJournalofCancer(1996)，73，909)。還期望本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動物中的橫紋肌肉瘤(Saab，R.等人，Mol.CancerTher.(2006)，5(5)，1299)和多發(fā)性骨髓瘤(Baughn，L.B.等人，CancerRes.(2006)，66(15)，7661)。一些實施例，所治療的哺乳動物是人。本發(fā)明化合物可以用于治療哺乳動物中癌癥、特別是上述癌癥的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明化合物。在一些實施例中，本發(fā)明化合物可以用于治療癌癥的方法，所述的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、套細胞淋巴瘤、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、急性粒細胞白血病和肺癌，特別是非小細胞肺癌。在另一些實施例中，本發(fā)明化合物可以用于治療癌癥的方法，所述的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤、急性粒細胞白血病和肺癌。在另一些實施例中，本發(fā)明化合物可以用于治療哺乳動物中膠質(zhì)母細胞瘤或星形細胞瘤的方法，所述的方法包括給需要的哺乳動物施用治療有效的本發(fā)明化合物和替莫唑胺的組合。在另一些實施例中，本發(fā)明化合物可以用于治療哺乳動物中非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法，該方法包括給需要的哺乳動物施用治療有效的本發(fā)明化合物和鹽酸吉西他濱的組合。另外，本發(fā)明化合物可以用于制備用于治療癌癥、特別是上述癌癥的藥物。在一些實施例中，本發(fā)明化合物可以用于制備用于治療癌癥的藥物，所述的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、套細胞淋巴瘤、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、急性粒細胞白血病和肺癌，特別是非小細胞肺癌。在另一些實施例中，本發(fā)明化合物可以用于制備用于治療癌癥藥物，所述的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤、急性粒細胞白血病和肺癌。在另一些實施例中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療膠質(zhì)母細胞瘤或星形細胞瘤的藥物中的用途，其中藥物還包括替莫唑胺或者是與替莫唑胺同時、分開或依次施用的。在另一些實施例中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物中的用途，其中藥物還包括鹽酸吉西他濱或者是與鹽酸吉西他濱同時、分開或依次施用的。還提供了治療癌癥、特別是上述癌癥的藥物制劑，所述的藥物制劑包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。在一些實施例中，還提供了治療癌癥的藥物制劑，所述的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、套細胞淋巴瘤、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、急性粒細胞白血病和肺癌，特別是非小細胞肺癌，所述的藥物制劑包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。在一些實施例中，還提供了治療癌癥的藥物制劑，所述的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤、急性粒細胞白血病和肺癌，所述的藥物制劑包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。在另一些實施例中，本發(fā)明提供了治療膠質(zhì)母細胞瘤或星形細胞瘤的藥物制劑，所述的藥物制劑包含本發(fā)明化合物和替莫唑胺以及可藥用載體。在另一些實施例中，本發(fā)明提供了治療非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物制劑，所述的藥物制劑包含本發(fā)明化合物和鹽酸吉西他濱以及可藥用載體。本發(fā)明還提供了藥物制劑，其包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和替莫唑胺，以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供了藥物制劑，其包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和鹽酸吉西他濱，以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明進一步提供了藥物制劑，其包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體和任選其它治療成分。在癌癥、移植物排斥和自身免疫性疾病中的用途本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，可用于治療疾病。在某些實施例中，本發(fā)明的化合物可用于治療增殖性疾病或癌癥。增殖性疾病主要是腫瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移灶)。本發(fā)明的化合物特別是可用于治療下列腫瘤：乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、頭和/或頸癌或膀胱癌，或者從更廣義上說，可用于治療腎癌、腦癌或胃癌；特別是(i)乳房腫瘤；表皮樣腫瘤，如表皮樣頭和/或頸腫瘤或口腔腫瘤；肺腫瘤，例如小細胞或非小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤，例如，結(jié)腸直腸腫瘤；或泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，例如，前列腺腫瘤(尤其是激素難以治療的前列腺腫瘤)；或(ii)用其它化療劑難以治療的增殖性疾?。换?iii)由于多重耐藥性而用其它化療劑難以治療的腫瘤。在本發(fā)明的更廣義上，增殖性疾病還可以是過度增殖性(hyperproliferative)情況，如白血病、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，還有其它類型的纖維化，如腎纖維化)、血管生成、銀屑病、動脈粥樣硬化和血管平滑肌增生，如血管成形術(shù)后的狹窄和再狹窄。不管腫瘤和/或轉(zhuǎn)移灶的位置如何，在提及腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥的情況下，作為替代選擇或另外地，也包括位于初始器官或組織和/或任何其它位置中的轉(zhuǎn)移灶。與正常細胞相比，本發(fā)明的化合物對迅速增殖的細胞有選擇毒性或者更大毒性，所述迅速增殖的細胞特別是人癌癥細胞，例如癌性腫瘤，所述化合物具有顯著的抗增殖作用并促進分化，例如細胞周期停滯和細胞凋亡。在另外的某些實施例中，本發(fā)明的化合物可用于治療移植物排斥?？梢杂帽景l(fā)明的化合物治療的移植物排斥的實例包括但不限于移植物抗宿主病、與異種移植有關(guān)的排斥、與器官移植有關(guān)的排斥、與急性移植物有關(guān)的排斥、異種移植物或同種移植物排斥和器官移植期間發(fā)生的缺血或再灌注損傷。在又另外的某些實施例中，本發(fā)明的化合物可用于治療自身免疫性疾病?？梢杂帽景l(fā)明的化合物治療的自身免疫性疾病的實例包括但不限于自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性新生兒血小板減少、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性血細胞減少、溶血性貧血、抗磷脂綜合征、皮炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、心肌炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、風濕性心臟病、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、神經(jīng)炎、葡萄膜炎眼炎、多內(nèi)分泌腺病、紫癜、賴特爾病、僵人綜合征、自身免疫性肺炎、孤獨癥、吉-巴綜合征、胰島素依賴性糖尿病、自身免疫性炎性眼病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、古德曼綜合征、天皰瘡、受體自身免疫性、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少性紫癜、類風濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病、多肌炎/皮肌炎、惡性貧血、特發(fā)性艾迪生病、不孕、腎小球腎炎、大皰性類天皰瘡、舍格倫綜合征、糖尿病、腎上腺素能藥耐藥性、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、白斑、脈管炎、MI后、心切開術(shù)綜合征、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、哮喘、炎性肌病、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和T-細胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)疾病.如果沒有另外說明，在適宜和有利時，術(shù)語“用途”分別包括本發(fā)明下列實施例中的任何一種或多種：在治療與蛋白激酶有關(guān)的病癥中的用途；在制備用于治療這些疾病的藥物組合物中的用途，例如，在制備藥物中的用途；在這些疾病的治療中使用本發(fā)明的化合物的方法；用于治療這些疾病的含有本發(fā)明的化合物的藥物制劑；和用于治療這些疾病的本發(fā)明的化合物。所治療的疾病并且因此本發(fā)明的化合物優(yōu)選的用途特別是選自癌癥、移植物排斥或自身免疫性疾病以及依賴于蛋白激酶活性的那些疾病。術(shù)語“用途”進一步包括足以用作示蹤劑或標簽的與蛋白激酶結(jié)合的本文的組合物的實施例，從而使得當與熒光(fluor)或標記物偶聯(lián)或被制備為放射活性的時，可用作研究試劑或用作診斷劑或顯像劑。本發(fā)明的化合物的組合物本發(fā)明提供藥物組合物，包含治療有效量的式(I)-式(III)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。當本發(fā)明的化合物以藥物的形式施用于哺乳動物例如人時，其可以以化合物本身的形式被給予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更優(yōu)選0.5至90％)活性成分以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物的形式被給予。“有效量”是治療或預(yù)防與蛋白激酶有關(guān)的病癥例如預(yù)防與蛋白激酶有關(guān)的病癥的各種形態(tài)和軀體癥狀和/或本文所述的疾病或情況所需的或者足夠的量。在一個實例中，本發(fā)明的化合物的有效量是足以治療個體的與蛋白激酶有關(guān)的病癥的量。有效量可以根據(jù)諸如個體的大小和體重、疾患的類型或本發(fā)明的具體化合物等因素而變化。例如，本發(fā)明的化合物的選擇可影響“有效量”的構(gòu)成。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能研究本文所包含的因素和在不進行過度實驗的情況下確定本發(fā)明的化合物的有效量。施用方案可影響有效量的構(gòu)成。本發(fā)明的化合物可在與蛋白激酶有關(guān)的病癥發(fā)作之前或之后被施用于個體。此外，可以每天或相繼施用多個分劑量以及錯開的劑量，或者可以連續(xù)輸注給藥，或者可以推注給藥。此外，本發(fā)明的化合物的劑量可以根據(jù)治療或預(yù)防的情形的緊迫性按比例酌情增加或減少?！奥?lián)合”表示在單個劑量單位形式中的固定組合或用于組合施用的部分的藥盒，其中本發(fā)明公開化合物和組合伴侶可以在同一時間獨立施用或者可以在一定的時間間隔內(nèi)分別施用，特別是使聯(lián)合合伴侶表現(xiàn)出合作、例如協(xié)同作用。如本文所用的術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等意欲囊括將所選的組合伙伴施用于需要其的單個個體(例如患者)，并且意欲包括其中物質(zhì)不必通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。如本文所用的術(shù)語“藥物組合產(chǎn)品”表示將一種以上活性成分混合或組合所得到的產(chǎn)品，并且既包括活性成分的固定組合也包括非固定組合。術(shù)語“固定聯(lián)合”表示活性成分如本發(fā)明公開化合物和組合伙伴以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術(shù)語“非固定聯(lián)合”表示活性成分如本發(fā)明公開化合物化合物和組合伙伴均作為單獨實體同時、共同或無特定時間限制地先后施用于患者，其中該施用在患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。本發(fā)明的化合物可用于治療本文所述的狀態(tài)、病癥或疾病，或用于制備治療這些疾病的藥物組合物。本發(fā)明的化合物在這些疾病治療中的使用方法或用于治療這些疾病的含有本發(fā)明的化合物的藥物制劑。措辭“藥物組合物”包括適于施用于哺乳動物例如人的制劑。當本發(fā)明的化合物以藥物的形式施用于哺乳動物例如人時，其可以以化合物本身的形式被給予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更優(yōu)選0.5至90％)活性成分以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物的形式被給予。措辭“藥學(xué)可接受的載體”在本領(lǐng)域中是公認的，包括適于將本發(fā)明的化合物施用于哺乳動物的藥學(xué)可接受的材料、組合物或載體。所述載體包括參與攜帶主題物質(zhì)或?qū)⑵鋸囊粋€器官或機體的一部分轉(zhuǎn)移到另一個器官或機體的另一部分的液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。各載體在與制劑中的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。可用作藥學(xué)可接受的載體的材料的一些實例包括：糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟類；油類，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等張鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；和藥物制劑中所用的其它無毒的可相容的物質(zhì)。在組合物中也可以存在潤濕劑、乳化劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。藥學(xué)可接受的抗氧化劑的實例包括：水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本發(fā)明的制劑包括適于口服、鼻、局部、口含、舌下、直腸、陰道和/或胃腸外施用的那些。制劑可以方便地以單位劑型形式存在并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法來制備?？梢耘c載體物質(zhì)組合來制備單劑量形式的活性成分的量一般是產(chǎn)生治療作用的化合物的量。一般而言，以百分之一為單位，該量為約1％至約99％活性成分，優(yōu)選約5％至約70％，最優(yōu)選約10至約30％。制備這些制劑或組合物的方法包括使本發(fā)明的化合物與載體、獨立任選地和一種或多種輔助成分結(jié)合的步驟。一般而言，制劑是通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或很細的固體載體或這二者均勻且緊密地結(jié)合在一起、然后如果需要的話，將該產(chǎn)物成型來制備的。適于口服施用的本發(fā)明的制劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒劑、或者在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑、或者水包油或油包水型液體乳劑、或者酏劑或糖漿劑、或者軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等的形式，其各自含有既定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式施用。在用于口服施用的本發(fā)明的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑等)中，將活性成分與一種或多種藥學(xué)可接受的載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任何下列物質(zhì)混合：填充劑或增量劑，如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸和碳酸鈉；溶液阻滯劑(solutionretardingagent)，如石蠟；吸收促進劑，如季銨化合物；潤濕劑，例如，鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；吸附劑，如高嶺土和皂土；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，以及其混合物；和著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可包含緩沖劑。類似類型的固體組合物還可在使用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中用作填充物。片劑可以通過壓制或模制來制備，可任選地使用一種或多種輔助成分。壓制片可以用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模制片可以通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物在合適的機器中進行模制來制備。片劑和本發(fā)明的藥物組合物的其它固體劑型如糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可任選地被刻痕或用包衣和殼如腸溶衣和制藥領(lǐng)域公知的其它包衣來制備。也可以將它們用例如提供所需釋放性質(zhì)的各種比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球進行配制以便提供其中的活性成分的緩慢釋放或控制釋放?？蓪⑺鼈兝缤ㄟ^用截留細菌的濾器過濾或通過在使用前即刻摻入可溶解于無菌水或一些其它可注射無菌溶媒中的無菌固體組合物形式的滅菌劑來進行滅菌。這些組合物還可任選地含有遮光劑并且可以是僅在或優(yōu)先在胃腸道的某個部分中釋放活性成分、任選以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物物質(zhì)和蠟類?；钚猿煞忠部梢允俏⒛一男问?，如果適宜的話，使用一種或多種上述賦形劑。用于口服施用的本發(fā)明的化合物的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含輔劑(adjuvant)如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。除活性化合物以外，混懸劑還可包含助混劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、皂土、瓊脂和西黃蓍膠以及其混合物。用于直腸或陰道施用的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以以栓劑的形式存在，其可以通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種合適的無刺激的賦形劑或載體(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來制備，并且其在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此將在直腸或陰道腔中熔化并釋放出活性化合物。適于陰道施用的本發(fā)明的制劑還包括含有本領(lǐng)域中已知適宜的載體的陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。本發(fā)明的化合物的用于局部或透皮施用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?？梢詫⒒钚猿煞衷跓o菌條件下與藥學(xué)可接受的載體和可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。除本發(fā)明的活性化合物以外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可包含賦形劑，如動物和植物脂肪、油類、蠟類、石蠟類、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅氧烷類、皂土類、硅酸、滑石粉和氧化鋅、或其混合物。除本發(fā)明的化合物以外，散劑和噴霧劑還可包含賦形劑如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包含常規(guī)拋射劑如氯氟烴類和揮發(fā)性的未被取代的烴類，如丁烷和丙烷。透皮貼劑具有為機體提供本發(fā)明的化合物的控制傳遞的另外的優(yōu)點。該類劑型可以通過將化合物溶解或分散于合適的溶媒中來制備。還可以使用吸收促進劑來增加通過皮膚的化合物通量?？梢酝ㄟ^提供控速膜或?qū)⒒钚曰衔锓稚⒂诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制該類流動的速度。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括眼用制劑、眼用軟膏劑、散劑、溶液劑等。適于胃腸外施用的本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)可接受的無菌的等張的水性或非水性溶液、分散物、混懸劑或乳劑、或者可在使用前即刻被重組到無菌的可注射溶液或分散物中的無菌粉末，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使得制劑與接受者的血液等張的溶質(zhì)或助懸劑或增稠劑。可用于本發(fā)明的藥物組合物中的合適的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合適的混合物、植物油類如橄欖油和可注射的有機酯類如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情況下通過維持所需的粒度、和通過使用表面活性劑來維持合適的流動性。這些組合物還可包含輔劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^包含各種抗細菌劑和抗真菌劑例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等來確保預(yù)防微生物的作用。還可能需要在組合物中包含等張劑如糖類、氯化鈉等。此外，可以通過包含延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠來造成可注射藥物形式的延長吸收。在一些情況中，為了延長藥物的作用，需要減慢得自皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收。這可以通過使用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體混懸液來實現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速率將取決于其溶出速率，溶出速率又可能取決于晶體大小和晶形?；蛘?，通過將藥物溶解或混懸于油性基質(zhì)中來實現(xiàn)胃腸外施用的藥物形式的延長吸收。可注射的儲庫形式是通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主題化合物的微囊基質(zhì)來制備的。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用的具體化合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)?？勺⑸涞膬熘苿┮部梢酝ㄟ^將藥物包在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。本發(fā)明的制劑可以被口服、胃腸外、局部或直腸施用。它們當然是以適合于各施用途徑的形式被給予。例如，它們以片劑或膠囊劑的形式被施用，通過注射劑、吸入劑、眼用洗劑、軟膏劑、栓劑等被施用，通過注射、輸注或吸入被施用；通過洗劑或軟膏劑被局部施用；通過栓劑被直腸施用。優(yōu)選的是口服和/或靜脈內(nèi)施用。本文所用的措辭“胃腸外施用”意指除腸內(nèi)和局部施用以外的施用方式，通常是通過注射施用，非限制性地包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。本文所用的措辭“全身施用”和“外周施用”意指化合物、藥物或其它材料的除直接施用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的施用，從而使得其進入患者的系統(tǒng)中并因此進行代謝和其它相似過程，例如皮下施用。這些化合物可通過任何合適的施用途徑被施用于人和其它動物來進行治療，包括口服、鼻(例如以噴霧劑形式)、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部(以散劑、軟膏劑或滴劑形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。不管所選擇的施用途徑如何，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將可以以合適的水合形式使用的本發(fā)明的化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物配制成藥學(xué)可接受的劑型。可以改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得對特定患者、組合物和施用方式而言可有效實現(xiàn)所需治療響應(yīng)、對患者無毒的活性成分的量。所選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括所用的具體的本發(fā)明的化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、施用途徑、施用時間、所用的具體化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時間、與所用的具體化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、情況、一般健康狀況和既往醫(yī)學(xué)史以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。具有本領(lǐng)域普通技能的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定和開具出所需的藥物組合物的有效量。例如，醫(yī)師或獸醫(yī)可以以低于獲得所需治療作用所需要的劑量的水平開始藥物組合物中所用的本發(fā)明的化合物的劑量并逐漸增加其劑量直至實現(xiàn)所需的作用。一般而言，本發(fā)明的化合物的合適的日劑量將是有效產(chǎn)生治療作用的最低劑量的化合物量。該類有效劑量一般將取決于上述因素。一般而言，當用于所示的鎮(zhèn)痛作用時，本發(fā)明的化合物用于患者的靜脈內(nèi)和皮下劑量為約0.0001至約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.01至約50mg/kg/天，還更優(yōu)選為約1.0至約100mg/kg/天。有效量是治療與蛋白激酶有關(guān)的病癥的量。如果需要的話，活性化合物的有效日劑量可以在一天中以分開施用的二、三、四、五、六或更多個亞劑量以適宜的時間間隔施用，任選地，所述亞劑量是單位劑型。對于約50-70kg的個體，本發(fā)明的藥物組合物或組合可以為約1-1000mg活性成分的單位劑量，或者約1-500mg或者約1-250mg或者約1-150mg或者約0.5-100mg或者約1-50mg的活性成分?；衔?、其藥物組合物或組合的治療有效劑量取決于個體的種類、體重、年齡和個體條件、治療的障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技術(shù)的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能夠容易地確定預(yù)防、治療或抑制障礙或疾病的進程所需的每種活性成分的有效量。上述劑量性質(zhì)在體外和體內(nèi)試驗中應(yīng)用有利的哺乳動物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或其相關(guān)器官、組織或制備物可進行說明。本發(fā)明化合物可以在體外以溶液劑例如水溶液劑的形式應(yīng)用，并且可以在體內(nèi)以腸內(nèi)、非腸道、有利地以靜脈內(nèi)例如作為混懸劑或水溶液劑應(yīng)用。體外劑量范圍可以是約10-3摩爾至10-9摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量范圍可以取決于施用途徑，為約0.1-500mg/kg或約1-100mg/kg之間。本文所用的術(shù)語“個體”意指動物。通常，動物是哺乳動物。個體還意指例如靈長類(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施例中，個體是靈長類。在其它實施例中，個體是人。雖然本發(fā)明的化合物可以單獨施用，但是優(yōu)選以藥物組合物的形式施用所述化合物。藥物聯(lián)合使用本發(fā)明所提供的一種或多種化合物或組合物，或其藥學(xué)上可接受的衍生物與其它的藥物活化劑聯(lián)合來組合治療，用于治療本文所述的疾病和病癥。將配制用于口服、全身性傳遞包括腸道外或靜脈內(nèi)傳遞或用于局部或表面施用的有效量的化合物或包含治療有效濃度的化合物的組合物給予表現(xiàn)出疾病或病癥癥狀而需要治療的個體。所述量有效地治療、控制或緩解了該疾病或病癥的一種或多種癥狀。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明所提供的化合物、異構(gòu)體、前體藥物和藥學(xué)上可接受的衍生物，包括藥物組合物和包含這些化合物的制劑，可廣泛應(yīng)用于聯(lián)合治療以治療本發(fā)明所述的不適和疾病。因此，本發(fā)明預(yù)期將本發(fā)明所提供的化合物、異構(gòu)體、前體藥物和藥學(xué)上可接受的衍生物與其它活性藥物聯(lián)合使用，以用于治療本發(fā)明所述的疾病/不適。本發(fā)明所提供的化合物或組合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以在一種或多種附加治療劑給藥的同時、之前或之后給藥。附加治療劑特別是有用于治療困擾受試者的增生性病癥或癌癥的治療劑。在一些實施方案中，一種或多種附加治療劑選自抗癌劑(如細胞信號傳導(dǎo)抑制劑，有絲分裂抑制劑，烷化劑，抗代謝藥，嵌合(intercalating)抗癌劑，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，免疫治療劑，或抗激素劑)，類固醇藥物，甲氨蝶呤，來氟米特，抗TNF-α劑，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)抑制劑，抗組胺藥物，化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，CSF1R抑制劑，F(xiàn)LT3抑制劑，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合。在一些實施方案中，抗癌劑選自烷化劑(如環(huán)磷酰胺、一環(huán)磷酰胺、美法侖、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、達卡巴嗪、替莫唑胺、鹽酸氮芥、二溴甘露醇等)、鉑絡(luò)合劑(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等)、代謝拮抗劑(如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他濱、卡倍他濱、氟維司群、培美曲塞等)、植物生物堿(例如長春新堿、長春堿、長春地辛、依托泊苷、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、長春瑞濱、米托蒽醌、長春氟寧、拓撲替康等)、抗體藥物(例如曲妥單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐單抗等)、激素抗癌劑(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、地塞米松、他莫西芬等)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、來那度胺等)、芳香化沒抑制劑(例如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑等)、VEGFR抑制劑(例如舒尼替尼、索拉菲尼、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、凡德他尼、帕唑替尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制劑(例如依維莫司、西羅莫司、佐他莫司等)。在一些實施方案中，附加治療劑可以是：鏈脲佐菌素，奧沙利鉑，替莫唑胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他濱，巰基嘌呤，長春瑞濱，多西紫杉醇，拓撲替康，伊立替康，曲貝替定，更生霉素，絲裂霉素C，伊沙匹隆，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強的松，甲潑尼龍，沙利度胺，干擾素α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，?？颂婺?，伊馬替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼，momelotinib，莫替沙尼，來那替尼，尼羅替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威羅菲尼，vismodegib，volasertib，阿侖單抗，貝伐單抗，brentuximabvedotin，卡妥索單抗，西妥昔單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗，托西莫單抗，曲妥珠單抗，白消安，二丙胺磺酯，哌泊舒凡，芐替哌，卡波醌，四甲脲烷亞胺，烏瑞替哌，六甲密胺，曲他胺，三亞乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三亞乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)，三羥甲密胺，苯丁酸氮芥，萘氮芥，環(huán)磷酰胺，雌莫司汀，異環(huán)磷酰胺，氮芥，鹽酸氧化氮芥，美法侖，新氮芥，苯芥膽甾醇，松龍苯芥，三芥環(huán)磷酰胺，尿嘧啶氮芥，卡莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，雷莫司汀(ranimustine)，達卡巴嗪，甘露氮芥，二溴甘露醇，二溴衛(wèi)矛醇，哌泊溴烷，阿克拉霉素，放線菌素F(1)，氨茴霉素，偶氮絲氨酸，博來霉素，放線菌素C，卡柔比星(carubicin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycin)，放線菌素D，柔紅霉素(daunorubicin)，道諾霉素(daunomycin)，6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，絲裂霉素C，麥考酚酸，諾加霉素(nogalamycin)，橄欖霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，普卡霉素(plicamycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，鏈黑霉素(streptonigrin)，鏈脲霉素(streptozocin)，殺結(jié)核菌素(tubercidin)，烏苯美司(ubenimex)，凈司他丁(zinostatin)，佐柔比星，二甲葉酸(denopterin)，甲氨喋呤，蝶羅呤(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)，氟達拉濱，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鳥嘌呤(thioguanine)，安西他濱(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，二脫氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依諾他濱(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)，氟脲嘧啶(fluorouracil)，替加氟，L-天門冬酰胺酶，阿法脫氧核糖核酸酶，醋葡醛內(nèi)酯，醛磷酰胺苷(aldophosphamideglycoside)，氨基乙酰丙酸，安吖啶，bestrabucil，比生群，卡鉑，順鉑，地磷酰胺(defofamide)，秋水仙胺，地吖醌，elfornithine，醋酸羥嗶咔唑，依托格魯，依托泊苷，氟他胺，硝酸鎵，羥基脲，干擾素α，干擾素β，干擾素γ，白細胞介素-2，香菇多糖，氯尼達明，潑尼松，地塞米松，甲酰四氫葉酸，丙米腙，米托蒽醌，蒙匹胺醇(mopidamol)，二胺硝吖啶，噴司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星(pirarubicin)，鬼臼酸，2-乙基酰肼，丙卡巴肼，雷佐生，西佐喃(sizofiran)，鍺螺胺(spirogermanium)，紫杉醇，他莫昔芬，替尼泊苷，細交鏈孢菌酮酸，三亞胺醌，2,2’,2”-三氯三乙基胺，烏拉坦，長春堿，長春新堿，長春地辛，地拉羅斯，卡博替尼，普納替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，F(xiàn)amitinib，Dovitinib，PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib或它們的組合。在一些實施方案中，還提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明所提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，和一種或多種其它活性藥物，可作為單個劑量形式或者與化合物和組合物分開作為多劑量形式的一部分。其它活性藥物可以與本發(fā)明公開的化合物同時給予或者不同時給予。在后一種情況下，給藥可以錯開，例如：6小時、12小時、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個月或2個月。。在一些實施方案中，還提供聯(lián)合療法，其治療或預(yù)防癥狀、或與癌癥和相關(guān)疾病和病癥相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生，該療法包括向有此種需要的個體給予一種本發(fā)明所公開的化合物或組合物、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，和一或多種其它活性藥物。在一些實施方案中，聯(lián)合用藥給藥時，有兩種方式：1)將本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物與可聯(lián)用的其他活性藥物分別制成單獨的制劑，兩種劑型可以相同或不同，使用時可以先后使用，也可以同時使用；先后使用時，給予第二種藥物是第一種藥物還未喪失其在體內(nèi)的有效作用；2)將本發(fā)明化合物或藥物組合物和可聯(lián)用的其他活性藥物制成單一制劑，同時給藥。在一些實施方案中，特別提供FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑和CDK4/6激酶抑制劑的聯(lián)合用藥。本發(fā)明作為CDK4/6激酶抑制劑的化合物或組合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以在一種或多種附加治療劑給藥的同時、之前或之后給藥。附加治療劑特別是FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑。在一些實施方案中，F(xiàn)LT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑是卡博替尼，普納替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，F(xiàn)amitinib，Dovitinib，PLX-3397，等。一般合成方法一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)-(III)所示化合物。下面的反應(yīng)方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導(dǎo)以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，寬峰),dd(doubletofdoublets，四重峰),dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過配備G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱溫保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315BDAD檢測器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過配備G1311A四元泵和G1316ATCC(柱溫保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315DDAD檢測器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。以上兩種光譜儀都配備了AgilentZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：表1化合物純化是通過Agilent1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，ZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：BOC,Boc叔丁氧基羰基CHCl3氯仿CDC13氘代氯仿DMFN,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲氨基吡啶DMSO二甲基亞砜DMSO-d6氘代二甲基亞砜DIPEA二異丙基乙胺HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯EDC,EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽mL,ml毫升N2氮氣Pd/C鈀/碳RTrt室溫Rt保留時間NaH氫化鈉TFA三氟乙酸合成方案合成中間體方案1本發(fā)明化合物中間體(4a)可以通過合成中間體方案1的合成方法得到：化合物(1a)與化合物(2)在堿性條件下，加熱反應(yīng)生成化合物(3a)；化合物(3a)經(jīng)過催化氫化得到中間體化合物(4a)。其中A、R和L具有如本發(fā)明所述的含義。合成中間體方案2本發(fā)明化合物中間體(14)可以通過合成中間體方案2的合成方法得到：化合物(11)與化合物(12)在堿性條件下，加熱反應(yīng)生成化合物(13)；化合物(13)經(jīng)過催化氫化得到中間體化合物(14)。其中A具有如本發(fā)明所述的含義。合成中間體方案5本發(fā)明化合物中間體(4d)可以通過合成中間體方案5的合成方法得到：化合物(1ad)在錫試劑作用下發(fā)生still反應(yīng)得到化合物(1ae)，然后化合物(1ae)在堿(堿可以是，但不限于RNH2)作用下加熱關(guān)環(huán)得到化合物(1af)，化合物(1af)還原酰胺得到化合物(1ag)，化合物(1ag)在HBr和AcOH作用下，脫甲基得到化合物(1ah)，化合物(1ah)在POCl3作用下得到化合物(1ai)，進一步在氨水作用下得到化合物(4d)。其中R具有如本發(fā)明所述的含義。合成方案1本發(fā)明化合物可以通過合成方案1的合成方法得到：化合物(4a)與化合物(7)在合適的溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物(5)；化合物(5)在鈀催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(6)，再進一步在酸性條件下重排得到目標產(chǎn)物(8)。其中A、R和L具有如本發(fā)明所述的含義。合成方案2本發(fā)明化合物可以通過合成方案2的合成方法得到：化合物(7)在合適的溶劑中在鈀催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，到化合物(9)；化合物(9)與化合物(4a)在堿的作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(8)。其中A、R和L具有如本發(fā)明所述的含義。合成方案3本發(fā)明化合物可以通過合成方案3的合成方法得到：化合物(5)在錫催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(8)。其中A、R和L具有如本發(fā)明所述的含義。合成方案4本發(fā)明化合物可以通過合成方案4的合成方法得到：中間體化合物(14)與化合物(7)在合適的溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物(15)；化合物(15)在鈀催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(16)，再進一步在酸性條件下重排得到目標產(chǎn)物(17)。其中A具有如本發(fā)明所述的含義。合成方案5本發(fā)明化合物可以通過合成方案5的合成方法得到：化合物(7)在合適的溶劑中在錫催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(10)；化合物(10)在酸性條件下重排得到化合物(9)，化合物(9)在氨水作用得到化合物(18)，化合物(18)與化合物(1ai)在鈀試劑的作用下偶聯(lián)得到最終化合物(19)。其中R具有如本發(fā)明所述的含義。合成方案6本發(fā)明化合物可以通過合成方案6的合成方法得到：化合物(7)在氨水作用下，得到化合物(20)，化合物(20)在鈀催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(21)，化合物(21)在酸性條件下重排得到化合物(18)，化合物(18)在堿性條件下與化合物(4b)在鈀催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(23)。其中，X為鹵素等易離去基團；A，R和L具有如本發(fā)明所述的含義。具體實施方式下面的實施例可以對本發(fā)明做進一步的描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本發(fā)明的范圍的限制。實施例實施例16-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[(1--(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟1)4-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯冰浴下，在5-硝基吲哚(3.0g,18.3mmol)的DMF(45mL)溶液中加入NaH(1.5g,38mmol)，室溫下攪拌30min后，滴加1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(5.2g,19mmol)的DMF(50mL)溶液，然后加熱到100℃反應(yīng)12h。反應(yīng)液冷卻后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(150mL)，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓除去溶劑后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)，得黃色油狀物(1.1g,15.8％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：346.4[M+1]+；步驟2)4-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.80g,2mmol)溶解在甲醇(50mL)中，加入10％Pd/C(0.10g)，然后置換氫氣，室溫下反應(yīng)10h。反應(yīng)液用硅藻土過濾后濃縮，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝50/1)，得棕色固體(0.30g,40.1％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：316.3[M+1]+；步驟3)4-(5-((6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將6-溴-2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(170mg,0.5mmol)(參考文獻WO2003062236A1)和4-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg,0.73mmol)溶解在無水DMSO(20mL)中，加入粉末狀分子篩(200mg)，然后置換氮氣，120℃下反應(yīng)12h。反應(yīng)液冷卻后加入水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有機相用水洗(30mL)，飽和食鹽水洗(30mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)，得黃色固體(0.20g,60.2％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：621.3[M+1]+；步驟4)4-(5-((6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4-(5-((6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.21mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(15mg,0.02mmol)溶解在正丁醇(20mL)中，加入DIPEA(0.05mL,0.30mmol)和乙烯基正丁醚(0.1mL,0.80mmol)，然后置換氮氣，95℃下反應(yīng)10h。反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(50mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗(30mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮過得黃色固體粗產(chǎn)物(100mg,74.6％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：641.5[M+1]+；步驟5)6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[(1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在4-(5-((6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(0.06mL,0.8mmol)，加熱回流反應(yīng)12h。反應(yīng)液冷卻后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗(40mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備型高效液相色譜分離得黃色固體產(chǎn)物(30mg,40.1％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：485.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04-9.88(m,1H),8.91(s,1H),7.93(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝2.8Hz,1H),5.85(s,1H),4.44-4.33(m,1H),3.08(d,J＝12.4Hz,2H),2.71(t,J＝11.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.89(d,J＝12.4Hz,2H),1.83(dd,J＝11.8Hz,3.6Hz,2H),1.77-1.70(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.37-1.28(m,2H).實施例26-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟1)4-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫-1(2H)-吡啶叔丁基碳酸酯在4-胺基-7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶(50mg,0.21mmol)和N-Boc-3,4-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(100mg,0.32mmol)的1,4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中加入碳酸鈉(72mg,0.68mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(16mg,0.023mmol)。置換N2，攪拌加熱至110℃反應(yīng)。加入二氯甲烷(100mL)稀釋，再加入飽和食鹽水(20mL)洗滌，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓濃縮溶劑，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黃色固體(68mg,94％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：333.0[M+1]+步驟2)6-(1-乙氧基乙烯)-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮將化合物6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00g,2.9mmol)溶解在40mL甲苯中，依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(1.05g,2.9mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.30g,0.26mmol)，混合物加熱到115℃反應(yīng)4h，過濾，減壓除去溶劑。濃縮液經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)分離得到白色固體(614mg,62.8％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：334.2[M+1]+；步驟3)6-(1-乙?；?-2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將6-(1-乙氧基乙烯)-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(614mg,1.84mmol)溶解在二氯甲烷中，加入TFA(1.4mL,18.4mmol)，加熱至50℃攪拌3h，反應(yīng)完全，減壓除去溶劑。濃縮液經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)分離得到白色固體(334mg,61.2％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：306.2[M+1]+；步驟4)4-[4-[(6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺]噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基]-5,6-二氫-2H-吡啶-1-叔丁基甲酸酯氮氣保護下將6-(1-乙?；?-2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(65mg,0.21mmol)、4-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫-1(2H)-吡啶叔丁基碳酸酯(68mg,0.20mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(16mg,0.022mmol)和叔丁醇鉀(50mg,0.42mmol)溶于甲苯(10mL)，加熱至110℃反應(yīng)6h。停止反應(yīng)，加入二氯甲烷(100mL)稀釋，硅藻土過濾。濾液減壓除去溶劑，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黃色固體(16mg,13％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：602.3[M+1]+；步驟5)6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將4-[4-[(6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺]噻吩[3,2-d]嘧啶-7-基]-5,6-二氫-2H-吡啶-1-叔丁基甲酸酯(309mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(0.8mL,10mmol)，加熱至回流反應(yīng)3h。停止反應(yīng)，冷卻至室溫,加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中和，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，再經(jīng)過柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黃色固體(126mg,48.9％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：502.3[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.13(d,J＝9.8Hz,1H),8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.41(s,1H),5.69(dt,J＝17.1,8.6Hz,1H),3.88(s,2H),3.17(m,2H),2.83(s,2H),2.46-2.40(m,3H),2.35(d,J＝17.4Hz,3H),2.24-2.15(m,2H),1.77-1.63(m,4H),1.40(d,J＝4.4Hz,2H).實施例36-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟1)2-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯氮氣保護下將6-(1-乙?；?-2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(502mg,1.64mmol)、2-氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(329mg,1.32mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(97mg,0.13mmol)和叔丁醇鉀(308mg,2.61mmol)溶于甲苯(30mL)，加熱至110℃反應(yīng)4h。停止反應(yīng)，加入二氯甲烷(100mL)稀釋，硅藻土過濾。濾液減壓除去溶劑，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黃色固體(189mg,27.6％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：519.5[M+1]+；步驟2)6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在100mL單口燒瓶中，將2-((6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(52mg,0.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，在冰浴條件下加入氯化氫/甲醇溶液(30％,15mL)，攪拌30min，然后緩慢升至室溫攪拌3h。減壓蒸除溶劑，冰浴下加入三乙胺(10mL)攪拌1h，減壓蒸除有機溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得淡黃色固體(33mg,79.7％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：419.6[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.01(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),5.95–5.79(m,1H),4.30(s,2H),3.51(m,2H),3.02(t,J＝6.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.30–2.21(m,2H),1.96(s,3H),1.86–1.74(m,2H),1.66–1.56(m,2H).實施例46-乙?；?8-環(huán)戊基-2-((6-(2-羥基乙?；?-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮往羥基乙酸(119mg,1.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL,258mmol,99.9mass％)溶液中加入HATU(612mg,1.56mmol)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)，攪拌10min后，加入6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(669mg,1.60mmol)，室溫攪拌反應(yīng)10h。停止反應(yīng)，減壓濃縮，濃縮液進行柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黃色固體(207mg,27.9％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：477.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(d,J＝12.1Hz,1H),9.00(s,1H),7.95-7.89(m,1H),7.66(dd,J＝34.7,8.3Hz,1H),5.86(dt,J＝17.8,8.8Hz,1H),4.74-4.54(m,4H),4.21(dd,J＝20.6,5.1Hz,2H),3.82(s,1H),3.69(d,J＝5.4Hz,2H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.26(s,2H),1.94(s,2H),1.78(dd,J＝18.1,14.5Hz,2H),1.65-1.56(m,2H).實施例56-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((6-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在100mL單口燒瓶中，將6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(419mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在冰浴條件下加入3,3,3-三氟丙醛(56mg,1.2mmol)和氰基硼氫化鈉(91mg,1.2mmol)，攪拌30min，然后緩慢升至室溫攪拌6h。減壓蒸除有機溶劑，向殘余物中加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(80mL×3)、飽和食鹽水洗滌(80mL×1)，有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘物進行柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到淡黃色固體(243mg,47.44％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:515.3[M+1]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.34(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),5.93-5.84(m,1H),3.70-3.64(m,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.57(s,3H),2.46(dt,J＝10.5,9.2Hz,2H),2.40(s,3H),2.37(dd,J＝13.3,5.5Hz,2H),2.09(dt,J＝13.5,6.9Hz,2H),1.94-1.85(m,2H),1.74-1.68(m,2H).實施例66-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((6-乙?；?5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在乙酸(30.8mg,0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入HATU(172mg,0.44mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.10mL,0.59mmol)，攪拌10min后，加入6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(171mg,0.41mmol)，室溫攪拌反應(yīng)6h。停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，加入硅膠拌樣，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到黃色固體(143mg,76.3％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：461.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝4.3Hz,1H),8.20(dd,J＝13.4,8.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.49(dd,J＝15.7,8.5Hz,1H),5.94–5.79(m,1H),4.75(s,1H),3.94(t,J＝5.9Hz,1H),3.80(t,J＝5.9Hz,1H),3.71(s,1H),2.99(t,J＝5.7Hz,1H),2.93(t,J＝5.7Hz,1H),2.54(d,J＝8.6Hz,3H),2.38(d,J＝8.7Hz,3H),2.36(s,2H),2.22(d,J＝7.9Hz,3H),2.08(s,2H),1.91–1.85(m,2H),1.70(m,2H).實施例76-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(213mg,0.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入碘乙烷(119mg,0.76mmol)和碳酸鉀(141mg,1.02mmol)，室溫攪拌，停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，加入硅膠拌樣，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到黃色固體(199mg,87.4％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：447.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.20--8.10(m,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(dt,J＝17.9,8.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.05(d,J＝18.7Hz,2H),3.04(s,2H),2.78(d,J＝5.4Hz,3H),2.58(d,J＝11.5Hz,3H),2.42--2.38(m,2H),2.38--2.32(m,2H),2.08(dd,J＝12.7,8.9Hz,2H),1.89(dd,J＝12.1,8.4Hz,2H),1.82--1.74(m,2H),1.30(d,J＝5.5Hz,3H).實施例8-38通過用相應(yīng)的起始原料重復(fù)實施例1或2所述的操作方法獲得下列化合物：實施例396-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[6-(哌啶-4-基)-5,6,,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟1)4-[2-[(6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(294mg,0.70mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(158mg,0.79mmol)溶于DMF(20mL)，攪拌10min后，再加入氰基硼氫化鈉(62.6mg,0.86mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)。LC-MS顯示有產(chǎn)物生成，停止反應(yīng)，加入硅膠拌樣，減壓除去溶劑，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黃色化合物(222mg,52.5％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：602.6[M+1]+；步驟2)6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[6-(哌啶-4-基)-5,6,,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將4-[2-[(6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(222mg,0.37mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(2mL,25.8mmol)，室溫攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到黃色固體(160mg,86.5％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：502.7[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.16(s,1H),8.86(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.86-5.84(m,1H),3.78(s,2H),3.11(d,J＝11.2Hz,2H),2.96(s,4H),2.64-2.58(m,1H),2.56(s,3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.08(s,3H),1.97(d,J＝11.6Hz,2H),1.92-1.82(m,4H),1.76-1.67(m,2H).實施例406-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[6-(1-甲基-4-哌啶基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[6-(哌啶-4-基)-5,6,,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(98mg,0.20mmol)和甲醛溶液(25mg,0.31mmol)溶于DMF(20mL)，攪拌10min后，再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(53mg,0.24mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黃色固體(52.6g,52％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：516.7[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.29(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.97-5.78(m,1H),3.78(s,2H),3.12(d,J＝11.2Hz,2H),2.96(s,4H),2.64-2.58(m,1H),2.56(s,3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.08(s,3H),1.97(d,J＝11.6Hz,2H),1.92-1.82(m,4H),1.76-1.67(m,2H).實施例416-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-7,8-二氫-5H5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(109mg,0.26mmol)和3-氧雜環(huán)丁酮(25.6g,0.36mmol)溶于DMF(20mL)，攪拌10min后，再加入氰基硼氫化鈉(24.1mg,0.29mmol).室溫下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑，柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)分離，得到黃色固體(56.5mg,45.7％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：475.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.97(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),4.63(t,J＝6.5Hz,2H),4.54(t,J＝6.1Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.33(d,J＝13.2Hz,1H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,2H),1.91(s,2H),1.78(d,J＝8.8Hz,2H),1.59(d,J＝5.0Hz,2H).實施例426-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟1).2-氯-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯在100mL干燥的單口燒瓶中依次加入2-氯-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(500mg,1.86mmol),三氯化釕(100mg,0.48mmol)溶于四氯化碳(16mL)，并加入高碘酸鈉(1.2g,5.6mmol)，反應(yīng)液在室溫條件下攪拌。TLC和LC-MS檢測結(jié)果顯示反應(yīng)已經(jīng)基本完成，減壓蒸出有機溶劑，將殘余物倒入100mL水中,并用二氯甲烷萃取(2x100mL)，飽和食鹽水洗(1x100mL)，合并有機層并減壓旋干，經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)純化后得黃色固體(451mg,85.73％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:283.6[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.60(s,9H).步驟2)2-[(6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯在100mL干燥的單口瓶中加入2-氯-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(446mg,1.58mmol)、6-乙酰基-2-氨基-8-環(huán)戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(455mg,1.59mmol)和1,4-二氧六環(huán)(50mL)，繼續(xù)加入碳酸銫(1.76g,5.40mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(90mg,0.15mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(150mg,0.16mmol)。在氮氣保護下加熱至110℃，反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全，停止加熱，反應(yīng)液過濾，濾液濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黃色固體(170mg,20.23％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:533.4[M+1]+；步驟3)6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在100mL干燥的單口瓶中加入2-[(6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(350mg,0.66mmol)，用二氯甲烷(19mL)溶解，繼續(xù)加入三氟乙酸(4mL)。反應(yīng)液在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，反應(yīng)液過濾，濾液濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黃色固體(270mg,95.0％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:433.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.06(s,1H),8.13(dd,J＝34.9,8.5Hz,2H),7.94(d,J＝17.8Hz,1H),5.91–5.84(m,1H),3.46(d,J＝14.0Hz,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.89(s,2H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,2H),1.96(s,2H),1.82(s,2H).實施例436-乙酰基-8-環(huán)戊基-2-((6-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)胺基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(213mg,0.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入溴乙醇(128mg,1.02mmol)和碳酸鉀(141mg,1.02mmol)，室溫攪拌，停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，加入硅膠拌樣，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到黃色固體(159mg,67.4％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：463.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),5.91–5.84(m,1H),3.77(s,2H),3.72(s,2H),3.00(d,J＝4.6Hz,2H),2.95(d,J＝5.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.57(s,3H),2.40(s,3H),2.38–2.34(m,2H),2.09(s,2H),1.90(s,2H),1.71(s,2H).實施例446-乙酰基-8-環(huán)戊基-2-((6-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)胺基)-5-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(271mg,0.65mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(106mg,0.76mmol)和碳酸鉀(209mg,1.51mmol)，室溫攪拌，停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，加入硅膠拌樣，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到黃色固體(234mg,75.6％)。LC-MS:(pos.ion)m/z：477.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.35(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.92–5.85(m,1H),3.71(d,J＝8.0Hz,2H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),3.42(s,3H),3.01(t,J＝5.7Hz,2H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.40(s,3H),2.37(dd,J＝13.5,5.7Hz,2H),2.08(dt,J＝12.7,5.6Hz,2H),1.90(dd,J＝12.7,7.4Hz,2H),1.71(dd,J＝10.7,5.5Hz,2H).本發(fā)明化合物的體外抗腫瘤活性測定生物實施例1本發(fā)明化合物的體外酶學(xué)抑制活性實驗方法：下述實驗中縮寫所代表的含義如下：HEPES：羥乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；DTT：二硫蘇糖醇；EDTA：乙二胺四乙酸；CDK4/CycD3：周期蛋白依賴性蛋白激酶4；CDK6/CycD3：周期蛋白依賴性蛋白激酶6；PeptideFAM-P22：熒光素標記肽22；ATP：三磷酸酸腺苷；DMSO：二甲基亞砜；Staurosporine：星孢菌素；CoatingReagent#3：#3被膜劑1.1×激酶緩沖液及終止實驗緩沖液配制：(1)1×不含MnCl2激酶緩沖液(50mMHEPES,pH7.5,0.0015％Brij-35,10mMMgCl2,2mMDTT)；(2)終止實驗緩沖液(100mMHEPES,pH7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mMEDTA)。2.測試激酶的化合物連續(xù)稀釋準備：(1)采用100％DMSO將化合物稀釋到最高終濃度的50倍。將100μL該濃度的化合物溶液轉(zhuǎn)移至96孔板的一孔。(2)按20μL原溶液用60μLDMSO稀釋的比例依次稀釋化合物10個濃度。(3)將100μL100％DMSO溶液加入到兩個空孔中，作為無化合物對照和無酶對照。(4)準備一張中間板，分別將10μL各濃度化合物從原板中轉(zhuǎn)移到中間板，并加入90μL1×激酶緩沖液，振蕩混勻10分鐘。(5)準備實驗板：從96孔板的中間板中對應(yīng)孔轉(zhuǎn)移5μL化合物溶液到對應(yīng)的384孔板中。3.激酶反應(yīng)(1)準備2.5×酶溶液：將酶加入1×激酶緩沖液中。(2)準備2.5×肽溶液：將熒光素標記肽和ATP加入1×激酶緩沖液中。(3)將10μL2.5×酶溶液加入到含有5μLDMSO含量為10％的化合物溶液的384孔實驗板中，室溫孵育10分鐘。(4)將10μL2.5×肽溶液加入384孔實驗板中。(5)激酶反應(yīng)及終止：28℃孵育相應(yīng)的時間，加入25μL終止緩沖液終止反應(yīng)。4.數(shù)據(jù)測量：讀取數(shù)據(jù)并收集。5.曲線擬合(1)拷貝并轉(zhuǎn)換測量的數(shù)據(jù)；(2)轉(zhuǎn)換為抑制率：抑制率＝(最大值-樣本值)/(最大值-最小值)*100；“最大值”為無化合物對照值；“最小值”為無激酶對照孔數(shù)值。(3)將數(shù)據(jù)輸入相應(yīng)分析軟件Xlfit得出IC50值。實驗結(jié)果如下：表2本發(fā)明化合物的體外酶學(xué)抑制活性實驗結(jié)論：從表2可見，本發(fā)明大部分化合物對CDK4、CDK6激酶均有較強的抑制作用，體外酶學(xué)抑制活性均小于10μm。生物實施例2本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)活性實驗方法：所用實驗試劑及供試品如下：Propranolol：普萘洛爾(內(nèi)標)；MTBE：甲基叔丁基醚；CremophorEL：聚氧乙烯蓖麻油；KolliphorHS15：聚乙二醇12羥基硬脂酸酯；DMSO：二甲亞砜；PEG400：聚乙二醇400；SD大鼠：雄性，18只。1.待測化合物溶液的配制：按5％DMSO+10％KolliphorHS15+35％Saline或5％DMSO+60％PEG400+35％Saline配置溶液，具體根據(jù)每個化合物的溶解情況進行調(diào)整，使化合物能完全溶解。2.動物實驗取190-250g雄性SD大鼠，隨機分為兩組，一組靜脈注射待測化合物，劑量為1.0mg/kg，另一組口服給予待測化合物，劑量為5mg/kg；給藥后靜脈注射按時間點0.0833、0.25、0.5、1、2、5、7和24小時尾靜脈采血；口服灌胃按時間點0.25、0.5、1、2、5、7和24小時尾靜脈采血。根據(jù)樣品濃度建立合適范圍的標準曲線，使用LC-MS/MS法測定血漿樣品中待測化合物的濃度。根據(jù)藥物濃度-時間曲線，采用WinNonLin6.3軟件非房室模型法計算藥動學(xué)參數(shù)。3.實驗結(jié)果如下：表3：本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)活性本發(fā)明大部分化合物的體內(nèi)代謝均較好，有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高，且明顯優(yōu)于Palbociclib的暴露量。生物實施例3本發(fā)明化合物在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)活性實驗方法：將18只體重在18～25g范圍的ICR小鼠隨機分為3組，每組6只，每組中3只小鼠靜脈注射和3只小鼠灌胃給予待測化合物，給藥后按設(shè)計的時間點采集血液，血液離心后取血漿，處理后用LC-MS/MS測試血藥濃度，用Winnonlin以非房室模型計算藥代參數(shù)。實驗結(jié)果如下：實驗結(jié)論：本發(fā)明化合物在小鼠體內(nèi)的代謝均較好，有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高，且明顯優(yōu)于Palbociclib的生物利用度，尤其是實施例1-44。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。當前第1頁1 2 3