Cdk類小分子抑制劑的化合物及其用圖
【專利說明】CDK類小分子抑制劑的化合物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新的作為CDK類小分子抑制劑的化合物及其藥物組合物，還設(shè)及運(yùn)些 化合物和組合物在治療過度增殖性素亂的疾病的用途。
[000引發(fā)明背景
[0003] 近年來，腫瘤已超越屯、血管疾病，成為全球第一大死亡疾病，抗腫瘤藥物研究具有 重要的學(xué)術(shù)和現(xiàn)實意義。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的腫瘤都與細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制素亂所導(dǎo)致的 細(xì)胞生長失控、分化受阻W及調(diào)亡異常有關(guān)。
[0004] 哺乳動物細(xì)胞周期的開始，進(jìn)行和結(jié)束受各種對細(xì)胞生長很關(guān)鍵的細(xì)胞周期蛋白 依賴性激酶（CDK)復(fù)合物調(diào)控。運(yùn)些復(fù)合物至少包含催化（CDK本身）和調(diào)控（細(xì)胞周期蛋 白）亞基。對于細(xì)胞周期調(diào)控而言一些更重要的復(fù)合物包括細(xì)胞周期蛋白A(CDK1-也稱為 CDC2,和CDK2)、細(xì)胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)細(xì)胞周期蛋白D1-D3(CDK2,CDK4,CDK5,CDK6) 和細(xì)胞周期蛋白E(CDK2)。運(yùn)些復(fù)合物各自參與細(xì)胞周期的特定階段。CDK的活性通過與 其它蛋白的短暫締合和通過其細(xì)胞內(nèi)定位的改變而在翻譯后被調(diào)控。腫瘤發(fā)生與CDK及其 調(diào)控物的基因改變和失控緊密相關(guān)，運(yùn)表明CDK的抑制劑可用于抗癌治療。
[0005] CDK及其相關(guān)蛋白在增殖細(xì)胞統(tǒng)籌與驅(qū)動細(xì)胞周期的過程中起著一些生化途徑的 關(guān)鍵作用。在一般的CDK或特異性CDK上使用祀向療法，可用于增殖性障礙例如：癌癥的治 療。可W想象，CDK抑制劑也可W用于治療其他病癥，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和 神經(jīng)變性疾病等。CDK祀向治療與現(xiàn)有藥物進(jìn)行組合治療，可獲得更好的臨床效果。相比許 多現(xiàn)有的抗腫瘤藥物，CDK祀向抗癌治療具有更多的潛在性優(yōu)點(diǎn)，因為它們不直接與DNA相 互作用，所W應(yīng)當(dāng)能夠降低繼發(fā)的腫瘤發(fā)展的風(fēng)險。
[0006] 雖然有許多CDK抑制劑類化合物已經(jīng)被公開，但是，由于受CDK介導(dǎo)的病理的原 因，仍然需要大量用于治療與CDK有關(guān)的障礙的大量藥物，特別是CDK4/6抑制劑類藥物。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 大量用于與蛋白激酶有關(guān)的障礙，特別是可用于治療或預(yù)防或改善癌癥，自身免 疫性疾病和感染類疾病的一種或多種癥狀的化合物仍然處于需要中。本發(fā)明提供的化合物 可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶如CDK系列的活性，主要是調(diào)節(jié)或抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9 的活性，特別是調(diào)節(jié)或抑制CDK4或CDK6的活性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類 化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的體內(nèi)藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性。同現(xiàn)有技術(shù) 相比，本發(fā)明要保護(hù)的化合物與相同骨架的那些有著相同的CDK4抑制作用的化合物強(qiáng)度 相比具有更優(yōu)的抑制活性，具有更高的治療效果，預(yù)期本發(fā)明化合物誘導(dǎo)更低的細(xì)胞毒性。 另外，本發(fā)明實施例4-7具有與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的骨架，現(xiàn)有技術(shù)并未啟示該類結(jié)構(gòu)可 用于CDK4/6的激酶抑制，但該類型的化合物卻表現(xiàn)出對CDK4XDK6激酶均有較強(qiáng)的抑制作 用，具有預(yù)料不到的效果。
[0009] 一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或式（I)所示的化 合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué) 上可接受的鹽或前藥，
[0010]
[0011] 其中，E、L和Ri具有如本發(fā)明所述的含義。
[0012] 1) 一些實施例中，E環(huán)為
[0013] 當(dāng)-為.=時，t2為
[0014] 當(dāng)為一時，t2為
[001引其中，Z2, Z和Zi各自獨(dú)立地為-C巧3)2-，-N (R2) -，-0-，-S-或-C( =0)-; [001引 Z3,Z4,Z5, Z?和Z7各自獨(dú)立地為CR3或N ;
[0017] 其中，各R2和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。
[0018] 一些實施例中，E環(huán)關(guān)
[0019] 一些實施例中，本發(fā)明所述的E環(huán)代表的子結(jié)構(gòu)式可任選地被氨，Cl4烷基，氣， 氯，漠，氨基，徑基，簇基，Cl4烷氧基，C14面代烷基，氯基，硝基，-C(R3)Z-C( = 0)-C(R3)Z-H 或-c(r3)2-c( =o)-(c(r3)2)"-or啤取代或相同或不同的多取代；
[0020] 其中，n和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。
[0021] - 些實施例中，L為鍵，-(C(R3)2)m-，-N(R2)-(C(R3)2)。-，-N(R2)-C(= 0)(C(R3) 2)n_，-S-或-C( = 0)-;
[002引其中，n，m，各R2和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。
[002引一些實施例中，n為0，1，2或3。
[0024] 一些實施例中，m為1，2或3。
[00幼一些實施例中，Ri為氨，C14烷基，C14面代烷基，-"R3)2-c(= 0)-C(R3)^H，-C(R3)^C( = 0)-(C(R3)2)n-0R3，-C( = 0)-Ric，-0-(CH2)2-N(CH2CH3)2，-CH2_N( CH2CH3) (CH2CH2OH)，Cs12螺雜雙環(huán)基，C512橋雜雙環(huán)基，C512稠合雜雙環(huán)基，C3巧烷基，C39 雜環(huán)基或Cle雜芳基；
[0026] 其中，n和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。
[0027] -些實施例中，本發(fā)明Ri所述的螺雜雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，雜環(huán)基， 雜芳基和環(huán)烷基可任選地被氨，氧代（ = 0)，Cl4烷基，氣，氯，漠，氨基，徑基，簇基，C14燒 氧基，Cl4燒氨基，C14面代烷基，醒基，氨基C14烷基，氨基酷基，氛基，C3g雜環(huán)基，C3g環(huán)燒 基，Cle雜芳基或硝基單取代或相同或不同的多取代。
[002引一些實施例中，Rl為氨，C14烷基，C1 4面代烷基，-"R3)2-c(= 0)-C(R3)2-H，-C(R3)2-C( = 0) -(C(R3)2)n_0R3,-C( = 0) -Rlc，-0-(邸2)2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(C H2CH3) (CH2CH2OH),
[0029] 其中，Z2,Z和Zi各自獨(dú)立地為-C巧3) 2-，-N(R2) -，-0-，-S-或-C( = 0)-;
[0030] Z],Z4,Z5,Z6和Z7各自獨(dú)立地為CR3或N;
[0031] 各h，k和t獨(dú)立地為0，1，2或3 ;
[003引各R3和各R嗔有如本發(fā)明所述的含義。
[0033] 一些實施例中，Ri為氨，甲基，乙基，異丙基，正丙基，正下基，叔下基，3, 3, 3-S 氣丙基，S氣甲基，氣乙基，-C( =0)-Rk,-0-(邸2)Z-N(CHzCHs)2,-CHz-N(邸2邸3)(CH2CH2OH)，-C(r3)2-C(= 0)-C(r3)2-H，-C(r3)2-C(= 0) -(C(r3)2) n_〇R3, -0-(CHz)2-N(CHzCH
[0035] 一些實施例中，
[0036]各 R2獨(dú)立地為氨，C1 4烷基，C1 4面代烷基，-"R3)2-C( = 0)-C(R3)Z-H 或-C(R3)2-C( = 0) -(C(R3)2)n-〇R3;
[0037] 其中，n和各R3具有如本發(fā)明所述的含義。
[0038] 一些實施例中，各R3獨(dú)立地為氨，氣，氯，漠，C14烷基，徑基，簇基，氨基，C14燒氧 基，醒基，氨基Cl4烷基，氨基酷基，C1 4面代烷基或C1 4燒氨基。
[0039] 一些實施例中，Ri為R4;
[0040] R4為-(C巧 3) 2)m-Rlb，-N(R2)-(C(R3) 2)n-Rla，-0- (C(R3) 2)n-Rla，-S-Rla,-N(R2) -C(= 0)_Ria，_c( = 0)-Ric，-0-(CHz)2_N(CH2CH3)2, -CHz-N(CH2CH3) (CH2CH2OH)，
[004引 其中，Z3為CR^N;
[004引Ric,Rib,Ria,n，m，R嘴R嗔有如本發(fā)明所述的含義。
[0044] -些實施例中，Ria為
[004引其中，Z2,Z和Zi各自獨(dú)立地為-C巧3) 2-，-N(R2) -，-0-，-S-或-C( = 0)-;
[0046] Z3,Z嘴Z5各自獨(dú)立地為CR3或N;
[0047] h，k和t各自獨(dú)立地為0，l，2,3或4;
[004引各R3和各R嗔有如本發(fā)明所述的含義。 口,
[0049] 一些實施例中，Rib為
-N(細(xì)2邸3)(邸2邸2〇巧或
[0050] 其中，Z2,Z和Zi各自獨(dú)立地為-C巧3)2-，-N(R2) -，-〇-，-S-或-C( = 0)-;
[0051] Z3,Z嘴Z5各自獨(dú)立地為CR3或N;
[0052] h，k和t各自獨(dú)立地為0,1，2,3或4 ;
[005引各R3和各R嗔有如本發(fā)明所述的含義。
[0054] -些實施例中，
[0056] -些實施例中，Ri為R4;
[0057] R4為-(C巧 3)2)m-Rlb，-N(R2) -(C(R3)2)n-Rla，-0-(C(R3)2)n-Rla，-S-Rla,-N(R2)-C(= 0)_Ria，_c( = 0)-Ric，-0-(CHz)2_N(CH2CH3)2, -CHz-N(CH2CH3) (CH2CH2OH)，
[0059]Rk，Rib，Ria，n，m，各R呀P各R嗔有如本發(fā)明所述的含義。
[0063] 一些實施例中，所述的R4所代表的子結(jié)構(gòu)式可任選地被氨，氧代（=0)，C14烷基， 氣，氯，漠，氨基，徑基，簇基，Cl4烷氧基，醒基，氨基C1 4烷基，氨基酷基，C1 4面代烷基，C1 4 燒氨基，氨基酷基，氯基，Cse雜環(huán)基，Cl苗^芳基或硝基單取代或相同或不同的多取代。
[0064] 一些實施例中，Ri為R5;
[00財r5為氨，C14烷基，C14面代烷基，-"R3)廠c( = 0)-c(R3)2-h，-c(R%-c(=
[006引其中，Z2,Z和Zi各自獨(dú)立地為-C巧3) 2-，-N(R2) -，-0-，-S-或-C( = 0)-;
[0067] Z3,Z4,Z5,Z哺Z7各自獨(dú)立地為CR3或N;
[0068] 各h，k和t獨(dú)立地為0，1，2或3 ;
[006引各R3和各R嗔有如本發(fā)明所述的含義。
[0070] 一些實施例中，Ri為R5;
[0071] R5為氨，甲基，乙基，異丙基，正丙基，正下基，叔下基，3, 3,3-^氣丙基， S氣甲基，2-氣乙基，-C(r3)廠C( = 0)-C(r3)2-H，-C(r3)廠C( = 0)-(C(R3)2)n-〇R3，
[0073] -些實施例中，所述的R5所代表的子結(jié)構(gòu)式可任選地被氨，氧代（=0)，CI4烷基， 氣，氯，漠，氨基，徑基，簇基，Cl4烷氧基，醒基，氨基C1 4烷基，氨基酷基，C1 4面代烷基，C1 4 燒氨基，氨基酷基，氯基，Cse雜環(huán)基，Cl e雜芳基或硝基單取代或相同或不同的多取代。
[0074] -些實施例中，L為-(C(R3)2) m-，-N(R2) -，-0-(C(R3)2) n-，-S-或-C( = 0)-; [00巧]Ri為R6;
[0077] 一些實施例中，L為鍵；Ri為R6;
[0079] -些實施例中，本發(fā)明所述的化合物，其為如式（II)所示的化合物，或式（II)所 示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn) 物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
[0080]
[0081]其中：
[008引當(dāng)^為=財，了2為26;
[0083]當(dāng):：^ 為_J時，T2為ZS
[0084]其中，Z為-C (R3)2_，-N (R2) -，-〇-，-S-或-C ( = 0)-;
[0085]Z]，Z4,Z5和Z6各自獨(dú)立地為CR3或N;
[0086] n為0，1，2或3;
[0087] 其中，L，Ri,各R2和各R嗔有如本發(fā)明所述的含義。
[0088] -些實施例中，本發(fā)明所述的化合物，其為如下之一的結(jié)構(gòu)所示的化合物，或所示 的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物， 藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
[0094] -方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含一種如本發(fā)明所述的化合物。
[0095] 一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形 劑，稀釋劑，輔劑，媒介物中的至少一種。
[0096] 另一方面，本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防，處 理，治療或減輕患者由異常細(xì)胞增殖，自身免疫，炎性或感染引起的障礙或病癥的藥物中的 用途。
[0097] -些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的異常細(xì)胞增殖疾病是指卵巢癌，子 宮頸癌，睪丸癌，食道癌，胃癌，皮膚癌，肺癌，骨癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃腸 基質(zhì)腫瘤，急性髓細(xì)胞性白血病（AML)，突變的慢性髓性白血?。–ML)，急性淋己細(xì)胞白血 病（A化)，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，膜腺癌，甲狀腺癌，膀脫癌，腎癌， 腦瘤，頸癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤或骨髓增生病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，白 血病，淋己癌，風(fēng)濕性疾病，冷球蛋白血癥，非淋己網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白沉積癥，家 族性脾性貧血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細(xì)胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋己瘤，慢 性淋己細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單核細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血 癥紫齋，繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變，骨髓瘤，淋己母細(xì)胞瘤，部分非霍奇 金淋己瘤，Seza巧綜合征，傳染性單核細(xì)胞增多癥，急性組織細(xì)胞增多癥，霍奇金淋己瘤，毛 細(xì)胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤， 膜島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化 道惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，套細(xì)胞淋己瘤，慢性粒細(xì)胞 白血病，急性粒細(xì)胞白血病，膀脫癌或骨髓瘤。
[0098] -些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中，所述自體免疫疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼 瘡，多發(fā)性硬化，甲狀腺炎，I型糖尿病，結(jié)節(jié)病，炎性腸病，克羅恩氏疾病或全身性狼瘡。
[0099] 一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，結(jié)腸 炎，膜腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎或慢性炎癥。
[0100] 一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的感染疾病是指病毒感染和真菌感 染。
[0101] 一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述疾病是CDK4或CDK6蛋白激酶改變引 起的疾病。
[0102] 本發(fā)明的化合物適宜作為藥物組合物中的活性劑，所述藥物組合物特別是可有效 治療與蛋白激酶有關(guān)的病癥，例如癌癥、移植物排斥和自身免疫性疾病。各種實施方案中的 藥物組合物具有藥學(xué)有效量的本發(fā)明的活性劑W及其它藥學(xué)可接受的賦形劑、載體、填充 劑、稀釋劑等。本文所用的措辭"藥學(xué)有效量"表示為實現(xiàn)治療結(jié)果、尤其是調(diào)控、調(diào)節(jié)或抑 制蛋白激酶活性、例如抑制蛋白激酶活性或治療癌癥、移植物排斥或自身免疫性疾病而必 須施用于宿主或施用于宿主的細(xì)胞、組織或器官的量。
[0103] 另外，本發(fā)明提供了一種抑制蛋白激酶活性的方法。該方法包括使細(xì)胞與任何一 種本發(fā)明的化合物接觸。在一個相關(guān)的實施方案中，該方法進(jìn)一步提供了W有效地選擇性 抑制蛋白激酶活性的量存在的所述化合物。
[0104] 前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于運(yùn)些方面及其他的方面的 內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。
[0105] 本發(fā)明詳細(xì)說明書
[0106] 定義和一般術(shù)語
[0107] 現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本 發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明 范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實 踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的 一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所 描述的技術(shù)，等等），W本申請為準(zhǔn)。