乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法(一)技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明為藥物合成領(lǐng)域(二)技術(shù)背景乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，英文名為(R)-Acetylcarnitinehydrochloride，其結(jié)構(gòu)式為：乙酰左卡尼汀是人腦中乙酰膽堿合成的內(nèi)源性底物，具有神經(jīng)保護(hù)作用和細(xì)胞線(xiàn)粒體保護(hù)作用。它能積極參與細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的能量代謝，矯正線(xiàn)粒體的DNA轉(zhuǎn)錄。因此乙酰左卡尼汀可防止神經(jīng)系統(tǒng)老化和退化過(guò)程。由于它能刺激神經(jīng)細(xì)胞生成蛋白質(zhì)核心的細(xì)胞膜，并能釋放出神經(jīng)介質(zhì)——乙酰膽堿，因而具有促進(jìn)記憶力改善，提高識(shí)別能力的作用，其臨床應(yīng)用多采用鹽酸鹽形式，即：乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。根據(jù)報(bào)道乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備有以下幾種方法。(1)瑞士《化學(xué)學(xué)報(bào)》(HelveticacheimicaActa)，1987，70，P2063報(bào)道的方法：將乙酰氯和冰醋酸混合，于80℃下加熱3小時(shí)后，加入左卡尼汀內(nèi)鹽于80℃下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮出冰醋酸和乙酰氯，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后用異丙醇重結(jié)晶，得精制品。該方法在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中有幾點(diǎn)不足，①投左卡尼汀內(nèi)鹽過(guò)程氣味較大不利于勞動(dòng)保護(hù)②反應(yīng)過(guò)后蒸冰醋酸需要高真空泵否則蒸餾過(guò)程將十分困難并且容易產(chǎn)生副反應(yīng)造成粗品顏色較深。(2)中國(guó)專(zhuān)利CN1408704A提供的方法，在方法(1)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，采用催化劑不僅降低了反應(yīng)溫度，而且縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后直接降溫析晶，避免了蒸餾冰醋酸，但是該操作還是避免不了產(chǎn)生大量含冰醋酸的廢液，從而造成環(huán)保壓力。(3)世界專(zhuān)利WO2007139238提供的方法，采用左卡尼汀鹽酸鹽為起始原料，冰醋酸為反應(yīng)溶媒，將乙酰氯滴加于其中，室溫?cái)嚢?，然后加入乙醚攪拌析出固體粗品，然后粗品用乙醇/丙酮重結(jié)晶得到高純度的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。該方法雖然操作簡(jiǎn)單、條件溫和、產(chǎn)品純度高，但是該方法還是存在與方法(2)同樣的問(wèn)題即：會(huì)產(chǎn)生大量含冰醋酸的廢液。(三)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種用左卡尼汀鹽酸鹽為原料制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的方法，不僅解決了現(xiàn)有工藝過(guò)程存在的因反應(yīng)溫度高及蒸餾操作過(guò)程使物料受熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)造成副反應(yīng)及產(chǎn)生大量含冰醋酸廢液的問(wèn)題，而且產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高。技術(shù)方案乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法：以左卡尼汀鹽酸鹽為原料，醋酸酐為?；瘎?，在催化劑作用下，于70～75℃反應(yīng)1～3小時(shí)，冷卻至20～25℃，加入醚打漿洗滌，過(guò)濾，濾液中加入醇攪拌析晶，得到粗品。粗品在醇中或混合溶劑中回流并脫色，冷卻后析晶得到精制品。(1)其中左卡尼汀鹽酸鹽與醋酸酐的摩爾比為1∶1～1.5，優(yōu)選為1∶1；左卡尼汀鹽酸鹽與催化劑的重量比為10∶1～1.5，優(yōu)選為10∶1；催化劑優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸；重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醇-丙酮；活性炭用量為粗品重量的5％～15％；反應(yīng)式如下：本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、操作簡(jiǎn)單，條件溫和、無(wú)需特殊的反應(yīng)設(shè)備；2、后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高；3、不會(huì)產(chǎn)生大量的冰醋酸廢液，環(huán)保壓力小。(四)具體實(shí)施例實(shí)施例一在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，約48ml)，對(duì)甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至25℃，加入乙醚200毫升攪拌過(guò)濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃減壓烘干5小時(shí)得到粗品110克。粗品110克與330毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液于室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50℃下干燥5小時(shí)得到精制品85克，純度99.3％。實(shí)施例二在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，53克乙酸酐(0.52mol，約48ml)，對(duì)甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至25℃，加入乙醚200毫升攪拌過(guò)濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃減壓烘干5小時(shí)得到粗品108克。粗品100克與300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液于室溫下加入水50毫升攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50℃下干燥5小時(shí)得到精制品80克，純度99.5％。實(shí)施例三在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.52mol，約48ml)，三氟乙酸8克，攪拌加熱至70～75℃反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至25℃，加入乙醚200毫升攪拌過(guò)濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃減壓烘干5小時(shí)得到粗品96克。粗品90克與270毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液于室溫下加入水45毫升攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50℃下干燥5小時(shí)得到精制品70克，純度99.55％。實(shí)施例四在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，約48ml)，對(duì)甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至25℃，加入異丙醚200毫升攪拌過(guò)濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃減壓烘干5小時(shí)得到粗品105克。粗品100克與300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液于室溫下加入丙酮100毫升攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50℃下干燥5小時(shí)得到精制品90克，純度99.7％。實(shí)施例五在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，約48ml)，對(duì)甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至25℃，加入甲基叔丁基醚200毫升攪拌過(guò)濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃減壓烘干5小時(shí)得到粗品108克。粗品100克與300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液于室溫下加入丙酮100毫升攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅于50℃下干燥5小時(shí)得到精制品92克，純度99.8％。