專利名稱：左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
喘息是呼吸系統(tǒng)疾病的常見(jiàn)癥狀之一，尤其多見(jiàn)于支氣管哮喘和喘息性支氣管炎，是支氣管痙攣和支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加和粘膜水腫所致的小氣道阻塞的結(jié)果。哮喘的發(fā)病機(jī)制多與I型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。哮喘發(fā)病時(shí)β受體功能低下。
左旋沙丁胺醇鹽酸鹽，其化學(xué)名稱為(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羥基-1，3-苯二甲醇鹽酸鹽。
沙丁胺醇是一種非常有效地腎上腺素類β受體激動(dòng)劑，它對(duì)β-1和β-2受體具有很高的選擇性，目前廣泛用于哮喘的治療。此類β受體激動(dòng)劑較其他的β受體激動(dòng)劑有毒副作用小的特點(diǎn)。藥物學(xué)研究表明，左旋沙丁胺醇較右旋沙丁胺醇的藥效高出80倍(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895-896，1997)，而且左旋沙丁胺醇在體內(nèi)的吸收率也比右旋沙丁胺醇高(Wetterlin，J.Med.Chem.15，1182-1183，1972)。
目前，外消旋沙丁胺醇的合成工藝比較成熟。光學(xué)純沙丁胺醇主要是用化學(xué)拆分方法制備。一種是直接拆分法，即直接拆分消旋體沙丁胺醇，以萘普生或酒石酸為拆分劑，如文獻(xiàn)(Sepc.Chem.15，249-253，1995、CN1107380)報(bào)道的技術(shù)。另外一種是間接拆分法，即拆分沙丁胺醇前體如文獻(xiàn)和專利(J.Med.Chem.14，895-896，1971、US5545745、US5399765和WO95/32178)披露的技術(shù)，然后再通過(guò)幾步反應(yīng)得到最終的光學(xué)純沙丁胺醇。第三種是美國(guó)專利US6365756公開(kāi)的技術(shù)，將消旋沙丁胺醇的雙羥基保護(hù)后通過(guò)拆分制備沙丁胺醇，光學(xué)純度較低。
上面的方法所需溶劑量大，過(guò)程繁瑣，從水中提取沙丁胺醇困難，不容易工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種直接合成左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)惰性氣氛中，將消旋沙丁胺醇溶解與丙酮，加入三氟化硼乙醚脫水反應(yīng)，得到化合物(I)；反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)，反應(yīng)溫度為-10～10℃，消旋沙丁胺醇與丙酮的摩爾比為消旋沙丁胺醇∶丙酮＝1∶30～60；消旋沙丁胺醇與三氟化硼乙醚的摩爾比為消旋沙丁胺醇∶三氟化硼乙醚＝1∶2.0～3.0；反應(yīng)通式如下 (2)化合物(I)在溶劑中與光學(xué)純的有機(jī)酸A反應(yīng)拆分，得到化合物(II)，反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～100℃，化合物(I)與有機(jī)酸A的摩爾比為化合物(I)∶有機(jī)酸A＝1∶0.5～0.7；反應(yīng)通式如下
所說(shuō)的溶劑為C1～C4的脂肪醇或其與水的混合溶液，如甲醇、乙醇、異丙醇，異丁醇或其與水的混合物；水與C1～C4的脂肪醇的重量比例為水∶C1～C4的脂肪醇＝1∶0.3～4；所說(shuō)的有機(jī)酸A選自光學(xué)純的酒石酸、酒石酸衍生物、D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸中的一種；按照本發(fā)明，得到的化合物(II)最好在C1～C4的脂肪醇中重結(jié)晶，優(yōu)先選用甲醇、乙醇、異丙醇，異丁醇或其和水的混合物，得到光學(xué)純的化合物(II)，然后用于下一步反應(yīng)；(3)在化合物(II)中加入堿，水解，得到化合物(III)，反應(yīng)時(shí)間為1.0～2.0小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～50℃，化合物(II)與堿的摩爾比為化合物(II)∶堿＝1∶2.5～3.5；所說(shuō)的堿選自碳酸鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鉀，碳酸銣等；反應(yīng)通式如下
(4)將HCl加入化合物(III)與溶劑的混合物，脫保護(hù)成鹽，然后精制得到左旋沙丁胺醇鹽酸鹽；反應(yīng)溫度為0～60C，反應(yīng)時(shí)間為6～10小時(shí)，反應(yīng)的pH為0.5～5；所說(shuō)的溶劑為C1～C6的醇、C2～C6酯、C3～C6酮、C2～C6醚、或氯代烴等中的一種或其混合物，如乙酸乙酯、乙醇、甲基叔丁基醚；反應(yīng)通式如下 本發(fā)明的方法，原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短，不需要特殊的設(shè)備，三廢較少，成品穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例12-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇(I)的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下消旋沙丁胺醇(38g，0.16mol)加入丙酮(400ml，5.4mol)中，冰鹽冷卻，滴加三氟化硼乙醚(43ml，0.35mol)，滴加完畢，0℃反應(yīng)1h，反應(yīng)混合物傾入到溫度為0℃的390g重量濃度為10％的氫氧化鈉溶液中，攪拌，過(guò)量的丙酮減壓蒸干，乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得到淺黃色固體(I)38g，收率85％，無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例22-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇(I)的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下消旋沙丁胺醇(38g，0.16mol)加入丙酮(800ml，11mol)中，冰鹽冷卻，滴加三氟化硼乙醚(59ml，0.48mol)，滴加完畢，-10℃反應(yīng)2h，反應(yīng)混合物傾入到溫度為0℃的535g重量濃度為10％的氫氧化鈉溶液中，攪拌，過(guò)量的丙酮減壓蒸干，乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得到淺黃色固體(I)42g，收率94％，無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例3(1)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇。D-(+)-二苯甲酰酒石酸鹽(II)的制備甲醇(135ml)、加入到化合物(I)(17g，0.061mol)和D-(+)-二苯甲酰酒石酸(11.8g，0.033mol)的混合物中，加熱回流30min，30min內(nèi)逐漸冷卻到室溫，在5℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)9.2g，收率65％(對(duì)單一異構(gòu)體)，88.8％ ee(2)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇。D-(+)-二苯甲酰酒石酸鹽(II)的重結(jié)晶將實(shí)施例3.1中得到的固體(II)(9.2g，0.02mol)加入到甲醇(135ml)，加熱回流2h，逐漸冷卻到室溫，2℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)，重復(fù)以上操作兩次得到白色固體(II)7.7g，收率54％(對(duì)單一異構(gòu)體)，98.4％ ee實(shí)施例4將實(shí)施例3.1中得到的固體(II)(9.2g，0.02mol)加入到乙醇(100ml)水(50ml)中，加熱回流2h，逐漸冷卻到室溫，2℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)，得到白色固體(II)6.7g，收率47％(對(duì)單一異構(gòu)體)，99.1％ ee
實(shí)施例5(1)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇。D-(+)-二苯甲酰酒石酸鹽(II)的制備異丁醇(50ml)、水(150ml)加入到化合物(I)(17g，0.061mol)和D-(+)-二苯甲酰酒石酸(11.8g，0.033mol)的混合物中，加熱回流30min，30min內(nèi)逐漸冷卻到室溫，在10℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)8.2g，收率58％(對(duì)單一異構(gòu)體)，90％ ee(2)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇。D-(+)-二苯甲酰酒石酸鹽(II)的重結(jié)晶將實(shí)施例5.1中得到的固體(II)(9.2g，0.02mol)加入到異丁醇(50ml)水(150ml)中，加熱回流2h，逐漸冷卻到室溫，10℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)6.8g，收率48％(對(duì)單一異構(gòu)體)，99.0％ ee實(shí)施例6(1)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇。D-(+)-4，4’-二苯甲酰酒石酸鹽(II)的制備異丙醇(60ml)，水(120ml)加入到化合物(I)(17g，0.061mol)和D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸(16.8g，0.040mol)的混合物中，加熱回流30min，30min內(nèi)逐漸冷卻到室溫，在5℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)12.4g，收率58％(對(duì)單一異構(gòu)體)，90.5％ ee(2)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇。D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸鹽(II)的重結(jié)晶將實(shí)施例6.1中得到的固體(II)(9.2g，0.02mol)加入到異丙醇(60ml)，水(120ml)中，加熱回流2h，逐漸冷卻到室溫，2℃攪拌1h，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯(20ml)洗滌，烘干得到白色固體(II)，重復(fù)上述操作兩次，得到白色固體(II)10.4g，收率47％(對(duì)單一異構(gòu)體)，98.9％ ee實(shí)施例7R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇(III)的制備化合物(II)(210g，0.46mol)加入到水/乙酸乙酯(1500ml/1500ml)混合溶液中，25℃加入碳酸鈉(150g，1.4mol)，攪拌1.5h，分層，水相用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和的食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得到白色固體(III)127g，收率99.2％實(shí)施例8R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇(III)的制備化合物(II)(210g，0.46mol)加入到水/乙酸乙酯(1500ml/1500ml)混合溶液中，0℃加入氫氧化鈉(64.4g，1.61mol)，30℃攪拌2h，分層，水相用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和的食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得到白色固體(III)125.5g，收率97％實(shí)施例9左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的制備化合物(III)(127g，0.455mol)溶解于乙醇(500ml)中，控溫30℃，加入重量濃度為37％的鹽酸(39ml)，反應(yīng)的pH為5；反應(yīng)8h，加入乙酸乙酯1000ml，冷至10℃下攪拌1h，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得到粗品103g，收率82.4％。
精制方法左旋沙丁胺醇鹽酸鹽(100g)加入到乙醇(950ml)中，加熱回流至全溶，加入乙酸乙酯(540ml)，回流30min，逐漸冷卻，固體析出，抽濾，乙酸乙酯洗滌，減壓烘干，得到精制品74g，收率74％。mp＝185-187℃實(shí)施例10左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的制備化合物(III)(127g，0.455mol)溶解于乙醇(500ml)中，控溫30℃，加入重量濃度為37％的鹽酸(41ml)，反應(yīng)的pH為0.5；反應(yīng)8h，加入甲基叔丁醚1000ml，冷至10℃攪拌2h，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得到粗品103g，收率82.4％。
精制方法左旋沙丁胺醇鹽酸鹽(10g)加入到乙醇(100ml)中，加熱回流至全溶，加入甲基叔丁醚(50ml)，回流30min，逐漸冷卻，固體析出，抽濾，乙酸乙酯洗滌，減壓烘干，得到精制品7.7g，收率77％。mp＝185-187℃。
權(quán)利要求
1.一種左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(1)惰性氣氛中，將消旋沙丁胺醇溶解與丙酮，加入三氟化硼乙醚脫水反應(yīng)，得到化合物(I)；反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)，反應(yīng)溫度為-10～10℃，反應(yīng)通式如下 (2)化合物(I)在溶劑中與光學(xué)純的有機(jī)酸A反應(yīng)拆分，得到化合物(II)，反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)通式如下 所說(shuō)的溶劑為C1～C4的脂肪醇與水的混合溶液，如甲醇、乙醇、異丙醇，異丁醇或其和水的混合物；(3)在化合物(II)中加入堿，水解，得到化合物(III)，反應(yīng)時(shí)間為1.0～2.0小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～50℃，所說(shuō)的堿選自碳酸鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鉀，碳酸銣等；反應(yīng)通式如下 (4)將HCl加入化合物(III)與溶劑的混合物，脫保護(hù)成鹽，然后精制得到左旋沙丁胺醇鹽酸鹽；反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為6～10小時(shí)，反應(yīng)的pH為0.5～5；反應(yīng)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，消旋沙丁胺醇與丙酮的摩爾比為消旋沙丁胺醇∶丙酮＝1∶30～60；消旋沙丁胺醇與三氟化硼乙醚的摩爾比為消旋沙丁胺醇∶三氟化硼乙醚＝1∶2.0～3.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(I)與有機(jī)酸A的摩爾比為化合物(I)∶有機(jī)酸A＝1∶0.5～0.7；所說(shuō)的有機(jī)酸A選自光學(xué)純的酒石酸、酒石酸衍生物、D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(II)與堿的摩爾比為化合物(II)∶堿＝1∶2.5～3.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，成鹽的溶劑為C1～C6的醇、C2～C6酯、C3～C6酮、C2～C6醚、或氯代烴等中的一種或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，得到的化合物(II)在C1～C4的脂肪醇或其和水的混合溶劑中重結(jié)晶，得到光學(xué)純的化合物(II)，然后用于下一步反應(yīng)。
全文摘要
一種左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征是以消旋沙丁胺醇為原料，在丙酮中脫水反應(yīng)得到I，I用光學(xué)純的有機(jī)酸A拆分，溶劑為和水混溶的脂肪醇，得到II。II在堿作用下游離得到III，III在HCl溶液作用下脫保護(hù)成鹽，精制后得到左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。本發(fā)明的方法，原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短，不需要特殊的設(shè)備，三廢較少，成品穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D319/08GK1927813SQ20051002952
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者袁哲東, 劉相奎, 潘紅娟, 王強(qiáng) 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院