一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1h-吡咯-2,5-二酮化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3?(4?甲氧基苯硫基)?1?甲基?1H?吡咯?2,5?二酮化合物的制備方法，化合物的結(jié)構(gòu)式為：制備：將4?甲氧基苯硫酚、N?甲基馬來酰亞胺和銅鹽催化劑、添加劑加入反應(yīng)溶劑中，加熱至25℃?180℃反應(yīng)4?24小時，然后提純，即得。本發(fā)明制備的3?(4?甲氧基苯硫基)?1?甲基?1H?吡咯?2,5?二酮收率高，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，產(chǎn)生三廢少，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基一1 Η-吡咯-2,5-二酮化合 物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲 基--1H-吡咯-2，5-二酮化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2,5_二酮（I)及其衍生物是重要的藥物合 成中間體，同時具有廣泛的抗細菌、抗真菌活性，特別是對革蘭氏陽性菌(例如:枯草桿菌、 金黃色葡萄球菌等）具有較強的抑制活性（Igarashi，Y. ;Watanabe，S. Antimicrobial activities of2-arylthi〇-N-alkylmaleimides.J.Ind.Microbiol.Biot.1992,9(2),91-96和Igarashi，Y.;Watanabe，S.Investigation of quantitative structure antimicrobial activity relationship of2-arylthio_N-methylmaleimides .Nippon.Kagaku.Kaishi，1993，10，1198-1200)。文獻報道3-(4-甲氧基 苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮類化合物的合成方法主要包括兩種:方法一為4-甲氧 基苯硫酚與N-甲基馬來酰亞胺發(fā)生親核加成反應(yīng)，然后用N-氯代丁二酰亞胺(NCS)或二氯 亞諷氯化，最后在二乙胺的作用下消除氯化氫制得3-(4-甲氧基苯硫基)_1_甲基-吡略-2， 5 -二酉同（I)(Igarashi，Y.;Watanabe，S.Prepa:ration of 2 - arylthio-N - alkylmaleimides .Nippon.Kagaku.Kaishi，1990，11，1284-1290 ·);方法二以鹽酸輕氨和3_ (苯硫基)琥珀酸酐為原料，無水碳酸鈉為催化劑，在水中回流制得3-苯硫基-1-羥基琥珀酰 亞胺，然后，再與甲磺酰氯、吡啶在干燥的甲苯溶劑中室溫攪拌過夜制得3-苯硫基-1H-吡 略一2,5-二酉同(Groutas，W.C. ;Venkataraman，R. ;Brubake:r，M.J· ;Tagnsagawa，F(xiàn).Facile redox formation of a 3-substituted maleimide from a3_substituted N_ hydroxysuccinimide.Tetrahedron Lett·，1991，32(43)，6093_6096)〇
[0003] 上述兩種合成方法都具有反應(yīng)路線過長，副產(chǎn)物多，產(chǎn)率低等缺點，同時，第二種 方法所使用的原料不易獲取，價格昂貴，增加了生產(chǎn)成本。因此，這兩種方法都不適于大批 量合成。
[0004] 合成方法一：
[0006] 合成方法二：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1_甲基-ΙΗ-吡咯-2,5_二酮化合物的制備方法，本發(fā)明以N-甲基馬來酰亞胺和對甲氧基苯硫酚為原料，在碘 化亞銅等銅鹽和氟硼酸的作用下，以DMS0為溶劑，與100~120°C攪拌下反應(yīng)制得3-(4-甲氧 基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2，5_二酮，收率可高達80%以上。該方法工藝簡單、反應(yīng)時間短、 成本低、環(huán)境友好、純度和收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2，5_二酮化合物，所述化合 物的結(jié)構(gòu)式為：
[0010]本發(fā)明的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制備方 法，包括:將4-甲氧基苯硫酚、N-甲基馬來酰亞胺和催化劑、添加劑加入反應(yīng)溶劑中，加熱至 25°C_180°C反應(yīng)4-24小時，然后提純，即得;其中4-甲氧基苯硫酚、N-甲基馬來酰亞胺、催化 劑、添加劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0。
[0011] 所述催化劑為銅鹽。
[0012] 所述催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅中的一種或幾種。
[0013] 所述添加劑為氟硼酸、磷酸、硫酸中的一種或幾種。
[0014] 4-甲氧基苯硫酚、N-甲基馬來酰亞胺、碘化亞銅與氟硼酸的摩爾比為
[0015] 1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0〇
[0016] 所述溶劑為二甲亞砜、二甲基乙酰胺中的一種或兩種。
[0017] 所述4-甲氧基苯硫酚與反應(yīng)溶劑的重量體積比為1克：1毫升~100毫升。
[0018] 所述提純?yōu)榧铀當嚢?-5min，乙酸乙酯萃取，有機相干燥、重結(jié)晶。
[0019] 提純過程中水和乙酸乙酯和N-甲基馬來酰亞胺的比例為3-10mL:5-10mL:lg。
[0020]重結(jié)晶所用溶劑為95 %乙醇。
[0021]具體的制備反應(yīng)式如下：
[0023] Scheme 1 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮的合成路線 [0024] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮的結(jié)構(gòu)式為：
[0026]熔點：96~98Γ;
[0027] 性狀:黃色固體；
[0028] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0029] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6)S:2.88(s，3H)，3.82(s，3H)，5.72(s，lH)，7·ll(d，J= 7.9Hz,2H),7.55(d ,J = 7.9Hz,2H).
[0030] 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁碳譜數(shù)據(jù)如下：
[0031] 13C NMR(101MHz，DMS0-d6)S :24.24,55.93,116.44,117.21,119.28,136.11， 152.28,161.34,168.17,169.57.
[0032] 有益效果
[0033] 本發(fā)明在制備3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的過程中，以銅鹽 為催化劑，縮短了反應(yīng)時間，同時提高了收率。該制備方法起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作 簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0034]圖1為化合物3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮的核磁共振氫譜； [0035]圖2為化合物3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振碳譜。
【具體實施方式】
[0036]下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
[0037] 實施例1
[0038] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N_甲基馬來酰亞胺11. lg(0. lmol)、碘化亞銅 1.90g(0.01mol)、氟硼酸（含量40%)21.9g(0. lmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入 DMSOlOOmL，加熱至120 °C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯300mL X 3萃取，有 機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯 硫基）-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮16 · Og，收率64 · 5 %，mp: 96~98°C。
[0039] 實施例2
[0040] 取4-甲氧基苯硫酚35.(^(0.25111〇1)、1甲基馬來酰亞胺33.38(0.30111〇1)、碘化亞 銅13.38(0.07111〇1)、氟硼酸（含量40%)55.(^(0.25111 〇1)加入至5001^圓底燒瓶中，然后加入 DMSO 200mL，加熱至150 °C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水200mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯500mL X 3萃取， 有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基 苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2，5-二酮53 · 8g，收率86 · 5 %，mp: 95~97°C。
[0041 ] 實施例3
[0042] 取4-甲氧基苯硫酚10.58(0.075!11〇1)、1甲基馬來酰亞胺16.68(0.15111〇1)、碘化亞 銅14義(0.075111〇1)、氟硼酸（含量40%)33.(^(0.15111〇1)加入至2501^圓底燒瓶中，然后加 入二甲基乙酰胺120mL，加熱至120 °C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水1 OOmL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯 150mLX3萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固 體3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮13·6g，收率73· 1 %，mp:96~99°C
[0043] 實施例4
[0044] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N_甲基馬來酰亞胺13.3g(0.12mol)、氯化亞銅 5.0g(0.05mol)、氟硼酸(含量40% )22.0g(0. lmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入DMS0 100mL，加熱至150°C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水100mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯100mLX3萃取，有機 相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯硫 基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮 15 · 8g，，收率63 · 5%，mp: 95~98°C。
[0045] 實施例5
[0046] 取4-甲氧基苯硫酚28 · 0g(0 · 2mol)、N-甲基馬來酰亞胺24· 4g(0 · 24mol)、碘化亞銅 0 · 381g(0 · 002mol)、磷酸39 · 2g(0 · 4mol)加入至500mL圓底燒瓶中加入DMSO 150mL，加熱至 120°C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水150mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯200mLX3萃取，有機相用無水硫酸 鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮34 · 6g，收率69 · 5 %，mp: 96~98°C。
[0047] 實施例6
[0048] 取4-甲氧基苯硫酚35 · 0g(0 · 25mol)、N-甲基馬來酰亞胺33 · 3g(0 · 30mol)、碘化亞 銅13.38(0.07111〇1)、硫酸24.58(0.25111〇1)加入至5001^圓底燒瓶中，然后加入二甲基乙酰胺 200mL，加熱至180°C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水200mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯500mL X 3萃取，有機 相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯硫 基）-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮36 · 4g，收率58 · 5 %，mp: 95~97°C。
[0049] 實施例7
[0050] 取4-甲氧基苯硫酚14.(^(0.1111〇1)、1甲基馬來酰亞胺13.38(0.12111〇1)、碘化亞銅 9.5g(0.05mol)、磷酸9.8g(0 . lmol)加入至250mL圓底燒瓶中，然后加入二甲基乙酰胺 100mL，加熱至180°C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水100mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯100mLX3萃取，有機 相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯硫 基)-1-甲基-1!1-吡咯-2,5-二酮13.5 8，收率54.3%，1^:95~98°(：。
[0051 ] 實施例8
[0052] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N_甲基馬來酰亞胺11. lg(0. lmol)、溴化亞銅 7.1g(0.05mol)、氟硼酸（含量40%)21.958(0.1111 〇1)加入至25011^圓底燒瓶中，然后加入 DMSOlOOmL，加熱至150 °C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯300mL X 3萃取，有 機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯 硫基）-1_甲基-1H-吡咯-2，5-二酮 12 · 5g，收率50 · 1 %，mp: 96~98°C。
[0053] 實施例9
[0054] 取4-甲氧基苯硫酸14.0g(0. lmol)、N-甲基馬來酰亞胺11. lg(0. lmol)、醋酸銅 5.4g(0.03mol)、氟硼酸（含量40%)33.(^(0.15111〇1)加入至25011^圓底燒瓶中，然后加入 DMS0 100mL，加熱至150°C攪拌8h，反應(yīng)畢，加水50mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯300mL X 3萃取， 有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基 苯硫基)-1_甲基-1H-吡咯-2，5-二酮 13 · 8g，收率55 · 5%，mp: 95~97°C。
[0055] 實施例10
[0056] 取4-甲氧基苯硫酚35.(^(0.25111〇1)、1甲基馬來酰亞胺55.58(0.50111〇1)、氯化亞 銅24.78(0.25!11〇1)、硫酸24.58(0.25111〇1)加入至5001^圓底燒瓶中，然后加入0130 2001^， 加熱至150°C攪拌24h，反應(yīng)畢，加水200mL，攪拌5分鐘，乙酸乙酯500mLX3萃取，有機相用無 水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，所得固體用95%乙醇重結(jié)晶得黃色固體3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮26 · 6g，收率42 · 8 %，mp: 95~97°C。
【主權(quán)項】
1. 一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5_二酮化合物的制備方法，其特征在 于:所述化合物的結(jié)構(gòu)式為：制備方法包括:將4-甲氧基苯硫酚、N-甲基馬來酰亞胺和催化劑、添加劑加入反應(yīng)溶劑 中，加熱至25°C-180°C反應(yīng)4-24小時，然后提純，即得;其中4-甲氧基苯硫酚、N-甲基馬來酰 亞胺、催化劑、添加劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:所述催化劑為銅鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:所述銅鹽為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅中的一種或幾 種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:所述添加劑為氟硼酸、磷酸、硫酸中的一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求3、4所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合 物的制備方法，其特征在于:4-甲氧基苯硫酚、N-甲基馬來酰亞胺、碘化亞銅與氟硼酸的摩 爾比為1.0:1.0~2.0:0.1~1.0:0.5~2.0。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:所述溶劑為二甲亞砜、二甲基乙酰胺中的一種或兩種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:所述4-甲氧基苯硫酚與反應(yīng)溶劑的重量體積比為1克：1毫升~ 100毫升。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:所述提純?yōu)榧铀當嚢?_5min，乙酸乙酯萃取，有機相干燥、減壓蒸 去溶劑，進行重結(jié)晶制得。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物 的制備方法，其特征在于:N-甲基馬來酰亞胺、水、乙酸乙酯的重量體積比為1克:3毫升~10 毫升:5毫升~10_升 。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合 物的制備方法，其特征在于:重結(jié)晶所用溶劑為95 %乙醇。
【文檔編號】C07D207/456GK105949108SQ201610494515
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月29日
【發(fā)明人】趙圣印, 楊振華, 張賀輝
【申請人】東華大學