專利名稱：回收雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙氫青蒿素醚類衍生物中α-異構(gòu)體的回收方法，尤其涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體裂解為雙氫青蒿素的方法。
李英等人在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》第16卷第6期上(第429-439頁，1981年6月)發(fā)表了題為“青蒿素類似物的研究”的文章，其中報(bào)道了青蒿素的幾類衍生物的合成及其抗瘧作用，從中可知青蒿素經(jīng)還原(得到雙氫青蒿素)、醚化反應(yīng)所制得的雙氫(也稱還原)青蒿素醚類衍生物中主要包括β-和α-兩種異構(gòu)體，其中以β-異構(gòu)體為主，其具有脂溶性好、藥效高等特點(diǎn)，為反應(yīng)生成的主產(chǎn)物，而α-異構(gòu)體則抗瘧活性小，僅是一種醚化反應(yīng)的副產(chǎn)物。如果能很好地回收利用所述的α-異構(gòu)體，則可降低反應(yīng)成本，提高醚化反應(yīng)收率。
Peter Buchs等人在EP-A-330，520中公開了一種將α-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為β-異構(gòu)體的方法，該方法包括在酸的催化作用下使α-異構(gòu)體發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，得到所需的β-異構(gòu)體。由于該方法需要用柱層析分離，操作煩瑣，因而不利于工業(yè)化生產(chǎn)，而且該方法只適用于α-蒿乙醚的轉(zhuǎn)化，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明對(duì)于α-蒿甲醚采用該法只有少部分轉(zhuǎn)化為β-蒿甲醚，效果不佳，因此該方法局限性很大。
為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體裂解為雙氫青蒿素的方法。
本發(fā)明涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體裂解為雙氫青蒿素的方法，該方法包括將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體溶解于濃度為30-70%(v/v)的乙酸水溶液中，然后向其中加入一種選自質(zhì)子酸或路易斯酸的催化劑，在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)，攪拌2-24小時(shí)，析出雙氫青蒿素白色粗結(jié)晶，用上述乙酸水溶液洗滌得到的粗結(jié)晶，然后干燥得到雙氫青蒿素產(chǎn)物。
在本發(fā)明的方法中，所述的乙酸水溶液的用量為所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構(gòu)體重量的2-10倍。
用于本發(fā)明方法的催化劑包括鹽酸，氫溴酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟化硼，三溴化硼，高氯酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。優(yōu)選的催化劑為高氯酸。所述的α-異構(gòu)體與所述的催化劑的摩爾比為1000∶1-10∶1，優(yōu)選為100∶1-20∶1。
在本發(fā)明方法中反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫至50℃。
本發(fā)明的方法優(yōu)選用于α-蒿甲醚和α-蒿乙醚的裂解，回收率一般在50-70%之間。由于所述的α-異構(gòu)體一般作為副產(chǎn)物留在雙氫青蒿素醚化反應(yīng)的母液中，而母液中一般會(huì)含有10%(wt.)以下的反應(yīng)主產(chǎn)物β-異構(gòu)體，因此作為本發(fā)明方法的起始原料可以雙氫青蒿醚類衍生物的α-與β-異構(gòu)體的混合物來代替，這樣可以對(duì)醚化反應(yīng)母液進(jìn)行回收及再利用，從而達(dá)到降低反應(yīng)成本，同時(shí)提高醚化反應(yīng)的總收率的目的。
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1、工藝簡便;易于操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
2、降低了雙氫青蒿素醚化反應(yīng)的成本，同時(shí)避免了將反應(yīng)副產(chǎn)物排入環(huán)境所引起的環(huán)境污染問題。
3、提高了醚化反應(yīng)的總收率。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法作進(jìn)一步地說明，但并非是對(duì)本發(fā)明方法的限制。
實(shí)施例1將20gα-蒿乙醚(64.1mmol)溶于100ml70%的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，于25℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，析出白色結(jié)晶，過濾后，用50%的乙酸水溶液20ml洗滌結(jié)晶兩次，然后干燥，得到雙氫青蒿素11.3g(收率62.1%)，m.p.153-158℃。
實(shí)施例2將20gα-蒿甲醚(67.1mmol)溶于100ml70%的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，于25℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，過濾，用50%的乙酸水溶液20ml洗滌結(jié)晶兩次，干燥，得到雙氫青蒿素10.8g(收率56.7%)，m.p.153-158℃。
實(shí)施例3將20g含有85%α-蒿甲醚(57.0mmol)及8%β-蒿甲醚(5.4mmol)的結(jié)晶母液溶于100ml70%的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，于20℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，析出白色結(jié)晶，過濾后，用50%的乙酸水溶液20ml洗滌結(jié)晶兩次，干燥后得到雙氫青蒿素9.5g(收率53.6%)，m.p.153-158℃。
實(shí)施例4將285g含有83%α-蒿乙醚(758.1mmol)及9%β-蒿乙醚(82.2mmol)的結(jié)晶母液溶于350ml70%的乙酸水溶液中，加入4g高氯酸(40mmol)，于20℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，析出白色結(jié)晶，過濾，用50%的乙酸水溶液200ml洗滌結(jié)晶兩次，干燥后得到雙氫青蒿素122.2g(收率51.2%)，m.p.153-158℃。
權(quán)利要求
1.一種將雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構(gòu)體裂解為雙氫青蒿素的方法，其特征在于該方法包括a、將所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構(gòu)體溶于濃度為30-70%(V/V)的乙酸水溶液中；b、向步驟a中得到的溶液中加入一種選自質(zhì)子酸或路易斯酸的催化劑，在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)，攪拌2-24小時(shí)，析出雙氫青蒿素的白色粗結(jié)晶；c、用步驟a中所述的乙酸水溶液洗滌由步驟b中得到的粗結(jié)晶，干燥后得到雙氫青蒿素產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所述的乙酸水溶液的用量為所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構(gòu)體重量的2-10倍。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中所述的催化劑選自下列一組物質(zhì)中的一種鹽酸，氫溴酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟化硼，三溴化硼，高氯酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。
4.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的催化劑為高氯酸。
5.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的α-異構(gòu)體與所述的催化劑的摩爾比為1000∶1-10∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中的反應(yīng)溫度為室溫至50℃。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構(gòu)體為α-蒿甲醚或α-蒿乙醚。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構(gòu)體中還含有10%(wt.)以下的β-異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體裂解為雙氫青蒿素的方法，該方法包括將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構(gòu)體溶解于濃度為30—70％(v/v)的乙酸水溶液中，然后向其中加入一種選自質(zhì)子酸或路易斯酸的催化劑，在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)，攪拌2—24小時(shí)，析出雙氫青蒿素白色粗結(jié)晶，用上述乙酸水溶液洗滌得到的粗結(jié)晶，然后干燥得到雙氫青蒿素產(chǎn)物。該方法具有工藝簡便，易于操作，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，降低醚化反應(yīng)成本，提高反應(yīng)收率的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/18GK1106011SQ9410106
公開日1995年8月2日 申請日期1994年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月28日
發(fā)明者李志方, 龔勇, 朱宇, 毛菊英 申請人:中信技術(shù)公司