專利名稱：溴代雙氫青蒿素復(fù)方雙釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種將溴代雙氫青蒿素制成腸溶緩釋微丸與硫酸亞鐵 制成胃溶速釋微丸后裝入同一膠囊的雙釋復(fù)方制劑的制備工藝。本發(fā)明的制劑主要用于治 療廣譜的癌癥。
背景技術(shù)：
本人已發(fā)明合成的溴代雙氫青蒿素衍生物，其母核——青蒿素?fù)?jù)近來廣泛報導(dǎo)具 有抗癌作用，我們早期的研究表明溴代雙氫青蒿素具有比母核更加高效的抗癌作用。作用 機(jī)理是由于癌癥細(xì)胞分裂時需要大量鐵質(zhì)才能復(fù)制DNA，因此癌細(xì)胞的鐵質(zhì)含量比正常細(xì) 胞高出許多。青蒿素分子中帶有一個獨(dú)特的內(nèi)氧橋結(jié)構(gòu)，和鐵接觸以后內(nèi)氧橋斷裂產(chǎn)生稱 為“自由基”的帶電原子。自由基向細(xì)胞膜發(fā)起攻擊，造成癌細(xì)胞的脹亡或凋亡。由于鐵和 氧橋基團(tuán)在抗癌功能上的不可分割性，同時也為了患者服用方便，最好是將鐵劑和溴代雙 氫青蒿素制成復(fù)方制劑。但鐵劑和溴代雙氫青蒿素在胃里面直接碰面容易造成對胃壁細(xì)胞 的傷害。根據(jù)鐵劑是在胃酸條件下、在胃里面吸收，而溴代雙氫青蒿素是在空腸開始吸收的 特點(diǎn)，將溴代雙氫青蒿素包腸溶衣制丸，鐵劑為普通胃溶微丸。溴代雙氫青蒿素為緩釋、鐵 劑為速釋，在時間上和組織部位上將兩種成份分開就可避免傷胃的副作用。制成雙釋微丸裝成膠囊劑主要有以下優(yōu)勢①可通過微丸包衣或不包衣制成速釋 或緩釋制劑；②在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；③由于粒徑小，受消化道 輸送食物節(jié)律影響??；④雙釋微丸可使不同駔分按臨床要求實(shí)現(xiàn)；⑤微丸的流動性好，大 小均勻，易于制劑；⑥適合復(fù)方制劑的配伍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的重點(diǎn)是由溴代雙氫青蒿素和硫酸亞鐵組成的復(fù)方雙釋微丸制劑，緩釋微 丸是溴代雙氫青蒿素與藥學(xué)上可接受的賦形劑先制成丸芯而后再包腸溶衣而成；硫酸亞鐵 則與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成胃溶速釋微丸，然后將緩釋微丸與速釋微丸按臨床要求的 劑量裝于普通胃溶膠囊殼中制成雙釋膠囊劑，為雙釋微丸的復(fù)方制劑。本發(fā)明提供了溴代雙氫青蒿素緩釋微丸及包衣配方，所述配方含有溴代雙氫青 蒿素1. 0-20. g，優(yōu)選4. 0-8. Og,與乳糖、淀粉、硬脂酸鎂或各種變性淀粉以及藥學(xué)領(lǐng)域可接 受的其它賦形劑一種或一種以上總量l_30g、優(yōu)選5-15g制成丸芯；其緩釋包衣料為腸溶 丙烯酸3-8g，苯二甲酸乙二酯0. 1-1. 5g，吐溫-800. 1-1. 5g，蓖麻油2_鈿1，80-95 %乙醇 IOOml ；腸溶丙烯酸溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后進(jìn)行包衣。每囊含溴代雙 氫青蒿素應(yīng)為0. 02g至0. 08g，選粒30目。該配方的包衣料緩釋時間為2-3小時，溶解PH 為5. 3-6. 5，并與衣層厚無關(guān)，符合不能在胃酸中溶解而要在腸道中溶解的臨床要求。使用 市售全水型的腸溶包衣料作為緩釋微丸的包衣于本發(fā)明亦是最實(shí)用的方法之一。本發(fā)明還提供了硫酸亞鐵速釋微丸，所述微丸含有硫酸亞鐵0.5-10. g、優(yōu)選 1.0-3. 0g，乳糖、糊精及藥學(xué)領(lǐng)域可接受的其它賦形劑一種或一種以上總量l-20g、優(yōu)選5. 0-15. Og為固體分散體系載體，10% PvP乙醇液為黏合劑，溶劑法制粒，選粒30目。所制 微丸為胃溶速釋。每囊含硫酸亞鐵應(yīng)為0. Olg-O. 05g。上述兩種微丸可分別包不同的彩衣以示區(qū)別或不包彩衣，但堆比要一致，然后按 各自的臨床所需含量比例進(jìn)行干混，裝填膠囊。本劑型臨床應(yīng)用適合于廣譜的癌癥用藥。本發(fā)明用以下實(shí)施例加以說明。制丸和包衣均為藥學(xué)的公知技術(shù)，以下實(shí)施例主 要描述復(fù)方雙釋制劑的組方。但本發(fā)明不限于以下實(shí)施例實(shí)施例1溴代雙氫青蒿素4g，與乳糖、淀粉、硬脂酸鎂總15g，制成丸芯；其包衣料用腸溶丙 烯酸3. 5g，苯二甲酸乙二酯0. 35g，吐溫-800. 5g，蓖麻油2ml，90%乙醇IOOml ；腸溶丙烯酸 溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后進(jìn)行包衣。選粒30目。硫酸亞鐵2g，乳糖及糊精總IOg為固體分散體系載體，10% PvP乙醇液為黏合劑， 溶劑法制粒，選粒30目。溴代雙氫青蒿素微丸包彩衣，硫酸亞鐵微丸不包外衣，按各自的劑量比例進(jìn)行干 混，裝填膠囊。實(shí)施例2溴代雙氫青蒿素3. 5g，與乳糖、變性淀粉、硬脂酸鎂總15g，制成丸芯；其緩釋包衣 料用市售全水型的腸溶包衣料作為緩釋微丸的包衣料進(jìn)行包衣。硫酸亞鐵2g，乳糖及糊精總15g為固體分散體系載體，10% PvP乙醇液為黏合劑， 溶劑法制粒，選粒30目。溴代雙氫青蒿素微丸包彩衣，硫酸亞鐵微丸包素衣，按各自的劑量比例進(jìn)行干混， 裝填膠囊。實(shí)施例3溴代雙氫青蒿素5g，與乳糖、變性淀粉、硬脂酸鎂總15g，制成丸芯；其包衣料用腸 溶丙烯酸7g，苯二甲酸乙二酯0. 5g，吐溫-801g，蓖麻油細(xì)1，80%乙醇IOOml ；腸溶丙烯酸 溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后進(jìn)行包衣。選粒30目。硫酸亞鐵2. 5g，乳糖及糊精總12g為固體分散體系載體，10% PvP乙醇液為黏合 劑，溶劑法制粒，選粒30目。溴代雙氫青蒿素微丸和硫酸亞鐵微丸按各自的劑量比例進(jìn)行干混，裝填膠囊。
權(quán)利要求
1.一種由溴代雙氫青蒿素和硫酸亞鐵組成的復(fù)方雙釋微丸制劑，其特征在于緩釋微 丸是由溴代雙氫青蒿素與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成丸芯后再包腸溶衣而成；硫酸亞鐵則 與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成胃溶速釋微丸，然后將緩釋微丸與速釋微丸按比例裝于普通 胃溶膠囊殼中制成復(fù)方雙釋膠囊制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是一種含有溴代雙氫青蒿素和硫酸亞鐵的復(fù)方 制劑，還在于配方中的溴代雙氫青蒿素含量為1. 0-20. g，硫酸亞鐵含量為0. 5-10. g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是溴代雙氫青蒿素緩釋微丸的丸芯由溴代雙氫 青蒿素與乳糖、淀粉、硬脂酸鎂或各種變性淀粉以及藥學(xué)領(lǐng)域可接受的其它賦形劑一種或 一種以上制成，賦形劑總量為l_30g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是溴代雙氫青蒿素緩釋微丸的緩釋包衣料為腸 溶丙烯酸3-8g,苯二甲酸乙二酯0. 1-1. 5g，吐溫-800. 1-1. 5g，蓖麻油2_4ml，80-95 %乙醇 100ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是溴代雙氫青蒿素緩釋微丸的緩釋包衣料也適 合用市售腸溶包衣料作為緩釋微丸的包衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是溴代雙氫青蒿素緩釋微丸的每囊含溴代雙氫 青蒿素應(yīng)為0. 02g-0. 08g。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是硫酸亞鐵速釋微丸的丸芯由硫酸亞鐵與乳 糖、糊精及藥學(xué)領(lǐng)域可接受的其它賦形劑一種或一種以上制成，賦形劑總量為l_20g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是硫酸亞鐵速釋微丸的每囊含硫酸亞鐵應(yīng)為 0. Olg-O. 05g。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是兩種微丸堆比要一致。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是兩種微丸按劑量比例進(jìn)行干混，裝填膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的溴代雙氫青蒿素復(fù)方雙釋制劑及其制備組分；本發(fā)明的最大特點(diǎn)是將溴代雙氫青蒿素與硫酸亞鐵組成復(fù)方制劑，而且在同一制劑中硫酸亞鐵微丸胃溶速釋、溴代雙氫青蒿素微丸腸溶緩釋，解決了溴代雙氫青蒿素及其配劑硫酸亞鐵同時服用而不宜在胃里同時溶出的問題；本發(fā)明的工藝簡單易操作，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，使產(chǎn)品有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性和有更好的抗癌作用以及更低的副作用。
文檔編號A61K31/357GK102038677SQ20091016789
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者石雁羽 申請人:石雁羽