專利名稱：一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
雙氫青蒿素是一種青蒿素衍生物，化學(xué)名為(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氫-3，6，9-三甲基-3，12-橋氧-12H-吡哺并[4，3_j]_l，2-苯并二塞平10 (3H)醇。分子式為C15H24O5，分子量是284. 35。雙氫青蒿素為白色針狀結(jié)晶；無臭，味苦。在三氯甲烷中易溶， 在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。雙氫青蒿素的熔點(diǎn)為145-150°C，熔融時(shí)同時(shí)分解。用于各種類型瘧疾的癥狀控制，尤其是對(duì)抗氯喹惡性及兇險(xiǎn)型瘧疾有較好療效。由于雙氫青蒿素有很好的療效，國(guó)內(nèi)外利用青蒿素合成雙青蒿素研究較多，但合成的工藝的成本和工藝都不相同。目前進(jìn)制備雙氫青蒿素的工藝方法是溶劑用量大，青蒿素為原料純度要求比較高，一般在98%左右，得率在75%左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種在較低成本下以大于90%純度的青蒿素為原料， 制備雙氫青蒿素的工藝方法。本發(fā)明一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.低溫懸浮 在溫度為5°C -18°C條件下，用甲醇懸浮青蒿素；b.還原用硼氫化鈉還原青蒿素懸浮液；c.中和用醋酸中和青蒿素懸浮液至Ph = 7 ；d.結(jié)晶低溫靜止離心過濾；e.純化結(jié)晶用甲醇水溶液洗滌晶體，真空干燥得產(chǎn)品。本發(fā)明一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.低溫懸浮在溫度為5°C —18°C條件下，加入100L90_99%的甲醇，攪拌速度控制為50r/min快速投入5-25KG大于90%純度的青蒿素，得甲醇懸浮青蒿素液。b.還原在攪拌速度550r/min下，投入0. 18-0. 60倍青蒿素的硼氫化鈉，反應(yīng) 0. 8-1. 8小時(shí)，由薄層色譜定反應(yīng)終點(diǎn)。c沖和分三次加入醋酸6-8L，控制溶液至ph = 7。d.結(jié)晶調(diào)節(jié)攪拌速度為50r/min攪拌10分鐘，靜止30分鐘，離心過濾。e.純化結(jié)晶用5倍晶體的甲醇水溶液洗滌晶體，在150r/min速度攪拌20分鐘， 過濾晶體，重復(fù)三次，真空干燥得產(chǎn)品。本發(fā)明一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，通過建立懸浮體系，使用強(qiáng)有機(jī)還原劑，對(duì)青蒿素進(jìn)行快速有效的還原，在改變反應(yīng)體系的條件，雙氫青蒿素快速結(jié)晶，降低了對(duì)青蒿素原料純度要求，節(jié)約了大量的溶劑、電、熱，縮短了生產(chǎn)周期。該工藝提高了產(chǎn)品質(zhì)量，減少了生產(chǎn)成本。產(chǎn)率可達(dá)96%以上，純度高達(dá)99.6%。遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前其它的工藝方法。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11、開動(dòng)冷凍機(jī)組，當(dāng)溫度降到零下15度以后，停下機(jī)組，打開反應(yīng)器的冷凍開關(guān)， 溫控開關(guān)，攪拌開關(guān)，將IOL甲醇倒入反應(yīng)器中，調(diào)整攪拌速度為50r/min，快速投入青蒿素 IKG。2、調(diào)節(jié)攪拌速度至550r/min，等到溫度為1度時(shí)，投入0. 35KG的的硼氫化鈉，反應(yīng) 1. 5小時(shí)，以乙酸乙酯/石油醚為4/1的展開劑，以5%濃H2SO4香草醛顯色，通過薄層色譜判別反應(yīng)是否反應(yīng)完，檢測(cè)反由薄層色譜定反應(yīng)終點(diǎn)。3、當(dāng)反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)時(shí)，減速至200r/min攪拌，分3次加入總共500ml當(dāng)溫度低至
零度時(shí)，由PH試紙定終點(diǎn)。4、調(diào)節(jié)攪拌速度為50r/minl0分鐘，靜止30分鐘，真空抽濾，母液另有方法集中處理。5、晶體放入不銹鋼容器中，加入5L約20%的甲醇溶液，在零度下150r/min速度攪拌20分鐘，靜止20分鐘，過濾晶體，重復(fù)三次，過濾母液合并上述4中母液，另有方法集中處理。6、晶體經(jīng)過高效液相法檢測(cè)達(dá)到99. 1 %，晶體55°C真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品。再經(jīng)高效液相法檢測(cè)達(dá)到98. 8%以上密封真空包裝，產(chǎn)品稱重得0. 94KG，25°C室溫保藏。實(shí)施例21、開動(dòng)冷凍機(jī)組，當(dāng)溫度降到零下15度以后，停下機(jī)組，打開反應(yīng)器的冷凍開關(guān)， 溫控開關(guān)，攪拌開關(guān)，將100L甲醇倒入反應(yīng)器中，調(diào)整攪拌速度為50r/min，快速投入青蒿素 IOKG02、調(diào)節(jié)攪拌速度至550r/min，等到溫度為1度時(shí)，投入3. IKG的的硼氫化鈉，反應(yīng)
1.8小時(shí)，以乙酸乙酯/石油醚為4/1的展開劑，以5%濃H2SO4香草醛顯色，通過TCL判別反應(yīng)是否反應(yīng)完，檢測(cè)反由薄層色譜定反應(yīng)終點(diǎn)。3、當(dāng)反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)時(shí)，減速至200r/min攪拌，分3次加入總共5000ml當(dāng)溫度低至
零度時(shí)，用PH試紙定終點(diǎn)。4、調(diào)節(jié)攪拌速度為50r/minl5分鐘，靜止40分鐘，真空抽濾，母液另有方法集中處理。5、晶體放入不銹鋼容器中，加入50L約20%的甲醇溶液，在零度下150r/min速度攪拌20分鐘，靜止30分鐘，過濾晶體，重復(fù)三次，過濾母液合并上述4中母液，另有方法集中處理。6、晶體經(jīng)過高效液相法檢測(cè)達(dá)到98. 8%，晶體55°C真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品。再經(jīng)高效液相法檢測(cè)達(dá)到98. 5%以上密封真空包裝，產(chǎn)品稱重得9. 7KG，25°C室溫保藏。實(shí)例31、開動(dòng)冷凍機(jī)組，當(dāng)溫度降到零下17度以后，停下機(jī)組，打開反應(yīng)器的冷凍開關(guān)， 溫控開關(guān)，攪拌開關(guān)，將100L甲醇倒入反應(yīng)器中，調(diào)整攪拌速度為50r/min，快速投入青蒿素 15KG。2、調(diào)節(jié)攪拌速度至550r/min，等到溫度為1度時(shí)，投入4. 5KG的的硼氫化鈉，反應(yīng)
2.0小時(shí)，以乙酸乙酯/石油醚為4/1的展開劑，以5%濃H2SO4香草醛顯色，通過TCL判別反應(yīng)是否反應(yīng)完，檢測(cè)反由薄層色譜定反應(yīng)終點(diǎn)。3、當(dāng)反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)時(shí)，減速至200r/min攪拌，分3次加入總共7400ml當(dāng)溫度低至零度時(shí)，用PH試紙定終點(diǎn)。4、調(diào)節(jié)攪拌速度為50r/min20分鐘，靜止30分鐘，真空抽濾，母液另有方法集中處理。5、晶體放入不銹鋼容器中，加入75L約20%的甲醇溶液，在零度下150r/min速度攪拌20分鐘，靜止20分鐘，過濾晶體，重復(fù)三次，過濾母液合并上述4中母液，另有方法集中處理。6、晶體經(jīng)過高效液相法檢測(cè)達(dá)到98. 3%，晶體55°C真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品。再經(jīng)高效液相法檢測(cè)達(dá)到98. 2%以上密封真空包裝，產(chǎn)品稱重得14. 7KG，25°C室溫保藏。
權(quán)利要求
1.一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.低溫懸浮在溫度為 5°C -18°C條件下，用甲醇懸浮青蒿素；b.還原用硼氫化鈉還原青蒿素懸浮液；c.中和用醋酸中和青蒿素懸浮液至ph= 7 ；d.結(jié)晶低溫靜止離心過濾；e.純化結(jié)晶用甲醇水溶液洗滌晶體，真空干燥得產(chǎn)品。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟a.低溫懸浮在溫度為5°C-18°C條件下，加入甲醇，攪拌速度控制為50r/min快速投入青蒿素， 得甲醇懸浮青蒿素液。
3.按照權(quán)利要求2所述的一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟a.低溫懸浮在溫度為5°C -18°C條件下，加入100L90-99%的甲醇，攪拌速度控制為50r/min 快速投入5-25KG大于90%純度的青蒿素，得甲醇懸浮青蒿素液。
4.按照權(quán)利要求1所述的一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟b.還原在攪拌速度550r/min下，投入0. 18-0. 60倍青蒿素的硼氫化鈉，反應(yīng)0. 8-1. 8小時(shí)，由薄層色譜定反應(yīng)終點(diǎn)。
5.按照權(quán)利要求1所述的一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟c.中和分三次加入醋酸6-8L，控制溶液至ph = 7。
6.按照權(quán)利要求1所述的一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟d.結(jié)晶調(diào)節(jié)攪拌速度為50r/min攪拌10分鐘，靜止30分鐘，離心過濾。
7.按照權(quán)利要求1所述的一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟e.純化結(jié)晶用5倍晶體的甲醇水溶液洗滌晶體，在150r/min速度攪拌20分鐘，過濾晶體，重復(fù)三次，真空干燥得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，一種雙氫青蒿素的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.低溫懸浮在溫度為5℃--18℃條件下，用甲醇懸浮青蒿素；b.還原用硼氫化鈉還原青蒿素懸浮液；c.中和用醋酸中和青蒿素懸浮液至pH＝7；d.結(jié)晶低溫靜止離心過濾；e.純化結(jié)晶用甲醇水溶液洗滌晶體，真空干燥得產(chǎn)品。本發(fā)明降低了對(duì)青蒿素原料純度要求，節(jié)約了大量的溶劑、減少了生產(chǎn)成本。產(chǎn)率可達(dá)96％以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前其它的工藝方法。
文檔編號(hào)C07D493/20GK102304135SQ20101022663
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2010年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月10日
發(fā)明者何美軍, 喻大昭, 廖朝林 申請(qǐng)人:恩施濟(jì)源藥業(yè)科技開發(fā)有限公司