3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔锲渲苽浞椒ê陀猛?br> 【專利摘要】本發(fā)明公開了一類3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮?I ），還公開了該類化合物的制備方法，及其在制備噁唑烷酮類治療藥物，包括但不限于利奈唑胺和利伐沙班消旋體或光學異構(gòu)體中的應(yīng)用，式中：R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基或5-氯噻吩-2-基；R4表示H、C2-13?；⒒?-氯噻吩-2-甲?；籜表示氯、溴或碘；所述化合物為消旋體、 (S) -光學異構(gòu)體、或 (R) -光學異構(gòu)體。
【專利說明】3-鹵-2-羥基丙基-1 -?；桨奉惢衔锲渲苽浞椒ê陀?途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學領(lǐng)域，涉及3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖)，其制 備方法和在制備噁唑烷酮類治療藥物消旋體或光學異構(gòu)體中的應(yīng)用，

【權(quán)利要求】
1. 一類3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖)，其特征在于，它是具有化學結(jié) 構(gòu)通式（I)所示的化合物：
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基或5-氯噻 吩-2-基；R4表示H、C2_13酰基、或5-氯噻吩-2-甲?；籜表示氯、溴或碘；所述化合物為 消旋體、「幻-光學異構(gòu)體、或漢光學異構(gòu)體。
2. 如權(quán)利要求1所述3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖)的制備方法，其特 征在于可通過下述方法制備得到：
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基或5-氯噻 吩-2-基；R4表示C2_13?；⒒?-氯噻吩-2-甲?；籜表示氯、溴或碘；所述化合物為消 旋體、光學異構(gòu)體、或漢光學異構(gòu)體； 以消旋或光學活性的3-鹵-2-羥基丙基苯胺類化合物2為起始原料，與適當溶劑或 無溶劑、以及堿性條件下與相應(yīng)的?；噭┓磻?yīng)，得相應(yīng)的3-鹵-2-羥基丙基-1-酰基苯 胺類化合物（（I)-I)、3_鹵-2-羥基丙基-1，2-二?；桨奉惢衔铮ǎ↖)-2)、或（I)-I與 (I)-2的任意比例混合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的3-鹵-2-羥基丙基-1-酰基苯胺類化合物（I)的制備方法， 其特征在于，反應(yīng)所用溶劑為：C3_8脂肪酮、正己烷、正庚烷、％ 二甲基甲酰胺、乙醚、異丙 醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Cp6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、 氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反應(yīng)可在單一溶劑中進行，也可在混合溶 劑中進行，混合溶劑體積比為1 :〇. 1~1〇。
4. 如權(quán)利要求2所述的3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖)的制備方法，其 特征在于，反應(yīng)所用堿為：堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳 酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、哌啶、四氫吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、甲基 嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺。
5. 如權(quán)利要求2所述的3-鹵-2-羥基丙基-1-酰基苯胺類化合物（I)的制備方法， 其特征在于，所用?；噭?CV12酰氯或CV 12酰溴、q_12羧酸所形成的相應(yīng)酸酐、5-氯噻 吩-2-甲酰氯、CV12羧酸與氯甲酸乙酯形成的混合酸酐、或5-氯噻吩-2-甲酸與氯甲酸乙 酯形成的混合酸酐。
6. -種噁唑烷酮類治療藥物（II)的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求1所述的 3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖)為原料，通過下述方法制備得到：
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基或5-氯噻 吩-2-基；R4表示H、C2_13?；?、或5-氯噻吩-2-甲?；?；X表示氯、溴或碘；所述化合物為 消旋體、「幻-光學異構(gòu)體、或漢光學異構(gòu)體； 3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖)在溶劑中與氨經(jīng)氨解重排反應(yīng)，得2-羥 基-1，3-丙二胺類化合物（3);所得化合物（3)再利用現(xiàn)有技術(shù)，在溶劑中與酰化試劑進行 環(huán)合反應(yīng)，得噁唑烷酮類治療藥物（I I)。
7. 如權(quán)利要求6所述的噁唑烷酮類治療藥物（II)的制備方法，其特征在于，氨解重排 反應(yīng)所用氨為：氨氣、氨水溶液、氨的Cp8脂肪醇溶液、液氨、碳酸銨、碳酸氫銨、醋酸銨、或 六次甲基四胺；氨解重排反應(yīng)所用溶劑為：水、Cp8脂肪醇、C3_8脂肪酮、正己烷、正庚烷等)、 % 二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六 環(huán)、CV6脂肪酸與Cp6脂肪醇所形成酯、乙二醇單甲醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙 烷、鄰二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反應(yīng)可在上述單一溶劑中進行，也可在上述混合溶劑中進 行，混合溶劑體積比為1 :〇. 1~1〇 ;3-鹵-2-羥基丙基-1-?；桨奉惢衔铮↖):氨的摩爾 投料比為I. O :1. (TlOOO ;氨解重排反應(yīng)溫度為-40°C ~100°C;氨解重排反應(yīng)時間為20分鐘 ?24小時。
8. 如權(quán)利要求1所述化合物在制備噁唑烷酮類治療藥物的消旋體或光學異構(gòu)體中的 應(yīng)用。
【文檔編號】C07D263/20GK104370854SQ201310348657
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】鄧勇, 何洪光, 李巖, 桑志培 申請人:四川大學