羥基乙?；S素及其在制備治療動(dòng)脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種羥基乙?；S素及其在制備治療動(dòng)脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應(yīng)用。羥基乙?；S素是本發(fā)明提出的一種通過(guò)對(duì)姜黃素的不穩(wěn)定基團(tuán)—羥基進(jìn)行乙?；揎椇铣傻囊环N新藥物，與姜黃素相比化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定。羥基乙酰化姜黃素介導(dǎo)的聲動(dòng)力治療主要是通過(guò)超聲激活細(xì)胞內(nèi)的羥基乙?；S素，產(chǎn)生單線態(tài)氧作用于線粒體，導(dǎo)致線粒體PTP孔道開(kāi)放，線粒體外膜電位降低，外膜破裂，線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C、活性氧(ROS)等物質(zhì)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，激活Caspase通路，破壞核內(nèi)染色質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明羥基乙?；S素介導(dǎo)的聲動(dòng)力治療能夠有效誘導(dǎo)THP-1巨噬細(xì)胞凋亡，降低其細(xì)胞存活率。
【專(zhuān)利說(shuō)明】羥基乙?；S素及其在制備治療動(dòng)脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種姜黃素的衍生物及其用途，特別涉及一種羥基乙?；S素及其在制備以聲動(dòng)力法治療動(dòng)脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的用途。屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】 [0002]姜黃素是由中藥姜黃的根莖中提取出，具有抗炎、抗腫瘤等作用。Ahn JC已經(jīng)證實(shí)姜黃素作為光敏劑能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，Wang F等將姜黃素作為超聲敏感劑已經(jīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化的研究[Wang F，Gao Q, Guo S，et al.(2013) The Sonodynamic Effectof Curcumin on THP-1CeI1-Derived Macrophages.Hindawi Publishing CorporationBioMed Research International do1:10.1155/2013/737264;Sharma RA, StewardWP, Gescher AJ (2007)Pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin.Advancesin experimental medicine and biology595:453-470;Ahn JC, Kang Jff, Shin JI, etal.(2012)Combination treatment with photodynamic therapy and curcumin inducesmitochondria-dependent apoptosis in AMC-HN3cells.1nternational Journal of0ncology41 (6):2184-2190.]。姜黃素作為超聲敏感劑治療動(dòng)脈粥樣硬化的基本原理是通過(guò)超聲激活細(xì)胞內(nèi)的姜黃素作用于線粒體導(dǎo)致線粒體膜電位降低，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其不足之處在于由于姜黃素的羥基為不穩(wěn)定基團(tuán)，導(dǎo)致姜黃素的光穩(wěn)定性較差，限制了姜黃素介導(dǎo)的聲動(dòng)力治療更為廣泛的應(yīng)用。羥基乙?；S素是本發(fā)明提出的一種通過(guò)對(duì)姜黃素的不穩(wěn)定基團(tuán)一羥基進(jìn)行乙?；揎椇铣傻囊环N新藥物，與姜黃素相比化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定。本發(fā)明通過(guò)前期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)羥基乙?；S素能夠作為光敏劑用于光動(dòng)力學(xué)療法。其具體作用機(jī)理為:羥基乙酰化姜黃素在波長(zhǎng)為407nm激光照射下，發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，生成單線態(tài)氧作用于線粒體，激活Caspase通路誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。但由于激光在組織中的穿透力比較低，光動(dòng)力治療僅限于體表疾病的治療，所以，對(duì)于人體深部病變的治療，光動(dòng)力治療很難達(dá)到理想的效果。
[0003]因此，在光動(dòng)力治療的基礎(chǔ)上，1989年，Umemura提出了聲動(dòng)力治療的概念，最早用于聲動(dòng)力治療的超聲敏感劑是血卟啉，目前，聲動(dòng)力治療在腫瘤治療方面應(yīng)用廣泛。聲動(dòng)力治療與光動(dòng)力治療相比，有很多優(yōu)點(diǎn):聲動(dòng)力治療對(duì)深部腫瘤的治療無(wú)需通過(guò)內(nèi)鏡，操作簡(jiǎn)便，患者無(wú)痛苦，可做重復(fù)性治療；聲動(dòng)力治療對(duì)腫瘤有選擇性的殺傷作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，聲動(dòng)力治療與光動(dòng)力治療聯(lián)合治療，可明顯抑制腫瘤的發(fā)展，甚至能夠完全清除腫瘤細(xì)胞。Suzuki等發(fā)現(xiàn)化療藥物對(duì)聲動(dòng)力治療有增效作用。
[0004]目前大量研究表明聲動(dòng)力學(xué)療法能夠用于腫瘤的治療。本發(fā)明以羥基乙?；S素作為超聲敏感劑將聲動(dòng)力學(xué)療法用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服姜黃素作為超聲敏感劑在治療動(dòng)脈粥樣硬化中的光穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，提供了一種聲動(dòng)力學(xué)療法治療動(dòng)脈粥樣硬化使用的全新超聲敏感劑，即羥基乙?；S素(Hydroxyl acetylation-curcumin, HAC),以及其在作為超聲敏感劑在動(dòng)脈粥樣硬化聲動(dòng)力治療中的新應(yīng)用。
[0006]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:
[0007]本發(fā)明的一種羥基乙?；S素(Hydroxyl acetylation-curcumin, HAC),其特
征在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種羥基乙?；S素(Hydroxyl acetylation-curcumin, HAC)，其特征在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.一種制備權(quán)利要求1所述的羥基乙?；S素的方法，其特征在于包括以下步驟: 將姜黃素溶于乙酸乙酯，加入乙酸酐及I滴H2S04，加熱到60°C并攪拌，I h后，加入水；靜置分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用Na2S04干燥，蒸餾除去溶劑，用甲醇和乙腈重結(jié)晶，即得。
3.權(quán)利要求1所述的羥基乙?；S素在制備以聲動(dòng)力法治療動(dòng)脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述羥基乙?；S素是采用DMSO配制成濃度為I~5毫克/毫升的溶液，優(yōu)選的，所述羥基乙?；S素是采用DMSO配制成濃度為I暈克/毫升的溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，所述羥基乙酰化姜黃素是采用RPM1-1640培養(yǎng)液溶解配制成濃度為I~40微克/毫升的溶液，優(yōu)選的，所述羥基乙?；S素是采用RPM1-1640培養(yǎng)液溶解配制成濃度為5微克/毫升的溶液。
6.一種以聲動(dòng)力法治療動(dòng)脈粥樣硬化所用的藥物組合物，其特征在于其所含有的活性成分為羥基乙酰化姜黃素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述羥基乙酰化姜黃素作為活性成分，在該藥物組合物中的重量百分含量為0.1~99.5%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
9.權(quán)利要求6-8所述的藥物組合物在制備以聲動(dòng)力法治療動(dòng)脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C69/16GK103641712SQ201310661973
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月9日
【發(fā)明者】楊力明, 田野, 鄭龍彬, 郭淑媛 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)