專利名稱：一種制備高純度龍膽酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，涉及龍膽酸的制備方法，特別涉及一種制備高純度龍膽酸的方法。
背景技術(shù)：
龍膽酸，化學(xué)名稱2，5- 二羥基苯甲酸，也稱為5-羥基水楊酸，是水楊酸經(jīng)腎代謝之后的次要產(chǎn)物，臨床上常用作抗病毒劑、抗菌劑及止痛劑(鈉鹽)。龍膽酸屬氫醌類化合物，容易發(fā)生氧化反應(yīng)，在制藥工業(yè)上還用作抗氧化賦形劑。現(xiàn)行工藝中主要通過氫醌的科 貝爾一施密特反應(yīng)來制備龍膽酸，如式I所示
權(quán)利要求
1.一種制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，包括如下工藝步驟 (1)將水楊酸與冰醋酸加入到反應(yīng)容器中，攪拌均勻； (2)升溫后滴加溴素并不斷攪拌，使溴素與水楊酸充分反應(yīng)為溴代水楊酸，減壓蒸餾回收冰醋酸，得到溴代水楊酸的混合物； (3)在氯化亞銅存在的條件下，加入液堿，升溫使液堿與溴代水楊酸充分反應(yīng)為羥基水楊酸； (4)冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，得到羥基水楊酸的混合物，向混合物中滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，0. 5h后再測(cè)PH值保持為2不變，則進(jìn)行下一步驟； (5)濾出羥基水楊酸的混合物并加入到水中，用液堿調(diào)節(jié)PH值至6.9-7. 1，冷卻結(jié)晶得 到高純度的龍膽酸鈉鹽； (6)將步驟(5)得到的龍膽酸鈉鹽加入到水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，在活性碳與草酸存在的條件下，升溫回流； (7 )過濾，濾液冷卻結(jié)晶即得到高純度的龍膽酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述步驟(I)中，所述水楊酸與冰醋酸的質(zhì)量體積比(g :ml)為I : 1-3，優(yōu)選為I :1. 5-2. 5，最優(yōu)選為I :2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述升溫為升至28-40°C，優(yōu)選為30-38°C，最優(yōu)選為35°C ； 優(yōu)選地，所述溴素的加入量為水楊酸質(zhì)量的1-5倍,進(jìn)一步優(yōu)選為1-3倍,最優(yōu)選為I. 2倍; 優(yōu)選地，所述攪拌的時(shí)間為15-60min，進(jìn)一步優(yōu)選為20_40min，最優(yōu)選為30min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，所述液堿為氫氧化鈉的水溶液；優(yōu)選地，其濃度為10-30wt%，進(jìn)一步優(yōu)選為15-25wt%，最優(yōu)選為20wt% ； 優(yōu)選地，所述液堿的加入方式為緩慢地； 優(yōu)選地，所述液堿的加入量為水楊酸質(zhì)量的2-5倍,進(jìn)一步優(yōu)選為2. 5-4倍,最優(yōu)選為3倍； 優(yōu)選地，所述氯化亞銅的量為水楊酸質(zhì)量的0. 02-0. 2倍，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 03-0. I倍，最優(yōu)選為0. 04倍； 優(yōu)選地，所述升溫為升至90-110°C，進(jìn)一步優(yōu)選為95-105°C，最優(yōu)選為100-102°C ； 優(yōu)選地，所述充分反應(yīng)的時(shí)間為10-30h，進(jìn)一步優(yōu)選為15-25h，最優(yōu)選為20h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述步驟(5)中，所述濾出羥基水楊酸的混合物是在10-20°C的條件下進(jìn)行，優(yōu)選為在15-20°C的條件下進(jìn)行，最優(yōu)選為在18°C的條件下進(jìn)行； 優(yōu)選地，所述水的量為水楊酸質(zhì)量的0. 5-1. 5倍，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 6-1. 0倍，最優(yōu)選為0.8 倍; 優(yōu)選地，所述冷卻的溫度為0-5°C，進(jìn)一步優(yōu)選為0-2°C，最優(yōu)選為0°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述步驟(6)中，所述水的量為水楊酸質(zhì)量的1-2倍，優(yōu)選為I. 4-1. 8倍；最優(yōu)選為I. 6倍； 優(yōu)選地，所述稀鹽酸的濃度為5-37wt%，進(jìn)一步優(yōu)選為10-30wt%，最優(yōu)選為15-20wt% ；優(yōu)選地，所述活性碳的量為水楊酸質(zhì)量的0. 01-0. I倍，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 015-0. 03倍，最優(yōu)選為0. 02倍； 優(yōu)選地，所述草酸的量為水楊酸質(zhì)量的0. 005-0. 05倍，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 008-0. 02倍，最優(yōu)選為0. 01倍。
優(yōu)選地，所述升溫為升至90-110 °C，進(jìn)一步優(yōu)選為95-105°C，最優(yōu)選為100-102°C ； 優(yōu)選地，所述回流的時(shí)間為5-20min,進(jìn)一步優(yōu)選為8_15min,最優(yōu)選為lOmin。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述步驟(7)中，所述冷卻的溫度為0-5°C，優(yōu)選為0-2°C，最優(yōu)選為0°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述方法包括如下工藝步驟 (1)將水楊酸與冰醋酸按照I:1-3的質(zhì)量體積比(g:ml)加入到反應(yīng)容器中，攪拌均勻； (2)升溫至28-40°C后滴加水楊酸質(zhì)量1-5倍的溴素并不斷攪拌15-60min，使溴素與水楊酸充分反應(yīng)為溴代水楊酸，減壓蒸餾回收冰醋酸，得到溴代水楊酸的混合物； (3)在氯化亞銅存在的條件下，緩慢地加入水楊酸質(zhì)量2-5倍的濃度為10-30wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至90-110°C使液堿與溴代水楊酸充分反應(yīng)10-30h得羥基水楊酸，所述氯化亞銅的量為水楊酸質(zhì)量的0. 02-0. 2倍； (4)冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，得到羥基水楊酸的混合物，向混合物中滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，0. 5h后再測(cè)PH值保持為2不變，則進(jìn)行下一步驟； (5)10-20°C的條件下，濾出羥基水楊酸的混合物并加入到水楊酸質(zhì)量0. 5-1. 5倍的水中，用液堿調(diào)節(jié)PH值至6. 9-7. 1，冷卻至0-5°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸鈉鹽； (6)將步驟(5)得到的龍膽酸鈉鹽加入到水楊酸質(zhì)量1-2倍的水中，用濃度為5-37wt%的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，在活性碳與草酸存在的條件下，升溫至90-1IO0C回流5-20min，所述活性碳的量為水楊酸質(zhì)量的0. 01-0. I倍,所述草酸的量為水楊酸質(zhì)量的0. 005-0. 05倍; (7)過濾，濾液冷卻至0-5°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述方法包括如下工藝步驟 (1)將水楊酸與冰醋酸按照I:1. 5-2. 5的質(zhì)量體積比(g :ml)加入到反應(yīng)容器中，攪拌均勻； (2)升溫至30-38°C后滴加水楊酸質(zhì)量1-3倍的溴素并不斷攪拌20-40min，使溴素與水楊酸充分反應(yīng)為溴代水楊酸，減壓蒸餾回收冰醋酸，得到溴代水楊酸的混合物； (3)在氯化亞銅存在的條件下，緩慢地加入水楊酸質(zhì)量2.5-4倍的濃度為15-25wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至95-105°C使液堿與溴代水楊酸充分反應(yīng)15-25h得羥基水楊酸,所述氯化亞銅的量為水楊酸質(zhì)量的0. 03-0. I倍； (4)冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，得到羥基水楊酸的混合物，向混合物中滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，0. 5h后再測(cè)PH值保持為2不變，則進(jìn)行下一步驟； (5)15-20°C的條件下，濾出羥基水楊酸的混合物并加入到水楊酸質(zhì)量0. 6-1. 0倍的水中，用液堿調(diào)節(jié)PH值至6. 9-7. 1，冷卻至0-2°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸鈉鹽；(6)將步驟(5)得到的龍膽酸鈉鹽加入到水楊酸質(zhì)量I.4-1. 8倍的水中，用濃度為10-30wt%的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，在活性碳與草酸存在的條件下，升溫至95-105°C回流8-15min,所述活性碳的量為水楊酸質(zhì)量的0. 015-0. 03倍,所述草酸的量為水楊酸質(zhì)量的0.008-0. 02 倍； (7)過濾，濾液冷卻至0-2°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的制備高純度龍膽酸的方法，其特征在于，所述方法包括如下工藝步驟 (1)將水楊酸與冰醋酸按照I:2的質(zhì)量體積比(g :ml)加入到反應(yīng)容器中，攪拌均勻； (2)升溫至35°C后滴加水楊酸質(zhì)量I.2倍的溴素并不斷攪拌30min，使溴素與水楊酸充分反應(yīng)為溴代水楊酸，減壓蒸餾回收冰醋酸，得到溴代水楊酸的混合物； (3)在氯化亞銅存在的條件下，緩慢地加入水楊酸質(zhì)量3倍的濃度為20wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至100_102°C使液堿與溴代水楊酸充分反應(yīng)20h得羥基水楊酸，所述氯化亞銅的量為水楊酸質(zhì)量的0. 04倍； (4)冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，得到羥基水楊酸的混合物，向混合物中滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，0. 5h后再測(cè)PH值保持為2不變，則進(jìn)行下一步驟； (5)18°C的條件下，濾出羥基水楊酸的混合物并加入到水楊酸質(zhì)量0. 8倍的水中，用液堿調(diào)節(jié)PH值至6. 9-7. 1，冷卻至0°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸鈉鹽； (6)將步驟(5)得到的龍膽酸鈉鹽加入到水楊酸質(zhì)量I.6倍的水中，用濃度為15-20wt%的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，在活性碳與草酸存在的條件下，升溫至100-102°C回流lOmin，所述活性碳的量為水楊酸質(zhì)量的0. 02倍,所述草酸的量為水楊酸質(zhì)量的0. 01倍； (7)過濾，濾液冷卻至0°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度龍膽酸的方法，包括如下工藝步驟將水楊酸與冰醋酸加入到反應(yīng)容器中攪拌均勻；升溫后滴加溴素，反應(yīng)得到溴代水楊酸，減壓蒸餾回收冰醋酸；在氯化亞銅存在的條件下，加入液堿，升溫，反應(yīng)得到羥基水楊酸；冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，調(diào)節(jié)PH值至2；濾出羥基水楊酸的混合物并加入到水中，調(diào)節(jié)PH值至6.9-7.1，冷卻結(jié)晶得到高純度的龍膽酸鈉鹽；將得到的龍膽酸鈉鹽加入到水中，調(diào)節(jié)PH值至2，在活性碳與草酸存在的條件下，升溫回流；過濾，濾液冷卻結(jié)晶即得到純度高達(dá)99%以上的龍膽酸。
文檔編號(hào)C07C51/367GK102766042SQ201210228759
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者董來山 申請(qǐng)人:天長(zhǎng)市禾益化學(xué)藥品有限公司