專利名稱：一種貓豆左旋多巴的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種貓豆左旋多巴的制備方法。
背景技術(shù)：
左旋多巴(3，4-Dihydrox ylphenylalanine，L-Dopa)屬于苯丙氨酸類化合物是目前治療原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合癥(帕金森氏病)最為常用、有效的藥物，它是貓豆、黎豆的主要有效活性成分之一。貓豆的左旋多巴含量為5. 22 9. 94%。經(jīng)檢索，貓豆中左旋多巴的提取純化方法摘錄如下中國專利申請?zhí)?9101938. 3，用貓豆或黎豆生產(chǎn)左旋多巴的方法。該方法的技術(shù)方案是將原料貓豆或黎豆用特制的溶劑(蒸餾水或離子交換水加01-05%量的醋酸和少量抗氧化劑等組成)浸脹，磨成漿液，然后再經(jīng)凈化處理、減壓濃縮、結(jié)晶等工序制取左旋多巴，得率為2%。中國專利申請?zhí)?8107959，本發(fā)明是用黎豆屬植物種子貓豆提取左旋多巴新工藝。該新工藝的特點是采用滲透性較強的稀酸溶液為溶劑，在室溫下用滲漉法提取，通過 732#陽離子交換樹脂交換和氨水-冰醋酸混合液為洗脫劑進行提純分離左旋多巴的方法。 該工藝可比醇提工藝提高1倍以上的收率，經(jīng)濟效益十分顯著。羅棟源，、魏璇、龔琴、吳莎、萬端極等針對傳統(tǒng)工藝存在的收率低、有毒試劑用量大、污染嚴重等問題，研究了膜技術(shù)在貓豆左旋多巴提取中的應(yīng)用，考察了各級膜工作過程及分離效果，探討了膜技術(shù)工藝可行性。結(jié)果表明，貓豆提取液經(jīng)過膜技術(shù)除雜、分離、濃縮三級膜過程，左旋多巴收率由傳統(tǒng)工藝的50%提高至77. 98%、純度達到99. 72%，超過國家藥用要求，達到歐洲標準水平，且水回用率接近90%，整個工藝過程能耗低、污染少、不使用有毒試劑，實現(xiàn)了清潔生產(chǎn)目標。表明采用膜技術(shù)提取貓豆左旋多巴是切實可行的。蔣偉哲、黃興振、凌玲通過比較四種不同產(chǎn)地732型強酸性陽離子交換樹脂對左旋多巴的靜態(tài)吸附和動態(tài)交換性能，篩選出適合工業(yè)化生產(chǎn)的最佳樹脂。方法采用以 0. 2mol/L的鹽酸溶液溶解左旋多巴，離子交換層析柱法對左旋多巴溶液做靜態(tài)吸附和動態(tài)吸附，再用0. 3mol/L的氨水為洗脫液進行動態(tài)洗脫收集，用高效液相色譜法測出洗脫液的濃度并計算出左旋多巴的含量，從而計算出收率。結(jié)果在同一實驗條件下，宜賓某樹脂廠產(chǎn)樹脂對左旋多巴的吸附性能最好，收率達92. 93%。結(jié)論經(jīng)四種樹脂篩選比較得出，宜賓某樹脂廠產(chǎn)樹脂對左旋多巴提取收率最大，比較適合用于左旋多巴工業(yè)化生產(chǎn)。目前從貓豆中提取天然左旋多巴已有一定的歷史。傳統(tǒng)提取工藝多用酸水醇法， 左旋多巴收率僅為1.5%左右，此工藝最大的缺點是需要蒸發(fā)大量的提取劑，能耗大，收率低，設(shè)備投資多，成本高。將陽離子交換、逆流浸提、高濃冼脫以及稀液循環(huán)等技術(shù)應(yīng)用于貓豆提取左旋多巴的工藝，取得了較好的效果，收率可在2-3%，離子交換樹脂法存在的主要問題是，需要時間長，處理原料量底下、產(chǎn)品純度低。一根離子交換柱，每次處理的浸膏樣品量僅為吸附填料的5%，而浸膏中目標物質(zhì)的含量為0. 1 10%，甚至更低經(jīng)過分離后得到的粗產(chǎn)品產(chǎn)量很少，一根裝填一噸填料的離子交換柱，一個流程僅能生產(chǎn)數(shù)公斤的粗產(chǎn)品。一個流程包括浸膏溶解成約5%水溶液，加到層析住上，需要十?dāng)?shù)小時；然后水洗把未被吸附的游離物質(zhì)洗去，又需十?dāng)?shù)小時；然后用一定比例的某中溶劑體系進行第一次洗脫，除去非有效物質(zhì)，需要數(shù)十小時；之后再用氨水把有效物質(zhì)部位洗脫下來，又耗時數(shù)十小時。若柱子污染程度較輕，酸洗后，用水洗，即可進行下一次的分離。若柱子污染嚴重，酸洗、水洗后，還要進行堿溶液洗滌，然后水洗至中性；再用酸溶液洗滌，然后再用水洗至中性，再生過程才得以完成。從投溶液上柱，直到組分完全洗下，柱子再生，整個流程需要4天甚至更長時間。貓豆提取液經(jīng)過膜技術(shù)除雜、分離、濃縮三級膜過程，左旋多巴收率由傳統(tǒng)工藝的 50%提高至77. 98%。膜分離技術(shù)在微濾是比較好的，速度快，若選用陶瓷膜使用時間也長， 但是在超濾和納濾方面膜容易受污染隨著生產(chǎn)的進行通過速度會逐漸減低，設(shè)備投資大， 生產(chǎn)能力小，使用后需要對濾膜進行清洗，耗費大量的有機溶劑，清洗液形成二次污染，提取成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服已有技術(shù)中貓豆處理量小，去雜純化過程中因沉淀量大而導(dǎo)致的過濾困難，工藝流程長，難進行連續(xù)操作，貓豆分離效果不理想，難工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題，提供一種貓豆左旋多巴的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是將酸水提取貓豆提取液采用無機鹽水溶液-水溶性有機溶劑-水難溶性有機溶劑的液相萃取體系，分離過程不經(jīng)過層析住分離工序，分離均在液相中進行。從總提取物中分離純化，濃縮、結(jié)晶得到左旋多巴產(chǎn)品。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的貓豆左旋多巴的制備方法，是采用酸水提+液液萃取法將貓豆有效成分左旋多巴分離純化方法，將貓豆用酸水浸提，濃縮水提液，液相萃取，用水溶性有機溶劑與鹽溶液和水溶性復(fù)合物按比例組成雙水相體系，然后把總提取物浸膏溶解在雙水相體系中進行分配，使之達到浸膏在兩相中的平均濃度為20 40%的分配平衡，然后用與兩水相不相溶的萃取劑進行萃取，分出萃取液，先把極性小于左旋多巴的雜質(zhì)去掉，余下雙水相再用另一萃取劑進行萃取，后徑脫色、結(jié)晶和干燥得到左旋多巴產(chǎn)品，其工藝操作過程為1、預(yù)處理將原料貓豆經(jīng)除雜，粗破碎后備用。2、酸水提將預(yù)處理的貓豆加入提取設(shè)備中，按原料與水1 3的比例加入水，調(diào)節(jié)PH值為4. 0，浸提時間為5 10h，浸提三次，合并提取液。3、濃縮將提取液導(dǎo)入濃縮設(shè)備進行減壓濃縮，控制溫度為< 60°C，真空度為彡0. 08MPa，濃縮成7. 5 8. 5波美度的浸膏。4、萃取將濃縮的浸膏加入萃取設(shè)備中，加入原料貓豆的重量100 200倍的乙醇，并加入無機鹽，攪拌，靜置0. 5 1.證形成兩相，得到上相萃取液，加入水難溶和水溶的兩相萃取劑萃取，分離萃取液，下部分溶液加入水溶萃取劑萃取，得到水溶相萃取液。5、脫色將上步萃取液經(jīng)過活性碳脫色，過濾得到純化萃取液。6、結(jié)晶將上步純化萃取液結(jié)晶，得到結(jié)晶左旋多巴，并蒸餾過濾液回收有機溶劑，7、干燥真空干燥，控制溫度為60°C以下，真空度為0. 08彡MPa，得到高純度左旋
多巴產(chǎn)品。
以上所述的液液萃取法，是復(fù)合物輔助的無機鹽水溶液-水溶性有機溶劑-水難溶性有機溶劑的三相萃取體系。以上所述的原料貓豆，包括貓豆(貓爪豆)或茸毛黎豆(雀蛋豆，、絨毛豆)或黑皮黎豆一種或多種原料。以上所述的調(diào)節(jié)PH用鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph值為4. 0。以上所述的水難溶萃取劑，包括石油醚、乙酸乙酯、丁醇中的一種或多種復(fù)合物， 加入量為原料貓豆的重量的1 1. 5倍。以上所述的水溶萃取劑，包括乙醇、甲基聚丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基葡聚糖、甲基纖維素、葡聚糖、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺以及聚丙烯酸及其衍生物中的一種或多種復(fù)合物，加入量為原料貓豆的重量的0. 2 0. 4%。以上所述的無機鹽，為水溶性無機鹽。以上所述的水溶性無機鹽，包括硫酸銨、磷酸鉀、磷酸氫鉀和氯化鈉中的一種或多種復(fù)合物，加入量為原料貓豆的重量的3. 5 4. 5%。以上所述的攪拌，為離心分相均勻攪拌。以上所述的提取設(shè)備、濃縮設(shè)備和萃取設(shè)備，包括采用316不銹鋼、搪瓷和鋁合金制作的反應(yīng)罐、反應(yīng)釜和反應(yīng)鍋中的一種或多種設(shè)備。本發(fā)明的特點為本發(fā)明的貓豆左旋多巴的制備方法，是利用聚合物輔助的雙水相-有機溶劑三相萃取方法，選擇性地直接富集和分離純化得到左旋多巴初產(chǎn)品，分離過程不經(jīng)過層析住分離工序，分離均在液相中進行。經(jīng)過脫色、濃縮、結(jié)晶后得到99. 9%高純左旋多巴。該方法與以往傳統(tǒng)的硅膠柱層析、大孔吸附樹脂層析方法相比，具有處理量大，工藝流程短，可進行連續(xù)操作、分離效率高的優(yōu)點，其生產(chǎn)效率是傳統(tǒng)方法的3 10倍，而且為均相體系，易于連續(xù)生產(chǎn)操作。


圖1是本發(fā)明的工藝流程示意圖； 具體實施方案下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步說明。實施例一將經(jīng)除雜、粗破碎的原料貓豆5重量份加入316不銹鋼反應(yīng)罐中，按原料與水 1 3的重量份比例加入去離子水，并加入丙烯酸，調(diào)節(jié)ph值為4，常溫提取三次，時間為 9h，合并提取液。然后將提取液導(dǎo)入不銹鋼反應(yīng)罐進行減壓濃縮，控制溫度為< 60°C，真空度為> 0. 08MPa，濃縮成8波美度的浸膏。再將濃縮的浸膏加入不銹鋼反應(yīng)釜中，加入原料貓豆的重量份180倍的乙醇，丙烯酸0. 132重量份，并加入無機鹽硫酸銨40重量份，攪拌均勻，靜置1.證形成兩相，得到上相萃取液，加入水難溶和水溶的兩相萃取劑乙酸乙脂-石油醚4重量份(5 l，v/v)萃取，分離萃取液，下部分溶液加入水溶萃取劑丁醇-乙酸乙脂重量份0.8份萃取，得到水溶相萃取液。將萃取液經(jīng)過活性碳脫色，過濾得到純化萃取液。將純化萃取液結(jié)晶，得到結(jié)晶左旋多巴，并蒸餾過濾液回收有機溶劑，最后控制溫度為60°C以下，真空度為0. OSMpa以上進行真空干燥，得到高純度左旋多巴產(chǎn)品。產(chǎn)品左旋多巴得率為4. 2 %，產(chǎn)品用高效液相色譜法測定純度為99. 9%。實施例二 將經(jīng)除雜、粗破碎的原料貓豆5重量份加入鋁合金反應(yīng)罐中，按原料與水1 3 的重量份比例加入去離子水，并加入丙烯酸，調(diào)節(jié)Ph值為4，常溫提取三次，時間為8h，合并提取液。然后將提取液導(dǎo)入搪瓷反應(yīng)釜進行減壓濃縮，控制溫度為< 60°C，真空度為 ^ 0. 08MPa，濃縮成7. 8波美度的浸膏。再將濃縮的浸膏加入搪瓷反應(yīng)釜中，加入原料貓豆 200重量份的乙醇，甲基丙烯酸0. 113重量份，并加入無機鹽硫酸銨40重量份，攪拌均勻，靜置Ih形成兩相，得到上相萃取液，加入水難溶和水溶的兩相萃取劑乙酸乙脂-石油醚4重量份(5 l，v/v)萃取，分離萃取液，下部分溶液加入水溶萃取劑丁醇-乙酸乙脂4重量份萃取，得到水溶相萃取液。將萃取液經(jīng)過活性碳脫色，過濾得到純化萃取液。將純化萃取液結(jié)晶，得到結(jié)晶左旋多巴，并蒸餾過濾液回收有機溶劑，最后控制溫度為60°C以下，真空度為0. OSMpa以上進行真空干燥，得到高純度左旋多巴產(chǎn)品。產(chǎn)品左旋多巴得率為4. 0%，產(chǎn)品用高效液相色譜法測定純度為99. 6%。
權(quán)利要求
1.一種貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于采用酸水提+液液萃取法將貓豆有效成分左旋多巴分離純化方法，貓豆用酸水浸提，水提液濃縮，液相萃取，用水溶性有機溶劑與鹽溶液和水溶性聚合物按比例組成雙水相體系，然后把總提取物浸膏溶解在雙水相體系中進行分配，使之達到浸膏在兩相中的平均濃度為20 40%的分配平衡，再用與兩水相不相溶的萃取劑進行萃取，分出萃取液，先把極性小于左旋多巴的雜質(zhì)去掉，余下雙水相再用另一萃取劑進行萃取，后經(jīng)脫色、結(jié)晶和干燥得到左旋多巴產(chǎn)品，其工藝操作過程為(1)預(yù)處理將原料貓豆經(jīng)除雜，粗破碎后備用；(2)酸水提將預(yù)處理的貓豆加入提取設(shè)備中，按原料與水1 3的比例加入水，調(diào)節(jié) PH值為4. 0，浸提時間為5 10h，浸提三次，合并提取液；(3)濃縮將提取液導(dǎo)入濃縮設(shè)備進行減壓濃縮，控制溫度為<60°C，真空度為彡0. 08MPa，濃縮成7. 5 8. 5波美度的浸膏；(4)萃取將濃縮的浸膏加入萃取設(shè)備中，加入原料貓豆的重量100 200倍的乙醇， 并加入無機鹽，攪拌，靜置0. 5 1. 5h形成兩相，得到上相萃取液，加入水難溶和水溶的兩相萃取劑萃取，分離萃取液，下部分溶液加入水溶萃取劑萃取，得到水溶相萃取液；(5)脫色將上步萃取液經(jīng)過活性碳脫色，過濾得到純化萃取液；(6)結(jié)晶將上步純化萃取液結(jié)晶，得到結(jié)晶左旋多巴，并蒸餾過濾液回收有機溶劑；(7)干燥真空干燥，控制溫度為60°C，真空度為0.08MPa，得到高純度左旋多巴產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的液液萃取法， 是復(fù)合物輔助的無機鹽水溶液-水溶性有機溶劑-水難溶性有機溶劑的三相萃取體系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的原料貓豆，豆科黎包括貓豆(貓爪豆)或茸毛黎豆(雀蛋豆，、絨毛豆)或黑皮黎豆一種或多種原料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于用鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph 值為4.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的水難溶萃取劑，包括石油醚、乙酸乙酯、丁醇中的一種或多種復(fù)合物，加入量為原料貓豆的重量的1 1.5 倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的水溶萃取劑， 包括乙醇、甲基聚丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基葡聚糖、甲基纖維素、葡聚糖、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺以及聚丙烯酸及其衍生物中的一種或多種復(fù)合物，加入量為原料貓豆的重量的0. 2 0. 4%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的無機鹽，為水溶性無機鹽，包括硫酸銨、磷酸鉀、磷酸氫鉀和氯化鈉中的一種或多種復(fù)合物，加入量為原料貓豆的重量的3. 5 4.5%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的攪拌，為離心分相均勻攪拌。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貓豆左旋多巴的制備方法，其特征在于所述的提取設(shè)備、濃縮設(shè)備和萃取設(shè)備，包括采用316不銹鋼、搪瓷和鋁合金制作的反應(yīng)罐、反應(yīng)釜和反應(yīng)鍋中的一種或多種設(shè)備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種貓豆左旋多巴的制備方法，該方法以貓豆為原料，以酸水溶液為提取溶劑，提取后用水溶性有機溶劑與鹽溶液和高分子水溶性聚合物按比例組成雙水相體系，溶液中平均濃度達到20～40％的分配平衡，再用與兩水相不相溶的萃取劑進行萃取，分別除去雜質(zhì)，余下部分通過脫色、結(jié)晶和干燥得到質(zhì)量分數(shù)為99.9％左旋多巴產(chǎn)品。本發(fā)明減少了工藝，無污染物排放，左旋多巴產(chǎn)品收率和純度高，溶劑消耗少，成本低易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，得到的產(chǎn)品可用于原料藥。
文檔編號C07C229/36GK102267919SQ20111014382
公開日2011年12月7日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月31日
發(fā)明者關(guān)健敏, 羅亞東 申請人:南寧市一鋒生物科技有限公司