專利名稱：一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
雷沙吉蘭(Rasagiline)，化學(xué)名稱為(R) _(+) _N_炔丙基茚胺，由Limbeck公司和Teva公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)研制的用于單一或輔助左旋多巴治療帕金森疾病的藥物。雷沙吉蘭(Rasagiline)于2005年2月在歐洲上市，并且獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。本藥物毒副作用小，藥效高，選擇性好，具有良好的市場(chǎng)前景。目前，雷沙吉蘭的合成方法為首先合成消旋體N-炔丙基-1-茚胺。然后通過(guò)使用有機(jī)酸例如酒石酸，扁桃酸等進(jìn)行傳統(tǒng)拆分方法把N-炔丙基-1-茚胺拆分(R) - (+) -N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)_l-N-炔丙基-1-茚胺。其中(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物為副產(chǎn)物無(wú)法有效利用成為廢棄物。另外使用手型苯乙胺為原料通過(guò)基團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)多步反應(yīng)，得到 (R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。P. Allegrini (US 20100029987)以及曲峰(中國(guó)專利 200510135287)等人報(bào)道了以1-茚酮為原料經(jīng)過(guò)和炔丙胺反應(yīng)生成亞胺，然后利用硼氫化鈉還原或Pd/c氫化制備得到消旋體N-炔丙基-1-茚胺。經(jīng)過(guò)酒石酸進(jìn)行拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和-B-I-N-炔丙基-ι-茚胺。 羅杰(中國(guó)專利200610054243)等人報(bào)道了以1_茚酮為原料經(jīng)過(guò)和羥胺反應(yīng)生成肟，然后鎳鋁合金還原為消旋體1-茚胺。經(jīng)過(guò)消旋體和1-茚胺鹵代丙炔反應(yīng)生成消旋體N-炔丙基-1-茚胺。經(jīng)過(guò)酒石酸進(jìn)行光學(xué)拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和-B-I-N-炔丙基-ι-茚胺。上述方法存在的主要不足在于其中(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物為副產(chǎn)物無(wú)法有效利用成為廢棄物。另外反應(yīng)需要使用硼氫化鈉為還原劑，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物硼酸等。沈宗旋(中國(guó)專利200810023619)等人報(bào)道了以1_茚酮為原料，經(jīng)過(guò)和手型 (S)-苯乙胺反應(yīng)，生成亞胺。然后在雷尼鎳催化下亞胺進(jìn)行加氫，進(jìn)一步脫去芐基后得到 (R)-I-茚胺。Reetz (J. Org. Chem. 2005，70,p943)等人報(bào)道了使用催化劑 Rh/Pipphos 乙?；嵯┌奉惢衔锏牟粚?duì)稱氫化反應(yīng)，光學(xué)選擇性較低，(R)-I-茚胺為89% ee。張緒穆(J. Org. Chem. 1998，63，p9590)等人報(bào)道了使用催化劑Rh/BICP進(jìn)行乙?；嵯┌奉惢衔锏牟粚?duì)稱氫化反應(yīng)，光學(xué)選擇性也不佳，(R)-I-茚胺光學(xué)過(guò)量為60%

上述方法存在的主要不足在于需要使用價(jià)格較貴的手性(S)-苯乙胺為手型誘導(dǎo)劑。誘導(dǎo)劑首先引入，然后通過(guò)脫保護(hù)基反應(yīng)，手性(S)-苯乙胺被脫去。結(jié)果是價(jià)格較貴的手型(S)-苯乙胺作為副產(chǎn)物廢棄，造成資源浪費(fèi)，不符合原子經(jīng)濟(jì)學(xué)原理。另外反應(yīng)廢液后處理麻煩，難以應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。另外兩種催化氫化反應(yīng)的ee值較低，不能滿足醫(yī)藥行業(yè)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的雷沙吉蘭的合成方法中(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物作為副產(chǎn)物無(wú)法有效利用而成為廢棄物，以及使用硼氫化鈉為還原劑，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物硼酸，對(duì)環(huán)境污染等缺陷，而提供了一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法中，產(chǎn)物的收率和純度均較高，操作簡(jiǎn)便、成本低，對(duì)環(huán)境友好，且易于工業(yè)化。因此本發(fā)明涉及一種如式IV所示的雷沙吉蘭中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟有機(jī)溶劑中，以 Rh/(Re，Sp)-Duanphos, Rh/(S，S，R，R)-Tangphos 和 Rh/ (S)-Binapine中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，
即可；
權(quán)利要求
1. 一種如式IV所示的雷沙吉蘭的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟有機(jī)溶劑中，以 Rh/(Re，Sp)-Duanphos, Rh/(S, S, R, R) -Tangphos 和 Rh/(S)-Binapine 中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于取代基X中，所述的鹵素為F、C1或Br； 所述的C1 C5烷基為甲基；所述的C1 C5烷氧基為甲氧基或乙氧基；取代基Y中，所述的 C1 C5烷基為甲基、乙基或丙基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為醇類和/或醚類溶劑。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑的用量為化合物III 的摩爾量的0. 01% 1%。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的催化劑的用量為化合物III的摩爾量的0. 03% 0. 5%。
7.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于氫氣的壓力為1 30個(gè)大氣壓。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的氫氣的壓力為1 15個(gè)大氣壓。
9.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為20 100°C; 所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
10.一種如式V所示的雷沙吉蘭中間體化合物(R)-I-茚胺的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)有機(jī)溶齊U中，以 Rh/(Re，Sp)-Duanphos, Rh/(S, S, R, R)-Tangphos 禾口 Rh/ (S)-Binapine中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)，即可；(2)將步驟(1)所得的化合物IV進(jìn)行酰胺的水解反應(yīng)，即可；
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式IV所示的雷沙吉蘭的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟有機(jī)溶劑中，以Rh/(Rc，Sp)-Duanphos、Rh/(S，S，R，R)-Tangphos和Rh/(S)-Binapine中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，即可；其中，X為H、鹵素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基，Y為C1～C5烷基或三氟甲基。本發(fā)明的制備方法中，產(chǎn)物的收率和純度均較高，操作簡(jiǎn)便、成本低，對(duì)環(huán)境友好，且易于工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C213/02GK102276491SQ201010199919
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者劉軍濤, 劉國(guó)斌, 廖海秀, 黃曉飛 申請(qǐng)人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司