專利名稱：治療異常細胞生長的嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動物異常細胞生長如癌癥的新的嘧啶衍生物。本發(fā)明 還涉及使用這些化合物用于治療哺乳動物尤其是人類的異常細胞生長的方法，并涉及含有 這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
已知細胞可以通過其一部分DNA轉變成致癌基因(即，在活化時導致惡性腫瘤細 胞形成的基因)變成癌細胞。許多致癌基因編碼的蛋白是能引起細胞轉化的異常酪氨酸激 酶。另外一種情況是，具有正常原癌基因的酪氨酸激酶的過度表達也可引起增生性疾病，有 時會導致惡性表型。受體酪氨酸激酶是跨細胞膜的酶，具有生長因子如表皮細胞生長因子的細胞外結 合結構域、跨膜結構域、和細胞內部分，該部分的作用是作為磷酸化蛋白質中特定酪氨酸殘 基的激酶，因此可引起細胞增殖。其他受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、C-met、tie-2、PDGFr、 FGFr和VEGFR。已知這些激酶在常見的人類癌癥如乳癌、胃腸癌(如結腸、直腸或胃癌)、白 血病和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中經(jīng)常表達異常。也已經(jīng)顯示，具有酪氨酸激酶活性的表 皮生長因子受體(EGFR)在許多人類癌癥(如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、乳、頭頸部、食管、 婦科和甲狀腺腫瘤)中是突變和/或過度表達的。因此，已經(jīng)認識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性 抑制劑。例如，酪氨酸激酶抑制劑制表霉素(erbstatin)選擇性地抑制無胸腺裸鼠中移植 的表達表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的生長，但對不表達EGF受體的另 一種癌的生長無影響。因此，某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑可用于治療哺乳動物的 異常細胞生長，尤其是癌癥。除受體酪氨酸激酶之外，某些非受體酪氨酸激酶如FAK(粘著 斑激酶)、Ick、src、abl或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如，依賴細胞周期蛋白的激酶)的選擇 性抑制劑也可用于治療哺乳動物的異常細胞生長，尤其是癌癥。FAK也稱為蛋白-酪氨酸激 酶 2，PTK2。有確切的證據(jù)表明，細胞質非受體酪氨酸激酶FAK在細胞-基質信號轉導通路中 發(fā)揮重要的作用(Clark和Brugge 1995, Science 268 :233-239),它的異?；罨c腫瘤的 轉移潛能增加有關(Owens 等人，1995，Cancer Research 55 :2752-2755)。FAK 最初在由 v-Src轉化的細胞中被鑒定為高度酪氨酸磷酸化的125kDa的蛋白。隨后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK是集中 于粘著斑上的酪氨酸激酶，該粘著斑是培養(yǎng)細胞和其下列的培養(yǎng)基之間的接觸點，是密集 的酪氨酸磷酸化位點。因此，F(xiàn)AK響應于細胞外基質(ECM)與整聯(lián)蛋白的結合發(fā)生磷酸化 并由此被活化。最近研究已經(jīng)證明，F(xiàn)AK mRNA水平的增加伴隨著腫瘤的侵襲性轉化，降低 FAK表達(通過使用反義寡核苷酸)誘導腫瘤細胞凋亡(Xu等人，1996，CellGrowth andDiff- 7 =413-418)。除在大多數(shù)組織類型中表達之外，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)人類癌癥尤其是在高度 侵襲性的轉移灶中FAK的水平升高。許多化合物，如苯乙烯衍生物，也已經(jīng)顯示具有酪氨酸激酶抑制特性。5件歐洲專 利申請，即 EP 0 566 226 Al (1993 年 10 月 20 日公布)、EP 0 602 851 Al (1994 年 6 月 22 日公布)、EP 0 635 507 Al (1995 年 1 月 25 日公布)、EP 0 635 498 Al (1995 年 1 月 25 日 公布)和EP 0 520 722A1 (1992年12月30日公布)，涉及某些二環(huán)衍生物，尤其是喹唑啉 衍生物，具有抗癌特性，這些特性來自其酪氨酸激酶抑制特性。此外，國際專利申請WO 92/20642 (1992年11月沈日公布)涉及某些雙-單 和二環(huán)芳基和雜芳基化合物作為用于抑制異常細胞增殖的酪氨酸激酶抑制劑。國際 專利申請W096/16960 (1996年6月6日公布)、WO 96/09294 (1996年3月6日公布)、 WO 97/30034(1997 年 8 月 21 日公布)、WO 98/02434(1998 年 1 月 22 日公布)、WO 98/02437 (1998年1月22日公布)和WO 98/02438 (1998年1月22日公布)也提到了取代的 二環(huán)雜芳族衍生物作為用于相同目的的酪氨酸激酶抑制劑。另外，下列列舉的出版物涉及 可以任選地用作酪氨酸激酶抑制劑的雙-單和二環(huán)芳基和雜芳基化合物W0 03/030909、 WO 03/032997、美國專利申請第2003/0181474號、美國專利申請第2003/0162802號、美國 專利第 5，863，924 號、WO 03/078404、美國專利第 4, 507146,WO 99/41253,WO 01/72744,WO 02/48133、美國專利申請第 2002/156087、W002/102783 和 WO 03/063794。2003年12月11日提交的美國專利申請第10/734，039號(代理卷號 No. PC25339A)涉及范圍很款的一類新的嘧啶衍生物，它們是激酶抑制劑，更具體地說，是 FAK抑制劑。而且，2003年12月11日提交的美國專利申請第10/733，215號(代理卷號 No. PC25937A)更具體地涉及嘧啶衍生物的亞組，即帶有5-氨基羥基吲哚的衍生物，它們是 酪氨酸激酶抑制劑，更具體地，是FAK抑制劑。這些化合物可用于治療異常細胞生長。因此，需要有某些受體和非受體酪氨酸激酶的其他選擇性抑制劑，以用于治療哺 乳動物的異常細胞生長，如癌癥。本發(fā)明提供了新的嘧啶衍生物，它們是激酶抑制劑和非受 體酪氨酸激酶FAK的抑制劑，并可用于治療異常細胞生長。 因此，本發(fā)明提供結構式1的化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物，或其前藥
權利要求
1. 一種結構式1的化合物或其藥物可接受的鹽，
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述的R3是氫。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述的R3選自-(C6-Cltl)芳基和-(C1-C9)雜 芳基，其任選地被獨立地選自下列基團的1至3個部分取代鹵素、羥基、-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基-P(O) (O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜 環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR5R6, -NHSO2 (C1-C6)烷基、-NHSO2 (C3-C6)環(huán)烷基、-N ((C1-C6) 烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N ((C1-C6)烷基)(S& (C3-C6)環(huán)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基) SO2-C1-C6)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2 (C1-C6) 烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、"(CO) (C1-C6)烷基、- (CO)CF3、"(CO) (C3-C10)環(huán)烷基、"(CO) (C6-C10)芳基、- (CO) (C2-C9)雜環(huán)基、- (CO) (C1-C9)雜芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO) O(C3-C10)環(huán)烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)雜環(huán)基、-(CO)O(C1-C9)雜芳 基、"(CO) (C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-SO2 (C3-C6)環(huán)烷基、SO2CF3、 SO2NH2, SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6) 烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N ((C3-C6)環(huán)烷基)2 和-SO2NR5R6,其中所述的-(C6-C10) 芳基或-(C1-C9)雜芳基的環(huán)碳原子任選地被選自下列基團的1至3個單元代 替-S-、-0-、-N-、-NH-禾口 -NR120
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述的R3選自-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基 和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基，其任選地被獨立地選自下列基團的1至3個部分取代鹵 素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O) (O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10) 芳基、(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR5R6, -NSO2 (C1-C6)烷基、-NHSO2 (C3-C6)環(huán)烷 基、-M(C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基 K-M(C1-C6)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6) 環(huán)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷 基、-O-SO2 (C1-C6)烷基、-O-SO2 (C1-C6)烷基、-O-SO2 (C3-C6)環(huán)烷基、-(CO) (C1-C6)烷基、-(CO) CF3、- (CO) (C3-C10)環(huán)烷基、- (CO) (C6-C10)芳基、- (CO) (C2-C9)雜環(huán)基、- (CO) (C1-C9)雜芳 基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-Cltl)環(huán)烷基、-(CO)O(C6-Cltl)芳基、-OX)) O(C2-C9)雜環(huán) 基、-(CO) O(C1-C9)雜芳基、-(CO) (C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-SO2 (C3-C6) 環(huán)烷基、SO2CF3、SO2NH2, SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷 基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR5R6,其中所 述的-(C3-Cltl)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基的環(huán)碳原子任選地 被選自下列基團的1至3個單元代替:-(C = 0)、-SO2, -S-、-ο-、-N-、-NH-和-NR120
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述的R3是任選地被選自下列基團的1 至3個部分取代的-(C1-C6)烷基鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O) (O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳 基、-NR5R6、-NHSO2 (C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-M(C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、"N ((C1-C6)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2-C1-C6)烷 基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷 基、-O-SO2 (C3-C6)環(huán)烷基、"(CO) (C1-C6)烷基、- (CO) CF3、"(CO) (C3-C10)環(huán)烷基、"(CO) (C6-C10)芳基、- (CO) (C2-C9)雜環(huán)基、- (CO) (C1-C9)雜芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO) 0 (C3-C10)環(huán)烷基、-(CO) ο (C6-C10)芳基、-(CO) ο (C2-C9)雜環(huán)基、-(CO) ο (C1-C9)雜芳基、-(CO) (C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、SO2CF3、SO2NH2, SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基) ((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SANR5R6,其中所述的-(C1-C6)烷基的碳原子 任選地被選自下列基團的1至3個單元代替_(C = 0)、-S02、-S-、-0-、-N-、-NH-和-NR12。
6.根據(jù)前述權利要求中任意一項的化合物，其具有結構式1
7.根據(jù)權利要求1的化合物，其具有結構式3
8.根據(jù)權利要求1的化合物，其具有結構式4
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其具有結構式5
10.
11.如權利要求1所述的化合物在制備用于治療哺乳動物異常細胞生長的藥物中的應用。
12.一種用于治療哺乳動物異常細胞生長的藥物組合物，其包括治療異常細胞生長有 效量的根據(jù)權利要求1的化合物、以及藥物可接受的載體。
13.一種化合物，其為N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基氨 基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及結構式(I)的化合物，其中R1-R4如本文所定義。這種新的嘧啶衍生物可用于治療哺乳動物異常細胞生長，如癌癥。本發(fā)明還涉及將這種化合物用于治療哺乳動物，尤其是人類的異常細胞生長的方法，并涉及含有這種化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D405/14GK102127058SQ201110021290
公開日2011年7月20日 申請日期2005年5月2日 優(yōu)先權日2004年5月14日
發(fā)明者J·C·卡斯, M·J·盧齊歐 申請人:輝瑞產(chǎn)品有限公司