用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的嘧啶衍生物的制作方法

文檔序號(hào)：3558474閱讀：585來源：國(guó)知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的嘧啶衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及可有效用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)的新穎嘧啶衍生物。本發(fā)明還涉及利用此類化合物于治療哺乳動(dòng)物(特別是人類)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，以及含此類化合物的藥物組合物。
已知通過將細(xì)胞之部分DNA轉(zhuǎn)化成致癌基因(即，激化時(shí)可形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因)而使其變成癌細(xì)胞。異常酪氨酸激酶的許多致癌基因編碼蛋白可引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化?；蛘撸Ｔ隼野彼峒っ傅倪^度表達(dá)也可能導(dǎo)致增生性疾病，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致一惡性表現(xiàn)型(malignant phenotype)。
受體酪氨酸激酶為橫跨細(xì)胞膜的酶，并具有生長(zhǎng)因子(如表皮生長(zhǎng)因子)的細(xì)胞外結(jié)合部位、一跨膜功能部位、以及具有磷酸化蛋白質(zhì)內(nèi)特異性酪氨酸殘基之激酶的功能而因此影響細(xì)胞增生的一細(xì)胞內(nèi)部分。其他受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知此類激酶經(jīng)常異常表達(dá)于一般的人類癌癥，例如乳癌；胃腸癌如結(jié)腸、直腸或胃癌；白血病；以及卵巢、支氣管或胰臟癌。已知具有酪氨酸激酶活性的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)顯示也可突變及/或過度表達(dá)于許多人類的癌癥，例如腦、肺、扁平細(xì)胞、膀胱、胃、乳房、頭和頸、食道、婦科和甲狀腺腫瘤。
所以，已了解受體酪氨酸激酶的抑制劑可有效作為乳房癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑。例如，一種酪氨酸激酶的抑制劑三羥異黃酮(erbstatin)在無胸腺裸鼠內(nèi)可選擇性地減弱表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的轉(zhuǎn)殖人類乳腺癌的生長(zhǎng)，但對(duì)不表達(dá)EGF受體的另一種癌癥的生長(zhǎng)則無影響。因此，某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑可有效用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(特別是癌癥)。除了受體酪氨酸激酶之外，某些非受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑也可有效用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(特別是癌癥)，例如局部沾粘激酶(FAK)、Ick、src、abl或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如，周期素依賴性激酶)的選擇性抑制劑。FAK也稱為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶2，PTK2。
下列為相關(guān)的FAK抑制劑有力的證據(jù)認(rèn)為FAK是一種胞質(zhì)、非受體酪氨酸激酶，其在細(xì)胞基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)徑路上扮演重要的角色(Clark和Brugge 1995，Science 268233-239)并且其異常的活化將伴隨著增加腫瘤潛在轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)(Owens等人1995，Cancer Research 552752-2755)。FAK最初被鑒定為在細(xì)胞內(nèi)被v-Src轉(zhuǎn)化的高度酪氨酸磷酸化的125kDa蛋白質(zhì)。FAK其后被發(fā)現(xiàn)局限于粘著斑(focaladhesions)，該粘著斑是培養(yǎng)細(xì)胞與其底部基層和激烈酪氨酸磷酸化作用位點(diǎn)間的接觸點(diǎn)。FAK被磷酸化而因此使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)鍵結(jié)至整合素(integrins)。最近的研究顯示增加FAK mRNA濃度伴隨著腫瘤的侵犯性轉(zhuǎn)化作用以及FAK表達(dá)的降低(經(jīng)由利用反義寡核苷酸)誘發(fā)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞雕亡(Xu等人1996，Cell Growth and Diff.7413-418)。除了表達(dá)于大部分類型的組織之外，F(xiàn)AK被發(fā)現(xiàn)在大部分人類癌細(xì)胞內(nèi)有較高的濃度，特別在高度侵犯性轉(zhuǎn)移腫瘤內(nèi)。
各種化合物如苯乙烯衍生物已顯示也具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。五件歐洲專利公開案，即EP 0566226A1(公告于1993年10月20日)、EP 0602851A1(公告于1994年6月22日)、EP 0635507A1(公告于1995年1月25日)、EP 0635498A1(公告于1995年1月25日)及EP 0520722A1(公告于1992年12月30日)，描述了由于其酪氨酸激酶抑制性而具有抗癌性質(zhì)的某種雙環(huán)衍生物，特別是喹唑啉(quinazoline)衍生物。
國(guó)際專利申請(qǐng)案WO92/20642(公告于1992年11月26日)也描述了可有效抑制異常細(xì)胞增生的酪氨酸激酶抑制劑的雙-單和雙環(huán)芳基及雜芳基化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)案WO96/16960(公告于1996年6月6日)、WO96/09294(公告于1996年3月6日)、WO97/30034(公告于1997年8月21日)、WO98/02434(公告于1998年1月22日)、WO98/02437(公告于1998年1月22日)，和WO98/02438(公告于1998年1月22日)也描述了可有效用于相同目的而作為酪氨酸激酶抑制劑的經(jīng)取代雙環(huán)雜芳族衍生物。此外，下列公開案涉及可選地被用作為酪氨酸激酶抑制劑的雙-單和雙環(huán)芳基和雜芳基化合物WO03/030909、WO03/032997、美國(guó)專利申請(qǐng)案2003/0181474、美國(guó)專利申請(qǐng)案2003/0162802、美國(guó)專利案5,863,924、WO03/078404、美國(guó)專利案4,507146、WO99/41253、WO01/72744、WO02/48133、美國(guó)專利申請(qǐng)案2002/156087、WO02/102783和WO03/063794。
2003年12月11日提出的美國(guó)專利申請(qǐng)案序號(hào)10/734,039(代理人案號(hào)PC25339A)涉及作為激酶抑制劑的一類新穎嘧啶衍生物，更具體地指FAK的抑制劑。此外，2003年12月11日提出的美國(guó)專利申請(qǐng)案序號(hào)10/733,215(代理人案號(hào)PC25937A)更特別涉及嘧啶衍生物的一個(gè)子群，即具有酪氨酸激酶抑制劑的5-氨基羥吲哚，以及更具體地指FAK抑制劑。這些化合物可有效用于治療異常的細(xì)胞生長(zhǎng)。
下列為相關(guān)的Aurora-2抑制劑許多激酶涉及細(xì)胞的級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)作用，其基質(zhì)內(nèi)可能含有被磷酸化狀態(tài)所調(diào)節(jié)的活性的其他激酶。最后由活化此類徑路所導(dǎo)致的磷酸化作用而調(diào)節(jié)某些下游受動(dòng)器(effector)的活動(dòng)。
絲氨酸/蘇氨酸(S/T)激酶家族包括各種信號(hào)級(jí)聯(lián)全部步驟中所發(fā)現(xiàn)的成員，其包括涉及控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化和激素分泌；導(dǎo)致改變基因表達(dá)、肌肉收縮、葡萄糖代謝、控制細(xì)胞蛋白合成和調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)的轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化作用者。
有絲分裂絲氨酸/蘇氨酸激酶的一類為Aurora(AUR)激酶家族。已發(fā)現(xiàn)AUR激酶家族為提供啟動(dòng)和進(jìn)行有絲分裂的信號(hào)所必需。已發(fā)現(xiàn)Aurora激酶過度表達(dá)于腫瘤內(nèi)，包括結(jié)腸癌、乳癌和白血病。已鑒定出Aurora激酶的兩種主要異構(gòu)體，以及將其稱為型A和B。Aurora A也稱為Aurora-2(AUR2)、STK6、ARK1、Aurora/IPL1-相關(guān)激酶，同時(shí)Aurora B也稱為Aurora-1或AUR1。Aurora激酶已被定性和鑒定于美國(guó)專利案5,962,312和5,972,676(‘312專利的分案申請(qǐng)案)中，其涉及Aurora-1(AUR-1)和Aurora-2(AUR-2)的多肽；編碼此類多肽的核酸；含此類核酸的細(xì)胞、組織和動(dòng)物；此類多肽的抗體；利用此類多肽的檢測(cè)法，以及全部上述有關(guān)的方法。
腫瘤細(xì)胞內(nèi)Aurora激酶(特別是Aurora-2)的過度表達(dá)提供藥物治療一個(gè)極具吸引力的標(biāo)靶以及在控制許多類型癌癥(特別是結(jié)腸癌和乳癌)的細(xì)胞分化中極具潛力的機(jī)會(huì)。申請(qǐng)人目前已鑒定出能在癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)(降低)Aurora激酶活動(dòng)的新穎的雜芳族Aurora激酶抑制劑。
因此，急需可有效用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)(如癌癥)的某些受體和非受體酪氨酸激酶的其他選擇性抑制劑。本發(fā)明提供可有效用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的激酶抑制劑和非受體酪氨酸激酶抑制劑的新穎嘧啶衍生物，所述激酶例如FAK、Pyk、HgK、Aurora-1和Aurora-2。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受鹽，其中Ar為
其中 K為C(R1)或N； M為C(H)或N； Q為C(D)或N； D為選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-N R3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代，以及其中每一個(gè)所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷； R1和R2為相同或不同，并獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4所構(gòu)成的組，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自R5和R6的基團(tuán)所取代，以及
其中n為從0至4的整數(shù)； RE為選自由氫、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基RE取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-SO2NR3R4、-NR3SO2R6、-SO2R6和CONR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；各RF是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C1-C9)雜環(huán)基、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6RF取代基可選地被-至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5和-CONR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；各RG是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-CO2R5和-CONR3R4所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基RG取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基RG基團(tuán)可選地被一至三個(gè)R10基所取代； RE和RH可與其所連接的原子共同形成-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基，其中所述-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基和-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基和-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； RH是選自由下列取代基構(gòu)成的組的取代基 (a)氫； (b)-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中所述-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基可選地被-至三個(gè)選自由-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR11構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基可選地稠合至-(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜環(huán)基，以及其中所述-(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜環(huán)基可選地被一至三個(gè)選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； (c)-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基可選地被一至三個(gè)選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基取代基可選地稠合至-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； (d)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基和-(C3-C6)全氟炔基，其中所述-(C1-C6)烷基可選地被一至三個(gè)選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-NHC(O)(C3-C6)環(huán)烷基、-NHC(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-NHC(O)(C6-C10)芳基、-NHC(O)(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C6-C10)芳基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C9)雜芳基、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中所述-(C1-C6)烷基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(O)、-SO2、-S-、-O-和-NR11構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷；以及其中RH之(b)～(d)取代基、基團(tuán)或元素中每一個(gè)可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的游離基所取代； A是選自由-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C10)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)雜芳基構(gòu)成的組的環(huán)狀系統(tǒng)，其中所述A環(huán)之-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C10)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述A環(huán)狀系統(tǒng)可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代； Z1和Z2為相同或不同，并獨(dú)立選自由-C-、-CR7-和-N-所構(gòu)成的組，其中各R7相同或不同； Y1和Y2為相同或不同，并獨(dú)立選自由-CR7-和-N-所構(gòu)成的組，其中各R7相同或不同； L1和L2各為選自由-CR8R9、-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-C＝CR3R4-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-N-C(O)R8-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3所構(gòu)成的組的獨(dú)立鍵合基，其中當(dāng)Z1或Y1為N時(shí)L1不是-C(R8)＝C(R8)-或-C≡C-，以及當(dāng)Z2或Y2為N時(shí)L2不是-C(R3)＝C(R3)-或-C≡C-； q為從0至3的整數(shù)； L1和A的取代基，或L2和A的取代基可共同形成-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基，其中每一個(gè)所述-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代； X和W為相同或不同，并分別獨(dú)立選自由-CR8R9-、-NR12-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR3R4)-和-O-所構(gòu)成的組，其中選自X、Y1、Y2或W的一或多個(gè)相鄰碳原子或雜原子可選地被稠合至選自由-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基所構(gòu)成的組的環(huán)狀系統(tǒng)，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基環(huán)狀系統(tǒng)可選地被一至三個(gè)選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的取代基所取代； Y1與W，Y2與W，Y1與X，Y2與X，X與W，或L與Y可形成-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基，其中每一個(gè)所述-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代； W與另一W，X與另一X，L1與另一L1，或L2與另一L2可形成-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代； R3和R4是各自獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C11)雙環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)((C2-C9)雜環(huán)烷基)、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9和-SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C11)雙環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)((C2-C9)雜環(huán)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氨基、氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NR8、-C(O)NR5R6、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NR8C(O)R9、-NR8CONR8R9、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)、-NHSO2NR8R9構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中R3和R4當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)可形成可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR5＝N-NR5R6、-CR5＝N-OR10、-CR5＝N-NR5C(O)R10、-CR5＝N-NR5C(O)OR10、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、CONR5R6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6和-NR5SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C2-C9)雜環(huán)基； R5是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C7)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； R6是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； R7是選自由氫、鹵素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10、-C(O)NR10R10、-OR10、-CO2R10、-C(O)R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R10、-NHCOR10、-NR10CONR10R10、-NR10SO2R10、-P(O)(OR16)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基和-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； R8和R9是各自獨(dú)立選自由氫、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-OR10、-SO2((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； R8和R9當(dāng)連接至相同碳原子時(shí)可共同形成-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代； R10和R11是各自獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； R12是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)NR15C(O)NR15和-SO2(R15)2構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代； R13是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)OR14、-((C1-C6)烷基)N(R16)2和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基； R14是選自由氫、-(C1-C6)烷基和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基； R15是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；兩個(gè)R15基當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)可形成可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR16＝N-N(R16)2、-CR16＝N-OR16、-CR16＝N-NR16C(O)R16、-CR3＝N-NR16C(O)OR16、-N(R16)2、-OR16、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R16、-CON(R16)2、-SR16、-SOR16、-SO2R16、-SO2N(R16)2、-NHCOR16、-NR16CON(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C2-C9)雜環(huán)基； R16是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的取代基；兩個(gè)R16基當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)可形成可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C2-C9)雜環(huán)基； m為從1至4的整數(shù)；以及 p為從1至4的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式II的化合物
其中Ar為一稠合雙環(huán)系統(tǒng)，其含有至少一個(gè)稠合至選自由-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C10)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)雜芳基構(gòu)成的組的至少一飽和、不飽和或芳族環(huán)的橋接環(huán)(bridgedring)，其中Ar可選地被一至五個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR3、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代；以及該橋接環(huán)或該飽和、不飽和或芳族環(huán)的一或多個(gè)相鄰碳原子或雜原子可選地被稠合至選自由-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的環(huán)狀系統(tǒng)，其中所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基環(huán)狀系統(tǒng)可選地被一至三個(gè)選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的取代基所取代；以及 K、M和Q為如上所定義； R1至R16為如上所定義； Z1和Z2為如上所定義； Y1和Y2為如上所定義； L1和L2為如上所定義； q為如上所定義； X為如上所定義； W為如上所定義； m為如上所定義； n為如上所定義；以及 p為如上所定義。
除非另有說明，否則式I和II化合物于下文中統(tǒng)稱為“本發(fā)明的化合物”。
在一具體實(shí)施例中，M為N。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)。
在另一具體實(shí)施例中，至少一橋接環(huán)選自由2.1.1、2.2.1、2.2.2、3.2.1、3.2.2和3.3.2環(huán)系所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D選自由氫、鹵素、-OR5、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基所構(gòu)成的組，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D選自由-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基所構(gòu)成的組，其中所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D選自由-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組，其中所述-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基所構(gòu)成的組，其中所述-(C1-C6)烷基D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2和-CN所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D是可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C1-C6)烷基。
在一優(yōu)選的具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D選自由鹵素、-CF3和-NO2所構(gòu)成的組。
在另一優(yōu)選的具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D是可選地被一至三個(gè)鹵素取代基所取代的-(C1-C6)烷基。
在一更優(yōu)選具體實(shí)施例中，Q為C(D)且D是-CF3。
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)。
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)且R1選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6和
所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)且R1選自由-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)且R1選自由-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)且R1是
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)且R1選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2和-CN所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，K為C(R1)且R1是氫。
在另一具體實(shí)施例中，M為N、K為C(H)以及K為C(H)。
在另一具體實(shí)施例中，M為N、K為C(H)、Q為C(CF3)以及K為C(H)。
在另一具體實(shí)施例中，R2選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6和
所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，R2選自由-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基所構(gòu)成的組，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自R5和R6的基團(tuán)所取代。
在另一具體實(shí)施例中，R2選自由-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，R2是
在一更優(yōu)選具體實(shí)施例中，R2是
在另一更優(yōu)選具體實(shí)施例中，R2是
其中RE為氫，以及n為0。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，R2是
其中RE為氫，n為0，及RE為-(C3-C7)環(huán)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，R2是
其中RE為氫、n為0，以及RH選自由-環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-環(huán)戊基和-環(huán)己基所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，A是-(C1-C6)烷基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A是-(C3-C10)環(huán)烷基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A選自由-環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-環(huán)戊基、-環(huán)己基、-環(huán)庚基、-環(huán)辛基、-環(huán)壬基和-環(huán)癸基所構(gòu)成的組，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A是-(C5-C10)環(huán)烯基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A選自由-環(huán)戊烯基、-環(huán)己烯基、-環(huán)庚烯基、-環(huán)辛烯基、-環(huán)壬烯基和-環(huán)癸烯基所構(gòu)成的組，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A是-(C2-C10)雜環(huán)基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A是-(C2-C10)雜環(huán)烯基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A是-(C1-C9)雜芳基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在另一具體實(shí)施例中，A選自由噁唑(oxazole)、咪唑、噻唑(thiazole)、呋喃基、噻吩基(thienyl)、吡咯(pyrrolo)、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、喹啉(quinoline)、異喹啉、喹唑啉(quinazoline)、苯并咪唑和吡哆嘧啶(pyridopyrimidine)所構(gòu)成的組，其中每一個(gè)所述噁唑、咪唑、噻唑、呋喃基、噻吩基、吡咯、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉、異喹啉、喹唑啉、苯并咪唑和吡哆嘧啶基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，A選自由苯基和萘基所構(gòu)成的組，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
在一更優(yōu)選的具體實(shí)施例中，A是苯基。
在一具體實(shí)施例中，Z1和Z2是-CR7-。
在另一具體實(shí)施例中，Y1和Y2各為-CH-。
在另一具體實(shí)施例中，L1和L2分別為獨(dú)立的-CR8R9。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，q為0。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X和W為相同或不同，并且各自獨(dú)立選自由-CR8R9-和-NR12-構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，X選自由-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)NR3-構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，X是-CR8R9-。
在另一具體實(shí)施例中，X是-C(O)-。
在另一具體實(shí)施例中，X是-C(＝NR3)-。
在另一具體實(shí)施例中，X是-O-。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12-以及m為1。
在另一具體實(shí)施例中，R12是-C(O)R15。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN和-NO2構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16和-OC(O)R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-N(R16)2取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-NR16C(O)R16取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-SO2R16取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-SO2N(R16)2取代的-(C1-C6)烷基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，X是-NR12、m為1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-NR16SO2R16取代的-(C1-C6)烷基。
在另一具體實(shí)施例中，W選自由-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)NR3-構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，W是-CR8R9-。
在另一具體實(shí)施例中，W是-C(O)-。
在另一具體實(shí)施例中，W是-C＝NR3。
在另一具體實(shí)施例中，W是-O-。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，W是-NR12。
在一最優(yōu)選具體實(shí)施例中，W是-CR8R9-以及p為2。
在另一具體實(shí)施例中，W是-CH2-以及p為2。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，Ar選自由-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，Ar選自由下列所構(gòu)成的組
在另一具體實(shí)施例中，Ar選自由下列所構(gòu)成的組
在另一具體實(shí)施例中，Ar選自由下列所構(gòu)成的組
在另一具體實(shí)施例中，Ar選自由下列所構(gòu)成的組
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，Z1和Z2各為-CR7-。
在另一更優(yōu)選具體實(shí)施例中，Y1和Y2各為-CR7-、各R7為相同或不相同，以及各R7是獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-OR5、-COR5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR5CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及選自由本專利申請(qǐng)實(shí)施例一節(jié)中所述的化合物1至490所構(gòu)成的組的化合物。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，該化合物是選自由下列所構(gòu)成的組的化合物 N-(3-{[2-(12，12-二氧雜-12λ6-硫雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺； N-(3-{[2-(10-甲磺?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺； N-甲基-N-(3-{[2-(10-三氟乙?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺； N-(3-{[2-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺； N-甲基-N-(3-{[2-(9-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺； N-甲基-N-(3-{[2-(1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺； N-(3-{[2-(9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；以及上述各化合物的藥學(xué)上可接受鹽。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物選自由下列所構(gòu)成的組 N-{(1R，2R)-2-[2-(9-乙?；?(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]環(huán)戊基}乙酰胺； (+/-)6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； [(1S，4R)-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-環(huán)丙甲酮； N-{2-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}-N-甲基乙酰胺； 1-[6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； (+/-)1-[-6-(4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； (+/-)1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； (+/-)N4-環(huán)丁基-N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； (+/-)1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；環(huán)丙基[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]甲酮； 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮； (+/-)N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基)-N4-甲基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； (+/-)N4-環(huán)丙基-N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； (+/-)乙酸2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙酯； 2-甲基-1-[-6-(4-丙胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]丙-1-酮； (+/-)N4-環(huán)丁基-N2-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； 6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； (+/-)1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 2-羥基-1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[-6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮； 1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮； (+/-)2-氨基-1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 2-氟-1-{6-[4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮； N-{2-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}-N-甲基乙酰胺； 2-羥基-1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； N-{2-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺； 2-氨基-1-[-6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 2-氨基-1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； (+/-)2-羥基-1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 2-氟-1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； 2-氟-1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮； 6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； 2-氨基-1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮； 1-[-6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮； (+/-)1-{6-[4-(1，3-二氫吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮； 6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； 6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； (+/-)1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮； 1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 2-甲基-1-[6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-丙-1-酮； 6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸甲酯； 2-甲氧基-1-[6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 2-甲氧基-1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；以及上述各化合物的藥學(xué)上可接受鹽。
在另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物選自由下列所構(gòu)成的組 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-羥基乙酮； 2-氨基-1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(5-氯-4-環(huán)丁胺嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺； 6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，2R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸乙酰胺； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮； [6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]環(huán)丙甲酮； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； N4-環(huán)丁基-N2-[(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； (+/-)1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-乙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-乙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-乙氨基-5-氯嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-{6-[5-氟-4-((S)-2-甲氧甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮； N4-環(huán)丁基-N2-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺； [6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酸甲酯； 6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-(R)-吡咯啶-2-基甲酮； [6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]環(huán)丙甲酮； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮； 6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮； 1-[6-(5-氯-4-環(huán)丁胺嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-乙基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮； N4-環(huán)丙基-N2-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； N4-環(huán)丙基-N2-[(1R，4S)-9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺； 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮； (+/-)1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮； (+/-)2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺；以及上述各化合物的藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記化合物，其與上述式1和2相同但一或多個(gè)原子具有不同于天然原子的原子量或質(zhì)量數(shù)。可并入本發(fā)明化合物之同位素的實(shí)施例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為但不局限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明的化合物、其前藥，以及該化合物或含有上述同位素及/或其他同位素原子的藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記化合物可有效用作為藥物及/或用于基質(zhì)組織分布檢測(cè)法，例如并入如3H和14C的放射性同位素的那些。由于易于制備及可檢測(cè)性因此優(yōu)選為使用氚即3H和碳-14即14C同位素。此外，在某些情況下優(yōu)選為以較重的同位素如氘即2H取代，因其可獲得歸因于較高代謝穩(wěn)定性的某些治療上效益，例如增加活體內(nèi)半衰期或降低所需劑量。通?？赏ㄟ^進(jìn)行公開于“方案”及/或“實(shí)施例”內(nèi)和下述的“制備方法”中的過程，以可容易取得的同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記，來制造本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽。用于制造本發(fā)明上述堿性化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽的酸是可形成無毒性酸加成鹽的那些，即含有藥學(xué)上可接受陰離子的鹽，例如但不局限于氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽(saccharate)、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽[即，1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的堿加成鹽?？捎糜谥苽浔景l(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受堿鹽的化學(xué)堿性試劑為可與該化合物形成無毒性堿性鹽的天然酸。此類無毒性堿性鹽包括，但不局限于源自其藥學(xué)上可接受陽(yáng)離子的那些，例如堿金屬陽(yáng)離子(例如，鉀和鈉)以及堿土金屬陽(yáng)離子(例如，鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽例如N-葡甲胺(megiumine)，以及低烷醇銨和藥學(xué)上可接受有機(jī)胺的其他堿性鹽。
除非另有說明，否則本文“藥學(xué)上可接受鹽”一詞包括代表本發(fā)明化合物的酸性或堿性基的鹽。本發(fā)明的堿性化合物可與各種的無機(jī)和有機(jī)酸形成各式各樣的鹽。可用于制造此類堿性化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽的酸為可形成無毒性酸加成鹽那些，即含有藥學(xué)上可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙堿酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽(pantothenate)、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡醛酸鹽(glucuronate)、糖質(zhì)酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽(1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除了上述的酸之外，含有堿性基團(tuán)(如氨基)的本發(fā)明化合物可與各種的氨基酸形成藥學(xué)上可接受鹽，本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物之前藥的藥學(xué)上組合物。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的本發(fā)明化合物可被轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括其氨基酸殘基，或二或多(例如，2、3或4)個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈經(jīng)由肽鍵以共價(jià)鍵連接至本發(fā)明化合物之游離氨基、羥基或羧基的化合物。氨基酸包括以三個(gè)字母符號(hào)表示的20種天然氨基酸，還包括4-羥基脯氨酸、羥基離氨酸、賴氨酸(desmosine)、異賴氨酸、3-甲基組氨酸、去甲纈氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-丁氨酸、瓜氨酸(citrulline)、同半胱氨酸、高絲氨酸(homoserine)、鳥氨酸(ornithine)和甲硫氨酸砜。前藥還包括其碳酸鹽、氨基甲酸鹽、酰胺和烷基酯經(jīng)由羰基碳前藥側(cè)鏈以共價(jià)鍵連接至本發(fā)明化合物的上述取代基的化合物。
本發(fā)明還包括含有保護(hù)基的本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解利用某些保護(hù)基也可制造有效用于純化或儲(chǔ)存的本發(fā)明化合物，然后在給藥至病人之前移除該保護(hù)基。官能基的保護(hù)和去保護(hù)描述于“Protective Groups inOrganic Chemistry”，J.W.F.McOmie編輯，Plenum出版社(1973)以及“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-interscience公司(1999)。
本發(fā)明化合物包括全部的立體異構(gòu)體(例如，順式和反式異構(gòu)體)和本發(fā)明化合物的全部光學(xué)異構(gòu)體(例如R和S對(duì)映異構(gòu)體)，以及該異構(gòu)體的消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體和其他混合物。
本發(fā)明的化合物、鹽及前藥可存在數(shù)種的互變異構(gòu)型，包括烯醇(enol)和亞胺型，以及酮和烯胺型(enamine)和幾何異構(gòu)體及其混合物。全部此類互變型均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體為存在于溶液內(nèi)的一組互變異構(gòu)體之混合物。固態(tài)形式時(shí)通常一種互變異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明雖然僅以一種互變異構(gòu)體進(jìn)行說明，但事實(shí)上本發(fā)明包括其全部的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomer)。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體指可被分開成旋轉(zhuǎn)受限異構(gòu)體的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可含有類烯烴雙鍵。當(dāng)存在此類鍵時(shí)，本發(fā)明化合物存在順和反式構(gòu)造及其混合物。
“適合的取代基”意指一化學(xué)上和藥學(xué)上可接受的官能基，即不影響發(fā)明化合物的生物活性的基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可依例行程序選擇此類適合的取代基。適合取代基的舉例性實(shí)施例包括，但不局限于鹵素、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羥基、氧基、硫醇基(mercapto)、烷硫基(alkylthio)、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、HO-C(O)-、氨基、烷基和二烷氨基、胺羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基二烷胺羰基、芳羰基、芳氧羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解許多取代基可被其他的取代基取代。適合取代基的進(jìn)一步實(shí)施例包括那些本發(fā)明化合物定義種所限定的那些，包括如上述所定義的R1至R12。
“被中斷”一詞指化合物被選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-所構(gòu)成的組的基團(tuán)插入，例如非環(huán)狀系統(tǒng)或一環(huán)狀系統(tǒng)的。例如，若取代基為雜環(huán)基時(shí)，如吖丁啶(azetidine)
該環(huán)可被例如-C(O)-中斷而形成吡咯烷酮(pyrrolidinone)
而使該吖丁啶的兩個(gè)環(huán)內(nèi)原子被-C(O)-所中斷。本發(fā)明化合物可容納至多三個(gè)此類的取代或插入。
本文“烷基”以及其他基團(tuán)的烷基部分(如，烷氧基)可以是直鏈或支鏈(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)；其可選地被1至3個(gè)如上述定義的適合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。本文“每一個(gè)所述烷基”指在如烷氧基、烷烯基或烷氨基內(nèi)的任何的上述烷基基團(tuán)。優(yōu)選的烷基包括-(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為-(C1-C4)烷基，以及最優(yōu)選為甲基和乙基。
本文“鹵素”包括氟、氯、溴或碘，或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本文“烯基”指2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和基團(tuán)，包括但不局限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；其可選地被1至3個(gè)如上所述的適合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。
本文“炔基”指具有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鍵基團(tuán)，其包括但不局限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其可選地被1至3個(gè)如上所述的適合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。
本文“全氟化”一詞意指含有4個(gè)或更多個(gè)氟基的化合物。
本文“羰基”或“-C(O)-”(用于烷羰基、烷基-C(O)-或烷氧羰基之類的詞組中)意指將＞C＝O合并至第二基團(tuán)如烷基或氨基(即，酰氨基)的基團(tuán)。烷氧羰氨基(即，烷氧基-C(O)-NH-)指氨基甲酸烷基酯。該羰基的定義等同于-C(O)-。烷羰氨基指如乙酰胺之類的基團(tuán)。
本文“環(huán)烷基”指單碳環(huán)狀環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)；其可選地被1至3個(gè)如上所述的適合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。
本文“環(huán)烯基”指進(jìn)一步含有1或2個(gè)雙鍵的如上述定義的環(huán)烷基。
本文“雙環(huán)烷基”指橋接至第二碳環(huán)的如上述定義的環(huán)烷基，例如，雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷基和雙環(huán)[5.2.0]壬烷基等。
本文“雙環(huán)烯基”指進(jìn)一步含有1或2個(gè)雙鍵的如上述定義的雙環(huán)烷基。
本文“芳基”指芳族基團(tuán)，如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基(indanyl)等；其可選地被1至3個(gè)如上所述的適合的取代基所取代。
本文“雜芳基”指環(huán)中通常具有一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)。除了該雜原子之外，該芳族基團(tuán)的環(huán)內(nèi)可選擇性地具有至多四個(gè)N原子。例如，雜芳基團(tuán)包括吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、噠嗪基(pyridazinyl)、噻吩基、呋喃基、咪唑基(imidazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噁唑基(如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基(pyrazolyl)、四唑基、三唑基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；其可選地被1至3個(gè)如上所述的適合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。
本文雜原子一詞指選自-N、-O、-S(O)n或-NR的原子或基團(tuán)，其中n為從0至2的整數(shù)以及R為一取代基。
本文“雜環(huán)”一詞指含有1～9個(gè)碳原子及1至4個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。此類環(huán)的實(shí)施例包括吖丁啶基(azetidinyl)、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、四氫噻嗪基、噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧環(huán)丁基(oxetanyl)、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基(oxathiazinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、異吲哚啉基、奎寧環(huán)烷基(quinuclidinyl)、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、異苯并二氫哌喃基、苯并噁嗪基(benzoxazinyl)等。該單環(huán)飽和或部分飽和環(huán)狀系統(tǒng)的實(shí)施例為四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑啶-3-基、異噻唑啶、1，3-噻唑啶-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；其選擇性地含有1或2個(gè)雙鍵以及可選地被1至3個(gè)如上所述的適合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。
本文“雜雙環(huán)烷基”一詞指如上述定義的雙環(huán)烷基，其中至少一碳環(huán)原子已被至少一雜原子所取代，如莨菪烷(tropane)。
本文“雜雙環(huán)烯基”一詞指進(jìn)一步含有1或2個(gè)雙鍵的如上述定義的雜雙環(huán)烷基。
本文氮雜原子指-N＝、＞N和-NH；其中-N＝指雙鍵氮原子；＞N指含有雙鍵連接的氮原子以及-N指含有單鍵的氮原子。
本文“具體實(shí)施例”指特定族群或用于不同亞屬的化合物。此類亞屬可根據(jù)一特定取代基被確認(rèn)，例如一特定的R1或R3基。其他亞屬可根據(jù)各種取代基的組合而確認(rèn)，例如其為R2氫及R1為-(C1-C6)烷基的全部化合物。
“全氟化”或“全氟”一詞指具有4或多個(gè)氟原子的化合物。
本發(fā)明還涉及制造本發(fā)明化合物的方法。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制造式1化合物的方法，其包括使下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
而產(chǎn)生本發(fā)明的化合物；其中 R17選自由如R12所定義的組和一保護(hù)基所構(gòu)成的組。
在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制造本發(fā)明化合物的方法，其包括使下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
而產(chǎn)生本發(fā)明的化合物；其中R17如上述所定義。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制造本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇用于此目的的最佳特性組合的中間體化合物。此類特性包括該中間體化合物的熔點(diǎn)、溶解度、可處理性和產(chǎn)率以及其產(chǎn)物在分離時(shí)可被純化的難易度。
本發(fā)明還涉及制備可用于制造本發(fā)明化合物之中間體化合物的方法。
如上所述，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物之藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明化合物之藥學(xué)上可接受鹽包括酸加成鹽及其堿式鹽。從酸形成無毒性鹽的適合酸加成鹽。適合的酸加成鹽的非限制性實(shí)施例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天門冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、環(huán)己胺磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/鹽酸、溴酸鹽/溴酸、碘酸鹽/碘酸、羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩氨酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和希萘酸鹽(xinafoate)。
從堿形成無毒性鹽的適合堿式鹽。適合的堿式鹽的非限制性實(shí)施例包括鋁、精氨酸、芐星(benzathine)、鈣、氯、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、離氨酸、鎂、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺、鉀、鈉、胺丁三醇(tromethamine)和鋅鹽。
也可形成酸和堿的半鹽(hemisalts)，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。
適合鹽類的綜述請(qǐng)參見Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，2002)的Handbookof Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use。制造本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受鹽的方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
本發(fā)明化合物還可以未溶解和溶解形式存在。因此，本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物的水合物及溶劑合物。
本文“溶劑合物”一詞意指含本發(fā)明化合物及一或多種藥學(xué)上可接受溶劑分子(如乙醇)的分子復(fù)合物。
當(dāng)該溶劑為水時(shí)稱之為“水合物”。目前用于有機(jī)水合物的可接受分類系統(tǒng)為定義分離點(diǎn)、通道或金屬離子配位水合物系統(tǒng)-請(qǐng)參見K.R.Morris(H.G.Brittain編輯，Marcel Dekker，1995)的Polymorphism in PharmaceuticalSolids。分離點(diǎn)水合物是指通過插入有機(jī)分子直接從相互接觸點(diǎn)分離出水分子的那些。在通道水合物中，該水分子位于緊鄰其他水分子的晶格通道內(nèi)。在金屬離子配位水合物中，該水分子連接至金屬離子。
當(dāng)該溶劑或水為緊密連接時(shí)，該復(fù)合物將具有和濕度無關(guān)的規(guī)定的化學(xué)劑量。然而，當(dāng)該溶劑或水為弱連接時(shí)，如同通道溶劑合物和吸濕性化合物，該水/溶劑含量將視濕度和干燥條件而定。在此情況下，將無法定義其化學(xué)劑量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的前藥。因此本發(fā)明化合物的某些衍生物在投與人體內(nèi)或人體上時(shí)可能本身具有低或無藥理活性，但通過例如水解而被轉(zhuǎn)化成具有所需活性的本發(fā)明化合物。此類衍生物被稱為“前藥”。這些前藥的進(jìn)一步資料述于ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷以及出版社1987(E.B.Roche編輯，美國(guó)醫(yī)藥協(xié)會(huì))的Bioreversible Carriers in Drug Design。
可通過例如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的述于如H.Bundgaard(Elsevier，1985)Design of Prodrugs中的“前驅(qū)基團(tuán)”的某些基團(tuán)取代存在于本發(fā)明化合物內(nèi)的適當(dāng)官能基，來制造根據(jù)本發(fā)明的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些非限制性實(shí)施例包括 (i)含羧酸官能基(-COOH)的本發(fā)明化合物的酯，例如式(I)化合物之羧酸官能基的氫原子被-(C1-C6)烷基取代的化合物； (ii)含醇官能基(-OH)的本發(fā)明化合物的醚，例如本發(fā)明化合物之醇官能基的氫原子被-(C1-C6)烷酰氧甲基取代的化合物；以及 (iii)含一級(jí)或二級(jí)胺官能基(-NH2或-NHR，其R≠H)的本發(fā)明化合物的酰胺，例如本發(fā)明化合物之胺官能基的一或二個(gè)氫原子被-(C1-C6)烷酰氧基取代的化合物。
根據(jù)上述實(shí)施例以及其他前藥之實(shí)施例的進(jìn)一步取代基實(shí)施例可參考前述的參考文獻(xiàn)。
此外，某些本發(fā)明化合物本身可作為本發(fā)明其他化合物的前藥。
本發(fā)明化合物的代謝物，即被給藥至活體內(nèi)的藥物所形成的化合物，也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一些代謝物之實(shí)施例包括 (i)含甲基的本發(fā)明化合物，其羥甲基衍生物(例如，-CH3＞-CH2OH)； (ii)含烷氧基(-OH)的本發(fā)明化合物，其羥基衍生物(例如，-OR7＞-OH)； (iii)含三級(jí)氨基的本發(fā)明化合物，其二級(jí)胺衍生物(例如，-NR3R4＞-NHR3或-NHR4)； (iv)含二級(jí)氨基的本發(fā)明化合物，其一級(jí)胺衍生物(例如，-NHR3＞-NH2)； (v)含苯基團(tuán)的本發(fā)明化合物，其酚衍生物(例如，-Ph＞-PhOH)；以及 (vi)含酰氨基的本發(fā)明化合物，其羧酸衍生物(例如，-CONH2＞-COOH)。
含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的本發(fā)明化合物可存在二個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體。當(dāng)本發(fā)明化合物含有烯基或亞烯基時(shí)，其可能存在幾何順/反式(或Z/E)異構(gòu)體。當(dāng)構(gòu)造異構(gòu)體經(jīng)由能量阻隔進(jìn)行內(nèi)部轉(zhuǎn)化時(shí)可存在互變異構(gòu)體(互變異構(gòu)現(xiàn)象)。其型式可為含例如亞胺、酮或肟(oxime)基的本發(fā)明化合物內(nèi)的質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象，或含有芳族基團(tuán)的化合物內(nèi)的價(jià)態(tài)(valence)互變異構(gòu)現(xiàn)象。因此單一化合物可存在多于一種類型的異構(gòu)體。
本發(fā)明的范圍還包括本發(fā)明化合物的全部立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其包括多于一種異構(gòu)體類型的化合物，以及其一或多種類型的混合物。還包括酸加成鹽或堿式鹽，其中所述兩性離子具有光學(xué)活性，例如d-乳酸鹽或l-離氨酸，或消旋物如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法分離順/反式異構(gòu)體，例如層析法和分餾結(jié)晶法。
制造/分離各對(duì)映異構(gòu)體的公知方法包括從適當(dāng)光學(xué)純化前驅(qū)物的手性合成法或利用例如高效液相色譜(HPLC)之消旋物(或其鹽或衍生物的消旋物)的拆分法。
或者，消旋物(或一消旋前驅(qū)物)可以與一適當(dāng)光學(xué)活性化合物(如醇)，或當(dāng)該本發(fā)明化合物含有酸性或堿性基團(tuán)時(shí)，與堿或酸(如1-苯乙胺或酒石酸)的反應(yīng)?？赏ㄟ^層析法及/或分餾結(jié)晶法分離所獲得的非對(duì)映異構(gòu)混合物，而本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過公知的方法將該非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的純化對(duì)映異構(gòu)體。
利用HPLC層析法，利用含從0至50％容積比醇溶劑(如異丙醇)的碳?xì)浠衔?如庚烷或己烷)、一般為從2至20％及從0至5％容積比的烷基胺(一般為0.1％的二乙胺)所構(gòu)成的流動(dòng)相，在不對(duì)稱樹脂上可獲得富含對(duì)映異構(gòu)體的本發(fā)明化合物的手性化合物(及其手性前驅(qū)物)。
當(dāng)從任何消旋物結(jié)晶時(shí)，可結(jié)晶出兩種不同類型的結(jié)晶體。第一類型為上述所稱的消旋化合物(真消旋物)，其可產(chǎn)生含等摩爾對(duì)映異構(gòu)體的均質(zhì)結(jié)晶。第二類型為消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其可產(chǎn)生兩種各含等摩爾單一對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶。
消旋混合物內(nèi)雖然存在兩種具有相同物理性質(zhì)的結(jié)晶，但其與真消旋物比較可具有不同的物理性質(zhì)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法可分離該消旋混合物，請(qǐng)參見例如E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，1994)的Stereochemistry of Organic Compounds。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括將有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)之劑量的本發(fā)明化合物投與至該哺乳動(dòng)物。
在另一具體實(shí)施例中，該異常細(xì)胞生長(zhǎng)為癌癥。
在另一具體實(shí)施例中，該癌癥選自由肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭和頸的癌癥、皮膚或眼球內(nèi)腫瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病(Hodgkin′s)、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織惡性肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦垂體腺瘤或，一或多種上述癌癥的組合所構(gòu)成的組。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物中實(shí)體性腫瘤的方法。在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物中實(shí)體性腫瘤的方法，其包括將有效治療該實(shí)體性腫瘤之劑量的本發(fā)明化合物投與至該哺乳動(dòng)物。
在另一具體實(shí)施例中，該實(shí)體性腫瘤是乳房、肺、大腸、腦、前列腺、胃、胰臟、卵巢、皮膚(黑色素瘤)、內(nèi)分泌、子宮、睪丸或膀胱腫瘤。
在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括將有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)之劑量的本發(fā)明化合物與選自由有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌合抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、放射線、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素劑、抗雄激素劑所構(gòu)成的組的抗腫瘤劑的組合投與至該哺乳動(dòng)物。
在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種含有效劑量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受載劑的藥物組合物。
在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及有效用于治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其含有一有效劑量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受載劑。
本發(fā)明一特定方面涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)中低骨質(zhì)(lowbone mass)癥的方法，其包括將有效劑量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽投與至需治療該低骨質(zhì)癥的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明特別指用于治療骨質(zhì)疏松癥、脆性、骨質(zhì)疏松性骨折、骨質(zhì)缺陷、兒童原發(fā)性骨缺損、齒槽骨缺損、下頜骨缺損、骨折、截骨術(shù)、牙周病或假體內(nèi)長(zhǎng)(prosthetic ingrowth)之低骨質(zhì)癥的方法。
本發(fā)明一特定方面涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括將有效劑量之本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽投與至需治療該骨質(zhì)疏松癥的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的方法，其包括將有效劑量之本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽投與至需治療該骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的哺乳動(dòng)物。
“骨質(zhì)疏松癥”一詞包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，例如老年、停經(jīng)后和青少年骨質(zhì)疏松癥，以及二次性骨質(zhì)疏松癥，例如導(dǎo)因于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或庫(kù)欣氏(Cushing)癥候群(因使用皮質(zhì)類固醇)；肢端肥大癥(acromegaly)；性腺功能低下癥；骨發(fā)育障礙以及低磷酸鹽血癥。
發(fā)明詳述可通過下列的方法以及詳述于實(shí)驗(yàn)部分的方法制造本發(fā)明的化合物。
合成2，4-二氨基嘧啶方案1和2中說明制造本發(fā)明的2，4-二氨基嘧啶的非限制性方法。方案1為制造2，4-二氨基嘧啶的方法，其D不是三氟甲基。
方案1
方案2為制造2，4-二胺-5-三氟甲基嘧啶的方法，其C-5嘧啶位置被三氟甲基所取代。
方案2
其中所述“R17”可為如上所定義的R12基或一保護(hù)基。保護(hù)基的非限制性實(shí)施例為例如叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBZ)。二乙酰氨基(TFA)或芐基(Bn)可被用作為保護(hù)基，其述于Green和Wutts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”第三版，Wiley Interscience公司。在合成過程中可于適當(dāng)時(shí)間移除該保護(hù)基使其暴露出未保護(hù)的原子而進(jìn)一步作為制造方案3的化合物的官能基，其R17為上述定義的R12基或可被進(jìn)一步改變成R12。
方案3
通式A、B和C的化合物可購(gòu)自市面或通過已知的方法制造(請(qǐng)參見，例如WO 2004056786，WO 2004056807；WO 2005023780；AngewandteChemie，International Edition，41(22)，(2002)；Angewandte Chemie，International Edition，43(33)，4364-4366(2004)；Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)，314(1)，26-34(1981)；Bulletin of the Chemical Societyof Japan，59(12)，3988-90(1986)；Chemical & Pharmaceutical Bulletin，33(6)，2313-22(1985)；Chemical Communications，5，143(1966)；Journal ofMedicinal Chemistry，31(2)，433-44(1988)；Journal of Organic Chemistry，49(21)，4025-9(1984)；Journal of Organic Chemistry，67(23)，8043(2002)；Journal of Organic Chemistry，55(2)，405-6(1990)；Journal of OrganicChemistry，60(21)，6904-11(1995)；Journal of the American Chemical Society，109(18)，5393-403(1987)；Journal of the American Chemical Society，125(49)，15191-15199(2003)；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，(15)，1647-54(1976)；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)，(8)，2013-16；(1979)；Journal of theChemical Society，Perkins Transactions I，1981，1846；March and Smith，TextBook on Organic Chemistry；Monatshefte fuer Chemie，128(3)，271-280(1997)；New Journal of Chemistry 29(1)，42-56(2005)；Organic & BiomolecularChemistry，1(21)，3787-3798(2003)；Synlett，(1)，58-60(1998)；Synlett，(7)，1103-1105(1999)；Synthesis，(11)，1755-1758(2004)；SyntheticCommunications，20(12)，1877-84(1990)；Tetrahedron，60(16)，3611(2004)；美國(guó)專利案4,761,413；美國(guó)專利案6,605,610；Journal of the AmericanChemical Society 91(24)，6775-8(1969)；Journal of the American ChemicalSociety，91(5)，1170-5(1969)；Journal of the American Chemical Society，88(18)，4289-90(1966)；以及上述文件中所引述的參考文獻(xiàn))。
述于方案1～3內(nèi)的化合物也可用于制備其他類似的環(huán)狀系統(tǒng)以及用于制造下式C化合物之較大和較小環(huán) [2.2.1]環(huán)狀系統(tǒng)
其X為(CH2)1，4-二氫-1，4-甲醇萘其X為氧 11-氧雜三環(huán)[6.2.1.02，7]十一-2，4，6，9-四烯其X為(N-H)1，4-二氫-1，4-外氮萘其X為硫 11-硫代三環(huán)[6.2.1.02，7]十一-2，4，6，9-四烯 [2.2.2]環(huán)狀系統(tǒng)
其X和A均為CH2 三環(huán)[6.2.2.02，7]十二-2，4，6，9-四烯其X為N-Boc，A為CH29-氮雜三環(huán)[6.2.2.02，7]十二-2，4，6，11-四烯-9- 羧酸甲酯其X為N，A為C＝O 9-氮雜三環(huán)[6.2.2.02，7]十二-2，4，6，11-四烯-10- 酮如上所述，通過描述于方案4的通用方法可制造通式C化合物。有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員可根據(jù)已知的化學(xué)知識(shí)和文獻(xiàn)中所述方法制造任何的式C化合物。
方案4
從上述反應(yīng)序列中取其中間物進(jìn)行下列反應(yīng)序列(方案5)而制造所需不同官能基的胺類。
方案5
或者，可將已官能化的芳基環(huán)并入環(huán)加成序列來制造如方案6所述的通式C化合物。
方案6
其中A為例如-CR8R9-、-C(O)-、-N(CO2-R5)-或-N(C(O)R12)-；以及X為例如-N(CO2-R5)-(例如，-N-Boc)、-N(C(O)R12)-、-N(TFA)-或-O-。式D化合物和其他試劑可購(gòu)自市面或通過已知方法制造(請(qǐng)參見上述參考文件)。
或者，可利用下列的反應(yīng)方案(方案7a和7b)制造通式C化合物(請(qǐng)參見上述參考文件) 方案7a
方案7b
其中“烯烴”定義為含雙鍵或三鍵的基且R17為如上所定義。烯烴上的基團(tuán)視所使用的親二烯物而可從1至4變化。有用的乙烯屬烯烴的非限制性實(shí)施例為非環(huán)狀未官能化烯烴、環(huán)狀官能化烯烴、環(huán)狀未官能化烯烴，以及非環(huán)狀官能化烯烴。有用的乙炔屬烯烴的非限制性實(shí)施例包括經(jīng)取代乙炔和未經(jīng)取代乙炔。
還可如方案8所述的公知方法通過以雜環(huán)開始的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)(ringexpansion)制造通式C化合物方案8
其中X＝N-Boc、N-TFA或氧；”Y”＝Na2S或H2N-芐基；Y＝硫或N-R；Lg＝離去基(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)；O＝氧；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；以及TPP＝三苯基膦。
或者，可根據(jù)方案8所述通過以雜烷開始的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的公知方法制造通式C的化合物方案9
其中X＝N-Boc、N-CO2R或N-TFA；A＝CH2、C＝O或N-CO2R；“Y”＝Na2S或H2N-芐基；Y＝硫或N-R；Lg＝離去基(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)；O＝氧；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；以及TPP＝三苯基膦。
官能化烯烴的非限制性方法包括2-3偶極環(huán)加成反應(yīng)、氮丙烷化反應(yīng)、環(huán)丙烷化反應(yīng)、去羧基化反應(yīng)、狄克曼(Dieckmann)縮合反應(yīng)、狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)、烯反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)(epoxidation)、法沃斯基(Favorskii)反應(yīng)、費(fèi)克氏(Friedel Crafts)反應(yīng)、鹵化反應(yīng)、?？?Heck)反應(yīng)(加入額外的碳官能性)、雜烯反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)(例如，醛、酮、酯、酰胺的反應(yīng))、烯烴的硼氫化-氧化反應(yīng)(插入羥基)、麥?zhǔn)?Michael)反應(yīng)、烯烴置換反應(yīng)、烯烴的鋨式反應(yīng)(osmylation)以插入順式雙醇、將插入的羥基氧化成酮，以及以胺進(jìn)行的酮的還原胺化反應(yīng)。官能化烯烴基的一般方法描述于方案10(其FG為一官能團(tuán))以及描述于上述的參考文件中。
方案10
或者，通過形成式C化合物繼而與如方案11或12所述的適當(dāng)5-取代基-2，4-二胺嘧啶反應(yīng)的方法制造本發(fā)明的化合物，其L1＝原子鏈合和L2＝鍵或L1＝鍵和L2＝原子鏈合。
方案11
其中X可為如上述定義的-S-、-SO2-、-O-、-NR17或-CR8R9。
方案12
其中X可為如上述定義的-S-、-SO2-、-O-、-NR12’或-CR8R9。
體外和活體內(nèi)的檢測(cè) 如上所述，本發(fā)明化合物可有效抑制受體酪氨酸激酶，例如FAK、Aurora-1、Aurora-2、HgK和Pyk。下列為測(cè)定這些化合物在體外和活體內(nèi)抑制受體酪氨酸激酶的活性的方法體外抑制FAK的活性通過下列的方法可測(cè)定本發(fā)明化合物在體外的活性。更明確而言，下列檢測(cè)法是提供測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)抑制催化結(jié)構(gòu)FAK(410-689)的酪氨酸激酶活性的測(cè)定方法。此檢測(cè)法以ELISA為基礎(chǔ)以測(cè)定被FAK(410-689)磷酸化的聚谷氨酸-酪氨酸(glu-tyr)的抑制作用。
此檢測(cè)法可分成三部分 I.純化和切斷His-FAK(410-689) II.活化FAK410-689(a.k.a.FAKcd) III.FAKcd激酶ELISA反應(yīng) 材料 ●鎳-NTA瓊脂(Qiagen) ●XK-16管柱(Amersham-Pharmacia) ●300mM咪唑 ●Superdex 200高載16/60制備級(jí)管柱(Amersham Biotech) ●抗體抗磷酸酪氨酸HRP-共軛Py20(Transduction實(shí)驗(yàn)室) ●FAKcd現(xiàn)場(chǎng)純化和活化 ●TMB微孔過氧化酶基質(zhì)(Oncogene Research Products#CL07) ●牛血清白蛋白(BSA)Sigma#A3294 ●Tween-20Sigma#P1379 ●DMSOSigma#D-5879 ●D-PBSGibco#14190-037 用于純化的試劑 ●緩沖液A50mM HEPES pH 7.0 500mM氯化鈉 0.1mM TCEP ●Complete TM混合蛋白酶抑制劑片(Roche) ●緩沖液B25mM HEPES pH 7.0 400mM氯化鈉 0.1mM TCEP ●緩沖液C10mM HEPES pH 7.5 200mM硫酸銨 0.1mM TCEP 用于活化的試劑 ●FAK(410-689)總量450μl的1.48mg/ml(660μg)的三支冷凍等份150μl/試管 ●His-Src(249-524)～0.74mg/ml儲(chǔ)存于10mM HEPES、200mM(NH4)2SO4內(nèi) ●Src反應(yīng)緩沖液(Upstate Biotech) 100mM Tris鹽酸鹽pH7.2 125mM MgCl2 25mM MnCl2 2mM EDTA 250μM Na3VO4 2mM DTT ●混合Mn2+/ATP(Upstate Biotech) 75mM MnCl2 500μM ATP 20mM MOPS pH 7.2 1mM Na3VO4 25mM磷酸甘油 5mM EGTA 1mM DTT ●ATP150mM儲(chǔ)備溶液 ●MgCl21M儲(chǔ)備溶液 ●DTT1M儲(chǔ)備溶液用于FAKcd激酶ELISA反應(yīng)的試劑 ●磷酸化作用緩沖液 50mM HEPES，pH 7.5 125mM氯化鈉 48mM MgCl2 ●沖洗緩沖液TBS+0.1％Tween-20 ●阻斷緩沖液 Tris緩沖食鹽水 3％BSA 0.05％Tween-20，經(jīng)過濾 ●平板涂布緩沖液磷酸鹽緩沖食鹽水(DPBS)內(nèi)的50mg/ml聚Glu-Tyr(Sigma#P0275) ●ATP水或HEPES內(nèi)的0.1M ATP，pH 7 注意ATP檢測(cè)緩沖液制成PBS內(nèi)的75μM ATP，而使120μl反應(yīng)容積內(nèi)的80μl＝50μM終ATP濃度 I.His-FAKcd(410-689)的純化 1.將內(nèi)含過度表達(dá)His-FAKcd410-689重組蛋白的130克桿狀病毒(baculovirus)細(xì)胞糊重懸浮于3倍體積(400毫升)的緩沖液A中； 2.通過微均質(zhì)機(jī)一次的溶解細(xì)胞； 3.在4℃通過Sorval SLA-1500離心機(jī)在14,000rpm離心35分鐘之下除去細(xì)胞殘?jiān)? 4.將上清液轉(zhuǎn)移入一干凈試管內(nèi)，然后加入6.0毫升的鎳-NTA瓊脂(Qiagen) 5.在4℃的緩慢振蕩下將懸浮液培養(yǎng)1小時(shí)； 6.在擺蕩籃式離心機(jī)內(nèi)以700x克速度離心懸浮液； 7.除去上清液，然后將瓊脂球再懸浮于20.0毫升的緩沖液A內(nèi)； 8.將該球粒轉(zhuǎn)移入連接至FPLCTM的XK-16管柱內(nèi)(Amersham-Pharmacia) 9.以5管柱容積的緩沖液A清洗該瓊脂球，然后以含300mM咪唑的梯度緩沖液A洗滌該管柱； 10.將洗脫部分的緩沖液更換成緩沖液B； 11.更換緩沖液之后，匯集各部分然后以1∶300(重量/重量)的比例加入凝血酶接著在13℃下培養(yǎng)過夜以除去N-末端的His-標(biāo)簽(His-FAK410-698→FAK410-689(a.k.a.FAKcd))； 12.將反應(yīng)混合物回置于以緩沖液A平衡化的鎳-NTA管柱上，然后收集其流出物； 13.將流出物濃縮至1.7毫升，然后直接置入以緩沖液C平衡化的Superdex 200高載16/60制備級(jí)管柱內(nèi)。蛋白析出物約為85～95毫升之間； 14.等分該FAKcd蛋白，然后冷凍儲(chǔ)存于-80℃。
II.FAK的活化 1.將1.48mg/ml(660μg)的450μlFAK(410-689)加入 30μl的0.037mg/ml(1μM)His-Src(249-524) 30μl的7.5mM ATP 30μl的7.5mM MgCl2 10μl混合的Mn2+/ATP(UpState Biotech) 4μl的6.7mM DTT 60μl的Src反應(yīng)緩沖液(UpState Biotech) 2.在室溫下將反應(yīng)培養(yǎng)至少3小時(shí) 在t0時(shí)，幾乎全部FAK(410-689)被單獨(dú)磷酸化。二次磷酸化非常緩慢。在t120(t＝120分鐘)時(shí)，加入10μl 150mM ATP。
t0＝(初始)90％單獨(dú)磷酸化FAK(410-689)(1PO4) t43＝(第43分鐘)65％單獨(dú)磷酸化(1PO4)，35％二次磷酸化(2PO4) t90＝(第90分鐘)45％1PO4，55％2PO4 t150＝15％1PO4，85％2PO4 t210＝＜10％1PO4，＞90％2PO4脫鹽樣品 3.將180μl等份的所需材料加至鎳-NTA旋轉(zhuǎn)管柱，然后在旋轉(zhuǎn)管柱上培養(yǎng)。
4.以10k rpm(微量離心機(jī))旋轉(zhuǎn)5分鐘而分離和收集其流出物(活化FAK(410-689))以及除去His-Src(被捕獲于管柱上)。
III.FAKcd激酶ELISA反應(yīng) 1.以10μg/孔的聚glu-tyr(pGT)涂布于96-孔Nunc MaxiSorp平板在PBS內(nèi)制備10μg/ml的pGT然后等分成100μl/孔。平板在37℃下培養(yǎng)過夜，吸出上清液，以沖洗緩沖液清洗平板三次，并且在儲(chǔ)存于4℃之前將其拂干。
2.制備在100％DMSO內(nèi)的2.5mM化合物儲(chǔ)備溶液。接著在100％DMSO內(nèi)將儲(chǔ)備溶液稀釋成60x的終濃度，然后在激酶磷酸化緩沖液內(nèi)進(jìn)行1∶5倍稀釋。
3.在激酶磷酸化緩沖液內(nèi)制備75μM的工作ATP溶液。各孔內(nèi)加入80μl的50μM的終濃度ATP。
4.將10μl的稀釋化合物(0.5對(duì)數(shù)系列稀釋)轉(zhuǎn)移于pGT檢測(cè)盤的各孔內(nèi)，在同一平板內(nèi)進(jìn)行三次相同的重復(fù)。
5.在冰上將FAKcd蛋白于激酶磷酸化緩沖液內(nèi)稀釋成1∶1000倍。每孔分配30μl。
6.注意各批次蛋白必需先預(yù)設(shè)其線性度和適當(dāng)?shù)南♂尪?。酶濃度的選擇必需能在OD450之下被約0.8～1.0的檢測(cè)信號(hào)以及在該反應(yīng)速率的線性范圍內(nèi)所定量。
7.制備無ATP對(duì)照(噪聲)以及無化合物對(duì)照(信號(hào))。
8.(噪聲)一行空白孔置入10μl的DMSO內(nèi)1∶5倍稀釋的化合物、80μl的磷酸化緩沖液(無ATP)，以及30μl的FAKcd溶液。
9.(信號(hào))對(duì)照孔置入10μl的激酶磷酸化緩沖液內(nèi)1∶5倍稀釋的DMSO(無化合物)、80μl的磷酸化緩沖液(無ATP)，以及30μl的1∶1000倍的FAKcd酶。
10.于室溫下在輕微振蕩的平板振蕩器上將反應(yīng)培養(yǎng)15分鐘。
11.通過吸除該反應(yīng)混合物終止該反應(yīng)，然后以沖洗緩沖液清洗三次。
12.在阻斷緩沖液內(nèi)將磷酸酪氨酸-共軛(pY20HRP)抗體稀釋至0.250μg/ml(1∶1000的儲(chǔ)備溶液)。每孔分配100μl，然在振蕩下于室溫培養(yǎng)30分鐘。
13.吸出上清液然后以沖洗緩沖液將平板清洗三次。
14.每孔加入100μl的室溫下的TMB溶液以啟動(dòng)呈色反應(yīng)。在約15～30分鐘的后通過每孔加入100μl的0.09M H2SO4終止該呈色反應(yīng)。
15.信號(hào)的定量是在BioRad微量盤讀數(shù)器或能讀取OD450的微量盤讀數(shù)機(jī)上測(cè)定在450納米的吸光度。
16.抑制酪氨酸激酶的活性將導(dǎo)致吸光度信號(hào)的降低。該信號(hào)通常為0.8～1.0OD單位。其值以IC50S，μM濃度表示。
FAK可誘導(dǎo)細(xì)胞式ELISA反應(yīng)最終方案材料 96孔R(shí)eacti-Bind山羊抗兔平板(Pierce產(chǎn)品#15135ZZ@115.00USD) FAKpY397兔多克隆抗體(Biosource#44624@315.00USD) 全分子ChromePure兔IgG(Jackson實(shí)驗(yàn)室#001-000-003@60/25毫克USD) UBIαFAK株2A7小白鼠單克隆抗體(Upstate#05-182@289.00USD) 過氧化酶-共軛AffiniPure山羊抗小白鼠IgG(Jackson實(shí)驗(yàn)室#115-035-146@95/1.5ml LSD) SuperBlock TBS(Pierce產(chǎn)品#3753577@99USD) 牛血清白蛋白(Sigma#A-9647@117.95/100克USD) TMB過氧化酶基質(zhì)(Oncogene Research Products#CL07-100毫升@40.00USD) 釩酸鈉Na3VO4(Sigma#S6508@43.95/50克USD) MTT基質(zhì)(Sigma#M-2128@25.95/500毫克USD) 生長(zhǎng)培養(yǎng)基DMEM+10％FBS、P/S、Glu、750μg/ml抗菌素(Zeocin)和50μg/ml潮霉素(Hygromycin)(Zeocin InVitrogen#R250-05@725USD和Hygromycon InVitrogen#R220-05@150USD) 米非司酮(Mifepristone)InVitrogen#H110-01@125USD Complete TM無EDTA蛋白酶抑制劑顆粒Boehringer Mannheim#1873580 用于選擇激酶依賴性磷酸FAKY397的FAK細(xì)胞方案的程序在ELISA法中發(fā)展一種用于篩檢化學(xué)物質(zhì)以鑒定酪氨酸激酶特異性抑制劑的可誘導(dǎo)FAK細(xì)胞式檢測(cè)法。此細(xì)胞式檢測(cè)法利用GeneSwitchTM系統(tǒng)(InVitrogen)的機(jī)制以外源性控制FAK和在Y397殘基的激酶依賴性自磷酸化位點(diǎn)的表達(dá)和磷酸化作用。
在Y397處的激酶依賴性自磷酸化的抑制作用可導(dǎo)致在OD450的吸收光譜信號(hào)的降低。此信號(hào)一般為具有噪聲落于0.08至0.1OD450單位之間的0.9至1.5的OD450單位。此值被表示為IC50S，μM濃度。
在第一天，于T175燒瓶?jī)?nèi)生長(zhǎng)A431·FAKwt。在進(jìn)行FAK細(xì)胞檢測(cè)當(dāng)天之前將A431·FAKwt細(xì)胞接種于96孔U型底平板的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。在FAK誘導(dǎo)之前使細(xì)胞于37℃、5％CO2下靜置6～8小時(shí)。在100％的乙醇內(nèi)制備10μM的米非司酮儲(chǔ)備溶液。接著將該儲(chǔ)備溶液在生長(zhǎng)培養(yǎng)基內(nèi)稀釋成10x的終濃度。將10μl的此溶液(0.1nM米非司酮的終濃度)置入各孔內(nèi)。使細(xì)胞于37℃、5％CO2下靜置過夜(12至16小時(shí))。同樣，制備無米非司酮誘導(dǎo)FAK表達(dá)和磷酸化的對(duì)照孔。
在第二天，以制備于SuperBlock TBS緩沖液內(nèi)的3.5μg/ml磷酸特異性FAKpY397多克隆抗體涂布山羊抗兔平板，然后在室溫下的振蕩器上使平板振蕩2小時(shí)。視需要，對(duì)照孔可被涂布制備于SuperBlock TBS內(nèi)的3.5μg/ml對(duì)照捕捉抗體(全兔IgG分子)。利用緩沖液將過量的FAKpY397抗體清洗三次。每孔以200μl的3％BSA/0.5％Tween阻斷緩沖液在室溫的振蕩器上阻斷抗FAKpY397涂布平板。在阻斷平板的同時(shí)制備100％DMSO內(nèi)的5mM化合物儲(chǔ)備溶液。接著將該儲(chǔ)備溶液在100％DMSO內(nèi)系列稀釋至100X倍的終濃度。利用該100X溶液制成1∶10稀釋的生長(zhǎng)培養(yǎng)基，然后將10μl的適當(dāng)稀釋化合物置入含F(xiàn)AK誘導(dǎo)或未誘導(dǎo)對(duì)照A431細(xì)胞的各孔內(nèi)并在37℃的5％CO2下培養(yǎng)30分鐘。制備RIPA溶解緩沖液(50mM Tris-鹽酸，pH7.4；1％NP-40；0.25％去氧膽酸鈉；150mM氯化鈉；1mM EDTA；1mM Na3VO4；1mM氟化鈉；以及每50毫升溶液一Complete TM無EDTA蛋白酶抑制劑顆粒)。在30分鐘的化合物處理結(jié)束時(shí)，利用TBS-T沖洗緩沖液將化合物清洗三次。每孔溶解細(xì)胞含有100μl的RIPA緩沖液。
對(duì)于涂布平板，移除阻斷緩沖液然后利用TBS-T沖洗緩沖液清洗三次。利用96孔自動(dòng)微分注器將100μl全細(xì)胞溶解物(來自步驟6)置入山羊抗兔FAKpY397涂布平板以捕捉磷酸FAKY397蛋白。在室溫下振蕩2小時(shí)。利用TBS-T沖洗緩沖液將未結(jié)合蛋白清洗三次。在3％BSA/0.5％Tween阻斷緩沖液內(nèi)制備0.5μg/ml(1∶2000稀釋)的UBI αFAK檢測(cè)抗體。每孔分配100μl的UBI αFAK溶液，然后在室溫下振蕩30分鐘。利用TBS-T沖洗緩沖液將過量的UBI αFAK抗體清洗三次。制備0.08μg/ml(1∶5000稀釋)的二次抗小白鼠過氧化酶(抗2MHRP)共軛抗體。每孔分配100μl的抗2MHRP溶液，然后在室溫下振蕩30分鐘。利用TBS-T沖洗緩沖液將過量的抗2MHRP抗體清洗三次。每孔加入100μl的室溫TMB基質(zhì)溶液使其呈色。每孔以100μl的TMB終止溶液(0.09M H2SO4)終止TMB反應(yīng)，然后于BioRad微量盤讀數(shù)器上在450納米吸光度進(jìn)行測(cè)定而定量其信號(hào)。
可并入本文以供參考的其他FAK細(xì)胞檢測(cè)法來自名為“INDUCIBLEFOCALADHESION KINASE CELLASSAY”的輝瑞代理人案號(hào)PC11699。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物通過例如本文所述的激酶檢測(cè)法測(cè)定時(shí)具有小于500nM的體外活性。本化合物在激酶檢測(cè)中優(yōu)選為具有小于25nM的IC50，以及更優(yōu)選為小于10nM。在進(jìn)一步優(yōu)選具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物在例如本文所述的細(xì)胞式檢測(cè)法中具有小于1μM的IC50，更優(yōu)選為小于100nM，以及最優(yōu)選為小于25nM。
Aurora-2的體外活性可通過下列方法測(cè)定本發(fā)明化合物的體外活性。
此檢測(cè)法測(cè)定重組Aurora-2(AUR2)激酶活性(特別是肽基質(zhì)的磷酸化作用)，并測(cè)定激酶抑制劑的效力。通過利用親近閃爍檢測(cè)法(SPA)測(cè)定產(chǎn)物(磷酸化肽)。將肽基質(zhì)與γ33P-ATP和酶共同培養(yǎng)，然后在預(yù)定時(shí)間之后在鏈霉親合素(steptavidin)SPA球上捕捉該勝肽，然后通過閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定其磷酸化的程度。根據(jù)相對(duì)于無抑制劑反應(yīng)的抑制劑降低磷酸化作用的能力測(cè)定該抑制作用。
用于檢測(cè)法的Aurora-2激酶是在N-端并入HiS6序列以便于純化的全長(zhǎng)人類蛋白。編碼此序列的基因被并入桿狀病毒并利用該病毒感染培養(yǎng)中的SF9昆蟲細(xì)胞。通過鎳-瓊脂親和層析的標(biāo)準(zhǔn)方法純化該重組蛋白。
在透明底的96孔未結(jié)合表面微滴定盤(Wallac Isoplate Cat 1450-514)內(nèi)含有25ng Aurora-2蛋白、50mM Tris pH 8、10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、0.1mM NaVO4、0.02％牛血清白蛋白、10μM ATP、0.03μCi33P-ATP以及2μM生物素-(LRRWSLG)4的50μL容積的各孔內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。先將化合物溶解于DMSO內(nèi)，然后稀釋于5μL的50mM Tris pH 8、10mMMgCl2、1mM二硫蘇糖醇、0.1mM NaVO4、0.02％牛血清白蛋白內(nèi)而使各孔產(chǎn)生所需的終濃度。在溫和振蕩的室溫下使反應(yīng)進(jìn)行45分鐘，然后通過加入30μL的終止緩沖液(0.3毫克鏈霉親合素SPA球(Amersham)；水∶磷酸鹽為1∶1的緩沖食鹽水(0.2克/升KCl、0.2克/升KH2PO4、8克/升NaCl、1.15克/升Na2HPO4)；0.5％Triton-X；75mM EDTA；375皮M ATP)終止該反應(yīng)。將氯化銫(100皮升，7.5M)加入各孔內(nèi)，使球珠靜置過夜然后在WallacMicrobeta Trilux計(jì)數(shù)器上進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。進(jìn)行零時(shí)間點(diǎn)反應(yīng)的背景校正?；衔锏男ЯΡ粶y(cè)定為相對(duì)于其對(duì)照反應(yīng)(無化合物)可產(chǎn)生50％抑制作用的抑制劑濃度，即IC50。
體外對(duì)HgK的活性本發(fā)明化合物對(duì)HgK之體外活性的測(cè)定法可通過下列利用純化重組GST-HGK(經(jīng)由昆蟲細(xì)胞內(nèi)桿狀病毒之表達(dá)所產(chǎn)生)及以Sugen and NewEngland Peptide制造的肽#1345，KRTLRRKRTLRRKRTLRR(無生物素標(biāo)示)作為基質(zhì)。還使用下列的試劑 100mM Tris 5mM MnCl2 5mM MgCl2 200mM NaCl 0.8mM CHAPS 10mM DTT 10mM NaF 10％甘油 HGK緩沖液內(nèi)的ATP/肽混合物 ATP 2μM(1μM終檢測(cè)濃度) 肽1345A 40μM(20μM終檢測(cè)濃度) 1.利用Titertek Multi-drop將10μl/孔加入Whatman 384-孔白色平板(#7701-3100)。
2.利用Tomtec液體處理器加入取自HTS壓藥盤的0.5μl藥物。
3.在HGK緩沖液內(nèi)制備HGK酶，400nM(200nM終檢測(cè)濃度)。每孔加入10μl。
4.杏核Soken(G和H13～18對(duì)照孔內(nèi)僅加入空白緩沖液)。
5.在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)，或直到在室溫下已進(jìn)行70％的檢測(cè)過程。加入10μl Pro-mega。
6.在100mM Tris、5mM MgCl2緩沖液內(nèi)已被1∶3稀釋的螢光酶(luciferase)試劑，其是在室溫下。
7.在LJL分析儀(Molecular Devices公司，加州Sunnyvale市)內(nèi)讀取其螢光亮度。
可抑制骨質(zhì)疏松癥及/或低骨質(zhì)的體外活性進(jìn)一步利用下列檢測(cè)法測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)抑制如上所述的骨質(zhì)疏松癥及/或低骨質(zhì)的能力。
(1)受測(cè)化合物對(duì)年老未損傷和卵巢切除雌大鼠的體重、體組成和骨質(zhì)密度的影響此檢測(cè)法可在年老未損傷或卵巢切除(OVX)雌大鼠模型中測(cè)定該受測(cè)化合物造成的影響。
試驗(yàn)方案將18月齡的Sprague-Dawley雌大鼠分成假手術(shù)組或OVX組，并且在第0天進(jìn)行尸解以作為基線對(duì)照。手術(shù)后第一天，以載劑或受測(cè)化合物處理該大鼠。該載劑或受測(cè)化合物通過皮下注射(s.c.)每周投藥兩次(周二及周五)，受測(cè)化合物的投藥劑量為每天每千克體重10毫克(10毫克/千克/天)。
尸解前第2和12天以10毫克/千克鈣黃綠素(calcein)(Sigma，密蘇里州St.Louis市)皮下注射全部大鼠以作為骨胳的螢光標(biāo)示。在尸解當(dāng)天，在克他命/甲苯噻嗪(xylazine)麻醉下稱取全部大鼠的體重，然后進(jìn)行配備Rat WholeBody Scan軟件的雙能量X光吸收法(DXA，QDR-4500/W，Hologic公司，麻薩諸塞州Waltham市)來測(cè)定肥瘦體質(zhì)。解剖大鼠，然后通過心臟穿刺獲得檢體和血液樣品。通過末稍定量電腦斷層掃描儀(pQCT)分析取自各大鼠的股骨骺干末端和股骨干，以及測(cè)定總?cè)莘e、小梁骨和皮質(zhì)骨礦物質(zhì)含量以及密度。
末稍定量電腦斷層掃描儀(pQCT)分析通過配備5.40版軟件的PQCT X-光機(jī)(Stratec XCT Research M，Norland Medical Systems，威斯康辛州FortAtkinson市)掃描切開的股骨。在距末端5.0毫米(股骨骺干末端，主要枝骨部位)和13毫米(股骨干，致密骨部位)處以0.10毫米體素(voxel)尺寸采取1毫米(mm)厚的橫切股骨骺干。利用弧面(contour)模式2和皮質(zhì)(cortical)模式4定義及分析致密骨。利用340毫克/立方厘米的外閾值設(shè)定以分辨外致密層和軟組織，以及利用529毫克/立方厘米的內(nèi)閾值以分辨沿著內(nèi)皮質(zhì)表面的致密骨。利用以655毫克/立方厘米的骨皮(peel)模式4分辨(副)致密骨和枝骨。另外利用定義1％枝骨的同軸骨皮以確保(副)致密骨被排除在該分析之外。同時(shí)測(cè)定枝骨和致密骨的容積含量、密度和面積(Jamsa T.等人Bone 23155-161，1998；Ke，H.Z.等人Journal of Bone and Mineral Research，16765-773，2001)。
陰道組織學(xué)將陰道組織固定并嵌入石蠟內(nèi)。切制五件微米切片然后以阿爾新藍(lán)(alcian blue)染色。進(jìn)行陰道腔上皮厚度以及粘多糖(分泌細(xì)胞)的組織學(xué)檢查。
此設(shè)計(jì)的試驗(yàn)組列述如下第I組基線對(duì)照第II組假手術(shù)+載劑第III組OVX+載劑第IV組OVX+10毫克/千克/天的受測(cè)化合物(載劑內(nèi)) (2)骨折愈合檢測(cè) (a)全身投藥后檢測(cè)骨折愈合的效果折骨術(shù)以克他命麻醉三月齡的Sprague-Dawley大鼠。在右脛或股骨近端的前內(nèi)側(cè)區(qū)域劃出1厘米的切口。脛骨的手術(shù)法說明如下。使該骨胳通過切口，然后在接近脛骨結(jié)節(jié)末端4毫米和前脊內(nèi)側(cè)2毫米處鑿出一個(gè)1毫米的孔。以0.8毫米不銹鋼管(最大承載力36.3牛頓，最大硬度61.8牛頓/毫米，在與骨胳相同條件下進(jìn)行測(cè)試)進(jìn)行髓內(nèi)釘固定術(shù)。不進(jìn)行髓管的擴(kuò)孔。在脛腓骨關(guān)節(jié)上方2毫米處利用三點(diǎn)彎曲法以特殊設(shè)計(jì)的具有鈍齒的可調(diào)整鉗制造標(biāo)準(zhǔn)的開放性骨折。為減少軟組織的損傷，切勿移動(dòng)骨折處。以單絲尼龍線縫合皮膚。在無菌操作下進(jìn)行該手術(shù)。在固定后立即拍下全部骨折的X光照片，然后淘汰非股骨處骨折或骨釘移位的大鼠。其余動(dòng)物以每組10～12只進(jìn)行隨機(jī)分組，各組在特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行骨折愈合試驗(yàn)。第一組每天灌食載劑(水∶100％乙醇＝95∶5)1毫升/只，其他組則每天以0.01至100毫克/千克/天的受測(cè)化合物(1毫升/只)灌食10、20、40和80天。
在第10、20、40和80天時(shí)，以克他命麻醉來自各組的10～12只大鼠然后利用驅(qū)血法殺死該動(dòng)物。通過解剖取下脛腓骨并剝離全部的軟組織。將取自各組5～6只大鼠的骨胳儲(chǔ)存于70％的乙醇內(nèi)以進(jìn)行組織學(xué)檢查，然后將取自各組其他5～6只大鼠的骨胳儲(chǔ)存于經(jīng)緩沖林格氏液(+40℃，pH 7.4)內(nèi)以進(jìn)行X光照片和生物力學(xué)測(cè)試。
組織學(xué)檢查用于骨折的組織學(xué)檢查法已述于Mosekilde和Bak(TheEffects of Growth Hormone on Fracture Healing in RatsA HistologicalDescription，Bone，1419-27，1993)。簡(jiǎn)言之，在骨折部位沿著骨折線將各邊鋸開8毫米，將未脫鈣部分嵌入甲基丙烯酸甲酯內(nèi)，然后在Reichert-JungPolycut石蠟切片機(jī)上將其前段切成8微米的厚度。以Masson三染色法將中前段(包括脛骨和腓骨)染色以觀察有和無治療時(shí)對(duì)骨折愈合的細(xì)胞和組織反應(yīng)。利用天狼紅(sirius red)染色切片觀察愈傷的組織構(gòu)造的特性以及區(qū)分骨折部位的編織骨和板狀骨。進(jìn)行下列的測(cè)定(1)骨折間隙-測(cè)定骨折內(nèi)皮質(zhì)骨端之間的最短距離；(2)愈傷組織的長(zhǎng)度和直徑；(3)愈傷組織的總骨質(zhì)容積面積；(4)愈傷組織區(qū)域內(nèi)每組織面積的骨質(zhì)組織；(5)愈傷組織內(nèi)的纖維化組織；以及(6)愈傷組織內(nèi)的軟骨。
生物力學(xué)分析用于生物力學(xué)分析的方法已述于Bak和Andreassen(TheEffects of Aging on Fracture Healing in Rat，Calcif Tissue Int 45292-297，1989)。簡(jiǎn)言之，在進(jìn)行生物力學(xué)試驗(yàn)之前先拍下全部骨折的X光照片。通過破壞三或四點(diǎn)彎曲法分析骨折愈合的力學(xué)性質(zhì)。測(cè)定其最大負(fù)載、硬度、最大負(fù)載能量、最大負(fù)載彎曲，以及最大應(yīng)力。
(a)局部投藥后檢測(cè)骨折愈合的效果折骨術(shù)試驗(yàn)中使用約兩歲雌性或雄性比格(beagle)獵犬進(jìn)行麻醉。通過緩慢連續(xù)地施予三點(diǎn)彎曲的負(fù)載制造橫向放射狀骨折，如Lenehan等人(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F(xiàn).E.Effects ofEHDP on Fracture Healing in Dogs，J Orthop Res 3499-507；1985)所述。以鋼線穿過骨折位置以確保該骨胳完全地破裂。之后，通過緩釋藥丸的緩慢釋出化合物或通過適當(dāng)配方(如凝膠糊溶液或懸浮液)投與化合物而將前列腺素(prostaglandin)激動(dòng)劑局部投與至骨折部位達(dá)10、15或20周。
組織學(xué)檢查用于骨折的組織學(xué)檢查法已述于Peter等人(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs，J.Orthop.Res.1474-70，1996)以及Mosekilde和Bak(The Effects of GrowthHormone on Fracture Healing in RatsA Histological Description，Bone，1419-27，1993)。簡(jiǎn)言之，犧牲之后在骨折部位沿著骨折線將各邊鋸開8毫米，將未脫鈣部分嵌入甲基丙烯酸甲酯內(nèi)，然后在Reichert-Jung Polycut石蠟切片機(jī)上將其前段切成8微米的厚度。以Masson三染色法將中前段(包括脛骨和腓骨)染色以觀察有和無治療時(shí)對(duì)骨折愈合的細(xì)胞和組織反應(yīng)。利用天狼紅染色切片觀察愈傷的組織構(gòu)造的特性以及區(qū)分骨折部位的編織骨和板狀骨。進(jìn)行下列的測(cè)定(1)骨折間隙-測(cè)定骨折內(nèi)皮質(zhì)骨端之間的最短距離；(2)愈傷組織的長(zhǎng)度和直徑；(3)愈傷組織的總骨質(zhì)容積面積；(4)愈傷組織區(qū)域內(nèi)每組織面積的骨質(zhì)組織；(5)愈傷組織內(nèi)的纖維化組織；以及(6)愈傷組織內(nèi)的軟骨。
生物力學(xué)分析用于生物力學(xué)分析的方法已述于Bak和Andreassen(TheEffects of Aging on Fracture Healing in Rats，Calcif Tissue Int 45292-297，1989)以及Peter等人(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of Alendronate On Fracture Healing And BoneRemodeling In Dogs，J.Orthop.Res.1474-70，1996)。簡(jiǎn)言之，在進(jìn)行生物力學(xué)試驗(yàn)之前先拍下全部骨折的X光照片。通過破壞三或四點(diǎn)彎曲法分析骨折愈合的力學(xué)性質(zhì)。測(cè)定其最大負(fù)載、硬度、最大負(fù)載能量、最大負(fù)載彎曲，以及最大應(yīng)力。
治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物包括人類中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括以可有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的上述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥投與至該哺乳動(dòng)物。在本方法的一具體實(shí)施例中，該異常細(xì)胞生長(zhǎng)是癌癥，其包括但不局限于肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭和頸的癌癥、皮膚或眼球內(nèi)腫瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織惡性肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦垂體腺瘤或，一或多種上述癌癥的組合。在一具體實(shí)施例中，本方法包括將可有效治療該癌性實(shí)質(zhì)腫瘤的本發(fā)明化合物投與至一哺乳動(dòng)物。在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，該實(shí)質(zhì)腫瘤系乳癌、結(jié)腸癌、腦瘤、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌(黑色素瘤)、內(nèi)分泌癌、子宮癌、睪丸癌和膀胱癌。
在該方法的另一具體實(shí)施例中，該異常細(xì)胞生長(zhǎng)是一種良性增生性疾病，其包括但不局限于干癬(psoriasis)、良性前列腺肥大或再狹窄(restinosis)。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括將可有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥與一種選自由有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌合抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素劑、抗雄激素劑所構(gòu)成的組的抗腫瘤劑的組合投與至該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物包括人類中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其含有上述可有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的載劑。在該組合物的一具體實(shí)施例中，該異常細(xì)胞生長(zhǎng)是癌癥包括，但不局限于，肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭和頸的癌癥、皮膚或眼球內(nèi)腫瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織惡性肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦垂體腺瘤或，一或多種上述癌癥的組合。在該藥物組合物的另一具體實(shí)施例中，該異常細(xì)胞生長(zhǎng)是一種良性增生性疾病，包括但不局限于干癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括將可有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥與另一種選自由有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌合抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素劑、抗雄激素劑所構(gòu)成的組的抗腫瘤劑投與至該哺乳動(dòng)物。本發(fā)明還涉及一種治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，其中所述組合物含有可有效治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的上述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥以及另一種選自由有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌合抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素劑、抗雄激素劑所構(gòu)成的組的抗腫瘤劑。
本發(fā)明還涉及一種治療與哺乳動(dòng)物(包括人類)之血管增生有關(guān)疾病的方法，其包括將可有效治療該疾病之上述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥合并一或多種列舉于上述的抗腫瘤劑投與至該哺乳動(dòng)物。此類疾病包括癌性腫瘤如黑色素瘤；眼科疾病如年齡相關(guān)的斑點(diǎn)退化癥、擬眼組織漿菌病綜合癥(histoplasmosis)和歸因于增生性糖尿病視網(wǎng)膜病的視網(wǎng)膜血管新生；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)流失疾病如骨質(zhì)疏松癥、Paget氏癥、惡性體液性高鈣血癥、腫瘤轉(zhuǎn)移至骨胳的高鈣血癥和糖皮質(zhì)類固醇治療導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥；冠狀動(dòng)脈血管再狹窄；以及某些微生物的感染包括選自腺病毒、漢他病毒(hantaviruses)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、耶辛氏菌(Yersinia spp.)、百日咳桿菌和群A鏈球菌的病原微生物。
本發(fā)明還涉及一種(使用其藥物組合物用于)治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物或前藥以及一或多種選自抗血管生成劑、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑和抗增生劑的物質(zhì)而可有效治療該異常細(xì)胞的生長(zhǎng)。
抗血管生成劑如基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑和環(huán)氧化酶11(COX-11)抑制劑可用于協(xié)同本發(fā)明化合物及本文所述的藥物組合物。有效COX-11抑制劑的實(shí)施例包括CELEBREXTM(celecoxib)、Bextra(vaidecoxib)、paracoxib、Vioxx(rofecoxib)，以及Arcoxia(etoricoxib)。有效基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的實(shí)施例已描述于WO 96/33172(公告于1996年10月24日)、WO 96/27583(公告于1996年3月7日)、歐洲專利申請(qǐng)案97304971.1(1997年7月8日提出)、歐洲專利申請(qǐng)案99308617.2(1999年10月29日提出)、WO 98/07697(公告于1998年2月6日)、WO 98/03516(公告于1998年1月29日)、WO 98/34918(公告于1998年8月13日)、WO 98/34915(公告于1998年8月13日)、WO 98/33768(公告于1998年8月6日)、WO98/30566(公告于1998年7月16日)、歐洲專利公開案606,046(公告于1994年7月13日)、歐洲專利公開案931,788(公告于1999年7月28日)、WO 90/05719(公告于1990年5月31日)、WO 99/52910(公告于1999年10月21日)、WO 99/52889(公告于1999年10月21日)、WO 99/29667(公告于1999年6月17日)、PCT國(guó)際專利申請(qǐng)案PCT/IB98/01113(1998年7月29日提出)、歐洲專利申請(qǐng)案99302232.1(1999年3月25日提出)、英國(guó)專利申請(qǐng)案9912961.1(1999年6月3日提出)、美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案60/148,464(1999年8月12日提出)、美國(guó)專利案5,863,949(1999年1月26日核發(fā))、美國(guó)專利案5,861,510(1999年1月19日核發(fā))，以及歐洲專利公開案780,386(公告于1997年6月25日)，將以上文獻(xiàn)全部并入本文以供參照。優(yōu)選MMP-2和MMP-9抑制劑為具有低或無抑制活性的MMP-1。優(yōu)選為相對(duì)其他基質(zhì)金屬蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)可選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9的那些。
可有效與本發(fā)明化合物組合的MMP抑制劑的一些具體實(shí)施例為AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830，以及列述于下的化合物 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥胺羰基環(huán)戊基)氨基]丙酸； 3-外-3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧代雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺； (2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟芐氧基)苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基哌啶-2-甲酸羥基酰胺； 4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-甲酸羥基酰胺； 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥胺羰基環(huán)丁基)氨基]丙酸； 4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-甲酸羥基酰胺； 3-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-3-甲酸羥基酰胺； (2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲芐氧基)苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基哌啶-2-甲酸羥基酰胺； 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥胺羰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸； 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥胺羰基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸； 3-外-3-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧代雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺； 3-內(nèi)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧代雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺；以及 3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫呋喃-3-甲酸羥基酰胺；以及該化合物的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物和前藥。
本發(fā)明化合物還可與VEGF抑制劑如SU-11248、SU-5416和SU-6668(Sugen公司，美國(guó)加州南三藩市)組合使用。VEGF抑制劑已描述于例如WO99/24440(公告于1999年5月20日)、PCT國(guó)際專利申請(qǐng)案PCT/IB99/00797(1999年5月3日提出)、WO 95/21613(公告于1995年8月17日)、WO 99/61422(公告于1999年12月2日)、美國(guó)專利案5,834,504(1998年11月10日核發(fā))、WO 98/50356(公告于1998年11月12日)、美國(guó)專利案5,883,113(1999年3月16日核發(fā))、美國(guó)專利案5,886,020(1999年3月23日核發(fā))、美國(guó)專利案5,792,783(1998年8月11日核發(fā))、美國(guó)專利案US 6,653,308(2003年11月25日核發(fā))、WO 99/10349(公告于1999年3月4日)、WO 97/32856(公告于1997年11月12日)、WO 97/22596(公告于1997年6月26日)、WO 98/54093(公告于1998年12月3日)、WO 98/02438(公告于1998年1月22日)、WO 99/16755(公告于1999年4月8日)以及WO 98/02437(公告于1998年12月22日)，將其全部并入本文以供參照。一些特殊VEGF抑制劑的其他實(shí)施例為IM862(美國(guó)華盛頓Kirkland的Cytran公司)；癌思停(Avastin)，美國(guó)加州南三藩市Genentech公司的抗-VEGF單克隆抗體；以及血管生成酶(angiozyme)，一種來自Ribozyme(Boulder，科羅拉多州)和Chiron(Emeryville，加州)的合成核醣核酸酶 ErbB2受體抑制劑，例如GW-282974(Glaxo Wellcome pic)，以及單克隆抗體AR-209(美國(guó)德州Woodlands市的Aronex制藥公司)和2B-1(Chiron)可與本發(fā)明化合物一起給藥。此類erbB2抑制劑包括賀癌平(Herceptin)、2C4和pertuzumab。此類erbB2抑制劑包括描述于WO 98/02434(公告于1998年1月22日)、WO 99/35146(公告于1999年7月15日)、WO 99/35132(公告于1999年7月15日)、WO 98/02437(公告于1998年1月22日)、WO 97/13760(公告于1997年4月17日)、WO 95/19970(公告于1995年7月27日)、美國(guó)專利案5,587,458(1996年12月24日核發(fā))以及美國(guó)專利案5,877,305(1999年3月2日核發(fā))的那些，將其分別并入本文以供參照。用于本發(fā)明的ErbB2受體抑制劑還描述于1999年1月27日提出的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案60/117,341以及于1999年1月27日提出的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案60/117,346，將其并入本文以供參照。其他ErbB2受體抑制劑包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo-Welicome)。
各種其他化合物如苯乙烯(styrene)衍生物也顯示具有酪氨酸激酶抑制活性，并且某些酪氨酸激酶抑制劑已被鑒定為erbB2受體抑制劑。最近的五件歐洲專利公開案中描述了某些雙環(huán)衍生物(特別是喹唑啉(quinazoline)衍生物)具有源自其酪氨酸抑制活性的抗腫瘤性質(zhì)，即EP 0566226A1(公告于1993年10月20日)、EP 0602851A1(公告于1994年6月22日)、EP 0635507A1(公告于1995年1月25日)、EP 0635498A1(公告于1995年1月25日)以及EP 0520722A1(公告于1992年12月30日)。同樣，國(guó)際專利申請(qǐng)案WO92/20642(公告于1992年11月26日)中描述了可作為抑制異常細(xì)胞增生的酪氨酸激酶抑制劑的某些雙-單和雙環(huán)芳基及雜芳基化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)案WO96/16960(公告于1996年6月6日)、WO 96/09294(公告于1996年3月6日)、WO 97/30034(公告于1997年8月21日)、WO 98/02434(公告于1998年1月22日)、WO 98/02437(公告于1998年1月22日)以及WO 98/02438(公告于1998年1月22日)中也描述了作為相同用途的酪氨酸激酶抑制劑的經(jīng)取代雙環(huán)雜芳族衍生物。描述了抗腫瘤化合物的其他專利申請(qǐng)案為國(guó)際專利申請(qǐng)案WO00/44728(公告于2000年8月3日)、EP 1029853A1(公告于2000年8月23日)以及WO 01/98277(公告于2001年12月12日)，將其全部完整并入本文以供參照。
可用于本發(fā)明化合物的其他抗增生劑包括法尼基(farnesyl)蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑以及受體酪氨酸激酶PDGFr抑制劑，其包括公開于下列美國(guó)專利申請(qǐng)案中的化合物09/221946(1998年12月28日提出)、09/454058(1999年12月2日提出)、09/501163(2000年2月9日提出)、09/539930(2000年3月31日提出)、09/202796(1997年5月22日提出)、09/384339(1999年8月26日提出)以及09/383755(1999年8月26日提出)；以及揭示于下列美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案中的化合物60/168207(1999年11月30日提出)、60/170119(1999年12月10日提出)、60/177718(2000年1月21日提出)、60/168217(1999年11月30日提出)以及60/200834(2000年5月1日提出)。將上述的專利申請(qǐng)案及臨時(shí)專利申請(qǐng)案分別并入本文以供參照。
本發(fā)明化合物還可與其他用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)或癌癥的藥物組合使用，其包括但不局限于能夠加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的藥物例如CTLA4(胞毒淋巴球抗原4)抗體和其他能夠阻斷CTLA4的藥物；以及抗增生劑例，如其他法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如述于上文現(xiàn)有技術(shù)一節(jié)中之參考文獻(xiàn)的法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑。可用于本發(fā)明的特異性CTLA4抗體包括述于美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案60/113,647(1998年12月23日提出)中者，將其并入本文以供參照。
可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或并用一或多種例如選自下列的其他抗腫瘤劑，例如有絲分裂抑制劑如長(zhǎng)春花堿(vinblastine)；烷化劑如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)和環(huán)磷酰胺；抗代謝劑如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖核苷和羥基脲，或例如揭示于歐洲專利申請(qǐng)案239362中的優(yōu)選抗代謝劑中之一如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩基)-L-麩氨酸；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；嵌合抗生素如阿霉素(adriamycin)和平陽(yáng)霉素(bleomycin)；酶如干擾素；以及抗激素劑例如抗雌激素劑如他莫昔芬(tamoxifen)或抗雄激素劑如比卡魯胺(4′-氰基-3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或并用一或多種各種的抗癌劑或輔助治療劑。例如，本發(fā)明化合物可合并使用細(xì)胞毒性劑，例如選自一或多種由氨基喜樹堿(camptothecin)、鹽酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、SU-11248、表柔比星(Ellence)、多西紫杉醇(Taxotere)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔單抗(Rituxan)、癌思停(Avastin)、格利維克(Gleevac)、西妥昔單抗(Erbitux)、艾瑞莎(Iressa)及其組合所構(gòu)成的組。本發(fā)明化合物還可并用激素治療劑，例如依西美坦(Aromasin)、利普安(Lupron)、阿那曲唑(Arimidex)、他莫昔芬檸檬酸鹽(Nolvadex)、曲普瑞林(Trelstar)，及其組合。此外，可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或并用一或多種輔助治療劑例如選自由非格司亭(Neupogen)、恩丹西酮(Zofran)、法安明(Fragmin)、普羅克里特(Procrit)、阿樂喜(Aloxi)、止敏吐(Emend)或其組合所構(gòu)成的組的產(chǎn)品。此類合并療法可通過同時(shí)、依序或分開投與各自的藥物來進(jìn)行治療。
本發(fā)明化合物可合并使用抗腫瘤劑、烷化劑、抗代謝劑、抗生素、植物性抗腫瘤劑、喜樹堿衍生物、酪氨酸激酶抑制劑、抗體、干擾素及/或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。關(guān)于此，本發(fā)明化合物可合并使用下列非限制性實(shí)施例的二級(jí)藥物。
●烷基化劑包括，但不局限于，氮芥子氣氮氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡巴醌(carboquone)、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿亞胺醌(apaziquone)、brostallicin、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、異環(huán)磷酰胺、KW-2170、馬磷酰胺(mafosfamide)和二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；鉑配位烷基化合物包括但不局限于順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)或satrplatin； ●抗代謝劑包括但不局限于甲胺蝶呤(methotrexate)、6-氫硫嘌呤核糖苷、氫硫嘌呤(mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨(dú)或并合亞葉酸(leucovorin)、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷八磷酸酯、依諾他賓(enocitabine)、S-1、吉西他賓(gemcitabine)、氟達(dá)拉賓(fludarabin)、5-阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他賓(capecitabine)、克拉屈賓(cladribine)、氯法拉賓(clofarabine)、地西他賓(decitabine)、氟鳥氨酸(eflornithine)、乙炔胞苷(ethynylcytidine)、阿糖胞嘧啶(cytosine arabinoside)、羥基脲、TS-1、美法侖、奈拉濱(nelarabine)、洛拉曲克(nolatrexed)、八磷酸酯、培美曲塞二鈉(disodiumpemetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、pelitrexol、雷替曲塞(raltitrexed)、3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)；或例如揭示于歐洲專利申請(qǐng)案優(yōu)選抗代謝劑中之一如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩基)-L-麩氨酸； ●抗生素包括但不局限于阿柔比星(aclarubicin)、放線霉素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、安納霉素(annamycin)、平陽(yáng)霉素、柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、格柔比星(galarubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、絲裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、替馬拉美(stimalamer)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或凈司他汀(zinostatin)； ●激素治療劑例如依西美坦(exemestane)、利普安(lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、抗雌激素劑如檸檬酸他莫昔芬(Nolvadex)和法洛德(fulvestrant)、曲普瑞林(trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)，或抗雄激素劑如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、里奴內(nèi)胺(nilutamide)、Casodex

(4′-氰基-3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)及其組合； ●植物性抗腫瘤劑包括例如選自有絲分裂抑制劑者，例如長(zhǎng)春花堿、多西紫杉醇(Taxotere)和太平洋紫杉醇； ●細(xì)胞毒性拓樸異構(gòu)酶抑制劑包括一或多種選自由阿克拉霉素、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹堿(camptothecin)、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、氟替康(diflomotecan)、鹽酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、表鬼臼毒素(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、派蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、氟泊苷(tafluposide)和托普替康(topotecan)及其組合所構(gòu)成的組的藥物； ●免疫性藥物包括干擾素以及許多其他的免疫加強(qiáng)劑。干擾素包括α-干擾素、α-2a干擾素、α-2b干擾素、β-干擾素、γ-1a干擾素或γ-n1干擾素。其他藥物包括PF3512676、非格司亭(filgrastim)、香菇多醣體(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、TheraCys、烏苯美司(ubenimex)、WF-10、白介素-2(aldesieukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、達(dá)珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、tasonermin、替西白介素(teceleukin)、胸腺法新(thymalfasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維如利金(Virulizin)、Z-100、epratuzumab、米妥莫單抗(mitumomab)、oregovomab、pemtumomab、Provenge； ●生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是可調(diào)節(jié)活生物體或生物反應(yīng)之防御機(jī)制的藥物，例如引導(dǎo)其具有抗腫瘤活性的組織細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)或分化。此類藥物包括；云芝多醣體(krestin)、香菇多醣體、西佐糖(sizofiran)、沙培林(picibanil)或?yàn)醣矫浪?ubenimex)； ●其他抗腫瘤劑包括9-順維A酸(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、視黃醛(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、鈣三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺(finasteride)、福莫司汀(fotemustine)、伊班磷酸(ibandronic)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天門冬酰胺酶、丙卡巴(procarbazine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、羥基碳酰胺(hydroxycarbamide)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀(pentostatin)、他扎羅汀(tazarotene)、TLK-286、硼替佐米(Velcade)、埃羅替尼(Tarceva)或維A酸(tretinoin)； ●其他抗血管生成化合物包括阿維A酸(acitretin)、芬維A胺(fenretinide)、沙利度胺(thalidomide)、唑來磷酸(zoledronic)、血管抑制素(angiostatin)、海洋縮酚肽(aplidine)、cilengtide、康布司他汀(combretastatin)A-4、內(nèi)皮抑素(endostatin)、海樂福精(halofuginone)、rebimastat、removab、來那度胺(Revlimid)、角鯊胺(squalamine)、烏克蘭(ukrain)和Vitaxin； ●鉑配位化合物包括但不局限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑； ●喜樹堿衍生物包括但不局限于喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、伊立替康、SN-38、edotecarin和托普替康； ●酪氨酸激酶抑制劑為艾瑞莎(iressa)或SU5416； ●抗體包括賀癌平(Herceptin)、西妥昔單抗(Erbitux)、癌思?；蚶孜魡慰?Rituximab)； ●干擾素包括α-干擾素、α-2a干擾素、α-2b干擾素、β-干擾素、γ-1a干擾素或γ-n1干擾素； ●生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是可調(diào)節(jié)活生物體或生物反應(yīng)之防御機(jī)制的藥物，例如引導(dǎo)其具有抗腫瘤活性的組織細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)或分化。此類藥物包括；云芝多醣體、香菇多醣體、西佐糖、沙培林或?yàn)醣矫浪?；以? 其他抗腫瘤劑包括米托蒽醌、I-天門冬酰胺酶、丙卡巴、達(dá)卡巴嗪、羥基碳酰胺、噴司他汀或t維A酸。
除非另有明述，否則本文“異常細(xì)胞生長(zhǎng)”指與正常調(diào)節(jié)機(jī)制無關(guān)的細(xì)胞生長(zhǎng)(例如，喪失接觸抑制作用)。此異常生長(zhǎng)包括(1)通過表達(dá)突變酪氨酸激酶或過度表達(dá)受體酪氨酸激酶而增生的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)發(fā)生異常酪氨酸激酶活化作用的其他良性和惡性增生性疾病；(3)通過受體酪氨酸激酶而增生的任何腫瘤；(4)通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化作用而增生的任何腫瘤；以及(5)發(fā)生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化作用的其他良性和惡性增生性疾病。
本發(fā)明化合物為FAK、Aurora-1、Aurora-2和HgK蛋白酪氨酸激酶的有效抑制劑，而因此可作為哺乳動(dòng)物(特別是人類)的抗增生劑(例如，抗癌癥)、抗腫瘤劑(例如，有效對(duì)抗實(shí)質(zhì)瘤)、抗血管生成劑(例如，阻止或預(yù)防血管的增生)的治療藥物。具體而言，本發(fā)明化合物可有效預(yù)防和治療各種人類高度增生性疾病例如肝、腎、膀胱、乳房、胃、卵巢、大腸直腸、前列腺、胰臟、肺、外陰、甲狀腺、肝腫瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭和頸部的惡性和良性腫瘤，以及其他增生性疾病例如良性皮膚增生(例如，牛皮癬)和良性前列腺增生(例如，BPH)。此外，本發(fā)明化合物預(yù)期具有廣泛對(duì)抗白血病和惡性淋巴瘤的活性。
在本發(fā)明一優(yōu)選具體實(shí)施例中，該癌癥選自肺癌、骨癌、胰臟癌、消化道癌、皮膚癌、頭和頸的癌癥、皮膚或眼球內(nèi)腫瘤、子宮癌、卵巢癌、婦科、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織惡性肉瘤、尿道癌、陰莖癌、扁平細(xì)胞癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦瘤、腦垂體腺瘤或上述癌癥的一或多種組合。
在一更優(yōu)選具體實(shí)施例中，該癌癥選自實(shí)質(zhì)瘤例如但不局限于乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、腦瘤(例如，神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌(黑色素瘤)、內(nèi)分泌癌、子宮癌、睪丸癌和膀胱癌。
本發(fā)明化合物還可有效治療異常表達(dá)配體/受體交互作用或與各種蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的活化作用或信號(hào)事件的其他疾病。此類疾病包括涉及erbB酪氨酸激酶的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、星狀細(xì)胞、下視丘和其他分泌、巨噬、上皮、基質(zhì)和囊胚腔細(xì)胞的異常功能、表達(dá)、活化作用或信號(hào)者。此外，本發(fā)明化合物對(duì)可被本發(fā)明化合物所抑制的已被鑒定或仍未被鑒定酪氨酸激酶有關(guān)的發(fā)炎、血管生成和免疫性疾病也具有治療價(jià)值。
本發(fā)明的一特定方面涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)中低骨質(zhì)疾病的方法，其包括將低骨質(zhì)治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽投與至需治療該疾病的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的此類方法中其所治療的低骨質(zhì)疾病特別指骨質(zhì)疏松癥、脆性、骨質(zhì)疏松性骨折、骨質(zhì)缺陷、兒童原發(fā)性骨缺損、齒槽骨缺損、下頜骨缺損、骨折、截骨術(shù)、牙周病或假體內(nèi)長(zhǎng)。
本發(fā)明的一特定方面涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括將骨質(zhì)疏松癥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽投與至需治療該病癥的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物中骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的方法，其包括將骨折或骨質(zhì)疏松性骨折治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽投與至需治療該骨折的哺乳動(dòng)物。
“骨質(zhì)疏松癥”一詞包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥例如老年、停經(jīng)后和青少年骨質(zhì)疏松癥，以及二次性骨質(zhì)疏松癥例如導(dǎo)因于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或庫(kù)欣氏癥候群(因使用皮質(zhì)類固醇)；肢端肥大癥；性腺功能低下癥；骨發(fā)育障礙以及低磷酸鹽血癥。
除非另有說明，否則本文“治療”一詞意指可逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制或預(yù)防疾病或狀態(tài)的發(fā)展，或該疾病或狀態(tài)的一或多種癥狀的發(fā)生。除非另有說明，本文“治療”一詞還指上述所定義的“治療”的處理動(dòng)作。
本發(fā)明還提供含有式(I)化合物或藥學(xué)上可接受鹽或其溶劑合物的藥物組合物，如前所述其可能并用一種藥學(xué)上可接受佐劑、稀釋劑或載劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制造本發(fā)明的藥物組合物的制程，其包括混合式(I)化合物或藥學(xué)上可接受鹽或其溶劑合物，以及混合如前述定義的藥學(xué)上可接受佐劑、稀釋劑或載劑。
用于上述治療用途時(shí)其投藥劑量當(dāng)然需視使用的化合物、投藥途徑、所針對(duì)的治療和適用疾病而定。式(I)化合物/鹽類/溶劑合物(活性成分)的每日投藥劑量可從1毫克至1克，優(yōu)選為從1毫克至250毫克，更優(yōu)選為從10毫克至100毫克。
本發(fā)明還涵蓋緩釋型組合物。
本發(fā)明化合物的投藥方法本發(fā)明化合物(爾后稱為“活性化合物”)的投藥可以是能有效傳遞化合物至作用部位的任何方法。這些方法包括口服、十二指腸內(nèi)、腸道外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或點(diǎn)滴注射)、局部和直腸內(nèi)投藥。
活性化合物的投藥劑量將視被治療的個(gè)體、疾病或狀態(tài)的嚴(yán)重程度、投藥途徑、化合物的分布和醫(yī)師的判斷而定。然而，其每天單獨(dú)或分開的有效劑量為每千克體重在約0.001至約100毫克，優(yōu)選為約1至約35毫克/千克/天。對(duì)70千克體重的人而言，其有效劑量約為0.05至約7克/天，優(yōu)選為約0.2至約2.5克/天。在某些情況下，有效劑量在上述范圍的下限值即已足夠，但在其他情況中可能使用較大的劑量而不會(huì)造成任何有害的副作用，前提是將其分開成全天數(shù)次較小的劑量投藥。
可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或并用一或多種例如選自下列的其他抗腫瘤劑，例如有絲分裂抑制劑如長(zhǎng)春花堿；烷化劑如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝劑如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖核苷和羥基脲，或例如揭示于歐洲專利申請(qǐng)案239362中的優(yōu)選抗代謝劑中之一如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩基)-L-麩氨酸；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；嵌合抗生素如阿霉素和平陽(yáng)霉素；酶如干擾素；以及抗激素劑例如抗雌激素劑如他莫昔芬

或抗雄激素劑如

(4′-氰基-3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。此類合并療法可通過同時(shí)、依序或分開投與個(gè)別的成分以進(jìn)行治療。
該藥物組合物可制成適合口服投藥的劑型如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、緩釋配方、溶液、懸浮液，用于腸道外注射的劑型如滅菌溶液、懸浮液或乳液，用于局部投藥的劑型如軟膏或乳霜，或用于直腸投藥的劑型如栓劑。該藥物組合物可被制成適合準(zhǔn)確定量的單次投藥的單位劑型。該藥物組合物含有公知的載劑或賦形劑以及根據(jù)本發(fā)明作為活性成分的化合物。此外，其可含有其他的藥物或藥劑、載劑、佐劑等。
舉例性的腸道外投藥劑型包括置于滅菌水溶液內(nèi)的活性化合物的溶液或懸浮液，例如置于丙二醇水溶液或葡萄糖溶液內(nèi)。該劑型需要時(shí)可加入適當(dāng)?shù)木彌_劑。
適合的藥學(xué)上載劑包括惰性稀釋劑或充填劑、水和各種的有機(jī)溶劑。
藥物組合物需要時(shí)可含有其他的成分例如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此用于口服投藥的錠劑含有各種的賦形劑例如可利用檸檬酸與各種的分解劑如淀粉、褐藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及使用粘合劑如蔗糖、凝膠和阿拉伯膠。此外，用于錠劑時(shí)通常還加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉。類似類型的固態(tài)組合物還可被用于凝膠軟和硫膠囊。因此，優(yōu)選的材料包括乳糖或牛乳糖及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)以水性懸浮液或酏劑用于口服投藥時(shí)其活性化合物可結(jié)合各種的甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料，以及若需要時(shí)加入乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已了解或?qū)⒘私庖蕴囟康幕钚曰衔镏圃旄鞣N藥物組合物的方法。例如，請(qǐng)參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，東賓州，第15版(1975)。
下列實(shí)施例及制造方法將進(jìn)一步描述和舉例說明本發(fā)明化合物以及該化合物的制造方法。應(yīng)了解本發(fā)明的范圍無論如何并非僅局限于下列實(shí)施例和制造方法的范圍內(nèi)。除非另有說明，否則在下列實(shí)施例中具有單一手性中心的分子以其消旋混合物形式存在。除非另有說明，否則具有二或多個(gè)手性中心的分子以其非對(duì)映異構(gòu)體的消旋混合物形式存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過公知的方法獲得單一的對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體。
具體實(shí)施例除非另有說明，否則下述的制造方法和實(shí)施例中若利用HPLC層析法時(shí)其使用下述的一般條件。管柱(Column)為使用150毫米長(zhǎng)度和4.6毫米內(nèi)徑的ZORBAXTM RXC 18管柱(Hewlett Packard制造)。樣品在Hewlett Packard-1100系統(tǒng)上操作。該系統(tǒng)使用在10分鐘內(nèi)從100％乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)到100％乙腈的梯度溶劑法。將該系統(tǒng)在含有100％乙腈的清洗循環(huán)上進(jìn)行1.5分鐘，然后在100％緩沖溶液上進(jìn)行3分鐘。此階段的流速保持在3毫升/分鐘的恒定狀態(tài)。
實(shí)施例一般方法 HPLC法除非另有說明，否則下述的制造方法和實(shí)施例中若利用HPLC層析法時(shí)其使用下述的一般條件。管柱為使用150毫米長(zhǎng)度和4.6毫米內(nèi)徑的ZORBAXTM Eclipse XDB-C8管柱(Agilent制造)。樣品在Agilent-1100系統(tǒng)上操作。該系統(tǒng)使用在8分鐘內(nèi)從100％乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)到15％乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)以及85％乙腈混合物、然后在1分鐘內(nèi)再到100％乙腈的梯度溶劑法。然后，該系統(tǒng)進(jìn)行2分鐘的從100％乙腈到100％緩沖溶液的清洗循環(huán)。此階段的流速保持在3毫升/分鐘的恒定狀態(tài)。
下面描述其它方法方法A1 以標(biāo)準(zhǔn)的溶劑梯度程序，利用具有223納米UV檢測(cè)器(方法A)的ReliasilBDX-C18管柱(4.6×100毫米)或具有254納米UV檢測(cè)器(方法B)的對(duì)稱C18管柱(4.6×250毫米)進(jìn)行HPLC分析。
A＝含0.05％(體積/體積)三氟乙酸的水；B＝含0.05％(體積/體積)三氟乙酸的乙腈方法B1 A＝含0.05％(體積/體積)三氟乙酸的水；B＝含0.05％(體積/體積)三氟乙酸的乙腈方法A管柱Xterra MS C 18(4.6×50毫米，3.5微米)。梯度水中H2O/CH3CN/2％NH4OH以2毫米/分鐘從0分鐘的85∶10∶5至第5分鐘的0∶95∶5。
方法B管柱Atlantis dC18(4.6×50毫米，5微米)。梯度水中H2O/CH3CN/1％TFA以2毫米/分鐘在5分鐘內(nèi)從85/10/5至25/70/5。
方法C管柱Xterra MS C 18(4.6×50毫米，3.5微米)。梯度水中H2O/CH3CN/2％NH4OH以2毫米/分鐘在5分鐘內(nèi)從90/5/5至35/60/5。
方法D管柱Waters對(duì)稱C8(4.6×50毫米，4.6微米)。梯度水中H2O/CH3CN/1％TFA以2毫米/分鐘從0分鐘的94∶5∶1至第3.5分鐘的4∶95∶1，從第3.5分鐘的4∶95∶1至第4分鐘的4∶95∶1。
方法E除非另有說明，否則下述的制造方法和實(shí)施例中若利用HPLC層析法時(shí)其使用下述的一般條件。管柱為使用150毫米長(zhǎng)度和4.6毫米內(nèi)徑的ZORBAXTM Eclipse XDB-C8管柱(Agilent制造)。樣品在Agilent-1100系統(tǒng)上操作。該系統(tǒng)使用在8分鐘內(nèi)從100％乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)到15％乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)以及85％乙腈混合物、然后在1分鐘內(nèi)再到100％乙腈的梯度溶劑法。然后，該系統(tǒng)進(jìn)行2分鐘的從100％乙腈到100％緩沖溶液的清洗循環(huán)。此階段的流速保持在3毫升/分鐘的恒定狀態(tài)。
方法F除非另有說明，否則下述的制造方法和實(shí)施例中若利用LCMS層析法時(shí)其使用下述的一般條件。使用配備Varian C8管柱和Gilson HPLC泵的GilsonTm 215液體處理機(jī)。層析使用由酸性溶液(含98％水、1.99％乙腈和0.01％甲酸)及乙腈溶液(含99.995％乙腈和0.005％甲酸)構(gòu)成的二元溶劑系統(tǒng)。該系統(tǒng)使用在1分鐘內(nèi)從95％酸性溶液和5％乙腈溶液的混合物到80％酸性溶液和20％乙腈溶液的混合物、然后在1.3分鐘內(nèi)再到50％酸性溶液和50％乙腈溶液、然后在1.2分鐘內(nèi)到100％乙腈溶液的梯度溶劑法。然后，該系統(tǒng)進(jìn)行0.2分鐘的從100％乙腈溶液到95％酸性溶液和5％乙腈溶液的混合物的平衡循環(huán)。此階段的流速保持在1毫升/分鐘的恒定狀態(tài)。
方法G在Shimadzu制備級(jí)HPLC上利用Waters SunFire C18、5微米、3.0×5.0毫米的鋼質(zhì)管柱純化該反應(yīng)。18.0毫升/分鐘流速的流動(dòng)相為以水中1％三氟乙酸(2.0毫升/分鐘)作為改性劑的水(梯度95～0％)和乙腈(梯度5～100％)。
實(shí)施例1 (+/-)N-(3-{[2-(12，12-二氧雜-12λ6-硫雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(1)
步驟1.(+/-)4-硝基-12-硫雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯12，12-二氧化物(C4)將12-硫雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯12，12-二氧化物(C3)(請(qǐng)參見J.Chem.Soc.，Perk.Trans.I，1981(7)，1846)(407毫克，1.96毫摩爾)小心地溶解于6.00毫升冰冷H2SO4內(nèi)，然后將獲得的溶液冷卻至-10℃(NaCl/冰浴)。獲得的棕色溶液分成數(shù)部分以KNO3(198毫克，1.96毫摩爾)處理而使內(nèi)部反應(yīng)溫度不超過-8℃。在約-10℃下再將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘然后倒于冰上。攪拌獲得的混濁冰塊混合物直至全部冰塊溶解為止，然后以EtOAc清洗獲得的水性混合物。在MgSO4上干燥合并的有機(jī)層然后在減壓下濃縮而產(chǎn)生淡黃色固體的C4(397毫克，1.56毫摩爾，80％產(chǎn)率)。
C11H11NO4S GC/MS r.t.＝5.07分鐘；m/z 237，189(bp)，174，161，141，128，115。1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.7，4.9Hz，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)，0.87-0.74(m，1H)ppm. 步驟2.(+/-)12，12-二氧雜-12λ6-硫雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(C5)以鈀碳催化劑(Palladium on carbon，832毫克，0.780毫摩爾)小心地處理C4(397毫克，1.56毫摩爾)、EtOH(3.00毫升)和環(huán)己烯(790毫升，7.80毫摩爾)的混合物然后加熱至60℃。三小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃然后在減壓下濃縮。在硅膠(己烷內(nèi)的40％EtOAc)上純化所獲得的殘留物而產(chǎn)生白色固體的C5(78毫克，0.358毫摩爾，23％)。
C11H13NO2S GC/MS r.t.＝2.94分鐘；m/z 159(bp)，144，130。1HNMR(CDCl3)δ6.69-6.67(m，2H)，4.06(d，J＝5.2Hz，1H)，4.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.56-2.51(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.48-1.44(m，1H)，1.00-0.93(m，1H)ppm. 步驟3.(+/-)(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-(12，12-二氧雜-12λ6-硫雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)胺(C6)將2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(78毫克，0.358毫摩爾)與t-BuOH和二氯乙烷(400毫升)1/1(體積/體積)混合物的溶液冷卻至0℃，以ZnCl2溶液(715毫升，0.715毫摩爾，Et2O內(nèi)1.0摩爾濃度)處理，然后在0℃攪拌30分鐘。以1/1的t-BuOH/CH2Cl2(800毫升)內(nèi)的C5漿液處理該混合物然后逐滴加入二異丙基乙胺(125毫升，0.715毫摩爾)。五分鐘之后將混合物加熱至50℃。四小時(shí)之后將混合物冷卻至25℃并在減壓下濃縮。以MeOH研磨獲得的殘留物，然后通過過濾收集產(chǎn)物而獲得白色固體的C6(52毫克，0.129毫摩爾，36％)。
C16H13ClF3N3O2S LC/MS(方法F)m/z 402/404(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，4.42-4.37(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.38-1.34(m，1H)，0.79-0.60(m，1H)ppm. 步驟4.將C6(51毫克，0.126毫摩爾)和1∶1(體積/體積)t-BuOH/二氯乙烷(500μl)的混合物加入N-(3-氨甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(38毫克，0.139毫摩爾)和二異丙基乙胺(66μl，0.378毫摩爾)的混合物內(nèi)。在密封瓶?jī)?nèi)將反應(yīng)混合物加熱至85℃。二小時(shí)之后，直接將熱反應(yīng)混合物裝載于減壓的硅膠上經(jīng)由層析法(99∶1∶0.1的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)純化，并在減壓下濃縮而產(chǎn)生1的白色固體(13毫克，0.0223毫摩爾，18％)。LC/MS(方法F)r.t.＝2.26分鐘；m/z 583.2。HPLC r.t.＝6.40分鐘。
實(shí)施例2 N-(3-{[2-(10-甲磺?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(2) 步驟1.(+/-)甲磺?；?4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯(C7)使4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯(150毫克，0.734毫摩爾)(請(qǐng)參見國(guó)際專利申請(qǐng)案WO01/062736)與吡啶(3.00毫升)結(jié)合然后在NaCl/冰浴內(nèi)冷卻至-10℃。緩慢加入甲磺酰氯(74μl，0.954毫摩爾)然后使混合物平衡至室溫(顏色轉(zhuǎn)變成橘色)。二小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃然后小心地加入水(500μl)。在減壓下濃縮混合物，并使獲得的橘色固體與最小量99∶1∶0.1的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH合并。過濾獲得的橘色混合物并收集其固相而產(chǎn)生C7的白色結(jié)晶固體(56毫克，0.230毫摩爾，31％產(chǎn)率)。在硅膠(99∶1∶0.1的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上純化濾液而產(chǎn)生額外的C7。
C12H14N2O4S GC/MS r.t.＝5.53分鐘；m/z 282(MI)，128.122(bp)。1HNMR(D6-DMSO)δ8.16(s，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，3.48-3.38(m，5H)，3.24-3.19(m，2H)，2.54(s，3H)，2.27-2.21(m，1H)ppm. 步驟2.(+/-)10-甲磺?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-4-基胺(C8)依序以NH4Cl(157毫克，2.94毫摩爾)和鐵粉(205毫克，3.67毫摩爾)處理C7(207毫克，0.734毫摩爾)和5∶4∶3(體積/體積)二噁烷/EtOH/H2O(5.00毫升)的混合物。在緩慢氮?dú)饬飨聦@得的混合物加熱至80℃。三小時(shí)之后，使該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，以EtOAc和水稀釋，然后通過硅藻土過濾。收集獲得的有機(jī)相，MgSO4上干燥，并在減壓下濃縮而產(chǎn)生C8。在不進(jìn)一步純化下直接使用此化合物。
C12H16N2O2S LC/MS(方法F)253.1(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.36(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(bs，2H)，3.40-3.31(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，3.02(bs，2H)，2.50(s，3H)，2.10-2.08(m，1H)，1.72-1.67(d，J＝10.9Hz，1H)ppm. 步驟3.使N-(3-{[(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]吡啶-2-基}-N-甲基甲磺酰胺(247毫克，0.624毫摩爾)(請(qǐng)參見WO 2005023780)與二噁烷(1.00毫升)、C8(158克，0.624毫摩爾)和二異丙基乙胺(255毫升，1.47毫摩爾)相混合并且在緩和的氮?dú)饬飨录訜嶂?10℃。六小時(shí)之后，在減壓下濃縮該混合物并在硅膠(95∶5∶0.5的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生2的白色泡沫(61毫克，0.0997毫摩爾，16％)。
C25H28F3N7O4S2 LC/MS(方法F)m/z 612.3(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ8.22(s，1H)ppm. 實(shí)施例3 (+/-)N-甲基-N-(3-{[2-(10-三氟乙?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(3) 將1-(4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(158克，0.624毫摩爾)(請(qǐng)參見國(guó)際專利公告案WO01/076576A2、WO01/062736A1、WO99/35131和歐洲專利案EP 1078637)、二噁烷(1.00毫升)、N-{3-[(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]吡啶-2-基}-N-甲基甲磺酰胺(247毫克，0.624毫摩爾)和(255毫升，1.47毫摩爾)的混合物在緩和氮?dú)饬飨录訜嶂?10℃。在16小時(shí)之后，濃縮該混合物然后在硅膠(95∶5∶0.5的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上純化而產(chǎn)生白色泡沫的(+/-)N-甲基-N-(3-{[2-(10-三氟乙?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(3)(78毫克，0.124毫摩爾，20％)。
C26H25F6N7O3S2LC/MS(方法F)630.3(MH+)。19F NMR(D6-DMSO)δ-60.38，-67.99(1∶1比例)ppm. 實(shí)施例4 (+/-)N-(3-{[2-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(4) 以三結(jié)晶的芐基三乙基氯化銨和40％的NaOH水溶液(2.00毫升)處理溶液3和四氫呋喃(2.00毫升)，然后在氮?dú)庀聦@得的雙相反應(yīng)混合物加熱至70℃。在16小時(shí)之后，使該混合物冷卻至25℃。收集有機(jī)相然后以EtOAc清洗含水層。在MgSO4上干燥該混合的有機(jī)相，在減壓下濃縮，及在硅膠(92∶8∶0.8的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上純化而獲得32克黃色泡沫的4。對(duì)黃色泡沫施加二氯甲烷直到溶解為止，然后緩慢加入1，4-二噁烷內(nèi)的15μl 4.0M鹽酸(0.0600毫摩爾)。在緩和氮?dú)饬飨聦@得的白色漿液攪拌1小時(shí)然后過濾而獲得鹽酸鹽型的白色固體4(25毫克，0.0474毫摩爾，38％)。
C24H26F3N7O2S HPLC r.t.＝5.10分鐘；LC/MS(方法F)m/z 534.4(MH+)。
實(shí)施例5 N-甲基-N-(3-{[2-(9-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(5) 步驟1.2，2，2-三氟-1-(1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基)乙酮(C11)將無水二氯甲烷(40.0毫升)和DIAE(1.92毫升，11.0毫摩爾)內(nèi)的1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘(請(qǐng)參見JOC，1966(31)，764)溶液冷卻至0℃然后以三氟乙酸酐(1.55毫升，11.0毫摩爾)處理。使該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀戮徛貜?fù)至25℃。五小時(shí)之后，將合成的反應(yīng)混合物冷卻至0℃然后以2.00毫升的水猝滅任何殘留的酐。加入氫氧化鈉溶液(1N)并分離各相。以二氯甲烷清洗含水層，然后在MgSO4上干燥合并的有機(jī)層并在減壓下濃縮。以EtOAc處理獲得的黑色油狀物，與活性碳攪拌，通過硅藻土過濾然后在減壓下濃縮而獲得棕色油狀的C11(1.65克，6.80毫摩爾，68％產(chǎn)率)。
GC/MS r.t.＝2.22分鐘；m/z 241(MI)213(bp)，116；19F NMR(D6-DMSO)δ-71.50ppm. 步驟2.(+/-)2，2，2-三氟-1-(6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基)乙酮(C12)將三氟甲磺酸(1.20毫升，13.6毫摩爾)和二氯甲烷(7.00毫升)溶液冷卻至0℃然后以HNO3溶液(300毫升，6.80毫摩爾)小心地處理，此時(shí)可看到煙霧和固體的形成。將獲得的混合物在0℃下另外攪拌15分鐘，冷卻至-78℃，然后逐滴加入無水二氯甲烷(10.0毫升)內(nèi)的C11溶液(1.65克，6.80毫摩爾)。在-78℃下攪拌1小時(shí)之后，將該混合物回溫至0℃然后在0℃下靜置1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物小心地倒入激烈攪拌的冰水內(nèi)，然后在冰塊融解后加入二氯甲烷。收集獲得的有機(jī)相然后以二氯甲烷清洗含水層。在MgSO4上干燥合并的有機(jī)相并在減壓下濃縮。在硅膠(己烷內(nèi)20％EtOAc)上純化獲得的油狀殘留物而液生黃色泡沫的C12(1.05JOR，3.69毫摩爾，54％產(chǎn)率)。
C12H10F3NO APCI m/z 286.1(M-)。19F NMR(D6-DMSO)δ-71.55ppm. 步驟3.(+/-)1-(6-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基)-2，2，2-三氟乙酮(C13)除了利用2，2，2-三氟-1-(6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基)乙酮(570毫克，1.99毫摩爾)代替C7之外以類似實(shí)施例2步驟2用于C8的方法制造化合物C13以產(chǎn)生褐黃色泡沫的C13(430毫克，1.67毫摩爾，84％)。
C12H11F3N2O LC/MS(方法F)m/z 257.1(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ6.98(m(F-耦合)，1H)，6.57(s(F-耦合)，1H)，6.31(d，J＝7.9Hz，1H)，5.15(bs，2H)ppm. 步驟4.除了利用1-(6-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基)-2，2，2-三氟乙酮(180毫克，0.700毫摩爾)代替1-(4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮之外以類似實(shí)施例3中用于3的方法制造淡黃色泡沫的化合物5(180毫克，0.700毫摩爾，53％產(chǎn)率)。
C25H23F6N7O3S HPLC r.t.＝7.31分鐘；LC/MS(方法F)m/z 616.3(MH+)。
實(shí)施例6 (+/-)N-甲基-N-(3-{[2-(1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(6) 除了使用5(8毫克，0.0153毫摩爾)代替3之外以類似實(shí)施例4中用于4的方法制造白色固體的化合物6(8毫克，0.0153毫摩爾，7％產(chǎn)率)。
C23H24F3N7O2S HPLC r.t.＝4.80分鐘；LC/MS(方法F)m/z 520.3(MH+)。
實(shí)施例7 N-(3-{[2-(9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(7) 步驟1.(+/-)6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘(C14)除了使用C12(480毫克，1.68毫摩爾)代替3之外以類似實(shí)施例4中用于4的方法制造白色固體的化合物C14(250毫克，1.31毫摩爾，78％產(chǎn)率)。
C10H10N2O2LC/MS(方法F)m/z 191.1(MH+)。1H NMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)ppm. 步驟2.(+/-)9-甲磺?；?6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘(C15)除了使用C14(250毫克，1.31毫摩爾)代替4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯之外以類似實(shí)施例2步驟2中用于C7的方法制造化合物C15。此反應(yīng)產(chǎn)生C15的結(jié)晶米黃色固體(350毫克，1.30毫摩爾，99％產(chǎn)率)。
C11H12N2O4S1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，2.48(s，3H)ppm. 步驟3.(+/-)9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基胺(C16)除了利用C15(350毫克，1.30毫摩爾)代替C7之外以類似實(shí)施例2步驟1中的方法制造化合物C16的棕色固體(269毫克，1.12毫摩爾，86％產(chǎn)率)。
C11H14N2O2S GC/MS r.t.＝4.72分鐘；m/z 239(MI)，210，131(bp)；1HNMR(D6-DMSO)δ6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06(bs，2H)，2.18(s，3H)ppm. 步驟4.除了利用C16(269毫克，1.12毫摩爾)代替1-(4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮之外以類似實(shí)施例3用于3的方法制造棕色泡沫的化合物7(0.570毫摩爾，342毫克，61％產(chǎn)率)。
C24H26F3N2O4S2 HPLC r.t.＝6.43分鐘。
實(shí)施例9 N-(3-{[2-(9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(對(duì)映異構(gòu)體2)(9) 在10×50厘米Chiralpak AS制備級(jí)HPLC管柱上利用3∶2(體積∶體積)庚烷/乙醇的混合物作為流動(dòng)相以275毫升/分鐘的流速分離來自實(shí)施例7的化合物7(外消旋物)。在減壓下濃縮含有緩慢析出對(duì)映異構(gòu)體的析出物而產(chǎn)生白色泡沫的化合物9。
C24H26F3N2O4S2制備級(jí)HPLC r.t.＝12.59分鐘；LC/MS(方法F)m/z598.2(MH+)。
實(shí)施例10 1-[4-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(10)(方法A)
步驟1.(+/-)2，2，2-三氟-1-(4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮(C17)在丙酮/冰浴內(nèi)冷卻1-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(49.9克，196毫摩爾)(4)(請(qǐng)參見O′Donnell等人JOC，2004(69，7)，5756-59和國(guó)際專利公開案WO 04/063164和WO 99/35131)及三氟乙酸(TFA)(100毫升)的溶液然在10分鐘內(nèi)逐滴加入發(fā)煙HNO3。在冰浴溫度增加至0℃時(shí)將合成的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后再另外攪拌1小時(shí)。移除冰浴，在氮?dú)饬飨鲁ミ^量的NO2，然后在減壓下移除TFA。將獲得的殘留物倒入300毫升的冰水內(nèi)然后以3×200毫升的二氯甲烷萃取。以飽和NaCl(1×100毫升)和飽和NaHCO3(1×100毫升)清洗合并的有機(jī)相。在MgSO4上干燥有機(jī)相然后通過以二氯甲烷(2000毫升)洗脫的200克充填式硅膠(230-400目)。在減壓下濃縮獲得的洗脫物而產(chǎn)生淡黃色固體的C17(55.4克，184毫摩爾，94％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(d，J＝11.2Hz，1H)，2.3(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，3.2(dd，J＝12.9，4.6Hz，1H)，3.4(d，J＝4.6Hz，2H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(d，J＝12.9Hz，1H)，7.5(t，J＝8.5Hz，1H)，8.1(d，J＝7.9Hz，1H)，8.2(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)ppm. 步驟2.(+/-)4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C18)逐滴加入水(75毫升)中單水合氫氧化鋰(9.4克，224毫摩爾)將四氫呋喃(THF)(300毫升)內(nèi)的C17溶液處理10分鐘。在25℃下將混合物攪拌1小時(shí)然后在減壓下濃縮混合物。以250毫升的1∶1(體積∶體積)飽和氯化鈉水∶濃NH4OH處理獲得的殘留物然后以二氯甲烷(2×200毫升)萃取。在K2CO3上干燥合并的有機(jī)層然后在減壓下濃縮而產(chǎn)生C18的橘色固體(32克，155毫摩爾，99％產(chǎn)率)。在不進(jìn)一步純化下使用C18。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(d，J＝0.4Hz，1H)，1.9(d，J＝10.4Hz，1H)，2.3(m，1H)，2.6(dd，J＝12.3，1.9Hz，2H)，2.9(m，2H)，3.0(d，J＝13.7Hz，2H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.0(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)ppm. 步驟3.(+/-)4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁基酯(C19)將二碳酸二叔丁基酯(2.12克，9.78毫摩爾)加入10毫升乙腈內(nèi)的C18溶液(2.00克，9.78毫摩爾)內(nèi)，然后在25℃下將獲得的混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，及將獲得的殘留物再溶解于乙酸乙酯(50毫升)內(nèi)，然后以飽和碳酸氫鈉(2×25毫升)和食鹽水(2×25毫升)清洗。以乙酸乙酯(50毫升)萃取其合并的水相然后在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相并在減壓下濃縮。在硅膠(25％EtOAc己烷)上層析獲得的黃色殘留物并在減壓下濃縮而產(chǎn)生無色油狀的C19(2.7克，9.3毫摩爾，95％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.7.085分鐘；LC/MS(方法F)m/z 305.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(s，9H)，1.9(d，J＝10.8Hz，1H)，2.2(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(d，J＝16.2Hz，3H)，3.8(m，2H)，7.5(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，8.1(ddd，J＝15.3，8.1，7.8Hz，2H)ppm. 步驟4.(+/-)4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁基酯(C20)將C19(1.34克，4.27毫摩爾)、乙醇(50毫升)和10％Pd/C(134毫克)的混合物充填入Parr振蕩氫化瓶?jī)?nèi)，然后在約25℃的45psi氫氣下將獲得的混合物振蕩2小時(shí)。通過西來特(

)過濾該獲得的混合物然后在減壓下濃縮而產(chǎn)生透明油狀的C20(1.2克，3.8毫摩爾，89％)。
HPLC r.t.5.88分鐘；LC/MS(方法F)m/z 275.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝4.2Hz，9H)，1.7(d，J＝10.4Hz，1H)，2.0(m，1H)，2.9(m，3H)，3.1(t，J＝11.4Hz，1H)，3.6(m，2H)，4.8(s，2H)，6.3(dd，J＝3.9，2.3Hz，1H)，6.4(d，J＝4.2Hz，1H)，6.8(t，J＝7.5Hz，1H)ppm. 步驟5.4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁基酯(C21)在氮?dú)夥障聦?-三氟甲基-2，6-二氯嘧啶(9.6克，44.4毫摩爾)和180毫升t-BuOH/DCE(1∶1)冷卻至0℃，以ZnCl2(53.3毫升，Et2O內(nèi)1M)處理，然后在0℃下攪拌1小時(shí)。將40毫升1∶1(體積∶體積)t-BuOH/DCE內(nèi)的C20溶液(11.6克，42.3毫摩爾)逐滴加入該混合物并在0℃下另外攪拌45分鐘。在0℃下將10毫升的1∶1(體積∶體積)t-BuOH/DCE內(nèi)的Et3N(7.4毫升，53.3毫摩爾)逐滴加入該獲得的混合物內(nèi)然后使其回溫至25℃。將混合物另外攪拌2小時(shí)然后在減壓下濃縮。將綠色泡沫產(chǎn)物溶解于二氯甲烷內(nèi)，在以17％EtOAc/己烷洗脫的500克硅膠(230-400目)上層析，然后在減壓下濃縮。將產(chǎn)生的粘稠淡黃色油狀物(17克)溶解于60毫升己烷內(nèi)然后攪拌2小時(shí)，此時(shí)將產(chǎn)生結(jié)晶。通過過濾收集獲得的固體，以冷己烷清洗，然后干燥而產(chǎn)生C21的白色固體(15.3克，33.8毫摩爾，80％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.9.5分鐘；LC/MS(方法F)m/z 455.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(s，9H)，1.8(d，J＝10.4Hz，1H)，2.1(m，1H)，3.0(t，J＝10.6Hz，1H)，3.1(s，1H)，3.1(d，J＝12.5Hz，2H)，3.7(m，2H)，7.2(dd，J＝11.0，8.1Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.5(s，1H)，8.7(s，1H)，10.6(s，1H)ppm. 步驟6.(+/-)(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基)胺鹽酸鹽(C22)在約25℃下將1，4-二噁烷(4當(dāng)量)中的12毫升鹽酸內(nèi)的C21溶液(1.0克，2.2毫摩爾)攪拌30分鐘，此時(shí)將形成白色的沉淀。通過過濾收集產(chǎn)生的固體，以1，4-二噁烷(2×25毫升)清洗，然后在減壓下干燥而獲得C22的白色固體(912毫克，2.0毫摩爾，91％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.5.2分鐘；LC/MS(方法F)m/z 355.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.98(d，J＝11Hz，2H)，2.0(m，2H)，2.9(m，4H)，3.17(d，J＝9Hz，3H)，3.2(m，4H)，7.29(m，2H)，7.30(d，J＝4Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.66(bs，2H)，8.1(s，1H)，8.77(s，1H)，9.45(bs，2H)，10.75(s，1H)ppm. 步驟7.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(C23)將氯化甲氧乙酰(140毫克，1.53毫摩爾)、甲氧基乙酸(120毫克，1.53毫摩爾)、DIEA(1.3毫升，7.65毫摩爾)和5毫升1，4-二噁烷的混合物在25℃下攪拌10分鐘而使其在原位產(chǎn)生甲氧基乙酸酐。將C22(460毫克，1.17毫摩爾)加入操作中的乙酸酐內(nèi)，然后在25℃下將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物分層于EtOAc(10毫升)和飽和NaHCO3(10毫升)之間，然后分離各層。以食鹽水(2×20毫升)清洗獲得的有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，以及在減壓下濃縮。利用梯度10-30％EtOAc/己烷在硅膠上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生C23的白色固體(480毫克，1.12毫摩爾，96％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.39分鐘；LC/MS(方法F)m/z 427.8(MH+)。
步驟8.在壓力瓶?jī)?nèi)以2毫升1，4-二噁烷內(nèi)的環(huán)丙胺(26毫克，468微摩爾)和DIEA(74μl，468微摩爾)處理化合物C23(100毫克，234微摩爾)。在90℃下將反應(yīng)器的內(nèi)容物攪拌1小時(shí)，然后以5毫升EtOAc稀釋獲得的棕色溶液，然后以水清洗。收集有機(jī)相，在減壓下濃縮，并在硅膠(50％的EtOAc/己烷)上純化而產(chǎn)生10的白色固體(52.3毫克，0.117毫摩爾，50％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.5分鐘；LC/MS(方法F)m/z 448.1(MH+)。
實(shí)施例11 (+/-)1-[4-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2-二氟乙酮(11) 步驟1.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2-二氟乙酮(C24)以二異丙基乙胺(880μl，5.00毫摩爾)和二氟乙酸(200μl，3.06毫摩爾)處理DMF(5毫升)內(nèi)的C22溶液(1克，2.55毫摩爾)，然后在室溫下攪拌5分鐘。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(970毫克，2.55毫摩爾)，然后在25℃下將混合物攪拌30分鐘。將混合物倒入水(50毫升)內(nèi)，然后通過過濾收集產(chǎn)生的白色沉淀物，以MeOH(20毫升)清洗，以及在減壓下干燥而產(chǎn)生C24的白色粉末(920毫克，1.94毫摩爾，76％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.55分鐘；LC/MS(方法F)m/z 433.3，434.6，435.3(MH+)。
步驟2.除了使用C24(125毫克，289微摩爾)代替C23之外以類似實(shí)施例10步驟8用于10的方法制造化合物11的白色固體(53毫克，116微摩爾，40％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.76分鐘；APCI m/z 454.1(MH+)。
實(shí)施例12 (+/-)1-[4-(4-環(huán)丙基甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2，2-三氟乙酮(12) 步驟1.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2，2-三氟乙酮(C25)以DIEA(1.33毫升，7.65毫摩爾)和三氟乙酸酐(500μl，3.06毫摩爾)處理CHCl3(5毫升)內(nèi)的C22懸浮液(1克，2.55毫摩爾)，然后在室溫下將獲得的溶液攪拌1小時(shí)。以EtOAc(5毫升)稀釋反應(yīng)混合物，以飽和NaHCO3(2×10毫升)和食鹽水(2×10毫升)清洗，在Na2SO4上干燥，及在減壓下濃縮。在硅膠(30％的EtOAc/己烷)上純化獲得的棕色殘留物而產(chǎn)生C25的白色固體(460毫克，102毫摩爾，40％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.7.7分鐘；APCI m/z 451.2。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.98(d，J＝11Hz，1H)，2.2(m，1H)，3.17(d，J＝12Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.65(s，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(bs，1H)，8.75(d，J＝8Hz，1H)，10.6(s，1H)ppm. 步驟2.通過C25(153毫克，324微摩爾)與環(huán)丙基甲胺(46毫克，648微摩爾)的反應(yīng)以類似實(shí)施例10步驟8中用于化合物10的方法制造化合物12的白色固體(99毫克，0.204毫摩爾，63％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.7.735分鐘；APCI m/z 486.4(MH+)。
實(shí)施例13 (+/-)N2-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-N4-環(huán)丙基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(13) 以類似實(shí)施例10中用于10的方法制造化合物13，通過C21(2.0克，4.4毫摩爾)與環(huán)丙胺(410μl，5.9毫摩爾)的反應(yīng)接著在利用3當(dāng)量MeOH鹽酸的酸性條件下移除BOC基而產(chǎn)生淡白色固體的13(1.89毫克，4.22毫摩爾，96％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)m/z 376.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.8(m，4H)，2.0(d，J＝11.2Hz，2H)，2.2(d，J＝5.0Hz，1H)，3.0(d，J＝10.4Hz，4H)，3.2(t，J＝9.3Hz，4H)，7.3(d，J＝7.9Hz，2H)，7.8(s，2H)，8.5(s，1H)，9.7(s，1H)，11.3(s，1H)ppm. 實(shí)施例14 (+/-)N4-環(huán)丙基-N2-(10-吡啶-2-基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(14) 在15毫升螺旋蓋加壓瓶?jī)?nèi)將化合物13(290毫克，645微摩爾)溶解于DMSO(2毫升)內(nèi)，然后以DIEA(431μl，2.48毫摩爾)和2-氟吡啶(125毫克，1.29毫摩爾)處理獲得的溶液。密封反應(yīng)瓶及在130℃下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)內(nèi)容物冷卻至25℃，倒入水(30毫升)中，然后攪拌1小時(shí)而產(chǎn)生橘色膠粘殘留物。將水倒棄并在硅膠(40％的EtOAc/己烷)上純化殘留物而產(chǎn)生14的淡白色粉末(143毫克，49％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.57分鐘；LC/MS(方法F)m/z 453.3(MH+)。
實(shí)施例15 (+/-)[4-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]吡啶-3-基甲酮(15) 以一部分的煙堿酰氯鹽酸(80毫克，446微摩爾)處理1，4-二噁烷(2毫升)內(nèi)的13(200毫克，446微摩爾)和DIEA(124μl，880微摩爾)溶液。在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)然后在減壓下濃縮。在硅膠(3％的CH3OH/CH2Cl2)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生15的淡白色固體(52毫克，20％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.5.7分鐘；LC/MS(方法F)m/z 427(MH+)。
實(shí)施例16 (+/-)1-[4-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-二甲氨基乙酮(16) 以類似實(shí)施例15中用于15的方法通過13(150毫克，337微摩爾)與N，N-二甲基甘氨酸鹽酸(127毫克，337微摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物16(62毫克，0.135毫摩爾，40％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)r.t.1.4分鐘；LC/MS(方法F)m/z 461.3(MH+)。
實(shí)施例17 (+/-)4-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸乙酰胺(17) 除了利用異氰酸乙酯(42μl，337微摩爾)代替煙堿酰氯鹽酸之外以類似實(shí)施例15中用于15的方法制造白色固體的化合物17(120毫克，0.270毫摩爾，80％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.1分鐘；LC/MS(方法F)m/z 447.3。
實(shí)施例18 (+/-)1-{4-[4-(3-嗎啉-4-基吖丁啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}乙酮(18) 步驟1.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]乙酮(C26)以類似實(shí)施例10步驟7中用于10的方法通過C22(460毫克，1.17毫摩爾)與乙酸酐(91μl，1.17毫摩爾)的反應(yīng)產(chǎn)生淡黃色固體的化合物C26(309毫克，0.725毫摩爾，62％產(chǎn)率)。
HPLCr.t.6.5分鐘；LC/MS(方法F)m/z 427.3(MH+)。
LC/MS(方法F)m/z 376.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.65(s，3H)，1.84(d，J＝11Hz，1H)，2.18(m，1H)，2.86(d，J＝3Hz，1H)，3.127(bs，2H)，3.4(d，J＝6Hz，1H)，3.57(d，J＝12Hz，1H)，4.03(d，J＝12Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝19Hz，1H)，8.75(s，1H)，10.58(s，1H)ppm. 步驟2.1-吖丁啶-3-基嗎啉二氯化氫鹽(C27)將3-甲烷磺酰氧基吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(5.00克，19.9毫摩爾)(請(qǐng)參見Anderson等人JOC，1972，37，3953)、DMSO(10毫升)、嗎啉(5.4克，59.7毫摩爾)和DIEA(3.4毫升，19.9毫摩爾)充填入密封壓力試管內(nèi)。將混合物加熱至103℃。在12小時(shí)之后，加入EtOAc(50毫升)然后過濾獲得的混合物。以2×100毫升水、2×100毫升食鹽水清洗濾液，在K2CO3上干燥，以及濃縮。在硅膠(75％的EtOAc/己烷)上純化獲得的殘留物然后濃縮而產(chǎn)生透明油狀物(2.8克)。將油狀物溶解于MeOH中的1.25當(dāng)量鹽酸內(nèi)，然后回流3小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物及以戊烷(20毫升)研磨獲得的殘留物而產(chǎn)生C27(2.0克，10.05毫摩爾，50.5％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.91(d，J＝41Hz，4H)，2.93(bs，2H)，3.41(bs，3H)，4.04(m，3H)，4.32(m，4H)ppm. 步驟3.在90℃下使1，4-二噁烷(2毫升)內(nèi)的化合物C26(200毫克，503微摩爾)、DIEA(350μl，2.0毫摩爾)和C27(154毫克，503微摩爾)的混合物反應(yīng)12小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物然后在硅膠(2％的CH3OH/CH2Cl2)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生18的淡白色固體(120毫克，0.236毫摩爾，47％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)r.t.1.7分鐘；LC/MS(方法F)m/z 503.3(MH+)。
實(shí)施例19 N4-乙基-N2-(10-乙基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(19) 步驟1.(+/-)10-乙基-4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯碘化氫鹽(C28)在25℃下將乙基碘(165μl，2.43毫摩爾)逐滴加入乙腈(10毫升)內(nèi)的攪拌中C18溶液(500毫克，2.43毫摩爾)。在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后通過過濾收集獲得的黃色沉淀物及干燥而產(chǎn)生C28(540毫克，1.38毫摩爾，57％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.3.11分鐘；LC/MS(方法F)m/z 231.3(MH-)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.04(t，J＝7Hz，3H)，2.09(d，J＝11Hz，1H)，2.23(m，1H)，3.04(m，2H)，3.35(m，4H)，3.51(bs，2H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.2(m，2H)ppm. 步驟2.(+/-)10-乙基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(C29)將C28(1.2克，5.14毫摩爾)、MeOH(15毫升)、NaOH屑(200毫克，5.14毫摩爾)和10％Pd/C(120毫克)充填入

振蕩氫化瓶?jī)?nèi)，在約25℃的50psi氫氣下將反應(yīng)器的內(nèi)容物振蕩14小時(shí)。通過西來

過濾反應(yīng)混合物及濃縮而產(chǎn)生C29的白色固體(860毫克，83％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.2.12分鐘；LC/MS(方法F)m/z 202.1。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.77(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(d，J＝10.0Hz，1H)，2.01(m，1H)，2.17(t，J＝9.3Hz，2H)，2.23(q，J＝7.3Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.85(s，2H)，4.7(s，2H)，6.23(d，J＝7.9Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)ppm. 步驟3.(+/-)(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-(10-乙基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)胺鹽酸鹽(C30)除了利用C29(860毫克，4.27毫摩爾)代替C20之外以類似實(shí)施例10步驟5中的方法制造游離堿型的化合物C30(600毫克，1.58毫摩爾，37％產(chǎn)率)。將游離堿型的C30溶解于MeOH(5毫升)中的1當(dāng)量鹽酸內(nèi)，攪拌1小時(shí)，然后濃縮而產(chǎn)生C30(718毫克，1.58毫摩爾，100產(chǎn)量)。
LC/MS(方法F)r.t.2.4分鐘；LC/MS(方法F)m/z 383.2(MH+)。
步驟4.在90℃下將THF內(nèi)C30(173毫克，412微摩爾)、1，4-二噁烷(2毫升)、DIEA(215μl，1.23毫摩爾)和2M乙胺的混合物攪拌12小時(shí)，然后濃縮。在硅膠(6-8％的CH30H/CH2Cl2)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生19的淺黃色固體(30毫克，18％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.5.48分鐘；LC/MS(方法F)m/z 392.3(MH+)。
實(shí)施例20 (-)2-甲氧基-1-{4-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1R，8S)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}乙酮(20) 步驟1.(-)4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C31)在450毫升流速、每次注射6.84克的ChiralPak AD管柱(10厘米×50厘米)上利用乙醇/己烷50/50溶液的手性色譜法拆分C18消旋物(13.68克，67毫摩爾)。利用

偏振儀計(jì)算各分離對(duì)映異構(gòu)體的旋光度尖峰1r.t.＝14.44分鐘。[α]D-12.93°(c＝.0117，CH2Cl2)，(-)4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C31)(6.5克，32.1毫摩爾，96％產(chǎn)率) 尖峰2r.t.＝20.56分鐘。[α]D+12.85°(c＝.0115，CH2Cl2)，(+)4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C32)(6.5克，32.1毫摩爾，96％產(chǎn)率) 步驟2.(-)(4-碘苯基)-(1R，8S)-(4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)甲酮(C33)在25℃下將MeCN(10毫升)內(nèi)C31(1.3克，4.89毫摩爾)和4-碘芐基氯(1.0克，4.89毫摩爾)的混合物攪拌2小時(shí)。通過過濾收集獲得的沉淀物，以冰冷MeCN(10毫升)清洗，以及在減壓下干燥而產(chǎn)生C33的白色固體(1.35克，2.88毫摩爾，59％產(chǎn)率)。從溫?zé)嵋掖贾亟Y(jié)晶100毫克的C33。利用單晶X-光結(jié)晶學(xué)檢查獲得的斜方晶系結(jié)晶，其結(jié)果證實(shí)結(jié)構(gòu)與C33相同。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.0(t，J＝11.0Hz，1H)，2.2(d，J＝5.4Hz，1H)，3.1(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，3.2(s，1H)，3.4(d，J＝18.3Hz，1H)，4.4(d，J＝12.0Hz，1H)，6.6(d，J＝4.6Hz，2H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，7.5(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7(t，J＝8.1Hz，4H)，8.0(s，1H)，8.1(m，3H)ppm。HPLC Rt 6.9分鐘；[α]D21-59.4°(c＝.011，CH2Cl2)；LC/MS(方法F)m/z 435(MH+)。
步驟3.(-)2-甲氧基-1-((1R，8S)-4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮(C34)除了使用C31(2.00克，9.79毫摩爾)代替C22之外以類似實(shí)施例10步驟7用于C23的方法制造白色固體的化合物C34(1.68克，62％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.0(d，J＝11.2Hz，1H)，2.2(m，2H)，2.9(m，3H)，3.0(dd，J＝12.7，3.9Hz，2H)，3.4(m，2H)，3.7(m，3H)，4.1(d，J＝12.5Hz，1H)，7.5(dd，J＝16.6，7.9Hz，1H)，8.1(m，2H)，ppm。HPLC Rt 4.56分鐘；[α]D-12.27°(c＝0.010，CH2Cl2)；LC/MS(方法F)m/z 277.3(MH+)。
步驟4.(-)1-((1R，8S)-4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2-甲氧基乙酮(C35)除了利用C34(1.68克，6.07毫摩爾)代替C20之外以類似實(shí)施例10步驟5中用于C21的方法制造化合物C35的白色固體(1.5克，6毫摩爾，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(d，J＝10.4Hz，1H)，2.1(m，1H)，2.8(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，3.0(s，3H)，3.0(d，J＝5.8Hz，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，1H)，4.8(s，2H)，6.3(m，1H)，6.4(dd，J＝23.2Hz，1H)，6.8(dd，J＝19.9，7.9Hz，1H)ppm。HPLC Rt 3.054分鐘；[α]D-11.3°(c＝0.009，CH2Cl2)；LC/MS(方法F)m/z 248.3(MH+)。
步驟5.(-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，8S)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(C36)在氮?dú)夥障聦?-三氟甲基-2，6-二氯嘧啶(1.3克，6.12毫摩爾)和22毫升的(1∶1)(體積∶體積)t-BuOH/DCE冷卻至0℃然后以ZnCl2(12.24毫升，Et2O內(nèi)1M)處理。在0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，然后以C35(1.5克，6.12毫摩爾)處理。在0℃下將反應(yīng)器內(nèi)容物另外攪拌45分鐘，然后逐滴加入Et3N(940微升，6.73毫摩爾)。使反應(yīng)混合物回溫至25℃，攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。以CH3OH研磨獲得的殘留物，過濾，然后將濾液濃縮至干燥而產(chǎn)生C36的白色固體(1.6克，3.06毫摩爾，50％產(chǎn)率)。
HPLC r.t.6.39分鐘；LC/MS(方法F)m/z 427.8(MH+)。[α]D＝-10.2° 步驟6.以類似實(shí)施例10步驟8中用于10的方法通過C36(250毫克，585微摩爾)與2-甲氧基-1-乙胺(104毫克，1.17毫摩爾)的反應(yīng)而產(chǎn)生20的白色固體(66毫克，24％產(chǎn)率)。
MS(方法F)Rt 1.9分鐘；LC/MS(方法F)m/z 466.3(MH+)。
實(shí)施例21 (+)2-甲氧基-1-{4-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，8R)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}乙酮(21) 步驟1.(+)2-甲氧基-1-((1S，8R)-4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮(C37)除了使用C32(2.00克，9.79毫摩爾)代替C22之外以類似實(shí)施例10步驟7中用于C34的方法制造淡黃色固體的化合物C37(1.68克，62％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.0(d，J＝11.2Hz，1H)，2.2(d，J＝5.4Hz，1H)，2.9(m，3H)，3.0(dd，J＝12.7，3.9Hz，2H)，3.4(m，2H)，3.7(m，3H)，4.1(d，J＝12.5Hz，1H)，7.5(dd，J＝16.6，7.9Hz，1H)，8.1(m，2H)ppm。HPLC Rt 4.56分鐘；LC/MS(方法F)m/z 277.3(MH+)。
步驟2.(+)1-((1S，8R)-4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2-甲氧基乙酮(C38)除了使用C37(1.68克，6.07毫摩爾)代替C19之外以類似實(shí)施例10步驟4中用于C21的方法制造化合物C38的白色固體(1.5克，6.0毫摩爾，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(d，J＝10.4Hz，1H)，2.1(m，1H)，2.8(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，3.0(s，3H)，3.0(d，J＝5.8Hz，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，1H)，4.8(s，2H)，6.3(m，1H)，6.4(dd，J＝23.2Hz，1H)，6.8(dd，J＝19.9，7.9Hz，1H)ppm。HPLC Rt 3.05分鐘；[α]D+12.05°；LC/MS(方法F)m/z 248.3(MH+)。
步驟3.(+)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，8R)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(C39)除了使用C38(1.5克，6.12毫摩爾)代替C20之外以類似實(shí)施例10步驟5中用于C21的方法制造化合物C39的白色固體(1.7克，51％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 6.39分鐘；LC/MS(方法F)m/z 427.8(MH+)；[α]D＝+12.04° 步驟4.以類似實(shí)施例10步驟8中用于10的方法通過C39(250毫克，585微摩爾)與2-甲氧基-1-乙胺(104毫克，1.17毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物21的白色固體(110毫克，0.234毫摩爾，40％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.9分鐘；LC/MS(方法F)m/z 466.3(MH+) 實(shí)施例22 (+/-)N4-環(huán)丁基-N2-(9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(22) 步驟1.(+/-)6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C40)將50毫升水內(nèi)的LiOH單水合物溶液(5.4克，128.6毫摩爾)逐滴加入200毫升THF內(nèi)(+/-)6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-三氟乙酰胺的溶液(16.65克，64.3毫摩爾)。在25℃下將獲得的混合物攪拌1小時(shí)然后以二碳酸二叔丁基酯(21.1克，96.5毫摩爾)處理。在25℃下將獲得的懸浮液攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。使獲得的殘留物分層于100毫升飽和NaCl和3×100毫升CHCl3之間。在MgSO4上干燥合并的有機(jī)層然后在減壓下濃縮。在收集250毫升級(jí)分時(shí)使獲得的橘色固體通過以5％EtOAc/己烷洗脫的250克充填式硅膠(230-400目)。混合含C40的級(jí)分以及濃縮而產(chǎn)生淡黃色固體的C40消旋物(14.4克，50.2毫摩爾，78％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18(m，2H)，1.29(s，9H)，2.04(m，2H)，5.20(m，2H)，7.56(m，1H)，8.08(m，1H)，8.18(m，1H)ppm. 步驟2.在下列條件下利用制備級(jí)手性層析法拆分200克數(shù)量的C40(0.685摩爾)管柱ChiralCel OJ 10×50厘米；粒徑20微米；流速400毫升/分鐘；檢測(cè)UV 300納米；進(jìn)料濃度50/50的IPA/己烷內(nèi)20mg/ml；注射量106毫升/注射；移動(dòng)相15/85的IPA/己烷；操作時(shí)間17分鐘/注射。堆迭注射物及收集各次注射的兩種級(jí)分其一為對(duì)映異構(gòu)體1(-)異構(gòu)體而另一種為對(duì)映異構(gòu)體2(+)異構(gòu)體。分離之后可產(chǎn)生下列的對(duì)映異構(gòu)體 93.5克的6-硝基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C41)(消旋化合物C40的對(duì)映異構(gòu)純(-)異構(gòu)體)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.21(m，2H)，1.29(s，9H)，2.04(m，2H)，5.19(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)ppm。[α]D(CH2Cl2)＝-14.0° 93.5克的6-硝基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C42)(消旋化合物C40的對(duì)映異構(gòu)純(+)異構(gòu)體)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.21(m，2H)，1.30(s，9H)，2.02(m，2H)，5.19(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，8.07(m，1H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)ppm。[α]D(CH2Cl2)＝+12.9° 步驟3.(+/-)6-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C43)除了使用C40(5.0克，17.2毫摩爾)代替C 19之外以類似實(shí)施例10步驟4中用于C20的方法制造化合物C43的灰色固體(4.4克，17.0毫摩爾，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.89(d，J＝7.75Hz，1H)，6.51(d，J＝1.56Hz，1H)，6.27(dd，J＝7.75Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.84(t，J＝3Hz，1H)，1.92(d，J＝7.26Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.13(d，J＝6.22Hz，2H)；MS261.3(MH+)；HPLC Rt 5.9分鐘；HPLC純度100％步驟4.(+/-)6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C44)除了使用C43(1.5克，5.76毫摩爾)代替C20之外以類似實(shí)施例10步驟5中用于C21的方法制造化合物C44的白色固體(2.14克，84％產(chǎn)率)。通過X-光結(jié)晶學(xué)檢查確認(rèn)其位向化學(xué)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.6(s，1H)，8.75(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(dd，J＝3.95Hz，1H)，7.25(d，J＝8.31Hz，1H)，4.99(d，J＝8.68Hz，2H)，1.97(d，J＝8.3Hz，2H)，1.29(s，9H)，1.16(d，J＝7.0Hz，2H)。MS441.0/443.0(MH+)；HPLC Rt 8.50分鐘；HPLC純度100％步驟5.(+/-)6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C45)以類似實(shí)施例10步驟8中用于10的方法通過C44(0.4克，0.9毫摩爾)與環(huán)丁基胺(0.16克，2.72毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物C45而產(chǎn)生C45的白色固體(2.88克，89％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(s，1H)，8.179(s，1H)，7.81(s，1H)，7.38-7.37(m，1H)，67.2(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝6.7Hz，1H)，4.985(t，J＝4Hz，2H)，4.616(m，1H)，2.28-2.14(m，4H)，2.01(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.33(s，9H)，1.20(m，2H)；MS476.3(MH+)；HPLC Rt 8.8分鐘；HPLC純度100％步驟6.(+/-)N4-環(huán)丁基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(C46)將C45(2.73克，5.74毫摩爾)和HCl(MeOH內(nèi)3M，20毫升)的溶液加熱至50℃。在2小時(shí)之后，在減壓下濃縮該混合物，以EtOAc稀釋，然后通過過濾收集獲得的固體而產(chǎn)生C46的白色固體(2.4克，93％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.9(br，1H)，9.6(d，J＝7.9Hz，1H)，9.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.10(br，1H)，7.77(d，J＝1Hz，1H)，8.52-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.6(br，1H)，5.21-5.18(m，2H)，4.58-4.52(m，1H)，2.27-2.14(m，6H)，1.7-1.61(m，2H)，1.37(d，J＝8.3Hz，2H)；MS376.1(MH+)；HPLCRt 5.3分鐘；HPLC純度100％步驟7.將甲磺酰氯(24毫克，0.21毫摩爾)加入二氯甲烷(4毫升)內(nèi)的C46(75毫克，0.17毫摩爾)和DIEA(65毫克，0.5毫摩爾)的溶液。在20分鐘之后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，以及通過硅膠(99∶1的CH2Cl2/MeOH)上的快速管柱層析法純化獲得的殘留物而產(chǎn)生22的白色固體(65毫克，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.7(br，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，1H)，7.2(d，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝6.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.61(m，1H)，2.3(s，3H)，2.25-2.12(m，6H)，1.7(m，2H)，1.3(m，2H)；MS454.0(MH+)；HPLC Rt 7.11分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例23 (+/-)1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(23) 將乙酰氯(13.1毫克，0.17毫摩爾)加入二氯甲烷(4毫升)內(nèi)C46(75毫克，0.17毫摩爾)和DIEA(65毫克，0.5毫摩爾)的溶液內(nèi)。在20分鐘之后，在減壓下濃縮混合物，以及通過硅膠(98∶2的CH2Cl2/MeOH)上的快速管柱層析法純化獲得的殘留物而產(chǎn)生23的白色固體(44毫克，107毫摩爾，63％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.17(s，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.3-5.2(m，2H)，4.6(m，1H)，2.26-1.97(m，6H)，1.9(s，3H)，1.72-1.62(m，2H)，1.3-1.16(m，2H)；MS418.1(MH+)；HPLCRt 6.71分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例24至28 以類似實(shí)施例23中用于23的方法制造實(shí)施例24至28的化合物(表1)。
實(shí)施例29 (+/-)[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]吡咯烷-1-基甲酮(29) 步驟1.(+/-)6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸-4-硝苯基酯(C47)除了使用4-硝苯基氯甲酸鹽(0.45克，2.23毫摩爾)代替氯甲酸甲酯之外以類似實(shí)施例24中用于24的方法制造白色固體的化合物C47(1.0克，83％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.26-8.23(m，2H)，8.18(s，1H)，7.88(br，1H)，7.43(br，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.036(d，J＝6.7Hz，1H)，5.44(br，1H)，5.22(br，1H)，4.6(m，1H)，2.24-2.10(m，6H)，1.64(br，2H)，1.33(br，1H)ppm。MS541.4(MH+)；HPLC Rt 8.5分鐘；HPLC純度100％步驟2.將DMF(2毫升)內(nèi)C47(90毫克，0.17毫摩爾)、吡咯烷(18毫克，0.25毫摩爾)和DIEA(43毫克，0.33毫摩爾)的溶液加熱至50℃。二小時(shí)之后，以水稀釋混合物及以EtOAc萃取。以水清洗合并的有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。在

flash 12S(98∶2的CH2Cl2/MeOH)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生29的白色固體(34毫克，43％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.16(s，1H)，7.74(s，1H)，7.34(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.0(d，J＝6.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.6(br，1H)，3.2(br，4H)，2.25-2.11(m，4H)，2.04-2.03(m，2H)，1.74-1.60(m，6H)，1.17-1.15(m，2H)ppm。MS473.5(MH+) 實(shí)施例30 (+/-)6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸環(huán)丙酰胺(30) 步驟1.環(huán)丙基氨基甲酸-4-硝苯基酯(C48)將4-硝苯基氯甲酸鹽(1.7克，8.7毫摩爾)加入(25毫升)THF內(nèi)環(huán)丙胺(0.5克，8.7毫摩爾)和DIEA(2.2克，17.1毫摩爾)的溶液內(nèi)。在20分鐘之后，以水冷卻該反應(yīng)混合物然后分離各層。以EtOAc萃取含水層，然后在Na2SO4上干燥合并的有機(jī)層及在減壓下濃縮。從己烷/EtOAc結(jié)晶獲得的殘留物而產(chǎn)生C48的淡黃色固體(0.2克，0.87毫摩爾，10％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.2(m，3H)，7.3(m，2H)，2.5(m，1H)，0.6(m，2H)，0.4(m，2H)ppm。HPLC Rt 5.2分鐘；HPLC純度100％步驟2.在25℃下將DMF(1毫升)內(nèi)C46(0.1克，0.22毫摩爾)、C48(75毫克，0.34毫摩爾)和DIEA(115毫克，0.15毫升)的溶液攪拌2小時(shí)。將混合物分層于EtOAc和水之間，然后分離各層。以水清洗有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。在

flash 12S(99∶1的CH2Cl2/MeOH)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生30的白色固體(73毫克，71％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，1H)，7.3(m，1H)，7.15(d，J＝1Hz，1H)，7.0(d，J＝6.7Hz，1H)，6.8(d，J＝3.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.6(br，1H)，2.4(m，1H)，2.28-2.13(m，4H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.1(m，2H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H)ppm。MS459.5(MH+)；HPLC Rt 6.63分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例31 (+/-)1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-嗎啉-4-基乙酮(31) 將嗎啉(38毫克，0.22毫摩爾)加入THF(2毫升)內(nèi)28(50毫克，0.11毫摩爾)和DIEA(29毫克，0.22毫摩爾)的溶液，然后在約25℃下將獲得的混合物攪拌2天。將混合物分層于EtOAc和水之間，然后分離各層。在Na2SO4上干燥有機(jī)層，然后在減壓下濃縮。在

flash 12M(98∶2的CH2Cl2/CH3OH)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生31的白色固體(30毫克，55％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(m，1H)，8.18(s，1H)，7.82(d，J＝23Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.01(m，1H)，5.5(s，1H)，5.34(s，1H)，4.6(br，1H)，3.5(s，4H)，3.1-3.0(m，2H)，2.36-2.11(m，9H)，1.95(m，1H)，1.66(m，2H)，1.25(m，2H)ppm。MS503.2(MH+)；HPLC Rt 6.3分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例32 (+/-)N4-環(huán)丙基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(32) 步驟1.(+/-)6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C49)以類似實(shí)施例22步驟5中用于C45的方法通過C44(0.5克，1.13毫摩爾)與環(huán)丙胺(77毫克，1.36毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C49(0.41克，80％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.15(m，2H)，4.92(d，J＝6Hz，2H)，2.8(m，1H)，1.95(m，2H)，1.28(s，9H)，1.14(d，J＝8Hz，2H)，0.74(d，J＝7Hz，2H)，0.65(d，J＝3Hz，2H)ppm。MS462.1(MH+)；HPLC Rt 8.2分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C49(0.38克，0.83毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物32的白色固體(0.36克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.47(d，J＝8Hz，1H)，9.31(d，J＝8Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.03(s，2H)，7.7(d，J＝7Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，5.22(m，2H)，4.8(br，1H)，2.9(m，1H)，2.2(m，2H)，1.4(m，2H)，0.83(m，2H)，0.74(m，2H)ppm。MS362.1(MH+) 實(shí)施例33 (+/-)N4-環(huán)戊基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(33) 步驟1.(+/-)6-(4-環(huán)戊氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C50)以類似實(shí)施例22步驟4中用于C44的方法通過C44與環(huán)戊胺(119毫克，1.35毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C50(0.38克，70％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.33(m，1H)，7.15(m，1H)，6.51(m，1H)，4.93(m，2H)，4.4(m，1H)，1.9(m，4H)，1.7(m，2H)，1.54(m，4H)，1.29(s，9H)，1.15(m，2H)ppm。MS490.1(MH+)；HPLC Rt 9.1分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C50(341毫克，0.697毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22中用于C46的方法制造化合物33的白色固體(0.32克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.7(br，1H)，9.54(d，J＝8.3Hz，1H)，9.4(d，J＝7.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，5.2(s，2H)，4.48(m，1H)，2.27(m，2H)，1.9(m，2H)，1.75-1.62(m，4H)，1.59-1.54(m，2H)，1.39(m，2H)ppm。MS390.1(MH+) 實(shí)施例34 (+/-)N4-甲基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(34) 步驟1.(+/-)6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C51)以類似實(shí)施例22步驟5中用于C45的方法通過C44(1.0克，2.27毫摩爾)與甲胺(THF內(nèi)2.0M溶液，2.2毫升，4.54毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C51(0.85克，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.76(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，7.12(m，1H)，4.98(s，2H)，2.92(m，3H)，1.99(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)；MS436.5(MH+)ppm。HPLC Rt 7.7分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C51(0.85克，1.95毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物34的白色固體(0.79克，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.02(br，1H)，9.62(m，1H)，9.37(m，1H)，8.43(s，1H)，8.25(br，1H)，7.82(m，1H)，7.62(m，1H)，7.45(m，1H)，5.22(m，2H)，2.98(d，J＝4Hz，3H)，2.26(m，2H)，1.40(m，2H)ppm。MS336.5(MH+) 實(shí)施例35 (+/-)N4-(2-甲氧乙基)-N％4&-甲基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(35) 步驟1.(+/-)6-(4-[(2-甲氧乙基)甲氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C52)以類似實(shí)施例22步驟5中用于C46的方法通過C44(1.0克，2.27毫摩爾)與(2-甲氧乙基)甲胺(0.4克，4.54毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C52(1.0克，89％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.67(br，1H)，8.35(s，1H)，7.7(br，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，1H)，4.99(s，2H)，3.77(m，2H)，3.58(m，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，2.00(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)ppm。MS494.5(MH+)；HPLC Rt 8.4分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C52(0.85克，1.95毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物35的白色固體(0.95克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.6(br，1H)，9.67(m，1H)，9.37(m，1H)，8.53(s，1H)，7.7(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，5.2(s，2H)，3.83(m，2H)，3.6(m，2H)，3.25(s，3H)，3.20(s，3H)，2.28(m，2H)，1.49(m，2H)ppm。MS394.5(MH+) 實(shí)施例36 (+/-)N4-乙基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(36) 步驟1.(+/-)(乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C53)以類似實(shí)施例22步驟5中用于C45的方法通過C44(1.0克，2.27毫摩爾)與乙胺(4.54毫摩爾，2.27毫升，THF內(nèi)2.0M溶液)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C53(0.86克，84％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，1H)，7.17(m，2H)，4.96(m，2H)，3.48(m，2H)，2.0(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(m，5H)ppm。MS450.5(MH+)；HPLC Rt 8.11分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C53(0.86克，1.9毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物36的白色固體(0.8克，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.0(br，1H)，9.64(m，1H)，9.38(m，1H)，8.44(s，1H)，8.2(br，1H)，7.8(m，1H)，7.58(m，1H)，7.44(m，1H)，5.23(m，2H)，3.5(m，2H)，2.28(m，2H)，1.39(m，2H)，1.17(m，3H)ppm。MS350.5(MH+) 實(shí)施例37 (+/-)N4-(2-甲氧乙基)-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(37) 步驟1.(+/-)6-[4-(2-甲氧基乙胺)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C54)以類似實(shí)施例22步驟5中用于C45的方法通過C44(1.0克，2.27毫摩爾)與2-甲氧基乙胺(341毫升，4.5毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C54(1.0克，93％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.18(s，1H)，7.8(br，1H)，7.37(m，1H)，7.18(m，1H)，7.07(m，1H)，4.98(s，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.28(s，3H)，1.98(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)ppm。MS480.5(MH+)；HPLC Rt 7.8分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C54(1.0克，2.1毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物37的白色固體(0.92克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.5(br，1H)，9.4(m，1H)，9.3(m，1H)，8.3(s，1H)，7.85(s，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，1H)，5.2(s，2H)，4.3(br，1H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，3.27(s，3H)，2.25(m，2H)，1.40(m，2H)ppm。MS380.5(MH+) 實(shí)施例38 (+/-)N4-異丙基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(38)
步驟1.(+/-)6-(4-異丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C55)以類似實(shí)施例22步驟5中用于C45的方法通過C44(1.0克，2.27毫摩爾)與異丙胺(0.27克，4.5毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C55(0.73克，69％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.58(br，1H)，8.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(m，1H)，7.19(m，1H)，6.47(m，1H)，4.9(m，2H)，4.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.33(s，9H)，1.23(m，6H)，1.2(m，2H)ppm。MS464.5(MH+)；HPLC Rt 8.62分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C55(0.72克，1.55毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物38的白色固體(0.67克，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.0(br，1H)，9.7(m，1H)，9.4(m，1H)，8.4(s，1H)，7.6(m，2H)，7.55(m，1H)，7.44(m，1H)，5.25(m，2H)，4.4(m，1H)，2.3(m，2H)，1.4(m，2H)，1.24(m，6H)ppm。MS364.5(MH+) 實(shí)施例39 (+/-)(4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)胺(39) 除了使用C44(1.0克，2.23毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于46的方法制造白色固體的化合物39(0.9克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.3(br，1H)，9.58(m，1H)，9.31(m，1H)，8.50(s，1H)，7.86(m，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，1H)，5.18(m，2H)，4.01(s，3H)，2.23(m，2H)，1.35(m，2H)；MS335.6(MH-)ppm HPLC Rt 4.72分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例40 (+/-)N4-環(huán)丁基-N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(40) 步驟1.6-氨基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C56)除了使用C41(4.5克，15.5毫摩爾)代替C19之外以類似實(shí)施例10步驟4中用于C20的方法制造淡白色固體的化合物C56(3.95克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.10(m，2H)，1.29(s，9H)，1.89(m，2H)，4.81(m，2H)，4.95(br，2H)，6.24(m，1H)，6.48(m，1H)，6.86(m，1H)ppm。HPLCRt 5.95分鐘；HPLC純度100％。[α]，C(0.01165)＝-7.02° 步驟2.6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C57)除了使用C56(3.8克，14.6毫摩爾)代替C20之外以類似實(shí)施例10步驟5中用于C21的方法制造化合物C57的白色固體(4.76克，74％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.97(m，2H)，4.99(m，2H)，7.24(m，2H)，7.40(m，2H)，7.61(br，1H)，8.76(s，1H)，10.6(s，1H)ppm。HPLC Rt 8.49分鐘；HPLC純度100％。[α]，C(0.01035)＝-14.8° 步驟3.6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C58)以類似實(shí)施例10步驟8中用于10的方法通過C57(1.1克，2.5毫摩爾)與環(huán)丁胺(288μl，3.4毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物C58的白色固體(998毫克，84％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.66(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(m，4H)，4.50(m，1H)，4.95(m，2H)，6.99(m，1H)，7.17(m，1H)，7.33(m，1H)，7.78(br，1H)，8.15(s，1H)，9.59(br，1H)ppm。HPLC Rt 8.77分鐘；HPLC純度100％步驟4.除了使用C58(938毫克，1.98毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造骨色固體的化合物40(911毫克，82％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.37(m，2H)，1.67(m，2H)，2.20(m，6H)，4.55(m，1H)，5.18(m，2H)，6.65(br，1H)，7.40(m，1H)，7.52(m，1H)，7.80(m，1H)，7.89(br，1H)，8.34(s，1H)，9.31(m，1H)，9.48(m，1H)，10.63(br，1H)ppm。HPLCRt 5.62分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例41 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮(41) 步驟1.(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-((1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)胺二鹽酸鹽(C59)除了使用1，4-二噁烷(2毫升)內(nèi)的C57(1.0克，2.26毫摩爾)代替C21之外以類似實(shí)施例10步驟6中用于C22的方法制造化合物C59的白色固體(0.93克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.84(s，1H)，9.27(br，2H)，8.8(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(m，1H)，7.44(m，1H)，5.24(m，2H)，2.23(m，2H)，1.41(m，2H)ppm。MS339.4(MH+)；HPLC Rt 4.98分鐘；HPLC純度100％步驟2.{2-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}甲胺甲酸叔丁基酯(C60)將1，3-二異丙基碳二亞胺(0.14克，1.1毫摩爾)加入CH2Cl2(5毫升)內(nèi)N-甲基-N-叔丁氧羰基肌氨酸(0.41克，2.20毫摩爾)溶液。一小時(shí)之后，加入C59(0.46克，1.10毫摩爾)接著加入DIEA(0.43克，3.30毫摩爾)。在30分鐘之后，濃縮混合物然后將獲得的殘留物分層于EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各層然后以EtOAc萃取含水層。在Na2SO4上干燥合并的有機(jī)層及在減壓下濃縮。在

Flash 40M(己烷/EtOAc＝1∶1)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生C60的白色固體(0.55克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.65(br，1H)，8.7(s，1H)，7.6(br，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，1H)，5.4-5.34(m，2H)，7.02-3.94(m，2H)，2.7-2.67(m，3H)，2.92-1.92(m，2H)，1.34，1.17(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)(s，s，9H)，1.25-1.1(m，2H)ppm。MS512.4/412.3(MH+)；HPLC Rt 7.4分鐘；HPLC純度100％步驟3.在密封試管內(nèi)將C60(0.1克，0.2毫摩爾)、環(huán)丙胺(0.23毫克，0.40毫摩爾)和DIEA(78毫克，0.60毫摩爾)的溶液加熱至90℃。五小時(shí)之后，在減壓下濃縮混合物，然后將獲得的殘留物分層于EtOAc和水之間。分離各層然后以水清洗有機(jī)層。在Na2SO4上干燥有機(jī)層以及在減壓下濃縮。在

Flash 12M(己烷/EtOAc＝1∶1)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生白色固體。將該固體溶解于CH2Cl2內(nèi)，然后加入TFA(0.23克，2.0毫摩爾)。在20分鐘之后，在減壓下濃縮該混合物。將獲得的殘留物溶解于EtOAc內(nèi)然后以飽和NaHCO3水溶液和水清洗。在Na2SO4上干燥有機(jī)層以及在減壓下濃縮而產(chǎn)生41的白色固體(60毫克，70％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.71(br，1H)，8.18(s，1H)，7.99(m，1H)，7.57(m，1H)，7.19(m，2H)，5.34(m，2H)，3.32-3.12(m，3H)，2.85(m，1H)，2.2(s，3H)，2.06-1.93(m，2H)，1.23(m，2H)，0.80(m，2H)，0.68(m，2H)ppm。MS433.0(MH+)；HPLC Rt 5.0分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例42 N-{2-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺(42) 將乙酸酐(12毫克，0.12毫摩爾)加入THF(5毫升)內(nèi)41(50毫克，0.12毫摩爾)和DIEA(45毫克，0.35毫摩爾)的溶液。在20分鐘之后，在減壓下濃縮該混合物，然后在

Flash 12M(CH2Cl2/CH3OHI＝98∶2)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生42的白色固體(38毫克，69％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.7(br，1H)，8.18(s，1H)，8.01(m，1H)，7.59(m，1H)，7.2(m，2H)，5.36-5.29(m，2H)，4.01(m，2H)，2.89，2.69(s，s，3H)，2.85(br，1H)，2.09-1.9(m，2H)，1.98(s，3H)，1.2(m，2H)，0.8(m，2H)，0.68(m，2H)ppm。MS475.0(MH+)；HPLC Rt 5.54分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例43 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮(43) 步驟1.{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}甲基乙酰胺叔丁基酯(C61)以類似實(shí)施例41中用于C60的方法通過40(0.1毫克，0.223毫摩爾)與N-甲基-N-叔丁氧羰基肌氨酸(8484毫克，0.45毫摩爾)的反應(yīng)而產(chǎn)生化合物C61的白色固體(0.1克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.2(s，1H)，7.8(br，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.02(m，1H)，5.34(m，2H)，4.6(br，1H)，4.0(m，1H)，3.86(m，1H)，2.6(m，3H)，2.25-1.9(m，6H)，1.7(m，2H)，1.37，1.2(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)(m，9H)，1.3(m，2H)；MS547.5/447.4(MH+)；HPLC Rt 7.7分鐘；HPLC純度100％步驟2.將TFA(0.15克，1.3毫摩爾)加入CH2Cl2(5毫升)內(nèi)C61(0.18克，0.33毫摩爾)的溶液。一小時(shí)之后，濃縮該混合物，然后將獲得的殘留物分層于EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間，以及分離各層。以水清洗有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮而產(chǎn)生43的白色固體(0.12克，82％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.61(br，1H)，8.18(s，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.3(m，2H)，4.6(br，1H)，3.28(m，2H)，2.25-1.95(m，6H)，2.2(s，3H)，1.6(m，2H)，1.2(m，2H)ppm。MS447.4(MH+)；HPLC Rt 5.5分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例44 N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺(44) 除了使用40(70毫克，0.16毫摩爾)代替41之外以類似實(shí)施例42中用于42的方法制造淡白色固體的化合物44(60毫克，78％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.18(s，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.36(m，2H)，4.6(br，1H)，4.1(m，1H)，4.0(m，1H)，2.9，2.7(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)(s，s，3H)，2.2(m，6H)，1.99(m，3H)，1.69(m，2H)，1.2(m，2H)；MS489.0(MH+)ppm。HPLC Rt 6.0分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例45 N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺(45) 步驟1.N-{2-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺(C62) 方法A.以類似實(shí)施例41中用于C60的方法通過C59(0.92毫克，2.23毫摩爾)與N-乙?；拾彼?0.6克，2.25毫摩爾)的反應(yīng)制造淡白色固體的化合物C62(0.54克，55％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.68(m，1H)，8.79(s，1H)，8.03(br，1H)，7.68(br，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，5.48-5.36(m，2H)，3.93(m，1H)，3.73(m，1H)，2.12(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(s，3H)，1.28-1.11(m，2H)ppm。MS442.0/439.9(MH+)；HPLC Rt 5.6分鐘；HPLC純度100％方法B.一種替代方法為，在25℃的氮?dú)庀聦⒓状?38毫升)內(nèi)的C41溶液(37.9克，0.13摩爾)加入甲醇(380毫升)內(nèi)的亞硫酰氯溶液(47.4毫升，0.650摩爾，5當(dāng)量)，混合18小時(shí)，然后在減壓下濃縮而產(chǎn)生6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘鹽酸(C113)的白色固體(33.1克，0.145摩爾，112％產(chǎn)率)(過多產(chǎn)量歸因于殘留的甲醇)) 將正乙酰甘氨酸(3.26克，0.028摩爾，1當(dāng)量)、6-氯-2，4-二甲氧基-s-三嗪(CDMT)(4.69克，0.027摩爾，0.97當(dāng)量)和乙腈(50毫升)的混合物冷卻至0℃，然后逐滴加入N-甲基嗎啉(3.03毫升，0.028摩爾，1當(dāng)量)。二小時(shí)之后，以C113固體(5.00克，0.028摩爾)處理該混合物，然后使反應(yīng)混合物回復(fù)至室溫。在18小時(shí)之后，過濾該混合物，濃縮至約一半的容積，然后在攪拌下加入水。過濾獲得的混合物及在減壓下濃縮而產(chǎn)生N-[2-((1S，4R)-6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基)-2-氧代-乙基]乙酰胺(CAB)(5.30克，0.018摩爾，83％產(chǎn)率)。
將化合物C114(4.2克，0.015摩爾)、50％濕水的10％鈀碳催化劑(400毫克)和乙醇(40毫升)充填入Parr反應(yīng)器內(nèi)，然后在40℃下以50psi氫氣處理該反應(yīng)的內(nèi)容物。一小時(shí)之后，在40℃下通過西來特過濾該混合物然后濃縮至干燥而產(chǎn)生N-[2-((1S，4R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基)-2-氧代-乙基]乙酰胺(C115)(3.43克，0.013摩爾，91％產(chǎn)率)。
將C115(0.44克，17毫摩爾)、二溴化鋅(0.43克，18毫摩爾)、叔丁醇(1.3毫升)和二氯乙烷(1.32毫升)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后以2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(0.42克，18毫摩爾，1.1當(dāng)量)處理該混合物，接著以三乙胺(0.26毫升，18毫摩爾，1.1當(dāng)量)處理。三小時(shí)之后濃縮該混合物，然后以己烷將獲得的殘留物研磨過夜。通過過濾收集殘留固體而產(chǎn)生C62(0.33克，0.75毫摩爾，44％產(chǎn)率)。
步驟2.以類似實(shí)施例10步驟8的方法通過C62(0.10克，0.23毫摩爾)與環(huán)丁胺(32毫克，0.45毫摩爾)的反應(yīng)而產(chǎn)生白色固體的化合物45(39毫克，62％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.15(s，1H)，8.0(m，1H)，7.78(m，1H)，7.37(m，1H)，7.19(m，1H)，7.0(m，1H)，5.39-5.3(m，2H)，4.6(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.7-3.6(m，1H)，2.21-2.0(m，5H)，1.9-1.8(m，1H)，1.8(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.2-1.1(m，2H)ppm。HPLC Rt 8.82分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例46 N4-異丙基-N2-{(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基}-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(46) 步驟1.6-(4-異丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C63)除了使用異丙胺(0.16克，2.27毫摩爾)代替環(huán)丁胺之外以類似實(shí)施例40步驟3中用于C58的方法制造淺白色固體的化合物C63(0.78克，74％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.14(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37(m，1H)，7.15(m，1H)，6.44(m，1H)，4.94(m，2H)，4.4(m，1H)，1.9(m，2H)，1.29(s，9H)，1.2(m，6H)，1.1(m，2H)；MS464.6(MH+)ppm。HPLC Rt 8.6分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C63(70毫克，0.16毫摩爾)代替C58之外以類似實(shí)施例40步驟4中用于40的方法制造化合物46的白色固體(0.73克，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.62(m，1H)，9.36(m，1H)，8.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(br，1H)，7.5(m，1H)，7.43(m，1H)，5.23(m，2H)，4.4(m，1H)，4.4(br，1H)，2.27(m，2H)，1.39(m，2H)，1.24(m，6H)ppm。MS364.5(MH+) 實(shí)施例47 N4-乙基-N2-{(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基}-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(47) 步驟1.6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C64)除了使用乙胺(四氫呋喃內(nèi)2.0M溶液，2.27毫升，4.5毫摩爾)代替環(huán)丁胺之外以類似實(shí)施例40步驟3中用于C58的方法制造化合物C64的白色固體(1.0克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.7(s，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，2H)，4.97(m，2H)，3.48(m，2H)，1.99(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(m，5H)；MS450.5(MH+)ppm。HPLC Rt 8.0分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C64(1.0克，2.22毫摩爾)代替C58之外以類似實(shí)施例40步驟4中用于40的方法制造化合物47的白色固體(0.87克，93％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.55(m，1H)，9.35(m，1H)，8.4(s，1H)，8.21(br，1H)，7.81(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(m，1H)，5.22(m，2H)，3.5(m，2H)，2.26(m，2H)，1.4(m，2H)，1.17(m，3H)；MS350.5(MH+) 實(shí)施例48 2-氨基-1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(48) 以類似實(shí)施例43步驟2中用于43的方法通過47(0.15克，0.35毫摩爾)與叔丁氧羰氨基乙酸(0.12克，0.71毫摩爾)的反應(yīng)制造琥珀色固體的化合物48(45毫克，31％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.78(m，1H)，7.44(m，1H)，7.2(m，2H)，5.32(m，2H)，3.4(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.23-1.17(m，5H)；MS407.0(MH+)ppm。HPLC Rt 4.7分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例49 N4-丙基-N2-{(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基}-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(49) 步驟1.6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C65)除了使用丙胺(0.2克，3.4毫摩爾)代替環(huán)丁胺之外以類似實(shí)施例40步驟3中用于C58的方法制造化合物C65的白色固體(1.0克，2.27毫摩爾)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(m，1H)，7.19(m，2H)，4.97(m，2H)，3.39(m，2H)，1.98(m，2H)，1.6(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(m，2H)，0.91(m，3H)；MS463.5(MH+)ppm。HPLC Rt 8.35分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C65(0.96克，2.1毫摩爾)代替C58之外以類似實(shí)施例40步驟4中用于40的方法制造化合物49的淺白色固體(0.88克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.0(br，1H)，9.62(m，1H)，9.37(m，1H)，8.43(s，1H)，8.3(br，1H)，7.7(s，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，1H)，5.2(s，2H)，3.42(m，2H)，2.28(m，2H)，1.60(m，2H)，1.4(m，2H)，0.89(m，3H)ppm。MS364.5(MH+) 實(shí)施例50 N4-(2-甲氧乙基)-N2-[(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(50) 步驟1.6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C66)除了使用2-甲氧基乙胺(256毫克，3.4毫摩爾)代替環(huán)丁胺之外以類似實(shí)施例40步驟3中用于C58的方法制造淡漿狀的化合物C66(1.02克，94％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.18(s，1H)，7.8(br，1H)，7.37(m，1H)，7.17(m，1H)，7.07(m，1H)，4.98(s，2H)，3.6(m，2H)，3.51(m，2H)，3.28(s，3H)，1.99(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)；MS480.5(MH+)；HPLCRt 7.76分鐘；HPLC純度100％步驟2.除了使用C66(1.0克，2.08毫摩爾)代替C58之外以類似實(shí)施例40步驟4中用于40的方法制造化合物50的淺白色固體(0.88克，94％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.57(m，1H)，9.36(m，1H)，8.4(s，1H)，8.07(br，1H)，7.82(s，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，1H)，5.2(s，2H)，3.62(m，2H)，3.52(m，2H)，3.27(s，3H)，2.27(m，2H)，1.4(m，2H)ppm。MS380.5(MH+) 實(shí)施例51 N4-環(huán)丁基-N2-(1R，4S)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(51) 步驟1.6-氨基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C67)除了使用C42(4.5克，15.5毫摩爾)代替C19之外以類似實(shí)施例10步驟4中用于C20的方法制造化合物C67的淺白色固體(3.59克，89％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.10(m，2H)，1.29(s，9H)，1.89(m，2H)，4.81(m，2H)，4.95(br，2H)，6.24(m，1H)，6.48(m，1H)，6.86(m，1H)ppm。[α]，C(0.01165)＝+5.82° 步驟2.6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C68)除了使用C67(3.4克，13.1毫摩爾)代替C20之外以類似實(shí)施例10步驟5中用于C21的方法制造化合物C68的白色固體(4.68克，81％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.97(m，2H)，5.00(m，2H)，7.24(m，1H)，7.40(m，1H)，7.61(bs，1H)，8.75(s，1H)，10.6(s，9H)ppm。HPLC Rt 8.49分鐘；HPLC純度100％。[α]，C(0.01015)＝+14.1° 步驟3.6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C69)除了使用C68(1.1克，2.5毫摩爾)代替C44之外以類似實(shí)施例22步驟5中用于C45的方法制造化合物C69的白色固體(1.17克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.66(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(m，4H)，4.50(m，1H)，4.95(m，2H)，6.99(m，1H)，7.17(m，1H)，7.33(m，1H)，7.78(bs，1H)，8.15(s，1H)，9.59(bs，1H)ppm。HPLC Rt 8.78分鐘；HPLC純度100％步驟4.除了使用C69(938毫克，1.98毫摩爾)代替C45之外以類似實(shí)施例22步驟6中用于C46的方法制造化合物51的骨色固體(1.08克，＞100％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.38(m，2H)，1.66(m，2H)，2.22(m，6H)，4.58(m，1H)，5.19(m，2H)，7.05(bs，1H)，7.39(m，1H)，7.52(m，1H)，7.70(bs，1H)，7.81(s，1H)，8.32(s，1H)，9.29(m，1H)，9.42(m，1H)，10.25(bs，1H)ppm。[α]，C(0.0059)CH2Cl2＝-8.3°。HPLC Rt 5.10分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例52 N4-環(huán)丙基-N2-(1R，4S)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(52) 分別以類似實(shí)施例22步驟5和6中用于C45和C46的方法通過C68(2.0克，4.5毫摩爾)與環(huán)丙胺(425微升，6.1毫摩爾)的反應(yīng)接著通過鹽酸甲酸的處理而制造化合物52的白色固體(1.95克，99％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.70(m，2H)，0.79(m，2H)，1.36(m，2H)，2.23(m，2H)，2.87(m，1H)，5.18(m，2H)，5.82(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.67(m，1H)，7.93(bs，1H)，8.01(m，1H)，8.34(s，1H)，9.26(m，1H)，9.42(m，1H)，10.65(bs，1H)ppm。HPLC Rt 4.70分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例53至87 根據(jù)述于實(shí)施例23或52的方法制造實(shí)施例53至87(表1)。
實(shí)施例88 N-(2-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基}-2-氧代-乙基)乙酰胺甲磺酸鹽(88) 在氮?dú)夥障乱远惐识啺?EDIC)(140微升，0.9毫摩爾)處理10毫升CH2Cl2內(nèi)N-乙?；拾彼?182毫克，1.56毫摩爾)，然后在25℃下將混合物攪拌1小時(shí)。以57(300毫克，0.664毫摩爾)處理獲得的懸浮液接著以DIEA(787微升，4.52毫摩爾)在25℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，然后將獲得的殘留物分層于1×25毫升EtOAc和3×20毫升50％飽和NaHCO3之間。在Na2SO4上干燥有機(jī)層然后在減壓下濃縮。將獲得的漿液狀固體溶解于3毫升的異丙醇內(nèi)，以甲磺酸(43微升，0.664毫摩爾)處理然后濃縮。將獲得的淺色泡沫懸浮于10毫升EtOAc內(nèi)然后在65℃下將混合物攪拌1小時(shí)。收集產(chǎn)生的白色固體粉末，以Et2O清洗，然后干燥。以溫?zé)酔tOAc第二次將固體磨成粉末以除去殘留二異丙基脲而產(chǎn)生88的白色固體(302毫克，79％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 4.98分鐘；HPLC純度100％。C22H25F3N6O3的MS[M+H]＝479.2 實(shí)施例89 N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺甲磺酸鹽(89) 以類似實(shí)施例88中用于88的方法通過51(500毫克，1.13毫摩爾)與N-乙?；拾彼?311毫克，2.65摩爾)的反應(yīng)制造化合物89的白色固體(490毫克，76％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 5.84分鐘；HPLC純度100％。C23H25F3N6O2的MS[M+H]＝475.3 實(shí)施例90 N-{2-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽(90) 步驟1.N-{2-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺(C70)在25℃下將鹽酸(1，4-二噁烷內(nèi)4.0M，5毫升)內(nèi)C60(0.37克，0.73毫摩爾)的溶液攪拌20分鐘然后濃縮。將獲得的白色固體溶解于CH2Cl2(5毫升)內(nèi)，然后以乙酸酐(75毫克，0.73毫摩爾)和DIEA(0.28克，2.19毫摩爾)處理。在20分鐘之后以水冷卻反應(yīng)，分離各層，然后以EtOAc萃取含水層。在Na2SO4上干燥合并的有機(jī)層然后濃縮而產(chǎn)生C70的白色固體(0.27克，82％產(chǎn)率)。
MS454.0(MH+)；HPLC Rt 5.84分鐘；HPLC純度100％步驟2.在氮?dú)夥障碌?5毫升螺旋蓋壓力試管內(nèi)混合化合物C70(125毫克，0.276毫摩爾)與3毫升的二噁烷內(nèi)的乙胺(96微升，0.52毫摩爾)和DIEA(250微升，1.44毫摩爾)。將該混合物回溫至90℃，攪拌4小時(shí)，然后冷卻至25℃。以10毫升CHCl3稀釋混合物同時(shí)溶解懸浮固體，然后在減壓下濃縮該溶液。在以4％MeOH/CH2Cl2洗脫的15克硅膠(230-400目)上層析獲得的殘留物而收集9毫升的級(jí)分。混合及濃縮該含有90的級(jí)分。將獲得的白色泡沫(132毫克)溶解于3毫升EtOAc內(nèi)然后以Et2O內(nèi)0.35毫升的1當(dāng)量鹽酸處理。收集固體及干燥而產(chǎn)生淡白色固體的90(110毫克，80％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 5.46分鐘；HPLC純度100％。C22H25F3N6O2的MS[M+H]＝463.3 實(shí)施例91 6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯(91) 以類似實(shí)施例24中用于24的方法通過40(140毫克，0.313毫摩爾)與氯甲酸甲酯(26μl，0.340毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物91的白色固體(101毫克，74％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18(m，2H)，1.64(m，2H)，2.05(m，2H)，2.21(m，4H)，3.49(s，1H)，4.58(m，1H)，5.05(s，2H)，6.98(m，1H)，7.18(m，1H)，7.35(m，1H)，7.77(m，1H)，8.15(s，1H)，9.57(s，1H)ppm。HPLC Rt 7.66分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例92 6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯(92) 以類似實(shí)施例24中用于24的方法通過51(140毫克，0.313毫摩爾)與氯甲酸甲酯(26μl，0.340毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物92的白色固體(58毫克，37％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18(m，2H)，1.64(m，2H)，2.05(m，2H)，2.21(m，4H)，3.49(s，3H)，4.58(m，1H)，5.05(s，2H)，6.98(m，1H)，7.18(m，1H)，7.35(m，1H)，7.77(m，1H)，8.15(s，1H)，9.57(s，1H)ppm。HPLC Rt 7.66分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例93 N4-環(huán)丁基-N2-(9-甲磺酰基-(1S，4R)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(93) 以類似實(shí)施例22中用于22的方法通過40(140毫克，0.313毫摩爾)與甲磺酰氯(26μl，0.340毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物93的白色固體(61毫克，43％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.26(m，2H)，1.65(m，2H)，2.22(m，6H)，2.26(s，3H)，4.58(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(m，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，1H)，9.64(bs，1H)ppm。HPLC Rt 7.11分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例94 N4-環(huán)丁基-N2-(9-甲磺酰基-(1R，4S)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(94) 以類似實(shí)施例22中用于22的方法通過51(140毫克，0.313毫摩爾)與甲磺酰氯(26μl，0.340毫摩爾)的反應(yīng)制造化合物94的白色固體(61毫克，43％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.26(m，2H)，1.65(m，2H)，2.22(m，6H)，2.26(s，3H)，4.58(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(m，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，1H)，9.64(bs，1H)ppm。HPLC Rt 7.11分鐘；HPLC純度100％實(shí)施例95 (+/-)1-[6-(4-異丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(95) 步驟1.6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘鹽酸鹽(C71)將鹽酸(MeOH內(nèi)1.25M，10毫升)內(nèi)C40(3.67克，12.6毫摩爾)的溶液至50℃加熱30分鐘然后濃縮而產(chǎn)生C71的粉紅色固體(2.84克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.89-9.71(br，2H)，8.31(d，J＝2.07Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.07，8.31Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，5.34(t，J＝3Hz，2H)，2.35-2.24(m，2H)，1.46-1.33(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-D6)δ148.0，147.8，142.6，124.8，123.0，117.3，60.7，23.9ppm 步驟2.(+/-)1-(6-硝基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C72)將乙酸酐(2.1克，20.5毫摩爾)加入EtOAc(30毫升)內(nèi)的C71(3.0克，15.8毫摩爾)溶液。在30分鐘后形成白色沉淀物。通過過濾分離出固體而產(chǎn)生C72的白色固體(3.3克，90％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ8.21(d，J＝6.5Hz，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，δ5.54-5.51(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.93(s，3H)，1.35-1.18(m，2H)ppm。HPLC Rt 4.58分鐘；HPLC純度100％。MS232.3(MH-)ppm 步驟3.(+/-)1-(6-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C73)于45psi氫氣和約25℃下在10％Pd/C(0.33克)上振蕩EtOH(100毫升)內(nèi)的C72懸浮液(3.3克，14.2毫摩爾)。二小時(shí)之后使該混合物過濾通過硅藻土，然后濃縮該濾液而產(chǎn)生C73的白色固體(2.83克，97％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.53(br，1H)，6.28(d，J＝7.3Hz，1H)，5.75-5.10(m，2H)，4.97(br，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.87(s，3H)，1.23-1.18(m，1H)，1.13-1.10(m，1H)；HPLC Rt 3.0分鐘；HPLC純度100％。MS203.2(MH+)ppm 步驟4.(+/-)1-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(C74)在0℃下將ZnCl2(Et2O內(nèi)1.0M，30.3毫升，30.3毫摩爾)逐滴加入t-BuOH/DCE(1∶1(體積∶體積)，200毫升)內(nèi)的2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶溶液(5.5克，25.2毫摩爾)。在一小時(shí)之后加入C73(1.5克，5.76毫摩爾)接著逐滴加入TEA(27.7毫摩爾，3.8毫升)。二小時(shí)之后在減壓下濃縮該混合物，然后將獲得的殘留物分層于EtOAc和水之間。分離各層然后以水清洗有機(jī)層。在Na2SO4上干燥有機(jī)層然后于減壓下濃縮。從EtOAc/己烷結(jié)晶獲得的殘留物而產(chǎn)生C74的白色固體(6.15克，64％產(chǎn)率)。通過X-光結(jié)晶學(xué)檢查確認(rèn)其位向化學(xué)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.6(d，J＝10.3Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.68-7.65(br，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.9(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37-5.31(m，2H)，2.1-2.05(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.9(d，J＝3.6Hz，3H)，1.3-1.21(m，1H)，1.20-1.15(m，1H)ppm。HPLC Rt 6.4分鐘；HPLC純度100％。MS383.4(MH+) 步驟5.將1，4-二噁烷(2毫升)內(nèi)的C74(0.15克，0.39毫摩爾)、異丙胺(28毫克，0.47毫摩爾)和DIEA(0.1克，0.78毫摩爾)溶液至90℃加熱1小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。將獲得的殘留物分層于EtOAc和水之間，然后分離各層。以水清洗有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。從EtOAc結(jié)晶獲晶的殘留物而產(chǎn)生95的白色固體(90毫克，56％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.58(br，1H)，8.17(s，1H)，7.74(d，J＝6Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.2(d，J＝8Hz，1H)，6.46(d，J＝8Hz，1H)，5.30-5.26(m，2H)，4.46-4.43(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.9(s，3H)，1.29-1.14(m，8H)ppm。HPLC Rt 6.55分鐘；HPLC純度100％。MS406.3(MH+) 實(shí)施例96 (+/-)6-[4-(1-乙基胺羰基吖丁啶-3-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸乙酰胺(96) 步驟1.(+/-)3-[2-(9-乙?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(C88)以DIEA(2.36毫升，13.62毫摩爾)處理C74(2.47克，6.81毫摩爾)和1，4-二噁烷(15毫升)的溶液，接著加入3-氨基-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4克，8.18毫摩爾)。將混合物加熱至90℃然后攪拌12小時(shí)。以EtOAc(25毫升)和水(25毫升)稀釋混合物而形成雙相混合物。收集有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。在硅膠(60％的EtOAc/己烷)上純化獲得的黃色殘留物而產(chǎn)生C88的白色固體(3.0克，85％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(m，2H)，1.3(s，9H)，1.9(m，4H)，2.0(m，1H)，3.9(m，2H)，4.0(d，J＝17.0Hz，2H)，4.7(d，J＝5.8Hz，1H)，5.3(m，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，J＝5.4Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)，9.6(s，1H)ppm。HPLC Rt 6.55分鐘；LC/MS(方法F)m/z 519(MH+) 步驟2.(+/-)N4-吖丁啶-3-基-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(C89)混合化合物C88(2.72克，5.25毫摩爾)和MeOH(15毫升)內(nèi)3當(dāng)量鹽酸，然后將化合物回流12小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物及在真空內(nèi)干燥而產(chǎn)生C89的白色固體(2.33克，99％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 2.92分鐘；LC/MS(方法F)m/z 377(MH+) 步驟3.混合C89(125毫克，254微摩爾)和1，4-二噁烷(1毫升)，然后以異氰酸乙酯(36毫克，508微摩爾)和DIEA(176微升，1.01毫摩爾)處理該混合物。在25℃下將該混合物攪拌15小時(shí)，以EtOAc(4毫升)稀釋，然后以水(3×4毫升)分層。收集有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，以及濃縮。在硅膠(5％的CH3OH/CH2Cl2)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生96的黃色固體(35毫克，26％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 4.92分鐘；LC/MS(方法F)m/z 519(MH+) 實(shí)施例97 (+/-)3-[2-(9-乙?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]吖丁啶-1-甲酸異丙酰胺(97) 步驟1.1-{6-[4-(吖丁啶-3-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基}乙酮三氟乙酸鹽(C90)使化合物C74(1.5克，2.89毫摩爾)和CHCl3內(nèi)的15毫升20％TFA在約25℃下反應(yīng)15小時(shí)，然后濃縮而產(chǎn)生粘稠棕色油狀C90(1.5克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.2(m，2H)，1.9(m，4H)，2.0(m，1H)，3.9(m，2H)，4.0(d，J＝17.0Hz，2H)，4.7(d，J＝5.8Hz，1H)，5.3(m，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，J＝5.4Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)，9.6(s，1H)ppm。HPLC Rt 3.9分鐘；LC/MS(方法F)m/z 419(MH+) 步驟2.將C90(208毫克，400微摩爾)、1，4-二噁烷(1毫升)、DIEA(140μl，800微摩爾)和異氰酸異丙酯(60毫克)在25℃下攪拌2小時(shí)。以4毫升EtOAc稀釋該混合物，然后以飽和NaHCO3(2×4毫升)和食鹽水(2×4毫升)清洗。收集有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，然后濃縮而產(chǎn)生97的淺白色固體(50毫克，25％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt＝2.0分鐘。LC/MS(方法F)m/z 504.3(MH+) 實(shí)施例98 (+/-)3-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]吖丁啶-1-甲酸乙酯(98) 以類似實(shí)施例97步驟2中用于97的方法通過C90(208毫克，400微摩爾)、1，4-二噁烷(1毫升)、DIEA(140微升，800微摩爾)和氯甲酸乙酯(28微升，800微摩爾)的反應(yīng)制造化合物98的淺白色固體(50毫克，25％產(chǎn)率)。
HPLC Rt＝5.78分鐘；LC/MS(方法F)m/z 491.3(MH+) 實(shí)施例99 (+/-)1-[6-(4-環(huán)丁氧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(99) 以DIEA(113μl，652微摩爾)和環(huán)丁醇(47毫克，652微摩爾)處理化合物C74(125毫克，326微摩爾)，然后將該純混合物至130℃加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，以EtOAc(5毫升)稀釋，及以水(2×5毫升)清洗。在Na2SO4上干燥有機(jī)相，然后在硅膠(30％的EtOAc/己烷)上純化而產(chǎn)生99的茶色固體(38毫克，28％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 7.1分鐘；LC/MS(方法F)m/z 419.2(MH+) 實(shí)施例100 (-)(4-乙磺?；?5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)胺鹽酸鹽(100) 步驟1.(-)6-(4-乙磺?；?5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C91)將1，4-二噁烷(5毫升)和C57(700毫克，1.59毫摩爾)充填入火焰干燥密封加壓試管內(nèi)。然后以乙硫醇(118毫克，1.9毫摩爾)處理該混合物，接著加入分散于礦物油內(nèi)的60％氫化鈉(82毫克，2.06毫摩爾)。在50℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)，以EtOAc(10毫升)稀釋，然后以飽和NH4Cl(2×10毫升)和食鹽水(2×10毫升)清洗。收集有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，以及濃縮。在硅膠(20％的EtOAc/己烷)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生C91的白色固體(730毫克，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.2(m，3H)，1.27(m，2H)，1.3(m，9H)，2.0(d，J＝7.5Hz，2H)，3.2(q，J＝7.1Hz，2H)，5.0(s，2H)，7.2(d，J＝7.9Hz，1H)，7.3(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，1H)，10.1(s，1H)ppm。HPLC Rt 9.0分鐘；LC/MS(方法F)m/z 467.3(MH+) 步驟2.將C91(730毫克，1.56毫摩爾)和1，4-二噁烷內(nèi)4當(dāng)量鹽酸的混合物在25℃下攪拌1小時(shí)，此過程中可產(chǎn)生黃色的沉淀物。通過過濾收集該固體，以1，4-二噁烷清洗，然后在減壓下干燥而產(chǎn)生100的黃色固體(554毫克，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)，1.4(d，J＝9.6Hz，2H)，2.2(d，J＝9.1Hz，2H)，3.2(q，J＝7.3Hz，2H)，5.2(d，J＝14.1Hz，2H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，7.5(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)，9.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.3(s，1H)ppm。HPLC Rt 6.6分鐘；LC/MS(方法F)m/z 367.3(MH+) 實(shí)施例101 (-)1-[6-(4-乙磺?；?5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(101) 以DIEA(270微升，1.55毫摩爾)處理100(250毫克，620微摩爾)和CH2Cl2(5毫升)的懸浮液，接著加入乙酸酐(126微升，1.24毫摩爾)。在25℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，然后在減壓下濃縮。在硅膠(20％的EtOAc/己烷)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生101的白色固體(110毫克，43％產(chǎn)率)。
HPLC Rt 7.0分鐘；LC/MS(方法F)m/z 409.3(MH+) 實(shí)施例102 N4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-N2-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(102) 步驟1.(1R，4S)-6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C92)將化合物C68(1.83克，4.15毫摩爾)加入1-甲基-2-吡咯啶酮(30毫升，無水)內(nèi)C93(918毫克，4.56毫摩爾)和Na2CO3(2.20克，20.74毫摩爾)的懸浮液。將混合物在70℃下攪拌16小時(shí)，冷卻并倒入冰水(150毫升)內(nèi)。通過過濾除去沉淀物，以水清洗，然后空氣干燥。通過快速管柱層析法(以90∶9∶1的CHCl3/MeOH/NH4OH洗脫)純化獲得的白色固體而產(chǎn)生C92的泡沫狀白色固體(1.9克，86％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.8分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)M+H＝533.5 步驟2.使HCl(氣體)的氣泡通過EtOAc(10毫升)直至出煙為止。將獲得的溶液加入EtOH(10毫升，絕對(duì))內(nèi)的C92溶液(1.9克，3.57毫摩爾)，然后將混合物在25℃下攪拌約14小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物而產(chǎn)生102的淺白色固體(1.67克，3.30毫摩爾)。
LC/MS(方法F)Rt 1.0分鐘；HPLC純度(254納米，90％)M+H＝433.5 實(shí)施例103 1-{6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基}乙酮二鹽酸鹽(103) 以TEA(2.30毫升，16.52毫摩爾)和乙酸酐處理CH2Cl2(30毫升)內(nèi)的化合物102溶液(1.67克，3.30毫摩爾)，然后在25℃下攪拌1小時(shí)。以CH2Cl2稀釋混合物及以水、NaHCO3(飽和水溶液)和食鹽水清洗。收集有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后濃縮而產(chǎn)生泡沫物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.29-1.49，1.5-1.8，1.95-2.3，2.0，2.25，2.65-2.9，4.6-4.7，5.3-5.35，5.45-5.50，7.21-7.26，7.31-7.37，7.69-7.73，8.1，LC/MS(方法F)Rt 2.2分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝475.4。通過述于實(shí)施例2步驟2中的方法將泡沫物轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽而產(chǎn)生103的白色粉末(1.7克，94％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.5分鐘；HPLC純度＞90％，M+H＝475.3 實(shí)施例104 N4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(104) 步驟1.6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C94)以類似實(shí)施例102步驟1中用于C92的方法通過C44(200毫克，0.45毫摩爾)與(1R，2R)-N，N-二甲基環(huán)戊烷-1，2-二胺(63毫克，0.49毫摩爾)的反應(yīng)制造棕色固體的化合物C94非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(193毫克，80％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 2.17分鐘；HPLC純度(254納米，＞90％)，M+H＝533.3 步驟2.除了使用C94(90毫克，1.69毫摩爾)代替C92之外以類似實(shí)施例102步驟2中用于102的方法制造化合物104。通過制備級(jí)HPLC純化而產(chǎn)生白色固體的104非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(55毫克，75％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.2分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝433.3 實(shí)施例105 1-{6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基}乙酮(105) 除了使用104(50毫克，0.12毫摩爾)代替102之外以類似實(shí)施例103中用于103的方法制造化合物105。通過以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫的快速層析法(Biotage)的純化而產(chǎn)生透明玻璃狀的105非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(25毫克，44％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.2-1.5，1.5-1.8，2.0-2.2，2.0，2.25，2.8-2.9，4.6-4.7，5.3-5.4，5.4-5.5，7.2，7.3-7.4，7.7，8.1，LC/MS(方法F)Rt 1.1分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝475.3。
實(shí)施例106 N4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-N2-(9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(106) 以TEA(64毫升，0.14毫摩爾)和甲磺酰氯(11毫升，0.14毫摩爾)處理DMF(1毫升)內(nèi)的104溶液(50毫克，0.12毫摩爾)，然后在25℃下攪拌3小時(shí)。將混合物倒入水中然后以EtOAc萃取。以水和食鹽水清洗合并的有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。經(jīng)由快速管柱層析法(Biotage)純化獲得的殘留物而產(chǎn)生透明玻璃狀的106非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(25毫克，44％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.6分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝511.2。
實(shí)施例107 N4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-N2-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(107) 步驟1.(1S，4R)-6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C95)除了使用C57(200毫克，0.45毫摩爾)代替C68之外以類似實(shí)施例102步驟1中用于C92的方法制造棕色固體的化合物C95非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(126毫克，52.5％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.8分鐘；HPLC純度(254納米，＞90％)，M+H＝533.3。
步驟2.除了使用C95(126毫克，0.236毫摩爾)代替C92之外以類似實(shí)施例102步驟2中用于102的方法制造白色固體的化合物107非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(125毫克，＞100％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt＜0.9分鐘；M+H＝433.3。
實(shí)施例108 1-{(1S，4R)-6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基}乙酮二鹽酸鹽(108) 除了使用107(125毫克，0.288毫摩爾)代替102之外以類似實(shí)施例103中用于103的方法制造化合物108。通過以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫的快速層析法(Biotage)的純化而產(chǎn)生淺白色泡沫物。通過述于實(shí)施例102步驟2中的方法將泡沫物轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽而產(chǎn)生108的白色固體(121毫克，77％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.1-1.3，1.5-1.8，1.8-2.2，2.6-2.8，3.8-4.0，4.6-4.8，5.3-5.4，7.2-7.4，7.6，7.8，8.3ppm。LC/MS(方法F)Rt 1.5分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝475.2。
實(shí)施例109 N-{(1R，2R)-2-[2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]環(huán)戊基}乙酰胺(109) 步驟1.((1R，2R)-2-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸芐酯(C96)除了使用((1R，2R)-2-芐氧羰氨基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(100毫克，0.299毫摩爾)代替102之外以類似實(shí)施例103中用于103的方法制造化合物C96的白色固體(92毫克，100％產(chǎn)率)。
步驟2.((1R，2R)-2-乙酰氨基環(huán)戊基)氨基甲酸芐酯(C97)除了使用C96(92毫克，0.299毫摩爾)代替102之外以類似實(shí)施例103中用于103的方法制造化合物C97的白色固體(82毫克，100％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.8分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝277.3。
步驟3.N-((1R，2R)-2-氨基環(huán)戊基)乙酰胺(C98)將C97(82毫克，0.3毫摩爾)、MeOH和鈀碳催化劑(10％，催化)的混合物在約25℃的45psi氫氣的

振蕩器上振蕩16小時(shí)。通過西來特過濾該混合物然后以多份的MeOH清洗固體。在減壓下濃縮復(fù)合濾液而產(chǎn)生C98的淺白色固體(40毫克，94％產(chǎn)率)。
步驟4.6-[4-((1R，2R)-2-乙酰氨基環(huán)戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C99)除了使用C44(144毫克，0.321毫摩爾)代替C92之外以類似實(shí)施例102步驟2中用于102的方法制造棕色固體的化合物C99非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(55毫克，36％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 2.6分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝547.3。
步驟5.以類似實(shí)施例102步驟2中用于102的方法通過鹽酸截?cái)郈99(55毫克，0.100毫摩爾)而制造白色固體的化合物109非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(50毫克，96％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.0分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝447.3。
實(shí)施例110 N-{(1R，2R)-2-[2-(9-乙?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]環(huán)戊基}乙酰胺(110) 除了使用109(50毫克，0.096毫摩爾)代替102之外以類似實(shí)施例103中用于103的方法制造白色固體的化合物110非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(37毫克，78％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.8分鐘；HPLC純度(254納米，＞93％)，M+H＝489.4。
實(shí)施例111 N-{(1R，2R)-2-[2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]環(huán)戊基}乙酰胺(111) 步驟1.N-((1R，2R)-2-氨基環(huán)己基)乙酰胺(C100)在干燥氮?dú)夥障聦tOH(350毫升)內(nèi)的(1R，2R)-1，2-環(huán)己烷二胺(10.0克，87.9毫摩爾)和乙基乙酰亞胺鹽(11.0克，88.8毫摩爾)溶液回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃然后濃縮。將獲得的白色固體溶解于pH＝7的緩沖EtOH/水為1∶1(體積∶體積)的混合物內(nèi)，然后回流二天。將混合物冷卻至約25℃，然后在冷卻及攪拌下加入12當(dāng)量的鹽酸。將獲得的粘稠油狀物再溶解于50毫升的MeOH內(nèi)，然后在約25℃下攪拌1小時(shí)。過濾和濃縮獲得的混合物。以Et2O將獲得的泡沫狀固體研磨過夜。通過過濾收集獲得的固體，以Et2O(3×50毫升)清洗，然后在減壓下干燥而產(chǎn)生具有純度約80％的C100固體(17.2克)。在不進(jìn)一步純化下使用化合物C100。
LC/MS(方法F)Rt 0.3分鐘；M+H＝157.1，M(計(jì)算)156.13 步驟2.6-[4-((1R，2R)-2-乙酰氨基環(huán)己氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C101)以類似實(shí)施例102步驟1中用于C92的方法通過C44(100毫克，0.223毫摩爾)與C100(49毫克，0.250毫摩爾)的反應(yīng)制造白色固體的化合物C101非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(91毫克，0.163％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 2.8分鐘；HPLC純度(254納米，＞85％)，M+H＝561.4。
步驟3.除了使用C101(91毫克，73毫摩爾)代替C92之外以類似實(shí)施例102步驟2中用于102的方法制造黃色固體的化合物111非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(92毫克，100％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.2分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝461.3。
實(shí)施例112 N4-((1R，2R)-2-二甲氨基環(huán)戊基)-N2-(9-甲基-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(112)在25℃下將MeOH(2毫升，無水)內(nèi)的111(38毫克，0.08毫摩爾)和MP-碳酸(xs)(聚合物負(fù)載碳酸鹽)溶液攪拌2小時(shí)。過濾獲得的混合物然后以MeOH清洗固體。將合并后的濾液加入低聚甲醛(7毫克，0.08毫摩爾)，然后在25℃下將獲得的溶液攪拌3小時(shí)。以NaBH4(9毫克，0.23毫摩爾)處理該溶液，在約25℃下攪拌16小時(shí)，然后在減壓下濃縮。經(jīng)由快速層析法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫)純化獲得的殘留物而產(chǎn)生白色固體的112非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(6毫克，17％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.0分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝447.4。
實(shí)施例113 N-{(1R，2R)-2-[2-(9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]環(huán)戊基}乙酰胺(113) 除了使用111(30毫克，0.056毫摩爾)代替104之外以類似實(shí)施例106中用于106的方法制造白色固體的化合物113非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(21毫克，71％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 2.0分鐘；HPLC純度(254納米，92％)，M+H＝525.3。
實(shí)施例114 6-[4-(1，3-二氫吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(114) 步驟1.6-[4-(1，3-二氫吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C103)以類似實(shí)施例102步驟1中用于C92的方法通過C44(105毫克，0.234摩爾)與(1R，2R)-N，N-二甲基環(huán)戊烷-1，2-二胺(C102)(請(qǐng)參見美國(guó)專利案5,371,090)(28克，0.234摩爾)的反應(yīng)制造化合物C103的白色固體(108毫克，88％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 2.8分鐘；HPLC純度(254納米，84％)，M+H＝525.4。
步驟2.除了使用C103(108毫克，0.206毫摩爾)代替C68之外以類似實(shí)施例102步驟1中用于C92的方法制造化合物114的白色固體(105毫克，96％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.8分鐘(極坐標(biāo)法)；HPLC純度(254納米，95％)，M+H＝425.3。
實(shí)施例115 1-{6-[4-(1，3-二氫吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基}乙酮(115) 除了使用114(105毫克，0.196毫摩爾)代替102之外以類似實(shí)施例103中用于103的方法制造化合物115的白色固體(65毫克，71％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.9分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝467.3。
實(shí)施例116 N4-((1R，2R)-2-嗎啉-4-基環(huán)戊基)-N2-(1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(116) 步驟1.6-[4-((1R，2R)-2-嗎啉-4-基環(huán)戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C104)除了使用2-嗎啉-4-基環(huán)戊胺(38毫克，0.223毫摩爾)代替C68與C44(100毫克，0.223毫摩爾)反應(yīng)之外以類似實(shí)施例102步驟1中用于C92的方法制造白色固體的化合物C104非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(130毫克，100％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 1.9分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝575.5。
步驟2.除了使用C104(130毫克，0.223毫摩爾)代替C92之外以類似實(shí)施例102步驟2中用于102的方法制造白色固體的化合物116非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(13毫克，10％產(chǎn)率)。
LC/MS(方法F)Rt 0.8分鐘；HPLC純度(254納米，＞95％)，M+H＝475.3。
實(shí)施例117 1-[6-(4-乙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(117) 步驟1.6-硝基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘鹽酸鹽(C105)將1，4-二噁烷(100毫升，400毫摩爾)內(nèi)C41(2.50克，8.61毫摩爾)和4當(dāng)量氯化氫的混合物在25℃下攪拌40分鐘。濃縮該混合物，以及在減壓下干燥獲得的殘留物而產(chǎn)生棕色糖漿狀的C105(1.99克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.68(br s，2H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.36(s，2H)，2.32(m，2H)，1.45(m，2H) 步驟2.1-(6-硝基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C106)以乙酰氯(1.01克，12.9毫摩爾)處理CH2CH2(110毫升)內(nèi)C105(1.99克，8.61毫摩爾)和DIEA(2.22克，17.2毫摩爾)的混合物，然后在25℃下攪拌過夜。以CH2CH2(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物并以飽和NaHCO3水溶液(150毫升)然后以食鹽水(150毫升)清洗。收集有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，過濾及濃縮至干燥而產(chǎn)生棕色糖漿狀的C106(1.82克，91％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(m，2H)，7.41(m，1H)，5.66(m，1H)，5.21(m，1H)，2.21(m，2H)，2.04(m，3H)，1.40(m，2H) 步驟3.1-(6-氨基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C107)將MeOH(55毫升)內(nèi)C106(1.82克，7.84毫摩爾)和10％鈀碳催化劑(0.750克，50％水重量比)的混合物在氫氣壓(50psi)的25℃下振蕩1.5小時(shí)。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物然后將濾液濃縮至干燥而產(chǎn)生C107的白色固體(1.60克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.62(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)，6.44(m，1H)，5.44(m，1H)，4.97(m，1H)，3.65(br s，2H)，2.06(m，2H)，1.99(m，3H)，1.40(m，1H)，1.29(m，1H) 步驟4.以THF(2.13毫升，2.13毫摩爾)內(nèi)雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰的1M溶液處理THF(1毫升)內(nèi)C107(0.196克，0.969毫摩爾)、(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)乙胺(0.166克，0.969毫摩爾)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.088克，0.097毫摩爾)和2-(雙環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.034克，0.097毫摩爾)的混合物。在微波反應(yīng)器內(nèi)將獲得的混合物于140℃下加熱20分鐘。將混合物冷卻至室溫，以MeOH(2毫升)稀釋，然后濃縮至干燥。通過制備級(jí)HPLC純化接著通過層析法(硅膠，1∶9的MeOH/EtOAc)層析獲得的殘留物?；旌霞皾饪s含117的析出物。從乙腈/水冷凍干燥獲得的殘留物而產(chǎn)生117的白色固體(0.134克，41％產(chǎn)率)。
HPLC(方法B1)Rt 4.21分鐘；HPLC純度＝100％。C19H23N50的MS[M+H]＝388 實(shí)施例118至125 以類似實(shí)施例117步驟4中用于117的方法制造實(shí)施例118至125的化合物(表1)。
實(shí)施例126 1-[6-(4-乙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(126) 步驟1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙胺(C108)在密封瓶?jī)?nèi)將2，4-二氯-5-氟嘧啶(4.95克，29.6毫摩爾)、DIEA(7.64克，59.2毫摩爾)和MeOH(14.8毫升，29.6毫摩爾)內(nèi)EtNH2的2.0M溶液的混合物于50℃下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃然后濃縮。將獲得的殘留物溶解于EtOAc(200毫升)內(nèi)然后以水(150毫升)和食鹽水(150毫升)清洗。在Na2SO4上干燥有機(jī)相以及在減壓下濃縮。以己烷研磨獲得的殘留物而產(chǎn)生C108的淺白色固體(4.02克，77％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)56-58℃ 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝3.0Hz，1H)，5.20(br s，2H)，3.57(m，1H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)ppm 步驟2.將THF(1毫升)內(nèi)C107(0.200克，1.00毫摩爾)、C108(0.187克，1.00毫摩爾)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.090克，0.100毫摩爾)和2-(雙環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.034克，0.097毫摩爾)的混合物于25℃下攪拌1分鐘。加入THF(2.20毫升，2.20毫摩爾)內(nèi)雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰的1M溶液，然后在微波反應(yīng)器內(nèi)將該混合物至140℃加熱20分鐘。將獲得的混合物冷卻至室溫，以MeOH(2毫升)稀釋，然后濃縮至干燥。通過層析法(硅膠，1∶1的EtOAc/己烷至EtOAc)然后通過制備級(jí)HPLC純化獲得的殘留物而產(chǎn)生126的白色固體(0.112克，33％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)201-203℃ 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.15(m，1H)，6.80(d，J＝3.1Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.04(m，1H)，4.91(br s，1H)，3.53(m，2H)，2.09(m，2H)，2.00(s，3H)，1.43(m，1H)，1.29(m，4H)ppm 實(shí)施例127 1-[6-(5-氟-4-異丙氨基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(127) 步驟1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)異丙胺(C109)在密封瓶?jī)?nèi)將2，4-二氯-5-氟嘧啶(5.01克，30.0毫摩爾)、DIEA(7.93克，60毫摩爾)和EtOH(15毫升)內(nèi)的異丙胺(1.77克，30.0毫摩爾)的混合物于50℃下攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃然后濃縮。將獲得的殘留物溶解于EtOAc(200毫升)內(nèi)然后以水(200毫升)和食鹽水(200毫升)清洗。在Na2SO4上干燥有機(jī)相以及在減壓下濃縮。通過層析法(硅膠，己烷到3∶1的CH2Cl2/己烷)純化獲得的殘留物而產(chǎn)生C109的黃色固體(4.67克，82％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)55-57℃ 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝3.0Hz，1H)，5.31(br s，1H)，3.34(m，1H)，1.29(t，J＝6.5Hz，6H)ppm 步驟2.除了使用C109(0.199克，1.0毫摩爾)代替C108之外以類似實(shí)施例126步驟2中用于126的方法制造化合物127的白色固體(0.138克，39％產(chǎn)率)。
HPLC(方法B1)Rt 3.81分鐘；HPLC純度＝99％。C19H22FIN5O的MS[M+H]＝356 實(shí)施例128 1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(128) 步驟1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)環(huán)丙胺(C110)在密封瓶?jī)?nèi)將2，4-二氯-5-氟嘧啶(4.96克，29.7毫摩爾)、DIEA(7.64克，59.4毫摩爾)和EtOH(15毫升)內(nèi)的環(huán)丙胺(1.69克，29.7毫摩爾)的混合物于50℃下攪拌25小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃然后濃縮。將獲得的殘留物溶解于EtOAc(200毫升)內(nèi)然后以水(150毫升)和食鹽水(150毫升)清洗。收集有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。以己烷研磨獲得的殘留物而產(chǎn)生C110的淺白色固體(4.97克，89％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)83-85℃ 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，5.42(br s，1H)，2.90(m，1H)，0.93(m，2H)，0.63(m，2H)ppm 步驟2.除了使用C110(0.197克，1.0毫摩爾)代替C108之外以類似實(shí)施例126步驟2中用于126的方法制造化合物128的白色固體(0.033克，8％產(chǎn)率)。
HPLC(方法B1)Rt 10.1分鐘；HPLC純度＝85％。C19H20FIN5O的MS[M+H]＝354 實(shí)施例129 1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(129) 步驟1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)環(huán)丁胺(C111)在密封瓶?jī)?nèi)將2，4-二氯-5-氟嘧啶(4.89克，29.3毫摩爾)、DIEA(7.79克，58.6毫摩爾)和EtOH(15毫升)內(nèi)的環(huán)丁胺(2.08克，29.3毫摩爾)的混合物于50℃下攪拌21小時(shí)。將混合物冷卻至25℃然后濃縮。將獲得的殘留物溶解于EtOAc(200毫升)內(nèi)然后以水(200毫升)和食鹽水(200毫升)清洗。收集有機(jī)相，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。通過層析法(硅膠，己烷對(duì)3∶1的CH2Cl2/己烷)純化獲得的殘留物而產(chǎn)生C111的黃色固體(4.57克，82％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)63-65℃ 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，5.33(br s，1H)，4.61(m，1H)，2.46(m，2H)，1.96(m，2H)，1.81(m，2H)ppm 步驟2.除了使用C111(0.210克，1.0毫摩爾)代替C108之外以類似實(shí)施例126步驟2中用于126的方法制造化合物129的淺白色固體(0.125克，38％產(chǎn)率)。
HPLC(方法B1)Rt 11.1分鐘；HPLC純度＝99％。C20H22FIN5O的MS[M+H]＝368 實(shí)施例130至355 通過先前所述實(shí)施例的特定方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法制造實(shí)施例130至355(表2)。
實(shí)施例356 (+/-)1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]丙-2-酮(356) 將DMF(2毫升)內(nèi)C46(92毫克，0.22毫摩爾)和DIEA(115毫克，0.89毫摩爾)的溶液在29℃下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物分層于EtOAc和水之間，然后分離各層。收集有機(jī)層，以水清洗，在Na2SO4上干燥，以及在減壓下濃縮。在

Flash 12S(CH2Cl2/CH3OH＝99∶1)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生356的棕色固體(50毫克，52％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.1(d，J＝8Hz，1H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，4.6(br，1H)，4.17(t，J＝4Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.2(m，2H)，2.15(m，2H)，2.01(s，3H)，1.90(m，2H)，1.7-1.6(m，2H)，1.09(m，2H)ppm。MS432.5(MH+) 實(shí)施例357 (+/-)[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酸二鹽酸鹽(357) 步驟1.(+/-)[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]乙酸叔丁基酯(C112)將溴乙酸叔丁基酯(0.48克，2.45毫摩爾)加入THF(10毫升)和DMF(10毫升)內(nèi)C46(1.0克，2.23毫摩爾)和DIEA(0.86克，6.7毫摩爾)的溶液。在二小時(shí)之后將反應(yīng)混合物分層于EtOAc和水之間，然后分離各層。收集有機(jī)層，然后以EtOAc萃取含水層。以水清洗合并的有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后在減壓下濃縮。在

Flash40M(CH2Cl2/CH3OH＝97∶3)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生C112的白色固體(0.93克，85％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.54(br，1H)，8.14(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.9(m，1H)，4.5(br，1H)，4.2(t，J＝4Hz，2H)，2.7(m，2H)，2.18-2.12(m，4H)，1.97(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.33(s，9H)，1.0(m，2H)；MS490.3(MH+) 步驟2.將鹽酸(二噁烷內(nèi)4當(dāng)量，10毫升)和C112(0.19克，0.388毫摩爾)的溶液在約25℃下攪拌4小時(shí)。然后將混合物濃縮而產(chǎn)生357的白色固體(0.19克，100％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.63(br，1H)，8.3(s，1H)，7.87(m，1H)，7.81(br，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，5.3(m，4H)，4.5(m，1H)，4.0(s，1H)，3.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，4H)，1.7(m，2H)，1.47(m，2H)ppm。HPLC Rt 4.72分鐘；HPLC純度＝100％。MS434.2(MH+) 實(shí)施例361 (+/-)2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-9-基]-N-甲基乙酰胺(358) 將亞硫酰氯(0.22克，1.86毫摩爾)內(nèi)的357溶液(0.19克，0.37毫摩爾)加熱至50℃。二小時(shí)之后濃縮該混合物然后將殘留物溶解于THF(5毫升)內(nèi)。以DIEA(0.15克，1.12毫摩爾)處理獲得的溶液然后加入甲胺(THF內(nèi)2.0M，0.37毫升，0.75毫摩爾)并在約25℃下攪拌2小時(shí)。以水冷卻反應(yīng)混合物然后以EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有機(jī)層然后在減壓下濃縮。在

Flash12S(CH2Cl2/CH3OH＝98∶2)上純化獲得的殘留物而產(chǎn)生358的棕色固體(45毫克，27％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.1(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(br，1H)，7.4(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，4.6(br，1H)，4.2(br，2H)，2.7(br，2H)，2.6(d，J＝5Hz，3H)，2.24-2.11(m，6H)，1.64-1.60(m，2H)，1.15(br，2H)ppm。HPLC Rt 5.6分鐘；HPLC純度＝100％。MS447.3(MH+) 實(shí)施例359至362 以類似述于實(shí)施例356中用于356的方法制造實(shí)施例359至362(表3)。
實(shí)施例363至417 通過下面描述的一般方法制造實(shí)施例363至417(表4) 將適當(dāng)?shù)姆蓟?0.2毫摩爾)、適當(dāng)?shù)陌?0.3毫摩爾)和1，4-二噁烷(1毫升)內(nèi)DIEA(0.4毫摩爾)的溶液在90℃下振蕩過夜。濃縮反應(yīng)混合物并將獲得的殘留物溶解于DCE(2毫升)內(nèi)。以聚苯乙烯苯甲醛樹脂(2當(dāng)量)處理獲得的溶液然后振蕩過夜。過濾和濃縮該混合物。將獲得的殘留物溶解于DMSO(1毫升)內(nèi)，過濾和濃縮而產(chǎn)生產(chǎn)物。
實(shí)施例418 5-氯-N4-環(huán)丁基-N2-9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-表氮萘-6-基嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽(418)
將2，4，5-三氯嘧啶(DMSO內(nèi)0.5M)、環(huán)丁基胺(DMSO內(nèi)0.5M，160微升)和DIEA(純，30微升)加入一8毫升的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。將瓶蓋密封然后在25℃下將內(nèi)容物振蕩22小時(shí)。在Genevac內(nèi)濃縮該反應(yīng)混合物而產(chǎn)生3，3-環(huán)丁氨基-2，5-二氯嘧啶。以C76(DMSO內(nèi)0.5M，160微升)處理該固體，在Genevac內(nèi)濃縮，然后以EtOAc(160微升)處理獲得的殘留物。密封瓶蓋然后將內(nèi)容物在75℃下振蕩22.5小時(shí)。在Genevac內(nèi)濃縮該反應(yīng)混合物。將獲得的粗產(chǎn)物溶解于DMSO內(nèi)然后通過HPLC純化而產(chǎn)生418(11.9毫克，35％產(chǎn)率)。
APCI LCMS滯留時(shí)間(Rt)3.00分鐘(方法A)，觀察質(zhì)量419.99[M+H] 實(shí)施例419至482 以類似實(shí)施例421中用于421的方法制造實(shí)施例419至482(表5)。
實(shí)施例483至490 通過下面描述的一般方法制造實(shí)施例483至490(表6)。
將化合物C74(1毫升，NMP內(nèi)0.05M，50微摩爾)、吖丁啶-3-甲酸(300微升，NMP內(nèi)0.5M，150微摩爾)和純DIEA加入一8毫升玻璃瓶?jī)?nèi)，然后將玻璃瓶?jī)?nèi)容物在80℃下振蕩過夜。在Genevac內(nèi)濃縮該混合物，然后以DCE(3毫升)和飽和NH4Cl溶液(2毫升)處理玻璃瓶的內(nèi)容物。將玻璃瓶振蕩及離心，然后除去頂層(2毫升)。將飽和NaHCO3溶液(2毫升)加入瓶?jī)?nèi)。振蕩及離心玻璃瓶，從混合物移除2700微升的液體然后轉(zhuǎn)移入一干凈的玻璃瓶?jī)?nèi)。濃縮該玻璃瓶的內(nèi)容物而產(chǎn)生粗產(chǎn)物。LC/MS(方法F)產(chǎn)物Rt＝1.96秒。精確質(zhì)量447.1。以適當(dāng)?shù)陌?DMF內(nèi)0.5M，200微升)、HBTU(DMF內(nèi)0.25M，400微升)和純DIPEA(50微升)處理玻璃瓶?jī)?nèi)容物，然后在25℃下振蕩過夜。將粗產(chǎn)物溶解于DCE內(nèi)，以飽和NH4Cl溶液及飽和NaHCO3溶液清洗，然后濃縮。通過HPLC純化獲得的殘留物而產(chǎn)生產(chǎn)物。
本發(fā)明并非僅局限于本文所述的特定具體實(shí)施例的范圍內(nèi)。事實(shí)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員從上述的說明及附圖
將了解除了本文所述的本發(fā)明之外的各種改良。此類改良仍屬于本發(fā)明專利申請(qǐng)權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
因此將本文所引述的全部專利、申請(qǐng)案、公開案、測(cè)試方法、文獻(xiàn)和其他材料完整并入本文以供參照。
表1.實(shí)施例24至28、53至87和118至125 表2.實(shí)施例130至355 表3.實(shí)施例359至362 表4.實(shí)施例363至417 表5.實(shí)施例419至482 表6.實(shí)施例483至490
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受鹽，其中Ar為
其中
K為C(R1)或N；
M為C(H)或N；
Q為C(D)或N；
D為選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代，以及其中每一個(gè)所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷；
R1和R2為相同或不同，并獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4所構(gòu)成的組，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自R5和R6的基團(tuán)所取代，以及
其中n為從0至4的整數(shù)；
RE為選自由氫、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C1-C9)雜環(huán)基、-(C1-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基RE取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-SO2NR3R4、-NR3SO2R6、-SO2R6和CONR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；其中所述CONR3R4的R3和R4可與它們所連接的原子一同構(gòu)成-(C2-C9)雜環(huán)基；
各RF是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C1-C9)雜環(huán)基、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6RF取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5和-CONR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
各RG是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-CO2R5和-CONR3R4所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基RG取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基RG基團(tuán)可選地被一至三個(gè)R10基所取代；
RE和RH可與其所連接的原子共同形成-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基，其中所述-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基和-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基和-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
RH是選自由下列取代基構(gòu)成的組的取代基
(a)氫；
(b)-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中所述-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)選自由-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR11構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基可選地稠合至-(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜環(huán)基，以及其中所述-(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜環(huán)基可選地被一至三個(gè)選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
(c)-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基可選地被一至三個(gè)選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-所構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基取代基可選地稠合至-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
(d)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基和-(C3-C6)全氟炔基，其中所述-(C1-C6)烷基可選地被一至三個(gè)選自由鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2(C3-C6)環(huán)烷基)、-NHC(O)(C3-C6)環(huán)烷基、-NHC(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-NHC(O)(C6-C10)芳基、-NHC(O)(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C3-C6)環(huán)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C6-C10)芳基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C9)雜芳基、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)(C1-C9)雜芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)環(huán)烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)O(C1-C9)雜芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR3R4構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中所述-(C1-C6)烷基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(O)、-SO2、-S-、-O-和-NR11構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷；
以及其中RH之(b)～(d)取代基、基團(tuán)或元素中每一個(gè)可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的游離基所取代；
A是選自由-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C10)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)雜芳基構(gòu)成的組的環(huán)狀系統(tǒng)，其中所述A環(huán)之-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C10)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中所述A環(huán)狀系統(tǒng)可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代；
Z1和Z2為相同或不同，并獨(dú)立選自由-C-、-CR7-和-N-所構(gòu)成的組，其中各R7相同或不同；
Y1和Y2為相同或不同，并獨(dú)立選自由-CR7-和-N-所構(gòu)成的組，其中各R7相同或不同；
L1和L2分別選自由-CR8R9、-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-C＝CR3R4-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-N-C(O)R8-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3所構(gòu)成的組，其中當(dāng)Z1或Y1為N時(shí)L1不是-C(R8)＝C(R8)-或-C≡C-，以及當(dāng)Z2或Y2為N時(shí)L2不是-C(R3)＝C(R3)-或-C≡C-；
q為從0至3的整數(shù)；
L1和A的取代基，或L2和A的取代基可共同形成-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基，其中每一個(gè)所述-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代；
X和W為相同或不同，并分別獨(dú)立選自由-CR8R9-、-NR12-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-C＝CR3R4-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR3R4)-和-O-所構(gòu)成的組，其中選自X、Y1、Y2或W的一或多個(gè)相鄰碳原子或雜原子可選地被稠合至選自由-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基所構(gòu)成的組的環(huán)狀系統(tǒng)，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基環(huán)狀系統(tǒng)可選地被一至三個(gè)選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NH SO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的取代基所取代；
Y1與W，Y2與W，Y1與X，Y2與X，X與W，或L與Y可形成-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基，其中每一個(gè)所述-(C5-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代；
W與另一W，X與另一X，L1與另一L1，或L2與另一L2可形成-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C2-C10)雜環(huán)烯基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR-3構(gòu)成的組的基團(tuán)所中斷，以及其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代；
R3和R4是各自獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C11)雙環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)((C2-C9)雜環(huán)烷基)、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9和-SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C11)雙環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)((C2-C9)雜環(huán)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氨基、氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NR8、-C(O)NR5R6、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NR8C(O)R9、-NR8CONR8R9、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)、-NHSO2NR8R9構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代，其中R3和R4當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)可形成可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR5＝N-NR5R6、-CR5＝N-OR10、-CR5＝N-NR5C(O)R10、-CR5＝N-NR5C(O)OR10、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R5、CONR5R6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6和-NR5SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C2-C9)雜環(huán)基；
R5是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C7)環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
R6是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)所構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
R7是選自由氫、鹵素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10、-C(O)NR10R10、-OR10、-CO2R10、-C(O)R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R10、-NHCOR10、-NR10CONR10R10、-NR10SO2R10、-P(O)(OR16)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C5-C10)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雜雙環(huán)烯基和-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
R8和R9是各自獨(dú)立選自由氫、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-OR10、-SO2((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
R8和R9當(dāng)連接至相同碳原子時(shí)可共同形成-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)雜芳基，其中每一個(gè)所述-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代；
R10和R11是各自獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C6-C10)雙環(huán)烷基、-(C6-C10)雙環(huán)烯基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C2-C10)雜環(huán)烯基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烷基、-(C6-C9)雜雙環(huán)烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟雜芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、羥基、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)環(huán)烷基、-NH(C2-C9)雜環(huán)基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)雜芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)環(huán)烷基)2、-N((C2-C9)雜環(huán)基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)雜芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基、-O(C2-C9)雜環(huán)基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)雜芳基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
R12是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)雜芳基、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)NR15C(O)NR15和-SO2(R15)2構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
R13是選自由氫、-(C1-C6)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)OR14、-((C1-C6)烷基)N(R16)2和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基；
R14是選自由氫、-(C1-C6)烷基和-P(O)(OR16)2構(gòu)成的組的取代基；
R15是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的基團(tuán)所取代；
兩個(gè)R15基當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)可形成可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR16＝N-N(R16)2、-CR16＝N-OR16、-CR16＝N-NR16C(O)R16、-CR3＝N-NR16C(O)OR16、-N(R16)2、-OR16、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-CO2R16、-CON(R16)2、-SR16、-SOR16、-SO2R16、-SO2N(R16)2、-NHCOR16、-NR16CON(R16)2和-NR16SO2R16構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C2-C9)雜環(huán)基；
R16是獨(dú)立選自由氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的取代基；
兩個(gè)R16基當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)可形成可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)雜芳基構(gòu)成的組的取代基所取代的-(C2-C9)雜環(huán)基；
m為從1至4的整數(shù)；以及
p為從1至4的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中M為N。
3.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Q為C(D)且D選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基所構(gòu)成的組，其中所述-(C1-C6)烷基D取代基可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基構(gòu)成的組的取代基所取代。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中K為C(R1)且R1選自由氫、鹵素、羥基、-CF3、-NO2和-CN所構(gòu)成的組。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中M為N、K為C(H)且Q為C(CF3)。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為
其中RE是氫、n為0，以及RH是-(C3-C10)環(huán)烷基。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A為-(C6-C10)芳基，其可選地被一至三個(gè)獨(dú)立選自由氫、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR3、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基、-C(O)R5、-CO2R5、CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6構(gòu)成的組的取代基所取代。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z1和Z2為-CR7-，Y1和Y2分別為-CH-，以及L1和L2分別獨(dú)立選自由-CR8R9-所構(gòu)成的組。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中W為-CR8R9且p為2。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為-NR12-以及m為1。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中X為-NR12-且R12為選自由-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)2、C(O)NR15C(O)R15和SO2R152所構(gòu)成的組的取代基。
12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R12為-C(O)R15。
13.一種選自下列化合物組的化合物
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-羥基乙酮；
2-氨基-1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(5-氯-4-環(huán)丁胺嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；
6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，2R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸乙酰胺；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；
[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]環(huán)丙甲酮；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
N4-環(huán)丁基-N2-[(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；
(+/-)1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-乙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-乙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-乙氨基-5-氯嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-{6-[5-氟-4-((S)-2-甲氧甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；
N4-環(huán)丁基-N2-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
N-{2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；
[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酸甲酯；
6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-(R)-吡咯啶-2-基甲酮；
[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]環(huán)丙甲酮；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；
6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-甲酸異丙酰胺；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；
1-[6-(5-氯-4-環(huán)丁胺嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-乙基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
1-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；
N4-環(huán)丙基-N2-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；
N4-環(huán)丙基-N2-[(1R，4S)-9-甲磺?；?1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；
1-[6-(4-環(huán)丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；
(+/-)1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；
(+/-)2-[6-(4-環(huán)丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫-1，4-外氮萘-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺；
以及上述各化合物的藥學(xué)上可接受鹽。
14.一種用于治療哺乳動(dòng)物中異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物給予如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的對(duì)于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效的化合物。
15.一種藥物組合物，其含有有效劑量的如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，以及藥學(xué)上可接受載劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中Ar為式(II)的基團(tuán)或其鹽。這種嘧啶衍生物可有效用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，如癌癥。本發(fā)明還涉及利用此類化合物于治療哺乳動(dòng)物(特別是人類)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，以及含此類化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D519/00GK101346380SQ200680048734
公開日2009年1月14日申請(qǐng)日期2006年12月11日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者喬爾·托馬斯·亞卡利, 賽米特·庫(kù)馬爾·巴塔查里亞, 阿瑟·道格拉斯·布洛蘇斯, 邁克爾·約瑟夫·魯西歐, 肯德拉·路易斯·納爾遜, 潘公華, 詹姆斯·艾爾弗雷德·小蘇瑟斯, 唐恩·格雷戈里·威斯卡, 軍肖申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司

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該技術(shù)已申請(qǐng)專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：?jiǎn)虪?托馬斯.亞卡利;賽米特.庫(kù)馬爾.巴塔查里亞;阿瑟.道格拉斯.布洛蘇斯;邁克爾.約瑟夫.魯西歐;肯德拉.路易斯.納爾遜;潘公華;詹姆斯.艾爾弗雷德.小蘇瑟斯;唐恩.格雷戈里.威斯卡;肖軍
技術(shù)所有人：輝瑞產(chǎn)品公司
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