專利名稱：制備用于治療異常細(xì)胞生長的取代的雙環(huán)衍生物的方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求在2001年11月30日提交的第60/334,647號(hào)美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該專利申請(qǐng)全文引入本文以供參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備式1化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的方法 其中R1、R3、R4、R5、R11、m和p如本文所定義。
式1化合物可用于治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長例如癌癥，于2001年6月18日提交的第09/883,752號(hào)美國專利申請(qǐng)對(duì)此作了描述，該專利申請(qǐng)引入本文以供參考。
已知細(xì)胞由于一部分其DNA轉(zhuǎn)化成癌基因(即在活化后導(dǎo)致形成噁性腫瘤細(xì)胞的基因)而變成癌性細(xì)胞。許多癌基因編碼異常酪氨酸激酶的蛋白，這樣的蛋白能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化?；蛘?，正常原癌性酪氨酸激酶的過度表達(dá)也可能導(dǎo)致增殖性病癥，有時(shí)導(dǎo)致噁性表型。
受體酪氨酸激酶是跨越細(xì)胞膜的酶，并且其具有針對(duì)生長因子例如表皮生長因子的細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域，和起激酶作用以將蛋白中的特異性酪氨酸殘基磷酸化并因此影響細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)部分。其它受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知這樣的激酶在常見的人類癌癥例如乳腺癌，胃腸道癌例如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌，白血病和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中經(jīng)常異常表達(dá)。還據(jù)表明，在多種人類癌癥癥例如腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、頭和頸癌、食道癌、婦科以及甲狀腺腫瘤中，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)突變和/或過度表達(dá)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑。例如，制表菌素—一種酪氨酸激酶抑制劑選擇性地減弱表達(dá)表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的移植的人乳腺癌在無胸腺裸鼠中的生長，但是對(duì)于不表達(dá)EGF受體的另一種癌的生長則沒有影響。因此，作為一些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑的本發(fā)明化合物可用于在哺乳動(dòng)物中治療異常細(xì)胞生長，特別是癌癥。除了受體酪氨酸激酶以外，本發(fā)明化合物還可表現(xiàn)出抗多種其它非受體酪氨酸激酶(例如Ick、src、abl)或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制活性。
據(jù)表明，多種其它化合物例如苯乙烯衍生物具有酪氨酸激酶抑制活性。5篇?dú)W洲專利出版物，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日出版)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日出版)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日出版)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日出版)和EP 0520 722 A1(1992年12月30日出版)涉及一些雙環(huán)衍生物，特別是喹唑啉衍生物，這些衍生物由于其酪氨酸激酶抑制活性而具有抗癌性質(zhì)。國際專利申請(qǐng)WO 92/20642(1992年11月2 6日出版)涉及一些雙單和雙環(huán)芳基和雜芳基化合物，作為酪氨酸激酶抑制劑，可用于抑制異常細(xì)胞增殖。國際專利申請(qǐng)WO 96/16960(1996年6月6日出版)、WO 96/09294(1996年3月6日出版)、WO 97/30034(1997年8月21日出版)、WO98/02434(1998年1月22日出版)、WO 98/02437(1998年1月22日出版)和WO 98/02438(1998年1月22日出版)也涉及取代的雙環(huán)雜芳衍生物，這些衍生物是用于相同目的的酪氨酸激酶抑制劑。涉及抗癌化合物的其它專利申請(qǐng)是美國專利申請(qǐng)09/488,350(2000年1月20日提交)和09/488,378(2000年1月20日提交)，這兩個(gè)申請(qǐng)都全文引入本文以供參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式1化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的方法 其中m是0-3的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)的-(CR1R2)t-部分可任選包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上述任選稠合的環(huán)，可任選被1-5個(gè)R8基團(tuán)取代；R4是-C≡C-(CR16R17)tR9、-C＝C-(CR16R17)t-R9、-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1和-NR6C(O)OR7；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；
或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；每個(gè)R11獨(dú)立地選自在R8的定義中所提供的取代基，但是R11不是氧代基(＝O)；
R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；R13是-NR1R14或-OR14，R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；并且其中包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)的沒有連接在鹵素、SO或SO2基團(tuán)或N、O或S原子上的任何上述取代基可任選被選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、G1-C4烷氧基和-NR1R2的基團(tuán)取代，所述方法包括將式2化合物反應(yīng) 其中X是鹵化物，且R1、R3、R5、R11、m和p如式1中所定義，與式H-C≡C-(CR16R17)tR9、M-C＝C-(CR16R17)t-R9、H-C＝C-(CR16R17)kR13或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)，其中M是選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW的基團(tuán)，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I，其中所述反應(yīng)是在鈀催化劑、配體、堿和任選的添加劑存在下進(jìn)行的。
本發(fā)明還涉及制備式1化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的另一種方法 其中m是0-3的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和G1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)的-(CR1R2)t-部分可任選包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上述任選稠合的環(huán)，可任選被1-5個(gè)R8基團(tuán)取代；R4是-C≡C-(CR16R17)tR9、-C＝C-(CR16R17)t-R9、-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1和-NR6C(O)OR7；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；每個(gè)R11獨(dú)立地選自在R8的定義中所提供的取代基，但是R11不是氧代基(＝O)；R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；R13是-NR1R14或-OR14，R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；并且其中包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)的沒有連接在鹵素、SO或SO2基團(tuán)或N、O或S原子上的任何上述取代基可任選被選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基團(tuán)取代，所述方法包括將式3化合物 其中A是Cl或F，且R4、R5和m如式1中所定義，與式4化合物反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R11和p如式1中所定義。
在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備式1化合物，其中R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代；所述雜環(huán)基任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，并且上述R3，包括上述任何任選稠合的環(huán)，可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代。
在本發(fā)明其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R3選自 和 其中上述R3基團(tuán)可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代。
在本發(fā)明其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備式1化合物，其中R3是可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代的吡啶-3-基。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C≡C-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C≡C-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)，其中R9選自3-哌啶基和4-哌啶基，每一所述基團(tuán)可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)，其中R9選自3-哌啶基和4-哌啶基(可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代)。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C≡C(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，且m是0-3的整數(shù)。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C＝C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，且m是0-3的整數(shù)，其中R13是-NR1R14，其中R14選自-C(O)R15、-SO2R15和-C(O)NR15R7。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C＝C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，且m是0-3的整數(shù)。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C＝C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，且m是0-3的整數(shù)，其中R13是-NR1R14，其中R14選自-C(O)R15、-SO2R15和-C(O)NR15R7。
在其它具體的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中R4是-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，且m是0-3的整數(shù)，R13是-NR1R14或-OR14，R14是R15，R15是R18，且R18是C1-C6烷基，所述烷基可任選被-OR6、-S(O)jR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R5或鹵素取代。
使用本發(fā)明方法制備的具體優(yōu)選化合物包括選自下列的那些化合物(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(±)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；2-氟-N-(3-{4-{3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-環(huán)丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；哌嗪-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；(±)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；異噁唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；以及上述化合物的可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式2化合物 是通過將式2A化合物 其中Y是鹵化物，且X、R5和m如式1中所定義，與式E化合物反應(yīng)來制得的 其中R1、R3、R11和p如式1中所定義。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明方法來制備這樣的式1化合物，其中X是Br或I，R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9或-C＝C-(CR16R17)kR13，并且所述反應(yīng)是在選自下列的鈀或鎳催化劑存在下進(jìn)行的Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、BnPdCl(PPh3)2、Pd(Otfa)2、Pd(PPh3)2(Otfa)2、PdCl2(dppf)、Pd(acac)2、Pd2(dba)3-CHCl3、Ni(PPh3)4、Pd(dppb)、 和 在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3和Pd(PPh3)4。
在本發(fā)明方法的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，鈀催化劑選自Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，配體選自下列基團(tuán)與聚合物結(jié)合的膦、
2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯和P(R22)3，其中每個(gè)R22獨(dú)立地選自2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、苯基、鄰甲苯?；?、OMe和呋喃基。
在本發(fā)明方法的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，配體選自PPh3、P(o-Tol)3、P(o-OMePh)3、P(2-呋喃基)3、
和 在本發(fā)明方法的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，配體選自PPh3、P(o-Tol)3和P(2-呋喃基)3。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，M選自H、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW和ZnW，并且其中所述堿選自(R)3N、(R)2NH、RNH2、QX、Q2CO3、Q3PO4、QO2CR，其中Q選自(R)4N、Na、K、Cs、Cu、Cd和Ca，并且其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義。
在本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案中，堿選自R4NF、R4NCl、R4NBr、Et3N、Me2NEt、iPr2NEt、CuBr、CuI、CdCl、CsF、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaOAc、DABCO和1，8-(二甲基氨基)萘，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，堿選自NaOEt、NaOMe、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、TIOH、Ba(OH)2、Et3N、Me2NEt、iPr2NEt、CuBr、CuI、CdCl、CsF、KF、KCl、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaOAc、DABCO、1，8-(二甲基氨基)萘、R4NF、R4NCl和R4NBr，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義。
在本發(fā)明方法的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，堿選自Et3N、Me2NEt、iPr2NEt、CuBr、CuI、CdCl、CsF、R4NF、R4NCl、R4NBr、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaOAc、DABCO和1，8-(二甲基氨基)萘，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義。
在本發(fā)明方法的甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，堿選自Et3N、Me2Net、K2CO3、Na3PO4和NaOAc。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)是在選自下列的溶劑中進(jìn)行的甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二甲氧基乙烷、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、N(C1-C6烷基)3、N(芐基)3及其混合物。
在本發(fā)明方法的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑選自甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、ClCH2CH2Cl、N(C1-C6烷基)3、N(芐基)3及其混合物。
在本發(fā)明方法的甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及其混合物。
在本發(fā)明方法的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑是四氫呋喃、水或四氫呋喃與水的混合物。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)是在約25℃-約75℃溫度下進(jìn)行的。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，M是B(R19)2，并且其中所述堿選自(R)3N、(R)2NH、RNH2、DABCO、1，8-(二甲基氨基)萘、QX、Q2CO3、Q3PO4、Q2HPO4、QO2CR、QOH和QOR，其中Q選自(R)4N、Na、K、Cs、Cu、Cd和Ca，并且其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，式1化合物是通過將式2化合物與式H-C≡C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)制得的，其中-(CR16R17)kR13選自-CH2NHC(O)R15、-CH2NHSO2R15和-CH2NHCO2R15，其中所述HC≡CCH2NHC(O)R15、HC≡CCH2NHSO2R15和HC≡CCH2NHCO2R15是通過將HC≡CCH2NH2分別與式ClC(O)R15、ClSO2R15或ClCO2R15化合物反應(yīng)制得的。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，式1化合物是通過將式2化合物與式M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)來制得的，其中-(CR16R17)kR13選自-CH2NHC(O)R15、-CH2NHSO2R15和-CH2NHCO2R15，其中所述H2C＝CCH2NHC(O)R15、H2C＝CCH2NHSO2R15和H2C＝CCH2NHCO2R15是通過將HC＝CCH2NH2分別與式ClC(O)R15、ClSO2R15或ClCO2R15化合物反應(yīng)制得的。
在一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，式3化合物
是通過將式3A化合物 其中X是鹵化物，A、R5和m如權(quán)利要求1中所定義，與式MR4化合物反應(yīng)來制得的，其中R4和M如權(quán)利要求1中所定義。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，制備這樣的式1化合物，其中X是Cl，其中R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中M是B(R19)2，并且所述反應(yīng)是在催化劑、配體、堿和溶劑存在下進(jìn)行的，其中所述催化劑、配體、堿和溶劑選自一個(gè)下列組(i)所述催化劑是Pd2(dba)3或Pd(OAc)2，所述配體是2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯和P(R22)3，其中R22選自C1-C6烷基、2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基和2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基，所述堿選自(R)4N、M2CO3、M3PO4和MX，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，其中M選自Na、K、Cs，且X是鹵化物，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMAC、NMP和ACN；或(ii)所述催化劑選自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2和PdCl2(PPh3)2，所述配體是Ph4PX，其中X選自Cl、Br和I，所述堿是NaOAc或N，N-二甲基甘氨酸，并且所述溶劑選自DMF、DMAC、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、ACN和NMP；或(iii)所述催化劑選自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2和Pd(PhCN)2Cl2，所述配體是P(OR)3，其中R選自Et、iPr、Ph、2，4-dit-BuPh和Ar，所述堿選自(R)4N、M2CO3和MO2CR，其中M選自Na、K和Cs，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10-芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，并且所述溶劑選自DMF、DMAC、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、ACN和NMP；或(iv)所述催化劑選自 和 其中所述配體是P(R22)3，其中R22選自C1-C6烷基、2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯和2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯，所述堿是(R)4N或M2CO3，其中M選自Na、K和Cs，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMAC和NMP；和(v)所述催化劑是Pd2(dba)3，所述配體是配體4或5，所述堿是(R)4N或M2CO3，其中M選自Na、K和Cs，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮，二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMAC和NMP。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，制備這樣的式1化合物，其中X是Cl，R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中M是H，并且所述反應(yīng)是在催化劑、配體、堿和溶劑混合物存在下進(jìn)行的，其中所述催化劑、配體、堿和溶劑混合物由一個(gè)下列組構(gòu)成(i)所述催化劑是Pd2(dba)3或Pd(OAc)2，所述配體是2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯和P(R22)3，其中R22選自C1-C6烷基、2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基和2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基，所述堿選自M2CO3、M3PO4和MX，其中M選自Na、K、Cs，和(R)4N，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMAC、NMP和ACN；或(ii)所述催化劑選自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2和PdCl2(PPh3)2，所述配體是Ph4PX，其中X選自Cl、Br和I，所述堿是NaOAc或N，N-二甲基甘氨酸，并且所述溶劑選自DMF、DMAC、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、ACN和NMP；或(iii)所述催化劑選自 和 所述堿是NaOAc、Bu4NBr、肼或NaOCHO，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMAC和NMP；和(iV)所述催化劑是Pd2(dba)3，所述配體是
或 所述堿選自NaOAc、Bu4NBr、肼和NaOCHO，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMAC和NMP。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，制備這樣的式1化合物，其中X是Cl，R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中M是Sn(R)3，所述反應(yīng)是在催化劑、配體、堿和溶劑混合物存在下進(jìn)行的，其中所述催化劑是Pd2(dba)3或Pd(OAc)2，所述配體是P(R22)3，其中R22選自C1-C6烷基、2-甲基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基和2-二甲基氨基-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基，所述堿選自M2CO3、M3PO4、MOH和MX，其中M選自Na、K、Cs，和(R)4N，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，并且所述溶劑選自DME DMF、DMAC、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、ACN和NMP。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，制備這樣的式1化合物，其中X是Br或I，R4是-C≡C-(CR16R17)tR9或-C≡C-(CR16R17)kR13，所述反應(yīng)是在催化劑、配體、堿和溶劑混合物存在下進(jìn)行的，其中所述催化劑選自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2l2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(Otfa)2、Pd(PPh3)2(Otfa)2、PdCl2(dppf)、Pd(acac)2、Pd2(dba)3-CHCl3和Pd(dppb)，所述配體選自PPh3、P(o-Tol)3、P(o-OMePh)3、P(2-呋喃基)3，所述堿選自(R)2NH、RNH2和(R)3N，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義，并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、丙酮、CH2Cl2、CHCl3和ClCH2CH2Cl。
本發(fā)明還涉及式H-C≡C-(CR16R17)tR9化合物，其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；且t是0-5的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式M-C＝C-(CR16R17)t-R9化合物，其中M選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I；其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；且t是0-5的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式H-C≡C-(CR16R17)kR13化合物，其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R13是-NR1R14或-OR14，其中R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；其中R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；其中R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；其中R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜單員，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物，其中M選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I，其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R13是-NR1R14或-OR14，其中R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；其中R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；其中R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；其中R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜單員，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用Suzuki反應(yīng)來制備式1化合物，其中是將式2化合物與式M-C＝C-(CR16R17))t-R9或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)，其中M是B。引入本文以供參考的下列綜述性文章描述了可在制備本發(fā)明化合物的Suzuki反應(yīng)中采用的Pd催化和試劑(a)Suzuki，A.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Deiderich，F(xiàn).，Stang，P.J.，Eds.Wiley，New York，1998，Chapter 2；和(b)Miyamura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483。引入本文以供參考的下列文章描述了使用芳基氯的Suzuki反應(yīng)(a)Littke，A.F.，F(xiàn)u，G.C.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，3387-3388，(b)Wolfe，J.P.，Buchwald，S.L.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1999，38，2413-2416和(c)Littke，A.F.，Dai，C.，F(xiàn)u，G.C.，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，4020-4028。
下表列出了用于使用Suzuki反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑的優(yōu)選組合。
下列硼烷可用于由相應(yīng)的乙炔提供在Suzuki反應(yīng)中的乙烯基偶聯(lián)伴侶兒茶酚硼烷、9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷[9-BBN]、二己基硼烷、二異戊基硼烷、二環(huán)己基硼烷或HB(OR)2，其中R是C1-C10烷基、苯基和芐基或H。
在其中X是Cl的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，下表列出了可用于制備式1化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑。本申請(qǐng)人還引用在Buchwald，S.L.；Fox，J.M.The Strem Chemiker，Vol 18，no.1，p.1-14，2000中公開的內(nèi)容來參考。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用Heck反應(yīng)來制備式1化合物，其中是將式2化合物與式M-C＝C-(CR16R17)tR9或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)，其中M是H，來制備式1化合物。引入本文以供參考的下列綜述性文章描述了可在制備本發(fā)明化合物的Heck反應(yīng)中采用的試劑(a)Heck，R.F.in Comprehensive Organic Synthesis；Trost，B.M.，Ed.；PergamonNew York，1991；Vol.4，Chapter 4.3；(b)Brase，S.；deMeijere，A.Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNew York，1998，Chapter 3；(c)Cabri，W.；Candiani，I.Acc.Chem.Res.1995，28，2-7；和(d)deMeijere，A.；Meyer，F(xiàn).E.Angew.Chew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，2379-2411。
在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Heck反應(yīng)采用芳基氯。引入本文以供參考的下列文章描述了在Heck反應(yīng)中使用的芳基氯(a)Riermeier，T.H.；Zapf，A.；Beller，M.Top.Catal.1997，4，301-309；(b)Littke，A.F.；Fu，G.C.J.Org.Chem.1999，64，10-11；(c)Reetz，M.T.；Lohmer，G.；Schwickardi，R.Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，481-483；(d)Beller，M.；Zapf，A.Synlett 1998，792-793；(e)Ben-David，Y.；Portnoy，M.；Gozin，M.；Milstein，D.Organometallics 1992，11，1995-1996；(f)Portnoy，M.；Ben-David，Y.；Milstein，D.Organometallics 1993，12，4734-4735；(g)Portnoy，M.；Ben-David，Y.；Rousso，I.；Milstein，D.Organometallics 1994，13，3465-3479；(h)Herrmann，W.A.；Brossmer，C.；fele，K.；Reisinger，C.-P.；Priermeier，T.；Beller，M.；Fischer H.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，1844-1848；(i)Herrmann，W.A.；Elison，M.；Fischer J.；Kcher，C.；Artus，G.R.J.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，34，23712374；and(j)Herrmann，WA；Brossmer.C；Reisinger.C.-P.；Riermeier，T.H.；fele，K.；Beller，M.Chem.Eur.J.1997，3，1357-1364.
下表列出了用于在Heck反應(yīng)中使用的，在Brse，S.；deMeijere，A.Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNew York，1998，Chapter3，p.108-109中描述的優(yōu)選的Pd催化劑、配體、堿和溶劑
在其中X是Cl的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，下表列出了可用于Herk反應(yīng)來制備式1化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用Stille偶聯(lián)反應(yīng)來制備式1化合物，其中是將式2化合物與式M-C＝C-(CR16R17)tR9或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物在配體、堿和溶劑存在下反應(yīng)，其中M是Sn。引入本文以供參考的下列綜述性文章描述了可在制備本發(fā)明化合物的Stille偶聯(lián)反應(yīng)中采用的試劑Mitchell，T.N.Metal-catalyzedCross-coupling Reactions；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNew York，1998，Chapter 4。
下表列出了用于Stille偶聯(lián)反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑的優(yōu)選組合。
在其中X是Cl的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，下表列出了可使用Stille偶聯(lián)反應(yīng)來制備式1化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備式1化合物，其中是將式M-C＝C-(CR16R17)t-R9或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物，其中M是Mg、Zn、Zr或Al，與式2化合物在配體、堿和溶劑存在下反應(yīng)。下表列出了用于使用金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑的優(yōu)選組合，其中M是Mg、Zn、Zr或Al。本申請(qǐng)人還引用下述文件以供參考Negishi，E-i.；Liu，F(xiàn).Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNew York，1998，Chapter 1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，采用Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來制備式1化合物，其中是將式H-C≡C-(CR16R17)tR9或H-C≡C-(CR16R17)kR13化合物與式1化合物在CuI或CuBr存在下反應(yīng)。還采用配體、堿和溶劑。引入本文以供參考的下列綜述性文章描述了可在制備本發(fā)明化合物的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)中使用的試劑Sonogashira，K.Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNew York，1998；Chapter 5。下表列出了用于使用Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的Pd催化劑、配體、堿和溶劑的優(yōu)選組合。
在本發(fā)明中使用的鈀催化劑優(yōu)選是鈀(0)催化劑，鈀(0)催化劑更優(yōu)選是四(三苯基膦)鈀(0)。所述催化劑可直接加到反應(yīng)混合物中，或者可加入三苯基膦和乙酸鈀，它們?cè)诜磻?yīng)條件下轉(zhuǎn)化成鈀(0)物質(zhì)而在原位形成催化劑。
式1化合物可用于在哺乳動(dòng)物，包括人中治療異常細(xì)胞生長，包括給所述哺乳動(dòng)物施用能有效治療異常細(xì)胞生長的量的式1化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。異常細(xì)胞生長是癌癥，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)結(jié)構(gòu)域癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇森病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤或一種或多種上述癌癥的組合。在采用式1化合物的其它實(shí)施方案中，異常細(xì)胞生長是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
式1化合物可用于在哺乳動(dòng)物，包括人中治療與血管生成有關(guān)的病癥，包括給所述哺乳動(dòng)物施用能有效治療所述病癥的量的式1化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。這樣的這樣的病癥包括癌性腫瘤例如黑素瘤；眼病例如老年黃斑變性、假定的眼組織胞漿菌病綜合征和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病所致的視網(wǎng)膜新血管生成；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨損失病癥例如骨質(zhì)疏松，Paget’s病，噁性體液高鈣血癥，腫瘤轉(zhuǎn)移到骨所致的高鈣血癥和糖皮質(zhì)激素治療所致的骨質(zhì)疏松；冠狀血管再狹窄；和一些微生物感染，包括與選自下列的微生物病原體有關(guān)的感染腺病毒、漢坦病毒、Borrelia burgdorferi、耶爾森氏菌屬(Yersinia spp.)、百日咳博代氏桿菌(Bordetella pertussis)和鏈球菌屬(Streptococcus)。
除非另有說明，本文所用的“異常細(xì)胞生長”是指獨(dú)立于正常調(diào)控機(jī)制的細(xì)胞生長(例如失去接觸抑制)。包括下列細(xì)胞或腫瘤的異常生長(1)通過表達(dá)突變的酪氨酸激酶或過度表達(dá)受體酪氨酸激酶來增殖的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中發(fā)生異常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞；(4)通過受體酪氨酸激酶增殖的任何腫瘤；(5)通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化來增殖的任何腫瘤；和(6)其中發(fā)生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制應(yīng)用該術(shù)語的疾病或病癥的發(fā)展或這樣的疾病或病癥的一種或多種癥狀或預(yù)防這樣的疾病或病癥。除非另有說明，本文所用術(shù)語“進(jìn)行治療”是指如上所定義的“治療”的行為。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟和氯。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“烷基”包括飽和一價(jià)烴基，其具有直鏈、環(huán)狀(包括單或多環(huán)部分)或支鏈結(jié)構(gòu)。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)所述烷基包括環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，其必須包含至少3個(gè)碳原子。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有環(huán)狀(包括單環(huán)或多環(huán))結(jié)構(gòu)的飽和一價(jià)烴基。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“鏈烯基”包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的如上所定義的烷基。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“炔基”包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的如上所定義的烷基。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“芳基”或“Ar”包括通過去除一個(gè)氫而從芳烴衍生出的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基或萘基。“芳基”或“Ar”可任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，其中t、R1、R2、R6和R7如式1中所定義。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基如上所定義。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“4-10員雜環(huán)基”包括芳族和非芳族雜環(huán)基，它們含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中每個(gè)雜環(huán)基在其環(huán)系中具有4-10個(gè)原子。非芳族雜環(huán)基包括在其環(huán)系中僅具有4個(gè)原子的基團(tuán)，但是芳族雜環(huán)基在其環(huán)系中必須具有至少5個(gè)原子。雜環(huán)基包括苯并稠合的環(huán)系和被一個(gè)或多個(gè)氧代基取代的環(huán)系。4員雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基(衍生自氮雜環(huán)丁烷)。5原雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是噻唑基，10員雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是喹啉基。非芳族雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、吡唑啉基、二硫雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族雜環(huán)基的實(shí)例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。衍生自上面列出的化合物的上述基團(tuán)可以是C-連接的或N-連接的，只要這種連接是可能的即可。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。
術(shù)語“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，且“Ac”是指乙?；?。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“DME”是指二甲氧基乙烷。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“DMF”是指二甲基甲酰胺。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“DMAC”是指二甲基乙酰胺。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“ACN”是指乙腈。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“DMSO”是指二甲亞砜。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“BINAP”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“DABCO”是指1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“DBA”是指二苯并蒽。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“dppe”是指Ph2P(CH2)2PPh2。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“dppp”是指Ph2P(CH2)3PPh2。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“dppb”是指Ph2P(CH2)4PPh2。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“dippb”是指iPr2P(CH2)4PiPr2。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“dppf”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“paladacycle 1”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“質(zhì)子海綿”是指1，8-二(二甲基氨基)萘。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“催化劑1”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“催化劑2”由下式代表
除非另有說明，本文所用術(shù)語“配體1”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“配體4”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“配體5”由下式代表 除非另有說明，本文所用術(shù)語“Otfa”是指O2CCF3。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“R”是指其獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，并且其中R1和R2如式1中所定義。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“可藥用鹽”包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。堿性的本發(fā)明化合物能夠與多種無機(jī)和有機(jī)酸形成很多種鹽?？捎糜谥苽溥@樣的堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽，即含有可藥用陰離子的鹽的那些酸，這樣的酸加成鹽是例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(pamoate)[即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。除了上述酸以外，包含堿性部分例如氨基的本發(fā)明化合物還可以與多種氨基酸形成可藥用鹽。
酸性的本發(fā)明化合物能夠與多種可藥用陽離子形成堿加成鹽。這樣的鹽的實(shí)例包括本發(fā)明化合物的堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽和鉀鹽。
包含在本發(fā)明化合物內(nèi)的一些官能團(tuán)可用生物電子等排(bioisosteric)基團(tuán)替代，生物電子等排基團(tuán)是具有類似于母基團(tuán)的空間和電子需要，但是表現(xiàn)出不同或改善的物化性質(zhì)或其它性質(zhì)的基團(tuán)。合適的實(shí)例是本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員眾所周知的，包括但不限于在Patini等人，Chem.Rev，1996，96，3147-3176以及其中所引用的參考文獻(xiàn)中描述的基團(tuán)。
本發(fā)明化合物具有不對(duì)稱中心，因此以不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用以及涉及可使用或含有它們的藥物組合物和治療方法。式1化合物還可以作為互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及所有這樣的互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。
本發(fā)明的主題還包括同位素標(biāo)記的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥，它們與式1化合物相同，但是有一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子替代?？蓳饺氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。一些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如摻入放射性同位素如3H和14C的本發(fā)明化合物可用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。氚化，即3H和碳-14，即14C同位素由于易于制備和探測(cè)而是特別優(yōu)選的。此外，用較重的同位素例如氘，即2H替代可獲得由更強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性帶來的治療性優(yōu)點(diǎn)，例如提高體內(nèi)半衰期或降低劑量需要，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式1化合物及其前藥一般可通過用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑進(jìn)行在下文的反應(yīng)方案和/或?qū)嵤├椭苽渲忻枋龅牟僮鱽碇频谩?br> 本發(fā)明還包括含有式1化合物的前藥的藥物組合物，和通過施用式1化合物的前藥來治療細(xì)菌感染的方法。可將具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式1化合物轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括這樣的化合物，其中氨基酸殘基或兩個(gè)或多個(gè)(例如2、3或4個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈經(jīng)由酰胺或酯鍵與式1化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)共價(jià)連接。氨基酸殘基包括但不限于通常以三字母符號(hào)表示的20種天然氨基酸，并且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素(demosine)、異鎖鏈賴氨素(isodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜。也包括其它類型的前藥。例如，可將游離羧基衍生化成酰胺或烷基酯?？捎没鶊F(tuán)將游離羥基衍生化，這些基團(tuán)包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug Dellivery Reviews，1996，19，115中所概述的。還包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，以及羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯前藥和硫酸酯前藥。還包括將羥基衍生化成(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，所述烷基酯可任選被基團(tuán)，包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)取代，或者其中?；侨缟纤龅陌被狨?。J.Med.Chem.1996，39，10中描述了這種類型的前藥。還可以將游離胺衍生化成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有這些前藥部分都可引入基團(tuán)，包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2 發(fā)明詳述下列文獻(xiàn)中提供了可用來參考以制備本發(fā)明化合物的一般合成方法美國專利5,747,498(1998年5月5日頒發(fā))、第08/953078號(hào)美國專利申請(qǐng)(1997年10月17日提交)、WO 98/02434(1998年1月22日出版)、WO 98/02438(1997年1月22日出版)、WO 96/40142(1996年12月19日出版)、WO 96/09294(1996年3月6日出版)、WO 97/03069(1997年1月30日出版)、WO 95/19774(1995年7月27日出版)和WO97/13771(1998年4月17日出版)。其它方法參見第09/488,350號(hào)美國專利申請(qǐng)(2000年1月20日提交)和第09/488,378美國專利申請(qǐng)(2000年1月20日提交)。上述專利和專利申請(qǐng)全文引入本文以供參考。一些原料可依據(jù)本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員已知的方法制得，并且可根據(jù)本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員已知的方法作一些合成改進(jìn)。Stevenson，T.M.，Kazmierczak，F(xiàn).，Leonard，N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中描述了制備6-碘喹唑啉酮的標(biāo)準(zhǔn)方法。Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.Syn.Comm.1981，11，7，p.513中描述了鈀催化的硼酸偶聯(lián)。Heck等人，Organic Reactions，1982，27，345或Cabri等人.，Acc.Chem.Res.1995，28，2中描述了鈀催化的Heck偶聯(lián)。例如，鈀催化的末端炔烴與芳基鹵的偶聯(lián)參見Castro等人，J.Org.Chem.1963，28，3136或Sonogashira等人，Synthesis，1977，777。末端炔烴合成可用適當(dāng)取代的/保護(hù)的醛來進(jìn)行，如下列文獻(xiàn)中所述Colvin，E.W.J.等人，Chem.Soc.Perkin Trans.I，1977，869；Gilbert，J.C.等人，J.Org.Chem.，47，10，1982；Hauske，J.R.等人，Tet.Lett.，33，26，1992，3715；Ohira，S.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，9，1992，721；Trost，B.M.J.Amer.Chem.Soc.，119，4，1997，698；或Marshal，J.A.等人，J.Org.Chem.，62，13，1997，4313。
或者，末端炔烴可通過兩步法制得。首先，將TMS(三甲基甲硅烷基)乙炔的鋰陰離子加到適當(dāng)取代的/保護(hù)的醛中，如下述文獻(xiàn)中所述Nakatani，K.等人，Tetrahedron，49，9，1993，1901。然后可用堿脫保護(hù)以分離出中間體末端炔烴，如下述文獻(xiàn)中所述Malaria，M.；Tetrahedron，33，1977，2813；或White，J.D.等人，Tet.Lett.，31，1，1990，59。
其合成在上文中沒有具體描述的原料可商購獲得，或者可用本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員眾所周知的方法制得。
除非另有說明，在上文反應(yīng)方案中描述或舉例說明的每一反應(yīng)中，壓力并不重要。約0.5大氣壓-約5大氣壓一般是可接受的，并且方便起見，常壓，即1個(gè)大氣壓是優(yōu)選的。
參見上述方案1，式1化合物可這樣制得將其中R4和R5如上所定義的式D化合物與其中R1、R3和R11如上所定義的式E胺在無水溶劑，特別是選自DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DME(乙二醇二甲醚)、DCE(二氯乙烷)和叔丁醇以及苯酚或上述溶劑的混合物中于約50-150℃反應(yīng)1小時(shí)-48小時(shí)。式E雜芳氧基苯胺可通過本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員已知的方法，例如相應(yīng)硝基中間體的還原來制得。芳硝基的還原可通過在下列文獻(xiàn)中描述的方法進(jìn)行Brown，R.K.，Nelson，N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149；Yuste，R.，Saldana，M，Walls，F(xiàn).，Tet.Lett.1982，23，2，p.147；或上文中提及的WO 96/09294。合適的雜芳氧基硝基苯衍生物可如下所述由鹵代硝基苯前體制得按照下列文獻(xiàn)中描述的方法，將該鹵化物與合適的醇進(jìn)行親核置換反應(yīng)Dinsmore，C.J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，10，1997，1345；Loupy，A.等人，Synth.Commun.，20，18，1990，2855；或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32，1984，3383。其中R1是C1-C6烷基的式E化合物可通過用R1CH(O)將母苯胺還原胺化來制得。式D化合物可這樣制得將其中Z1是活化基團(tuán)例如溴、碘、-N2或-OTf(即-OSO2CF3)，或活化基團(tuán)的前體例如NO2、NH2或OH的式C化合物用偶聯(lián)伴侶例如末端炔烴、末端烯烴、乙烯基鹵、乙烯基錫烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷或烷基或鏈烯基鋅試劑處理。式C化合物可這樣制得將式B化合物用氯化試劑例如POCl3、SOCl2或ClC(O)C(O)Cl/DMF在鹵代溶劑中于約60℃-150℃處理約2-24小時(shí)。式B化合物可依據(jù)在上文提及的WO 95/19774中描述的一種或多種方法，由其中Z1如上所定義，且Z2是NH2、C1-C6烷氧基或OH的式A化合物制得。
方案2中的化合物和反應(yīng)可使用方案1中描述的方法，對(duì)該反應(yīng)方案作出一個(gè)改變來制得。在如方案1所述將Z1活化基團(tuán)與偶聯(lián)伴侶反應(yīng)之前，將式C化合物用式E雜芳氧基苯胺處理以形成式F化合物。
通過對(duì)R4基團(tuán)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)操作，可將任何式1化合物轉(zhuǎn)化成另一種式1化合物。這些方法是本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員眾所周知的，包括a)通過在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，SecondEdition，John Wiley and Sons，New York，1991中描述的方法除去保護(hù)基；b)用伯胺或仲胺、硫醇或醇置換離去基團(tuán)(鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)，以分別形成仲胺或叔胺、硫醚或醚；c)按照Thavonekham，B等人，Synthesis(1997)，10，p1189中描述的方法，用伯胺或仲胺處理氨基甲酸酯苯基(或取代的苯基)酯，以形成相應(yīng)的脲；d)按照下述文獻(xiàn)中描述的方法，通過用氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-AI)處理來將炔丙基或高炔丙基醇或N-BOC保護(hù)的伯胺還原，來形成相應(yīng)的E-烯丙基或E-高烯丙基衍生物Denmark，S.E.；Jones，T.K.J.Org.Chem.(1982)47，4595-4597或vanBenthem，R.A.T.M.；Miches，J.J.；Speckamp，W.N.Synlett(1994)，368-370；e)按照Tomassy，B.等人，Synth.Commun.(1998)，28，p1201中描述的方法，通過用氫氣和Pd催化劑處理將炔烴還原成相應(yīng)的Z-烯烴衍生物；f)用異氰酸酯、酰氯(或其它活化的羧酸衍生物)、氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯處理伯胺和仲胺，以獲得相應(yīng)的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；g)用R1CH(O)將伯胺和仲胺還原胺化；和h)用異氰酸酯、酰氯(或其它活化的羧酸衍生物)、氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯處理醇，以獲得相應(yīng)的氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯。
本發(fā)明化合物可具有不對(duì)稱碳原子?？筛鶕?jù)其物理化學(xué)差異，通過例如色譜法或分步結(jié)晶來將非對(duì)映體混合物分離成其單獨(dú)的非對(duì)映體。對(duì)映體可這樣分離通過與合適的旋光化合物(例如醇)反應(yīng)將對(duì)映體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體混合物，分離非對(duì)映體，將單獨(dú)的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對(duì)映體。所有這樣的異構(gòu)體，包括非對(duì)映體混合物和純的對(duì)映體都是本發(fā)明的一部分。
堿性的式1化合物能夠與多種無機(jī)和有機(jī)酸形成很多種不同的鹽。雖然在給動(dòng)物給藥方面這樣的鹽必須是可藥用的，但是通常實(shí)際操作中有利的是首先將式1化合物作為不可藥用的鹽從反應(yīng)混合物中分離出來，然后通過用堿試劑處理將后者轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，再把游離堿化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽可通過在水溶劑介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑例如甲醇或乙醇中用基本上等當(dāng)量的所選無機(jī)酸或有機(jī)酸處理堿性化合物來容易地制得。在將溶劑小心地蒸發(fā)后，容易地獲得了所需固體鹽。所需酸加成鹽還可以通過向溶液中加入合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸來從游離堿的溶液中沉淀出來。
酸性的式1化合物能夠與多種可藥用陽離子形成堿加成鹽。這樣的鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都是通過常規(guī)技術(shù)制得的。用作制備本發(fā)明可藥用堿加成鹽試劑的化學(xué)堿是與酸性式1化合物形成無毒堿加成鹽的那些。這樣的無毒堿加成鹽包括衍生自可藥用陽離子例如鈉離子、鉀離子、鈣離子和鎂離子等的那些。這些鹽可通過下述方法容易地制得用含有所需可藥用陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選減壓蒸發(fā)至干。或者，它們還可以這樣制得將酸性化合物的低級(jí)烷醇溶液與所需堿金屬醇化物混和在一起，然后按照與上述相同的方法將所得溶液蒸發(fā)至干。在任一種情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)算量的試劑來保證反應(yīng)完全和獲得所需終產(chǎn)物的最大收率。因?yàn)閱我槐景l(fā)明化合物可能包括一個(gè)以上的酸性或堿性部分，所以本發(fā)明化合物可包括在單一化合物中的單鹽、二鹽或三鹽。
本發(fā)明化合物(在下文中稱為“活性化合物”)的給藥可通過能將化合物遞送到作用位點(diǎn)的任何方法來進(jìn)行。這些方法包括口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、非胃腸道注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)注射或輸注)、局部給藥和直腸給藥。
活性化合物的給藥劑量將取決于所治療的個(gè)體、疾病或病癥的嚴(yán)重程度、給藥速度、化合物的性質(zhì)和處方醫(yī)師的決定。然而，有效劑量為約0.001-約100mg/kg體重/天，優(yōu)選為約1-約35mg/kg/天，一次施用或分幾次施用。對(duì)于70kg的人，給藥劑量為約0.05-約7g/天，優(yōu)選約0.2-約2.5g/天。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能就足夠了，而在其它情況下，可在不引起任何有害副作用的情況下采用更高的劑量，條件是將這樣的較高劑量分成幾份小劑量來在一天內(nèi)給藥。
活性化合物可作為唯一治療施用，或者可以與一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)，例如選自下列的抗腫瘤物質(zhì)聯(lián)合使用例如有絲分裂抑制劑如長春花堿；烷化劑例如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲，或公開在第239362號(hào)歐洲專利申請(qǐng)中的一種抗代謝物，例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲?；?-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；插入性抗生素例如阿霉素和博萊霉素；酶例如干擾素；和抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)，或抗雄激素例如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺)。這樣的聯(lián)合治療可通過同時(shí)、順序或單獨(dú)施用各治療組分來實(shí)現(xiàn)。
藥物組合物可例如呈適于口服給藥的形式，例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋制劑、溶液、懸浮液，適于非胃腸道注射的形式，例如無菌溶液、懸浮液或乳液，適于局部給藥的形式，例如膏劑或霜?jiǎng)蜻m于直腸給藥的形式，例如栓劑。藥物組合物可呈適于單次施用確切劑量的單位劑型形式。藥物組合物包括常規(guī)藥物載體或賦形劑和作為活性組分的本發(fā)明化合物。此外，藥物組合物還可以包含其它醫(yī)療劑或藥物、載體、輔料等。
非胃腸道給藥劑型的實(shí)例包括活性化合物在無菌水溶液例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液中的溶液或懸浮液。如果需要的話，可將這樣的劑型緩沖。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要的話，藥物組合物可含有另外的組分例如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對(duì)于口服給藥，可使用含有各種賦形劑例如檸檬酸以及各種崩解劑例如淀粉、藻酸和一些絡(luò)合硅酸鹽和粘合劑例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉經(jīng)常用于制片目的。還可以使用在軟和硬填充明膠膠囊中的相似類型的固體組合物。優(yōu)選材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要水懸浮液或酏劑時(shí)，可將其中的活性化合物與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料以及如果需要的話乳化劑或懸浮劑，和稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合合并在一起。
對(duì)于本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員來說，制備含有特定量活性化合物的藥物組合物的方法是已知的或者是顯而易見的。例如參見Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
下文中的實(shí)施例和制備描述和舉例說明了本發(fā)明化合物以及制備這樣的化合物的方法。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不以任何方式受下列實(shí)施例和制備的限制。在下列實(shí)施例中，除非另有說明，具有一個(gè)手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明，具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心的分子以非對(duì)映體的外消旋混合物形式存在。單獨(dú)的對(duì)映體/非對(duì)映體可通過本領(lǐng)結(jié)構(gòu)域技術(shù)人員已知的方法獲得。
當(dāng)在下文的制備和實(shí)施例中提及HPLC色譜法時(shí)，除非另有說明，所用的一般條件如下。所用的柱是ZORBAXTMRXC18柱(由HewlettPackard制造)，其長度為150mm，內(nèi)直徑是4.6mm。樣本是在HewlettPackard-1100系統(tǒng)上運(yùn)轉(zhuǎn)。使用梯度溶劑方法，在10分鐘內(nèi)用100％乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)至100％乙腈過柱。然后用100％乙腈在洗脫循環(huán)中繼續(xù)該系統(tǒng)1.5分鐘，之后用100％緩沖液繼續(xù)3分鐘。該期間的流速是3mL/分鐘的恒定速度。
通過下列實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受下列實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)的限制。
實(shí)施例16-碘-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉
給三頸圓底燒瓶裝配機(jī)械攪拌器，在氮?dú)夥障卤３?。向燒瓶?jī)?nèi)加入氯喹唑啉(10.0g，34.43mol)和無水THF(35ml)。加入3-氨基-4-甲基吡啶(7.38g，34.43mmol)和無水THF(45ml)，將黃色懸浮液加熱回流。15分鐘后，大部分反應(yīng)物已進(jìn)行溶液，獲得了細(xì)分散的黃色懸浮液。25分鐘后，該反應(yīng)混合物的內(nèi)溫是56℃，并且開始沉淀出所需產(chǎn)物。繼續(xù)加熱2小時(shí)，讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，同時(shí)保持在油浴中。通過過濾收集黃色晶體，用冷(0℃)的THF(1×10ml)洗滌，在50℃，p＜200毫巴干燥。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(15.75g，98％)。
Rf＝0.45(EtOAc/MeOH＝9/1).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝11.40(br，s，1H，NH)，9.29(d，J＝Hz，1H，H-2)，8.91(s，1H，H-2″)，8.36-8.32(m，2H，H-7，H-8)，7.74-7.73(m，2H，H-4″，H-5)，7.62(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H，H-5″)7.49-7.46(m，2H，H6，H-5)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H，H-2′)，2.54(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3).13C NMR(CDCl3+D6-DMSO，75MHz)δ＝159.51，153.63，153.17，152.82，152.70，145.26，141.37，138.01，134.75，134.65，131.05，129.10，128.74，126.77，124.86，124.43，120.41，116.98，94.89，23.54，17.67.
本標(biāo)題化合物在下列RP-HPLC條件下具有12.13的tR(分鐘)Symmetry Shield RP18，75×4.6mm；流速1.0mL/分鐘；205/210/220/245nm；溫度25℃；注射體積10μL約0.5％在ACN/H2O9/1中的溶液；洗脫劑BACN，C0.01mmol NH4OAc的H2O溶液pH＝6.0；和梯度0分鐘B＝30％，C＝70％；和20分鐘B＝85％，C＝15％。
實(shí)施例22-甲氧基-乙酸炔丙基酰胺 將甲氧基乙酰氯(12.5ml，0.137mol，1.2當(dāng)量)在無水CH2Cl2(45ml)中的溶液于氮?dú)夥障卤３?，冷卻至-40℃。用45分鐘加入炔丙基胺(7.98ml，0.125mol，1.0當(dāng)量)在無水CH2Cl2(40ml)中溶液，同時(shí)將溫度保持在-25℃以下。15分鐘后，用45分鐘加入三乙胺(17.4ml，0.125mol，1.0當(dāng)量)，同時(shí)將溫度保持在-25℃以下。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，TLC表明轉(zhuǎn)化完全。將該反應(yīng)混合物用H2O(50ml)淬滅，將有機(jī)相用半飽和的NaCl溶液洗滌，經(jīng)由棉絮過濾，在40℃溫度和大于650毫巴壓力下濃縮。通過短徑蒸餾(49℃沸點(diǎn)和0.09毫巴的壓力)純化粗產(chǎn)物。獲得了本標(biāo)題化合物，獲得了無色液體(7.84g，50％)，其在靜置下結(jié)晶。
Rf＝0.36(庚烷/EtOAc＝7/3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.72(br，s，1H，N-H)，4.09(dd，J1＝5.5Hz，J2＝2.6Hz，2H，CH2-NH)，3.92(s，2H，CH2-OMe)，3.43(s，3H，OCH3)，2.24(t，J＝2.6Hz，1H，alkyne CH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)6＝169.14(C＝O)，79.11(C-2′)，71.63(C-2)，71.41(C-3′)，59.04(OCH3)，28.26(C-1′).
在下表所示條件下使用氣相色譜法來測(cè)定tR(分鐘)，為6.42
實(shí)施例3使用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備6-(N-甲氧基乙?；?3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉
在氮?dú)夥障掠?小時(shí)將2-甲基-2-丁烯(0.59ml，5.60mmol，2.8當(dāng)量)加到BH3*THF絡(luò)合物的冷(0-5℃)溶液(1.0M溶液，3.0ml，3.0mmol，1.5當(dāng)量)中。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘，然后用15分鐘加入溶解在無水THF(1ml)中的2-甲氧基-乙酸炔丙基酰胺(255mg，2mmol，1.0當(dāng)量)。移去冰浴，用20分鐘將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒃摲磻?yīng)混合物在35℃加熱1小時(shí)。用30分鐘向該反應(yīng)混合物中加入溶解在脫氣的H2O(1.2ml)中的K2CO3(0.55g，4mmol，2.0當(dāng)量)。在加入前一半期間，觀察到氣體釋放，其在進(jìn)一步加入期間停止。分3批加入6-碘-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉(1.41g，3mmol，1.5當(dāng)量)，獲得了黃色懸浮液。分別一次性加入PPh3(21mg，0.08mmol，4mol％)和Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol，1mol％)，將該反應(yīng)混合物加熱至回流(65-68℃)。約30分鐘后，獲得了黃色溶液，通過HPLC分析監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入半飽和的NaCl溶液(10ml)和EtOAc(10ml)。分離出有機(jī)相，用H2O(5ml)洗滌，在50℃和低于200毫巴的壓力下濃縮。通過塞過濾純化，SiO2，EtOAc/MeOH＝9/1。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(0.55g，59％)。
Rf＝0.16(EtOAc/MeOH＝9/1).1H-NMR(CDCl3，250MHz)δ＝8.71(s，1H，H-2)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H，H-8)，7.90(s，1H，H-7)，7.82(s，1H，NH)，7.79(s，1H，H-5)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H，H-4″)，7.54(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H，H-5″)，7.15-7.07(m，2H，H-5′，H-6′)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H，H-2′)，6.83(bt，1H，NH)，6.65(d，J＝15.9Hz，1H，H-9)，6.34 and 6.29(dt，J1＝15.9Hz，J2＝6.1Hz，1H，H-10)，4.14(dt，J＝6.1Hz，2H，CH2OMe)，3.97(s，2H，CH2NH)，3.45(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝169.76(C＝O)，157.90，154.93，152.367，152.23，150.90，149.74，139.34，134.73，134.63，131.16，130.77，130.36，128.85，129.98，125.47，124.66，123.65，121.32，119.51，119.13，115.39，71.96，59.26，40.84，23.57，16.41.
在下表所示條件下使用反相高效液相色譜法測(cè)定，本發(fā)明化合物的tR(分鐘)為6.02。
實(shí)施例4制備2-甲氧基-乙酸炔丙基酰胺-9-BBN
在19℃-25℃，用18分鐘向18.88g的9-硼雜雙環(huán)壬烷(9-BBN)在242ml四氫呋喃(THF)內(nèi)的溶液中加入19.67g 2-甲氧基-乙酸炔丙基酰胺和48.3ml THF的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。
實(shí)施例5使用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備6-(N-甲氧基乙酰基-3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉
將得自實(shí)施例4的反應(yīng)混合物冷卻至8.5℃，用42分鐘加入42.77g碳酸鉀在348ml水中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)容器溫度保持在8℃-10℃間。向該反應(yīng)中加入24.15g(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺、541mg三苯基膦和116mg乙酸鈀(II)，并將該混合物在50℃加熱21小時(shí)。然后將該完成的反應(yīng)冷卻至室溫，加入290ml乙酸乙酯(EtOAc)，分離各層。然后將產(chǎn)物從有機(jī)層萃取到140ml 1N鹽酸內(nèi)，將富含產(chǎn)物的水層用145ml EtOAc洗滌4次。向1L圓底燒瓶中加入富含產(chǎn)物的水層、290ml新的EtOAc、2.42g KBB Darco(活性炭，Aldrich，Inc.)、2.42g濾器助劑(Celite，Aldrich，Inc.)和150ml 1N氫氧化鈉。將該混合物在室溫?cái)嚢?6分鐘，然后經(jīng)由濾器助劑過濾出固體，用24ml EtOAc洗滌。分離濾液的各層，將富含產(chǎn)物的有機(jī)層用145ml水洗滌。然后將140ml 30％過氧化氫加到有機(jī)層中，攪拌20分鐘。向該過氧化物混合物中加入1g氯化鈉在4ml水中的溶液，分離各層。將有機(jī)層在冰水浴中冷卻至12℃，用23分鐘加入14.5g亞硫酸氫鈉在131ml水中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)容器溫度保持在低于26℃。分離各層，向富含產(chǎn)物的酸性亞硫酸氫鈉層中加入300mlEtOAc。用160ml 1N氫氧化鈉將水層的pH調(diào)節(jié)至10-10.5，分離各層。用100ml水洗滌富含產(chǎn)物的有機(jī)層，分離各層，將有機(jī)層真空濃縮至體積為125ml。在真空下用483ml EtOAc沉降該濃縮液，過濾出固體。將固體用24ml EtOAc洗滌，然后在46℃真空干燥20小時(shí)，獲得了10.70g淺黃色固體。分析HPLC測(cè)定表明固體是95.6％的6-(N-甲氧基乙?；?3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉(面積％)。
實(shí)施例6使用Heck偶聯(lián)反應(yīng)制備6-(N-甲氧基乙酰基-3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉向具有氮?dú)夥?、回流冷凝器、油浴和高架攪拌的圓底燒瓶中加入5體積的無水DMF，用氮?dú)獯祾呷軇?。向燒瓶中加?.04當(dāng)量乙酸鈀，用氮?dú)獯祾咴摶旌衔?，然后加?.08當(dāng)量三苯基膦，再次用氮?dú)獯祾咴摶旌衔?。攪拌該混合物，獲得了紅色溶液(-30-60分鐘)。攪拌后，用氮?dú)獯祾咴撊芤?，向燒瓶中加?當(dāng)量乙酸鈉、1當(dāng)量(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺和1.1當(dāng)量N-烯丙基-2-甲氧基-乙酰胺。再次用氮?dú)獯祾咴摶旌衔?，?00℃加熱4-6小時(shí)。反應(yīng)完全后(通過HPLC測(cè)定)，用10體積的1N HCl淬滅該反應(yīng)。分離出水層，用20體積的EtOAc再萃取一次。用6N NaOH將水層堿化至pH9。用EtOAC(1×20體積，然后1×10體積)將產(chǎn)物從水層中萃取出來。分離出有機(jī)層，濃縮至小體積，用乙腈替換剩余的乙酸乙酯。將該溶液攪拌過夜，沉淀出了產(chǎn)物6-(N-甲氧基乙?；?3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉。將產(chǎn)物?；⑦^濾。
實(shí)施例76-氯[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉 給三頸圓底燒瓶裝配上機(jī)械攪拌下，并置于氮?dú)夥障?。向燒瓶中加入無水THF(400ml)、二氯喹唑啉(18.6g，93.3mmol)和3-氨基-4-甲基吡啶(20.0g，93.3mmol)。將該濃厚的淺黃色漿液加熱至50℃，約4小時(shí)后，HPLC表明反應(yīng)已完全。讓該更深和更濃厚的黃色漿液緩慢冷卻至20℃。通過過濾收集所需產(chǎn)物，用THF(1×100ml)洗滌。將該黃色固體在20℃于約23英寸Hg壓力下干燥。以64％的產(chǎn)率獲得了黃色晶體(22.41g)。
H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12-8.10(dd，1，J＝2.0，2.4)，7.88-7.83(m，2H)，7.76-7.66(m，3H)，7.17(d，1H，J＝8.8)，2.68(s，3H)，2.31(s，3H).
本標(biāo)題化合物在下列RP-HPLC條件下的tR(分鐘)為7.213SB-CN4.6×150mm；流速＝2ml/分鐘；λ＝237nm；溫度＝20℃；注射體積＝5μL；洗脫劑＝0.1％磷酸，0.3％三乙胺在DI水/MeCN(60∶40)中的溶液；梯度是在5分鐘達(dá)到90％，然后在第10分鐘保持。
實(shí)施例8使用Heck偶聯(lián)反應(yīng)制備6-(N-甲氧基乙?；?3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉通過向反應(yīng)燒瓶中加入DMF(5體積)、三叔丁基膦(0.06當(dāng)量)和乙酸鈀(0.04當(dāng)量)來進(jìn)行Heck反應(yīng)。將該反應(yīng)置于氮?dú)夥障?，攪?0分鐘。攪拌后，向該反應(yīng)中加入10.0g(6-氯-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺和1.1當(dāng)量N-烯丙基-2-甲氧基-乙酰胺和乙酸鈉(2當(dāng)量)。將該反應(yīng)鼓泡，并在100℃加熱24小時(shí)。冷卻后，HPLC表明反應(yīng)已完全。然后加入1N HCl(10體積)和乙酸乙酯(20體積)。分離后，用1×20體積的乙酸乙酯洗滌水層。然后向水層中加入0.05wt當(dāng)量硅藻土、0.05wt當(dāng)量Darco、10體積的乙酸乙酯、0.76體積的THF和15體積的3N NaOH。將該混合物攪拌30分鐘，經(jīng)由硅藻土過濾。分離各層，將產(chǎn)物層(有機(jī)層)用1×20體積的鹽水洗滌。然后將產(chǎn)物層濃縮至小體積，通過與過量乙酸乙酯共沸蒸餾來除去殘余的任何水分。將最終的溶液濃縮至小體積。將該溶液攪拌過夜，沉淀出了產(chǎn)物6-(N-甲氧基乙酰基-3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉。將產(chǎn)物?；⑦^濾。
權(quán)利要求
1.制備式1化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的方法 其中m是0-3的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)的-(CR1R2)t-部分可任選包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上述任選稠合的環(huán)，可任選被1-5個(gè)R8基團(tuán)取代；R4是-C≡C-(CR16R17)tR9、-C＝C-(CR16R17)t-R9、-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1和-NR6C(O)OR7；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；每個(gè)R11獨(dú)立地選自在R8的定義中提供的取代基，但是R11不是氧代基(＝O)；R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；R13是-NR1R14或-OR14，R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；并且其中包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)的沒有連接在鹵素、SO或SO2基團(tuán)或N、O或S原子上的任何上述取代基可任選被選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基團(tuán)取代，所述方法包括將式2化合物 其中X是鹵化物，且R1、R3、R5、R11、m和p如式1中所定義，與式H-C≡C-(CR16R17)tR9、M-C＝C-(CR16R17)t-R9、H-C≡C-(CR16R17)kR13或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)，其中M選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I，其中所述反應(yīng)是在鈀催化劑、配體、堿和任選的添加劑存在下進(jìn)行的。
2.制備式1化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的方法 其中m是0-3的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)的-(CR1R2)t-部分可任選包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上述任選稠合的環(huán)，可任選被1-5個(gè)R8基團(tuán)取代；R4是-C≡C-(CR16R17)tR9、-C-C-(CR16R17)t-R9、-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1和-NR6C(O)OR7；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；每個(gè)R11獨(dú)立地選自在R8的定義中所提供的取代基，但是R11不是氧代基(＝O)；R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；R13是-NR1R14或-OR14，R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；并且其中包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)的沒有連接在鹵素、SO或SO2基團(tuán)或N、O或S原子上的任何上述取代基可任選被選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基團(tuán)取代，所述方法包括將式3化合物 其中A是Cl或F，且R4、R5和m如式1中所定義，與式4化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R11和p如式1中所定義。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述雜環(huán)基任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，并且上述R3，包括上述任選稠合的環(huán)，可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3選自 和 其中上述R3基團(tuán)可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3是可任選被1-3個(gè)R8基團(tuán)取代的吡啶-3-基。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是-C≡C-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是-C≡C-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)，其中R9選自3-哌啶基和4-哌啶基，每一所述基團(tuán)可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)。
10.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是-C＝C-(CR16R17)t-R9，其中m是0-3的整數(shù)，且t是0-5的整數(shù)，其中R9選自3-哌啶基和4-哌啶基，可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代。
11.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是-C≡C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，且m是0-3的整數(shù)。
12.權(quán)利要求1或2的方法，其中所制備的化合物選自(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(±)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；2-氟-N-(3-{4-{3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-環(huán)丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；哌嗪-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；(±)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；異噁唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；以及上述化合物的可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
13.式M-C＝C-(CR16R17)t-R9化合物，其中M選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I；其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代N、O、S(O)j，其中j是0-2的整數(shù)，和-NR1-，條件是在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；且t是0-5的整數(shù)。
14.式H-C≡C-(CR16R17)kR13化合物，其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R13是-NR1R14或-OR14，其中R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；其中R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；其中R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；其中R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，且其中t是0-5的整數(shù)。
15.式M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物，其中M選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I，其中每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；其中R13是-NR1R14或-OR14，其中R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；其中R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；其中R18是C1-C6烷基，其中沒有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；其中R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，且其中t是0-5的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(1)化合物及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物的方法，其中R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1639149SQ02820899
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者D·H·B·里賓 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司