專(zhuān)利名稱(chēng)：一種規(guī)?；苽潲}酸托烷司瓊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬精細(xì)化工產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸托烷司瓊的制備工藝，用途是生產(chǎn)止吐藥品。
背景技術(shù)：
鹽酸托烷司瓊(Tropisetron hydrochloride)的化學(xué)名為內(nèi)-IH-吲哚_3_羧酸-8-甲基-雜氮雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基酯鹽酸鹽，是高度選擇性5-HT3受體拮抗劑，適用于預(yù)防和治療兒童和成人癌癥化療、放療和手術(shù)后引發(fā)的惡心和嘔吐，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。作為已有制備方法，在美國(guó)專(zhuān)利(US3980668，US4789673,US4797406, US4803199)中介紹了以吲哚-3-甲酸與草酰氯反應(yīng)，用二氯甲烷和正己烷處理得到3-吲哚甲酰氯，然后與托品醇在正丁基鋰活化下生成的托品醇鋰反應(yīng)，經(jīng)后處理得到托烷司瓊，最后與鹽酸成鹽制得鹽酸托烷司瓊，其反應(yīng)原理見(jiàn)圖2，該過(guò)程非常復(fù)雜，步驟繁瑣，實(shí)際消耗多，反應(yīng)收率僅為20%。作為上述方法的改進(jìn)，文獻(xiàn)[鹽酸托烷司瓊的合成，山東醫(yī)藥工業(yè)，2002，21 (1)5]中用價(jià)廉易得的亞硫酰氯代替草酰氯，縮合一步去掉了易燃易爆的正丁基鋰，為工業(yè)化安全生產(chǎn)創(chuàng)造了條件，?；⒖s合兩步反應(yīng)合并為一步，不分離中間體，簡(jiǎn)化了操作條件，但其收率僅為25%。在文獻(xiàn)[鹽酸托烷司瓊的合成改進(jìn)，淮海工學(xué)院學(xué)報(bào)，2003 ；12 (4) :4廣43 ；鹽酸托烷司瓊的合成工藝改進(jìn)，湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006 ；3 (4):29^30]中分別以50%、52. 8%的收率得到鹽酸托烷司瓊，但仍然使用了價(jià)格昂貴的正丁基鋰作為縮合反應(yīng)的活化劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有鹽酸托烷司瓊合成工藝的不足之處，提供一種高收率、安全、無(wú)污染、成本低廉、操作簡(jiǎn)便的獲得高純度鹽酸托烷司瓊的制備方法，適合規(guī)模化生產(chǎn)，可以滿(mǎn)足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。本發(fā)明具體制備步驟如下
(1)吲哚-3-甲酸和氯化亞砜(S0C12)在1，2-二氯乙烷、甲苯或苯中反應(yīng)，優(yōu)選1，2 二氯乙烷，得到吲哚-3-甲酰氯；Π引哚-3-甲酸、氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)的摩爾比可選擇1 廣2，優(yōu)選為1:1.5 ；反應(yīng)溫度為30-40°C，優(yōu)選350C ；反應(yīng)時(shí)間18-30小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。(2) α-托品醇和氫氧化鈉(NaOH)在四氫呋喃(THF)中反應(yīng)，得到α-托品醇鈉；α -托品醇與NaOH進(jìn)行反應(yīng)的摩爾比可選擇1 廣1. 5，優(yōu)選1 1. 2 ；反應(yīng)溫度為25_45°C，優(yōu)選350C ；反應(yīng)時(shí)間18-30小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。(3)在THF存在下，吲哚-3-甲酰氯與α -托品醇鈉反應(yīng)，得到托烷司瓊；吲哚-3-甲酰氯、托品醇鈉進(jìn)行酯化反應(yīng)的摩爾比可選擇1:0.纊1.5，優(yōu)選1:1. 1 ；反應(yīng)溫度為30-50°C，優(yōu)選40°C ；反應(yīng)時(shí)間24-36小時(shí)，優(yōu)選30小時(shí)。(4)托品醇鈉鹽與吲哚-3-甲酰氯于THF中攪拌反應(yīng)18-M小時(shí)，得托烷司瓊?cè)芤骸?5)托烷司瓊?cè)芤涸跓o(wú)水乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、或乙酸乙酯中與鹽酸反應(yīng)，優(yōu)選無(wú)水乙醇或丙酮，最后經(jīng)冷卻、過(guò)濾、洗滌處理后，析出高純度鹽酸托烷司瓊。本發(fā)明與以往鹽酸托烷司瓊合成工藝比，創(chuàng)新點(diǎn)如下
(1)所采用的合成工藝收率高(>82.3%)；
(2)所得到的鹽酸托烷司瓊純度高(>99.5%)；
(3)避免了采用易燃易爆的正丁基鋰，增加了安全性；
(4 )取消了價(jià)格昂貴的正丁基鋰作為活化劑，節(jié)約了成本；(5)整個(gè)制備過(guò)程中，不用分離中間體，操作簡(jiǎn)便。


圖1為本發(fā)明鹽酸托烷司瓊的結(jié)構(gòu)式；圖2為本發(fā)明3-吲哚甲酰氯的結(jié)構(gòu)式；
圖3為本發(fā)明α-托品醇鈉的結(jié)構(gòu)式；
圖4為本發(fā)明的工藝流程圖5為現(xiàn)有技術(shù)中制備鹽酸托烷司瓊的反應(yīng)原理圖。
具體實(shí)施例方式(1)叼丨哚-2-甲酰氯的制備
于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入20. Og吲哚-3-甲酸、300mL 1，2-二氯乙烷和3 mL DMF，攪拌下緩慢滴加20 mL氯化亞砜，45°C反應(yīng)8h，蒸除多余的氯化亞砜和1，2- 二氯乙烷，加入100mL四氫呋喃溶解備用。(2) α-托品醇鈉的制備:
于500 mL三口瓶?jī)?nèi)加入19. Oga -托品醇、IOOmL四氫呋喃和5. 4g NaOH固體，室溫下攪拌反應(yīng)4h，備用。(3)鹽酸托烷司瓊的制備
室溫下將吲哚-3-甲酰氯的THF溶液緩慢滴加至托品醇鈉的THF溶液中，35°C攪拌反應(yīng)過(guò)夜，減壓蒸餾回收THF，用95%乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體，加入70mL無(wú)水乙醇，加熱溶解，冷卻后通入HCl氣體，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，抽濾，得鹽酸托烷司瓊粗品。無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性產(chǎn)品21. 2g (液相色譜測(cè)定純度為99. 91%)，總收率為53. 29%，熔點(diǎn)為觀3185，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸托烷司瓊(Tropisetron hydrochloride)的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)吲哚-3-甲酸和氯化亞砜(Thionylchloride，S0C12)在1，2-二 1氯乙烷中反應(yīng)，得到吲哚-3-甲酰氯；(2)α -托品醇和氫氧化鈉(NaOH)在四氫呋喃(Tetrahydrofuran，THF)中反應(yīng)，得到α-托品醇鈉；(3)在THF存在下，吲哚-3-甲酰氯與α-托品醇鈉反應(yīng)，得托烷司瓊；(4)托烷司瓊與鹽酸反應(yīng)得鹽酸托烷司瓊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于吲哚-3-甲酰氯化合物的反應(yīng)溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的一種或其混合物，優(yōu)選1，2 二氯乙烷，溫度為3(T40°C，反應(yīng)時(shí)間18-30小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于α-托品醇鈉化合物的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、環(huán)己烷，優(yōu)選四氫呋喃，溫度為25 45°C，反應(yīng)時(shí)間18 30小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于鹽酸托烷司瓊化合物的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、環(huán)己烷，優(yōu)選四氫呋喃，溫度為3(T50°C，反應(yīng)時(shí)間M 36小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于最終產(chǎn)物為鹽酸托烷司瓊。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于將所得的托烷司瓊轉(zhuǎn)換成托烷司瓊鹽的溶劑是無(wú)水乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一種或其混合物，優(yōu)選無(wú)水乙醇或丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸托烷司瓊的制備方法，其步驟包括吲哚-3-甲酸在1,2-二氯乙烷中與氯化亞砜反應(yīng)，得到吲哚甲酰氯，減壓蒸餾除去1,2-二氯乙烷和氯化亞砜，加入四氫呋喃溶解；在四氫呋喃存在下，α-托品醇與氫氧化鈉反應(yīng)，得到α-托品醇鈉鹽；將吲哚甲酰氯的四氫呋喃溶液與α-托品醇鈉的四氫呋喃溶液反應(yīng)，得到托烷司瓊；最后與鹽酸反應(yīng)，純化制得高純度鹽酸托烷司瓊。
文檔編號(hào)C07D451/12GK102584815SQ20111000745
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者向紅琳, 吳鋒, 張靜, 朱敏, 楊俊 , 甘麗紅, 陳敏, 陳鋒 申請(qǐng)人:湖南康普醫(yī)藥研究院