專利名稱：吲唑基取代的二氫異*唑并吡啶及其使用方法
吲唑基取代的二氫異噁唑并吡啶及其使用方法本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新4-(吲唑-5-基)-4，7- 二氫異嗯唑并[5，4_b]吡啶衍生物，用于制造其的方法，及其用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的狀況、特別是癌癥及其他增殖性病癥的用途。癌癥是最常見的分布廣泛的疾病之一。在2002年，全世界超過440萬人診斷有乳腺、結(jié)腸、卵巢、肺或前列腺癌，并且超過250萬人死于這種破壞性疾病(Globocan 2002Report, http://www_dep. iarc. fr/globocan/downloads, htm)。單獨在美國，在 2005 年預(yù)測超過125萬新病例和超過500 000例因癌癥的死亡。這些新病例中的大多數(shù)預(yù)期是結(jié)腸( 100 000)、肺( 170 000)、乳腺( 210 000)和前列腺( 230 000)的癌癥。預(yù)期癌癥的發(fā)病率和流行率在接下來的10年增加約15%，反映I. 4%的平均增長率(AmericanCancer Society, Cancer Facts and Figures 2005 ；http://www. cancer, org/docroot/STT/content/STT_lx_Cancer_Facts_Figur es_2007. asp)。 存在癌癥可以如何出現(xiàn)的許多途徑，這是其治療為何困難的原因之一。一種途徑是細(xì)胞通過癌蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化，所述癌蛋白質(zhì)通過遺傳突變起于正常細(xì)胞蛋白質(zhì)，所述遺傳突變導(dǎo)致這些蛋白質(zhì)的非生理學(xué)活化。許多癌蛋白質(zhì)由其衍生的一個蛋白質(zhì)家族是酪氨酸激酶(例如scr激酶)且特別是受體酪氨酸激酶(RTKs)。在過去20年，眾多研究途徑已證實受體酪氨酸激酶(RTK)介導(dǎo)的哺乳動物細(xì)胞生長調(diào)節(jié)中的信號傳導(dǎo)的重要性。近來，用酪氨酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為抗腫瘤發(fā)生劑在臨床中已取得結(jié)果。c-Met受體也是受體酪氨酸激酶。它的致癌潛能在20世紀(jì)80年代早期得到鑒定，當(dāng)時從臨床上誘導(dǎo)的人骨肉瘤細(xì)胞系中分離出突變的Met，其含有與其N末端二聚化結(jié)構(gòu)域融合的Met基因的激酶結(jié)構(gòu)域[C. S. Cooper等人，Nature 311 :29_33 (1984)]。細(xì)胞Met蛋白質(zhì)是作為單鏈190kd前體合成的異二聚跨膜蛋白質(zhì)[G. A. Rodrigues等人，Mol. Cell Biol. 11 :2962-70 (1991)]。前體在氨基酸殘基307后在細(xì)胞內(nèi)被切割，以形成通過二硫橋相連的50kda鏈和145kd β鏈。a鏈?zhǔn)峭耆?xì)胞外的，而β鏈跨越質(zhì)膜。β鏈由N末端sema結(jié)構(gòu)域組成,所述結(jié)構(gòu)域連同α鏈一起介導(dǎo)配體結(jié)合。β鏈的胞外結(jié)構(gòu)域的其余部分由富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域和4個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成，并且隨后為跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有近膜結(jié)構(gòu)域、激酶結(jié)構(gòu)域和C末端結(jié)構(gòu)域，這介導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)。在配體結(jié)合后，受體的二聚化被誘導(dǎo)，并且通過近膜區(qū)(Υ1003)、激酶的活化環(huán)(Υ1234和Υ1235)和羧基末端結(jié)構(gòu)域(Υ1349和Υ1356)中的酪氨酸自磷酸化步驟級聯(lián)來活化激酶結(jié)構(gòu)域。磷酸化的Υ1349和Υ1356包含多底物停泊位點用于結(jié)合下游c-Met信號傳導(dǎo)所需的銜接蛋白質(zhì)[C. Ponzetto等人，Cell 77:261-71(1994)]。關(guān)于c_Met信號傳導(dǎo)最關(guān)健的底物之一是支架銜接蛋白質(zhì)Gabl，其經(jīng)由罕見的磷酸酪氨酸結(jié)合位點(稱為mbs :met結(jié)合位點)與Y1349或Y1356結(jié)合，這引起獨特的延長細(xì)胞內(nèi)信號。另一種重要底物是銜接蛋白質(zhì)Grb2。取決于細(xì)胞背景，這些銜接子介導(dǎo)多個細(xì)胞內(nèi)信號途徑的活化，如同經(jīng)由ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK, STAT, NF κ B和β -連環(huán)蛋白進行信號傳導(dǎo)的那些。c-Met通過肝細(xì)胞生長因子(HGF)也稱為散射因子及其剪接變體獨特活化，這是其唯一已知的生物學(xué)活性配體[L. Naldini等人，Oncogene 6 :501_4 (1991) ]。HGF具有揭示與纖溶酶原家族的蛋白酶的相似性的獨特結(jié)構(gòu)。它由氨基末端結(jié)構(gòu)域隨后為4個kringle結(jié)構(gòu)域和絲氨酸蛋白酶同源性結(jié)構(gòu)域組成，其不是酶促活性的。類似于c-Met，HGF作為失活的單鏈前體(HGF前體)合成，其通過絲氨酸蛋白酶(例如纖溶酶原激活物和凝血因子)細(xì)胞外切割，并且轉(zhuǎn)換成二硫鍵合的活性α和β鏈異二聚體。HGF以高親和力結(jié)合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，這使其保持主要與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合且限制其擴散。晶體結(jié)構(gòu)分析指出HGF形成二聚體，這在與c-Met結(jié)合后誘導(dǎo)受體的二聚化。HGF由間質(zhì)細(xì)胞表達，并且其與特別在上皮細(xì)胞中廣泛表達的c-Met的結(jié)合導(dǎo)致在多種組織中的多效性效應(yīng)，所述組織包括上皮、內(nèi)皮、神經(jīng)元和造血細(xì)胞。該效應(yīng)一般包括下述現(xiàn)象中的一種或全部i)有絲分裂的刺激；HGF通過其對肝細(xì)胞的促有絲分裂活性鑒定；ii)侵襲和遷移的刺激；在獨立的實驗方法中，HGF基于其細(xì)胞活動性(“散射”)的誘導(dǎo)鑒定為散射因子；和iii)形態(tài)發(fā)生的刺激(小管生成)。HGF誘導(dǎo)來自膠原基質(zhì)中的犬腎細(xì)胞的分支小管的形成。此外，來自遺傳修飾的小鼠和細(xì)胞培養(yǎng)實驗的證據(jù)指出c-Met充當(dāng)存活受體且保護細(xì)胞不受凋亡[N. Tomita等人，Circulation 107 1411-1417(2003) ；S. Ding 等人，Blood 101 =4816-4822 (2003) ；Q. Zeng 等人，J. Biol.Chem. 277 =25203-25208(2002) ；N. Horiguchi 等人，Oncogene 21 1791-1799(2002)；A. Bardelli 等人，Embo J. 15 =6205-6212 (1996) ；P. Longati 等人，Cell Death Differ. 3 23-28 (1996) ；E. M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47 :227_234 (1993)]。這些生物學(xué)過程通過HGF的協(xié)調(diào)執(zhí)行導(dǎo)致命名為“侵襲性生長”的特異性遺傳程序。在正常條件下，c-Met和HGF對于小鼠中的胚胎發(fā)育特別對于胎盤和肝的發(fā)育以及對于來自肢體體節(jié)的肌細(xì)胞定向遷移是必需的。c-Met或HGF基因的遺傳破壞導(dǎo)致顯示其獨特相互作用的等同表型。c-Met/HGF在成年生物中的生理學(xué)作用了解得很少，但實驗證據(jù)暗示它們涉及傷口愈合、組織再生、血細(xì)胞生成和組織穩(wěn)態(tài)。癌蛋白質(zhì)TPR-MET的鑒定是c_Met可能在腫瘤生成中起作用的首個暗示。另外的重要證據(jù)衍生自許多不同的實驗方法。當(dāng)在裸鼠中表達時，c-Met或HGF在人和鼠細(xì)胞系中的超表達誘導(dǎo)致腫瘤性和轉(zhuǎn)移表型。c-Met或HGF的轉(zhuǎn)基因超表達誘導(dǎo)小鼠中的腫瘤生成。最有趣的是，C-Met的錯義突變或激活受體的突變已在散發(fā)性和遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)以及其他癌癥類型中得到鑒定，所述其他癌癥類型如肺、胃、肝、頭與頸、卵巢和腦癌。重要的是，在HPRC家族中的特異性c-Met突變使疾病隔離，形成在c-Met活化和人癌癥之間的原因性連接[L. Schmidt 等人，Nat. Genet. 16 68-73 (1997) ；B. Zbar 等人，Adv.Cancer Res. 75 :163-201 (1998)]。具有最強轉(zhuǎn)化活性的活化突變定位于活化環(huán)(D1228N/H和Y1230H/D/C)和相鄰的P+1環(huán)(M1250T)中。另外的更弱的突變已在催化環(huán)附近和激酶結(jié)構(gòu)域的A葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)。此外，已在肺腫瘤中觀察到c-Met的近膜結(jié)構(gòu)域中的某些突 變，其不直接活化激酶，而是通過致使其對遍在蛋白化和后續(xù)降解有抵抗力來穩(wěn)定蛋白質(zhì)[M. Kong-Beltran 等人，Cancer Res. 66 283-9 (2006) ;Τ· E. Taher 等人，J. Immunol. 169 3793-800(2002) ;P. Peschard 等人，Mol. Cell 8:995-1004(2001)]。有趣的是，c_Met 的體細(xì)胞突變與多種癌癥中增加的侵略和廣泛轉(zhuǎn)移相關(guān)。雖然種系和體細(xì)胞突變的頻率低(低于5% )，但在不存在突變的情況下，已觀察到導(dǎo)致c-Met信號傳導(dǎo)的失調(diào)的其他主要機制，其通過旁分泌或自分泌機制。已在生理學(xué)產(chǎn)生HGF的衍生自間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤如骨肉瘤或橫紋肌肉瘤中，以及在具有外胚層起源的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和哺乳動物癌中觀察到旁分泌活化。然而，最頻繁情況是C-Met在其中超表達的癌，如在結(jié)腸、胰腺、胃、乳腺、前列腺、卵巢和肝臟中觀察到的。超表達可能例如起于基因擴增，如在胃和肺腫瘤細(xì)胞系中觀察到的。最近，在獲得對于EGF受體抑制的抗性的肺腫瘤細(xì)胞系中檢測到c-Met的超表達[J. A. Engelmann 等人，Science 316 :1039-1043 (2007)]。超表達 c-Met 的某些上皮腫瘤也共表達HGF，導(dǎo)致自分泌的c-Met/HGF刺激環(huán)和從而避免關(guān)于基質(zhì)細(xì)胞衍生的HGF的需要。一般而言，已發(fā)現(xiàn)C-Met在人癌癥中的異常活化一般與預(yù)后不良有關(guān)，與具體機制無關(guān)[J. G. Christensen 等人，Cancer Lett. 225 1-26 (2005)]。總之，已執(zhí)行驗證C-Met作為重要的癌癥靶的大量體外和體內(nèi)研究，并且詳盡列表可以在 http://www. vai. org/met 處察看[C. Birchmeier 等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.4 :915-25(2003)]。已遵循幾個策略以減弱在人腫瘤中的異常Met信號傳導(dǎo)，尤其包括HPF拮抗和小分子抑制劑。許多小分子抑制劑目前處于臨床開發(fā)中，例如 ARQ-197 (Arqule)、XL-880 (Exelixis)和 PH-2341066 (Pfizer);它們近期已得到綜述[J. J. Cui, Expert Opin. Ther. Patents 17:1035-45(2007)]。根據(jù)本發(fā)明待解決的技術(shù)問題因此在提供對C-Met激酶具有抑制活性的可替代化合物中可見，從而提供用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病特別是癌癥及其他增殖性病癥的新治療選項。作為具有抗高血壓活性的鈣拮抗劑的4，7_ 二氫異囉唑并[5，4_b]吡啶已公開于JP 2040385-A[CAS 文件號 113 :40675]中。在 WO 01/66544-A2 中，三環(huán) 3-氧代-1，3，4，7_四氫異嗯唑并[3，4-b]吡啶衍生物描述為對于泌尿生殖和其他疾病治療有用的鉀通道開放劑。近來在WO 2009/006580-A1中，充當(dāng)晚期鈉通道阻滯劑的雜芳基稠合的二氫吡啶及其用于治療心血管病癥的用途已請求保護。具有c-Met激酶抑制活性的一些1，4_ 二氫吡啶衍生物已公開于WO 2008/071451-A1中。在一個方面，本發(fā)明涉及通式⑴的4_(吲唑-5-基)-4，7_ 二氫異噁唑并[5，4-b]吡啶衍生物
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R4人(JJ入〇R5其中R1選自氧、氣、漠、(C1-C6)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基和苯基,其中(i)所述(C3-C7)-環(huán)烷基和苯基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (c「c4)-燒基氨基、二 - (c「c4)-燒基氨基、(C3-C6)-環(huán)燒基和4-至6-元雜環(huán)烷基，
其中所述(C1-C4)-燒基、(C1-C4)-燒氧基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 - (C1-C4)-燒基氨基取代基的烷基進而由羥基或(C1-C4)-烷氧基任選取代，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4-至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基，其中所述(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4-至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、輕基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基和二 _ (C1-C4)-燒基氨基，或R1是式-NR6aR6b或-OR7的基團，其中R6a和R6b獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和4_至7_元雜環(huán)烷基，其中(i)所述(C3-C7)-環(huán)烷基和4至7-元雜環(huán)烷基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 -(C1-C4)-燒基氨基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基，其中所述(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、輕基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基和二 _ (C1-C4)-燒基氨基，或R6a和R6b是連接的，并且連同它們與之附著的氮原子一起形成4至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以含有選自N、0和S的第二個環(huán)雜原子，并且由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、(C1-C4)-燒基、氧代、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基和(C3-C6)-環(huán)燒基，R7選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和4至7-元雜環(huán)烷基，其中(i)所述(C3-C7)-環(huán)烷基和4至7-元雜環(huán)烷基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 -(C1-C4)-燒基氨基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基，其中所述(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、輕基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基和二 _ (C1-C4)-燒基氨基，R2是氫、氟、氯或甲基，R3是氫、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，R4選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基，其中(i)所述(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜芳基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 -(C1-C4)-燒基氨基，和(ii)所述(C1-C6)-燒基由至多(up to) 3個氟原子或獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基，其中所述(C1-C4)-燒氧基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 - (C1-C4)-燒基氨基取代基的烷基進而由至多3個氟原子或獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代三氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基和4至7-兀雜環(huán)烷基，并且其中所述(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、4至7-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、輕基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 - (C1-C4)-燒基氨基，和R5是氧、(C1-C4)-燒基或樸內(nèi)基。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以以其鹽、水合物和/或溶劑化物的形式存在。用于本發(fā)明的目的的鹽優(yōu)選是根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽(例如，參見 S. M. Berge 等人,"Pharmaceutical Salts " , J. Pharm. Sci. 1977,66,1-19)。藥學(xué)可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。藥學(xué)可接受的鹽還包括通常的堿的鹽,例如和優(yōu)選地堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、和衍生自氨或有機胺的銨鹽，所述胺例如舉例說明和優(yōu)選地乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、二芐胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、二氫揪胺、精氨酸、賴氨酸和乙二胺。本發(fā)明的化合物或其鹽的水合物是該化合物與水的化學(xué)計量組合物，例如半、單或二水合物。本發(fā)明的化合物或其鹽的溶劑化物是該化合物與溶劑的化學(xué)計量組合物。通過不對稱中心的性質(zhì)或通過受限旋轉(zhuǎn)，本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體(對映體、非對映體)的形式存在。可以存在其中不對稱中心為(R) _、(S)-或(R，S)-構(gòu)型的任何異構(gòu)體。還應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)2個或更多個不對稱中心存在于本發(fā)明的化合物中時，示例結(jié)構(gòu)的幾個非對映體和對映體常常將是可能的，并且純非對映體和純對映體代表優(yōu)選實施方案。意圖純立體異構(gòu)體、純非對映體、純對映體及其混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)關(guān)于雙鍵或環(huán)的取代基的性質(zhì)的幾何異構(gòu)體可以以順式(=Z-)或反式(=E-)形式存在，并且2個異構(gòu)體形式均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
無論是分離的、純的、部分純的還是在外消旋混合物中的，本發(fā)明的化合物的所有異構(gòu)體均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體的純化和所述異構(gòu)體混合物的分離可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成。例如，非對映體混合物可以通過色譜過程或結(jié)晶分離成個別異構(gòu)體，并且外消旋物可以通過在手性相上的色譜過程或通過拆分分離成分別的對映體。此外，根據(jù)本發(fā)明包括上述化合物的所有可能互變異構(gòu)形式。除非另有說明，下述定義應(yīng)用于本說明書和權(quán)利要求自始至終使用的取代基和殘基。一般而言，您基代表具有1-6個、優(yōu)選1-4個、更優(yōu)選1-3個碳原子的直鏈或分支飽和烴基團。非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、新戍基、己基、異己基。這同樣應(yīng)用于基團例如燒氧基、單燒基氣基、_.燒基氣基等。烷氧基舉例說明和優(yōu)選地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。一般而言，單烷基氨基代表具有與氮原子附著的一個烷基殘基的氨基基團。非限制性例子包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基。一般而言，二烷基氨基代表具有與氮原子附著的2個獨立地選擇的烷基殘基的氨基基團。非限制性例子包括N，N- 二甲氨基、N, N- 二乙氨基、N, N- 二正丙氨基、N, N- 二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正丙氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-正丙氨基、N-正丁基-N-甲氨基、N-叔丁基-N-甲氨基。一般而言，環(huán)烷基代表具有3-7、優(yōu)選3-6個環(huán)碳原子的單或二環(huán)飽和烴基團。優(yōu)選給予單環(huán)環(huán)烷基基團。非限制性例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2. 2. I]庚基。一般而言，雜環(huán)烷基代表具有總數(shù)目4-7個、優(yōu)詵4-6個環(huán)原子,包括3_6個、優(yōu)誅
3-5個碳原子和獨立地選自N、O、S、SO和SO2的至多2個雜原子和/或雜基團的單或二環(huán)飽和雜環(huán)基團，所述環(huán)系統(tǒng)可以經(jīng)由環(huán)碳原子或可能的話經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合。非限制性例子包括氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁基(thietanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基(thiolanyl)、環(huán)丁砜基、1，3_二氧戊環(huán)基、1，3_曙、唑烷基、1，3_噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、I，3-二噁烷基、I，4-二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、I，I- 二氧化硫代嗎啉基、全氫氮雜蕈基、全氫-1，4- 二氮雜蕈基、全氫-1，4-氧氮雜草基、7-氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚基、3-氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚基、7-氮雜二環(huán)[4. I. O]庚基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基。特別的優(yōu)先給予具有選自N和O的至多2個雜原子的4-至6-元單環(huán)雜環(huán)烷基基團，例如舉例說明和優(yōu)選地氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、I，3-二氧戊環(huán)基、卩比咯烷基、四氫吡喃基、I，4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。氮雜環(huán)丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和嗎啉代具體指經(jīng)由環(huán)氮原子與分子的其余部分鍵合的分別的雜環(huán)烷基基團。一般而言，雜芳基代表具有總數(shù)目5或6個環(huán)原子，包括2-5個碳原子和獨立地選自N、0和S的至多3個雜原子的單環(huán)、芳香族雜環(huán)基團，所述環(huán)系統(tǒng)可以經(jīng)由環(huán)碳原子或可、能的話經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合。非限制性例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、異_唑基、異噻唑基、三唑基、_ 二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基。優(yōu)先給予具有至多2個氮原子的6-元雜芳基基團，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基，并且給予具有選自N、O和S的至多2個雜原子的5-元雜芳基基團，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、囉唑基、異噻唑基和異囉唑基。鹵素代表氟、氯、溴和碘基團。優(yōu)先給予氟和氯基團。氫也代表雙重鍵合的氧原子。本文件自始至終，為了簡單起見，單數(shù)語言的使用優(yōu)先于復(fù)數(shù)語言，但一般意欲包括復(fù)數(shù)語言，如果沒有另外說明。例如，表達“治療患者中的疾病的方法，包括給患者施用有效量的式⑴的化合物”意欲包括超過一種疾病的同時治療以及超過一種式⑴的化合物的施用。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式⑴的化合物，其中R1選自氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(i)所述(C3-C6)-環(huán)烷基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、三氟甲基、(c「c4)-燒基、輕基、(c「c4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 -(c「c4)-燒基氨基和4-至6-元雜環(huán)烷基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基、(C3-C6)-環(huán)燒基、4-至6-兀雜環(huán)燒基和5-或6-兀雜芳基，其中所述(C3-C6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基和二 _ (C1-C4)-燒基氨基，或R1是式-OR7的基團，其中R7選自(C1-C6)-燒基和(C3-C6)-環(huán)燒基,其中(i)所述(C3-C6)-環(huán)烷基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、三氟甲基、(C1-C4)-燒基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二-(C1-C4)-燒基氣基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 - (C1-C4)-燒基氨基、(C3-C6)-環(huán)燒基和4_至6_兀雜環(huán)燒基，其中所述(C3-C6)-環(huán)烷基和4-至6-元雜環(huán)烷基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、二氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 - (C1-C4)-燒基氨基，R2是氫或氟，R3是氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基，R4選自(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、苯基和吡啶基，其中(i)所述環(huán)丙基由獨立地選自氟、三氟甲基和甲基的一個或兩個取代基任選取代， (ii)所述苯基和吡啶基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、氯、氰基、二氟甲基、二氟甲基和(C1-C4)-燒基，和
(iii)所述(C1-C4)-烷基由至多3個氟原子或獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基、二 _ (C1-C4)-燒基氨基和4-至6-元雜環(huán)燒基，其中所述(C1-C4)-烷氧基取代基的烷基進而由至多3個氟原子或獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基、二- (C1-C4)-燒基氨基和4-至6-元雜環(huán)烷基，并且其中所述4-至6-元雜環(huán)烷基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、二氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 - (C1-C4)-燒基氨基，和R5是氫或甲基。 在一個獨特實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R2是氫或氟。在一個進一步獨特的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R3是氫或甲基。在另一個獨特實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R5是氫。在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1是氫或由(C「C3)-烷氧基或至多3個氟原子任選取代的(C「C4)-烷基，或R1是式-OR7的基團，其中R7是由至多3個氟原子或選自下述的取代基任選取代的(C1-C4)-烷基羥基、(C1-C3)-燒氧基、氨基、單-(C1-C3)-燒基氨基、二 -(C1-C3)-燒基氨基、氮雜環(huán)丁代、批咯燒代、哌啶代、哌嗪代和嗎啉代，其中所述氮雜環(huán)丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和嗎啉代基團進而由選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、甲基、氧代、甲氧基和乙氧基，R2是氫或氟，R3是氫或甲基，R4選自(C1-C4)-烷基、苯基和吡啶基，其中⑴所述(C1-C4)-烷基由至多3個氟原子或選自下述的取代基任選取代(C1-C3)-燒氧基、氨基、單-(C1-C3)-燒基氨基和二 -(C1-C3)-燒基氨基，和(ii)所述苯基和吡啶基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，和R5 是氫。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1是氫或(CrC4)-烷基，或R1是式-OR7的基團，其中R7 是(C1-C4)-燒基，R2是氫或氟，R3是氫或甲基，R4是由至多3個氟原子任選取代的(C1-C4)-烷基，和R5 是氫。在殘基的分別組合或優(yōu)選組合中具體指出的殘基的定義也根據(jù)希望由其他組合的殘基的定義替換，與對于殘基指出的特定組合無關(guān)。2個或更多個上述優(yōu)選范圍的組合是特別優(yōu)選的。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備其中R5是氫的通式(I)的化合物的方法，其特征在于首先在酸、酸/堿組合和/或脫水劑的存在下，使其中R1和R2具有上述含義的式(II)的醒
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)的化合物，其中 R1選自氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基，其中 (i)所述(C3-C6)-環(huán)烷基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、三氟甲基、(c「c4)-燒基、輕基、(c「c4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 -(C1-C4)-燒基氨基和4-至6-元雜環(huán)烷基，和 (ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 -(C1-C4)-燒基氨基、(C3-C6)-環(huán)燒基、 4-至6-兀雜環(huán)燒基和5-或6-兀雜芳基， 其中所述(C3-C6)-環(huán)烷基、4-至6-元雜環(huán)烷基和5-或6-元雜芳基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 -(C1-C4)-燒基氨基，或R1是式-OR7的基團，其中R7選自(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)燒基，其中 (i)所述(C3-C6)-環(huán)烷基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、三氟甲基、(C1-C4)-燒基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二-(C1-C4)-燒基氨基，和 (ii)所述(C1-C6)-烷基由獨立地選自下述的一個、兩個或三個取代基任選取代氟、二氟甲基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 -(C1-C4)-燒基氨基、(C3-C6)-環(huán)燒基和4_至6_兀雜環(huán)燒基， 其中所述(C3-C6)-環(huán)烷基和4-至6-元雜環(huán)烷基取代基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、二氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、輕基、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 - (C1-C4)-燒基氨基， R2是氫或氟， R3是氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基， R4選自(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、苯基和吡啶基，其中 (i)所述環(huán)丙基由獨立地選自氟、三氟甲基和甲基的一個或兩個取代基任選取代， (ii)所述苯基和吡啶基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、氯、氰基、二氟甲基、二氟甲基和(C1-C4)-燒基,和 (iii)所述(C1-C4)-烷基由至多3個氟原子或獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 -(C1-C4)-燒基氨基和4-至6-兀雜環(huán)燒基， 其中所述(C1-C4)-烷氧基取代基的烷基進而由至多3個氟原子或獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代(C1-C4)-燒氧基、氨基、單_ (C1-C4)-燒基氨基、二- (C1-C4)-燒基氨基和4-至6-元雜環(huán)烷基，并且其中 所述4-至6-元雜環(huán)烷基進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、三氟甲基、(C1-C4)-燒基、氧代、(C1-C4)-燒氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基和二 -(C1-C4)-燒基氣基，和 R5是氫或甲基， 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的式⑴的化合物，其中 R1是氫或由(C1-C3)-烷氧基或至多3個氟原子任選取代的(C1-C4)-烷基，或 R1是式-OR7的基團，其中 R7是由至多3個氟原子或選自下述的取代基任選取代的(C1-C4)-烷基羥基、(C1-C3)-燒氧基、氨基、單-(C1-C3)-燒基氨基、二 -(C1-C3)-燒基氨基、氮雜環(huán)丁代、批咯燒代、哌啶代、哌嗪代和嗎啉代， 其中所述氮雜環(huán)丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和嗎啉代基團進而由獨立地選自下述的一個或兩個殘基任選取代氟、甲基、氧代、甲氧基和乙氧基， R2是氫或氟， R3是氫或甲基， R4選自(C1-C4)-烷基、苯基和吡啶基，其中 (i)所述(C1-C4)-烷基由至多3個氟原子或選自下述的取代基任選取代=(C1-C3)-烷氧基、氨基、單-(C1-C3)-燒基氨基和二 -(C1-C3)-燒基氨基，和 (ii)所述苯基和吡啶基由獨立地選自下述的一個或兩個取代基任選取代氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，和 R5是氫， 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中 R1是氫或(C「C4)-燒基，或 R1是式-OR7的基團，其中 R7 是(C「C4)-燒基， R2是氫或氟， R3是氫或甲基， R4是由至多3個氟原子任選取代的(C1-C4)-烷基，和 R5是氫， 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物。
5.一種用于制備其中R5是氫的如權(quán)利要求1-4中定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于首先在酸、酸/堿組合和/或脫水劑的存在下，使其中R1和R2具有權(quán)利要求1-4中指示含義的式(II)的醛
6.如權(quán)利要求1-4中任一項中定義的化合物，用于治療或預(yù)防疾病。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項中定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性病癥的藥物組合物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是癌癥。
9.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-4中任一項中定義的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽、水合物和/或溶劑化物，和藥學(xué)可接受的賦形劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其進一步包含一種或多種另外治療劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述另外治療劑是抗腫瘤劑。
12.如權(quán)利要求9-11中任一項中定義的藥物組合物，用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性病癥。
13.治療或預(yù)防哺乳動物中的細(xì)胞增殖性病癥的方法，其包括給有此需要的哺乳動物施用治療有效量的如權(quán)利要求1-4中任一項中定義的一種或多種化合物，或如權(quán)利要求9-11中任一項中定義的藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是癌癥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥是乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、目艮、肝、皮膚、頭或頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥或?qū)嶓w瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。
16.權(quán)利要求14的方法，其中如權(quán)利要求1-4中任一項中定義的化合物或如權(quán)利要求9-11中任一項中定義的藥物組合物與手術(shù)或放射療法結(jié)合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新4-(吲唑-5-基)-4，7-二氫異唑并[5，4-b]吡啶衍生物，用于制造其的方法，及其用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的狀況、特別是癌癥及其他增殖性病癥的用途。
文檔編號C07D498/04GK102639537SQ201080039898
公開日2012年8月15日 申請日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者A·瓦卡洛波洛斯, K·滋梅曼恩, M·洛貝, M·福爾曼, M·米徹斯, N·特尤施 申請人:拜耳制藥股份公司