專利名稱：2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－硫酮衍生物作為酶髓過氧化物酶(mpo)抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物作為酶髓過氧化物酶(MPO)抑制劑的用途。還公開了某些新的2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物和它們的制備方法、含有它們的組合物和它們在治療中的用途。
背景技術：
髓過氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細胞(PMNs)中發(fā)現(xiàn)的含血紅素的酶，MPO是哺乳動物過氧化物酶的不同蛋白質家族的一個成員，還包括嗜曙紅細胞過氧化物酶、甲狀腺過氧化物酶、唾液過氧化物酶、乳過氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚體。每個半分子含有共價結合的血紅素，其顯示出與MPO的特征綠色有關的不尋常光譜性質。連接兩個MPO半分子的二硫化物橋的斷裂得到半酶，其顯示與完整酶不可分辨的光譜和催化性質。酶使用過氧化氫以將氯化物氧化為次氯酸。其它鹵化物和類鹵化物(如硫氰酸酯)也是MPO的生理學底物。
PMNs對于對抗感染是尤其重要的。這些細胞含有MPO，具有良好文獻證明的殺菌作用。PMNs通過噬菌作用非特異地作用以吞沒微生物，將它們加入稱為吞噬體的液泡中，它與含有髓過氧化物酶的顆粒融合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中，髓過氧化物酶的酶活性導致形成次氯酸，一種有效殺菌化合物。次氯酸自身氧化，最渴望與硫醇和硫醚反應，而且將胺轉化為氯胺和氯化芳香氨基酸。巨噬細胞是大的吞噬細胞，同PMNs一樣，它能夠吞噬微生物。巨噬細胞可產生過氧化氫，活化時還產生髓過氧化物酶。MPO和過氧化氫還可被釋放至細胞的外部，在那里與氯化物的反應可導致鄰近組織的損害。
髓過氧化物酶活性與疾病的聯(lián)系牽涉帶有神經炎性響應的神經疾病，所述疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病和中風以及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、胞囊纖維變性、動脈粥樣硬化、炎性腸病、腎小球損害和類風濕性關節(jié)炎。肺癌也被認為與高MPO含量有關。
WO 01/85146公開了屬于MPO抑制劑的各種化合物，從而它們用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發(fā)明涉及一組2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物，它們出乎意料地顯示作為酶MPO抑制劑的性質。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥的藥物中的用途 其中Q表示苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個氟原子取代；或Q表示C1-6烷基，其任選被一個或多個獨立地選自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基、含有1或2個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)或含有1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)的基團取代；或Q表示C3-8環(huán)烷基；W表示鍵或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或Ph；X表示鍵、O、CH2或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)系任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷酰基、Ph、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選包括一個O原子，并任選是苯并稠合的；和所述烷基或環(huán)烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；每個R4、R5、R6、R7、R12和R13獨立地表示H或C1-6烷基；每個R8、R9、R10和R11獨立地表示H或C1-6烷基；或基團NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個選自O、S和N的其它雜原子，并任選被一個或多個C1-6烷基取代。
式(I)化合物可存在對映體形式。因此，所有對映體、非對映體、外消旋體和它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍中。
式(I)化合物可存在互變形式。所有這些互變體和互變體的混合物包括在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的一個更具體方面提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預防神經炎性疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了治療其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥或降低患所述疾病或病癥危險的方法，其包括向患有所述疾病或病癥或有患所述疾病或病癥危險的人給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
更具體地說，還提供了治療在患有神經炎性疾病或有患所述疾病危險的人中的所述疾病或降低有患所述疾病危險的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥的藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在另一更具體方面，本發(fā)明提供用于治療或預防神經炎性疾病的藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在一實施方案中，式(I)中的Q表示被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的苯基。在另一實施方案中，式(I)中的Q表示被鹵素、C1-2烷基或C1-2烷氧基任選取代的苯基。在另一實施方案中，式(I)中的Q表示未取代的苯基。
在一實施方案中，W表示鍵或CH2。
在一實施方案中，X表示鍵或O。
在一實施方案中，W表示CH2和X表示鍵。
在一實施方案中，W表示CH2和X表示O。
在一實施方案中，Y表示如上定義的任選取代的苯基。
在一實施方案中，式(I)中的Q表示被鹵素、C1-2烷基或C1-2烷氧基任選取代的苯基；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上定義的任選取代的苯基。
一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物的用途，其中Q表示苯基、萘基或含有1或2個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個氟原子取代；或Q表示任選被一個或多個基團取代的C1-6烷基，所述基團獨立地選自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基或含有1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)；或Q表示C3-8環(huán)烷基；W表示鍵或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或Ph；X表示鍵、O或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、NO2或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地表示H或C1-6烷基；和R10和R11獨立地表示H或C1-6烷基；或基團NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)。
本發(fā)明的具體方面涉及任何一個或多個如下式(I)化合物的用途5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二-氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯-2-甲基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-溴苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-溴萘-2-基氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3-二甲基氨基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羧基苯氧基)甲基-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(3-氯苯基)-5-(5-甲基-2-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲基氨基苯磺?；?苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-環(huán)己基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4--二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-苯基氨基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-噻吩-2-基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-萘-1-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；
5-(2-甲基氨基甲酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-萘-2-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(3，5-二甲基-異「唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異「唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-吡啶-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及任何一個或多個如下式(I)化合物的用途5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及任何一個或多個如下式(I)化合物的用途5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及任何一個或多個如下式(I)化合物的用途5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯-2-甲基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-溴苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-溴萘-2-基氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-二甲基氨基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羧基苯氧基)甲基-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲基氨基苯磺?；?苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-環(huán)己基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(2-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
除非另有說明，本文提及的術語“C1-6烷基”表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該基團的實例包括甲基、乙基、1-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術語“C1-2烷基”被類似地解釋。
除非另有說明，本文提及的術語“C3-8環(huán)烷基”表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基。該基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術語“C3-6環(huán)烷基”被類似地解釋。術語“C3-6環(huán)烷基；所述環(huán)烷基任選包括一個氧原子，并任選是苯并稠合的”，被類似地解釋。該基團的實例包括四氫呋喃、環(huán)氧乙烷、二氫化茚、四氫萘、苯并二氫吡喃或異苯并二氫吡喃。
除非另有說明，本文提及的術語“C1-6烷氧基”表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，該基團的實例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基和叔丁氧基。
術語“C1-2烷氧基”被類似地解釋。
除非另有說明，本文提及的術語“C1-6烷硫基”表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它經硫原子鍵合于該分子。該基團的實例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。
除非另有說明，本文提及的術語“C2-6烷?；北硎竞?-5個碳原子，經羰基鍵合的直鏈或支鏈烷基。該基團的實例包括乙酰基、丙?；臀祯；?。
除非另有說明，本文提及的術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
任選進一步被一個或多個氟原子取代的烷基或烷氧基的實例包括CH2F、CHF2、CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3。
含有1或2個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)的實例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、異噁唑、吡啶和嘧啶。
含有1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)包括四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪。
含有1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系的實例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吲哚、異喹啉、苯并呋喃和苯并噻二唑。
任選包括一個選自O、S和N的另外雜原子的飽和5或6員氮雜環(huán)的實例包括吡咯烷、嗎啉、哌嗪和哌啶。
式(I)的某些化合物是新的。因此，本發(fā)明的另一方面提供如下新的式(I)化合物5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二-氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
4-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-氯-2-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和其可藥用的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的式(I)的新化合物。
另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)的新化合物或其可藥用的鹽
其中Q表示被1-3個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個氟原子取代；W表示CH2；X表示鍵；R表示鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷酰基、Ph、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；R2表示H或一個或多個取代基，其獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；h、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；每個R4、R5、R6、R7、R12和R13獨立地表示H或C1-6烷基；每個R8、R9、R10和R11獨立地表示H或C1-6烷基；或基團NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個選自O、S和N的另外雜原子，并任選被一個或多個C1-6烷基取代；其前提是排除如下化合物5-[(2-氯苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
式(Ia)的具體化合物包括5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；和其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及用作藥物的式(Ia)新化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及在制備用于治療或預防其中酶MPO的抑制是有效的疾病或病癥的藥物中的式(Ia)的新化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，我們還提供制備式(I)新化合物或其可藥用的鹽、對映體、非對映體或外消旋體的方法，該方法[其中可變基團是，除非另有說明，如上述式(I)中所定義]包括(a)式(II)的氨基硫脲衍生物 與式(III)的酯反應 其中R表示C1-6烷基；或(b)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(IV)的羧酸在偶合劑存在下反應；
或(c)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(V)的酰氯反應； 或(d)式(VI)的異硫氰酸酯衍生物 與式(VII)的?；路磻?或(e)式(VIII)的異氰酸酯衍生物 與式(VII)的?；路磻?； 隨后用勞維森試劑處理中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；并且如果需要，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉化為可藥用的鹽；或將得到的式(I)化合物轉化為式(I)的其它化合物；和如果需要將得到的式(I)化合物轉化為其旋光異構體。
在方法(a)中，式(II)和(III)化合物在有機溶劑，例如醇，如甲醇中，在堿，例如甲醇鈉存在下，在25℃至反應混合物的回流溫度的溫度下反應直至反應完成，通常反應10-50小時。參見例如Pesson，M.等，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，248；1959；1677-1679。反應混合物隨后冷卻和濃縮。將殘余物溶解在水中，用酸，例如乙酸或鹽酸酸化一般至約pH3-6。收集沉淀，隨后如果需要經色譜法或重結晶純化。
在方法(b)中，將式(II)和(IV)化合物溶解在有機溶劑，例如二氯甲烷或DMF或它們的混合物中，通常在0-30℃的溫度下加入偶合劑(例如肽(酰胺)鍵形成試劑)，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)。反應在10℃至溶劑的回流溫度的溫度下攪拌直至反應完成，通常1-15小時。濃縮反應混合物，殘余物溶解在溶劑，例如加入入無機堿，例如氫氧化鈉或碳酸氫鈉的水和甲醇的混合物中，加熱到25℃至反應混合物的回流溫度的溫度直至反應完成，通常30分鐘至20小時。反應混合物用酸，例如鹽酸中和，過濾收集沉淀的產物。對于其中產物不沉淀的反應，濃縮反應混合物，產物用有機溶劑，例如乙酸乙酯或氯仿萃取，將有機相干燥和濃縮。如果需要，粗產物用色譜法或重結晶純化。
在方法(c)中，在含有堿，例如吡啶或三乙胺的有機溶劑，例如氯仿或二氯甲烷中的式(V)化合物用式(II)化合物處理。反應混合物在10℃至溶劑的回流溫度的溫度下攪拌直至反應完成，通常1-16小時。濃縮反應混合物，殘余物溶解在溶劑，例如水和甲醇中，隨后如方法(b)持續(xù)進行該方法。
在方法(d)中，優(yōu)選在惰性氣氛下，將式(VI)和(VII)化合物溶解在有機溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMF或二噁烷或它們的混合物中，加熱到25℃至溶劑回流溫度的溫度，直至反應完成，通常1-16小時。參見例如Bamford，M.J.等.J.Med.Chem.1995，38，3502-3513、Abdelai，A.M.等.Sci.Pharm.1997，65，99-108、Petrovanu，M.Phosphorus，Sulphur和Silicon 1996，108，231-237。將反應混合物傾入冰中，收集中間體，如果需要，用色譜法純化。如果中間體不沉淀，它通過用有機溶劑，例如氯仿、乙酸乙酯或乙醚萃取分離。中間體隨后溶解在水或醇或它們的混合物中，優(yōu)選加入堿，例如氫氧化鈉或碳酸氫鈉，加熱至25℃至溶劑的回流溫度的溫度直至反應完成，通常1-16小時?；旌衔镫S后加入酸中和，或者產物在中和時沉淀，隨后過濾收集，或者反應混合物用有機溶劑萃取。如果需要，粗產物用色譜法或重結晶純化。在特定實施方案中，將式(VI)和(VII)化合物溶解在有機溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMF或二噁烷或它們的混合物中，隨后在微波爐中在合適溫度，通常在120℃至150℃加熱合適的時間，通常約5-15分鐘。在這些條件下，可直接形成式(I)產物，無需分離任何中間體。
在方法(e)中，式(VIII)和(VII)化合物用基本上與方法(d)中用于式(VI)和(VII)化合物反應的相同條件反應，包括特定地使用微波爐技術。中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮隨后通過用勞維森試劑處理轉化為相應的式(I)的2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮。使用勞維森試劑的合適條件對本領域技術人員是顯而易見的，參見例如Cava，M.P.等，Tetrahedron，1985，41，5061-5087。因此，例如將中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮和勞維森試劑溶解或懸浮在合適無水有機溶劑，例如苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或二噁烷中，隨后加熱到30℃至溶劑回流溫度的溫度直至反應完成，通常1-30小時。如果硫化反應在微波爐中進行，則合適的溫度通常在120℃-150℃，合適的反應時間通常為約10分鐘-1小時。
式(V)化合物可通過用亞硫酰氯處理式(IV)化合物制備，參見例如Encyclo-paedia of Reagents for Organic Synthesis，Vol.7，ed.Paquette，L.A.，John Wiley & Sons，West Sussex，1995。
本發(fā)明包括鹽形式的式(I)化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括與有機和無機酸形成的鹽。該酸加成鹽通常是可藥用的，雖然在討論的化合物的制備和純化中可使用非可藥用酸的鹽。因此，優(yōu)選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸形成的鹽。
式(I)化合物的鹽可通過使游離堿或其鹽、對映體或外消旋體與一個或多個當量的合適酸反應形成。反應可在其中鹽不溶解的溶劑或介質中或在其中鹽溶解的溶劑，例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚或溶劑的混合物中進行，所述溶劑可真空除去或凍干。反應還可以是復分解過程或它可在離子交換樹脂上進行。
式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是文獻中已知的的，或可采用對本領域技術人員顯而易見的已知方法制備。
本發(fā)明的化合物和其中間體可由其反應混合物分離，并且如果需要，進一步通過采用標準技術提純。
式(I)化合物可存在對映體形式，因此，所有對映體、非對映體、外消旋體和它們的混合物包括在發(fā)明范圍內。各種旋光異構體可通過采用常規(guī)技術，例如分級結晶或HPLC由化合物的外消旋體混合物分離?；蛘?，各種旋光異構體可直接用旋光原料制備。
中間體化合物也存在對映體形式，可以純化的對映體、非對映體、外消旋體或混合物形式使用。
式(I)化合物和其可藥用的鹽是有用的，因為它們具有作為酶MPO抑制劑的藥理學活性。
式(I)化合物和其可藥用的鹽顯示用于治療和預防其中需要調節(jié)酶髓過氧化物酶(MPO)活性的疾病或病癥。更具體地，MPO活性與疾病的聯(lián)系牽涉神經炎性疾病。因此，本發(fā)明的化合物尤其顯示用于治療在哺乳動物，包括人中的神經炎性癥狀或疾病，該癥狀或疾病對本領域技術人員是顯而易見的。
可具體提及的癥狀或疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化和中風，以及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、胞囊纖維變性、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥、竇炎、鼻炎、牛皮癬、皮炎、眼色素層炎、齒齦炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、腎小球損害、肝纖維化、膿毒癥、直腸炎、類風濕性關節(jié)炎和與再灌注損傷、脊髓損傷和組織損傷/疤痕/粘連/排異有關的炎癥。肺癌也被認為與高MPO含量有關。所述化合物還預計用于治療疼痛。
預防被認為尤其與治療患有所討論的疾病或病癥的前期征兆或被認為有其增加的危險的人有關。具有發(fā)展為特定疾病或病癥危險的人通常包括具有疾病或病癥的家族史或已被通過基因測試或篩選確定為明顯容易發(fā)展該疾病或病癥的人。
對上述治療指證，給藥的劑量當然將隨所使用的化合物、給藥方式和所需的治療變化。然而，通常當化合物以每天1mg-2000mg的固體形式劑量給藥時獲得令人滿意的結果。
式(I)化合物和其可藥用的衍生物可以其本身使用或以合適藥物組合物的形式使用。在組合物中，該化合物或衍生物與可藥用的輔料、賦形劑或載體混合。給藥可通過，但不限于，腸(包括口、舌下或直腸)、鼻內、吸入、靜脈內、局部或其它腸胃外途徑。選擇和制備合適藥物制劑的常規(guī)方法在例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述。藥物組合物優(yōu)選含有低于80％，更優(yōu)選低于50％的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法，其包括混合各成分。
本發(fā)明以非限制方式通過如下實施例舉例說明。
一般方法使用的所有溶劑是分析級的，商業(yè)得到的無水溶劑用于反應，反應通常在氮氣或氬氣的惰性氣氛中進行。
1H和13C NMR波譜在400MHz(質子)和100MHz(碳-13)下記錄，使用配備Z梯度的5mm BBO探針的Varian Unity+400NMR波譜儀或配備Z梯度的4-核探針的Bruker DPX400 NMR波譜儀；或在600MHz(質子)和150MHz(碳-13)下記錄，使用配備Z梯度的5mm BBO探針或Z梯度的5mm TXI探針的Bruker DRX600 NMR波譜儀；或在300MHz(質子)使用Bruker AvanceDPX 300波譜儀記錄。除非在實施例中具體說明，波譜在400MHz(質子)和100MHz(碳-13)下記錄。使用如下參考信號DMSO-d6中線δ2.50(1H)，δ39.51(13C)；CD3OD中線δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；丙酮-d62.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3δ7.26(1H)，CDCl3中線δ77.16(13C)(除非另有說明)。
質譜用由Alliance 2795(LC)和ZQ單四極質譜儀組成的Waters LCMS記錄。質譜儀配備以正或負離子模式操作的電子噴霧離子源(ESI)，毛細管電壓為3kV，質譜儀由m/z 100-700掃描，掃描時間為0.3或0.8s。分離用WatersX-Terra MS，C8-柱，(3.5μm，50或100mm×2.1mm內徑)，或ScantecLab′sACE 3AQ柱(100mm×2.1mm內徑)，柱溫設定為40℃。使用中性或酸性移動相體系，采用線性梯度，在4-5分鐘內從0％至100％有機相，流量0.3mL/min。中性移動相體系乙腈/[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(95:5)]，或[10mMNH4OAc(aq)/MeCN(1/9)]/[10mM NH4Oac(aq)/MeCN(9/1)]。酸性移動相體系[133mM HCOOH(aq)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(aq)/MeCN(98/2)]。
另一方面，質譜用配備以正模式操作的熱噴霧離子源(TSP)的FinniganMAT SSQ7000記錄，由m/z 120-600掃描，掃描時間1s。樣品經等量泵(isocraticpump)Shimatzu LC-10AD加入。移動相是在40:60乙腈/MilliQ水中的50mM乙酸銨，流量1mL/分鐘；或用配備Waters 2487 DualλAbsorbance Detector和Waters Micromass ZQ的Waters 2690 Separations Module。柱ChromolithPerformance RP-18e，4.6×100mm，移動相A乙腈，移動相B0.1％甲酸(aq.)，流量2mL/分鐘，注射體積20μL，UV-Detection254nm，梯度在6分鐘內30％A-100％，使用有ES-、ES+、MS 97-800和Cone V30的ZQ。
HPLC分析用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellplate自動取樣器、G1316A Thermostatted Column Compartment和G1315B Diode Array Detector組成的Agilent HP1000系統(tǒng)進行。柱X-TerraMS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱溫設定為40℃，流量1.5mL/分鐘。二極管陳列檢測器由210-300nm掃描，步長和峰寬度分別設為2nm和0.05分鐘。采用線性梯度，在4分鐘內由0％至100％乙腈，移動相乙腈/10mM乙酸銨(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，或用Gynkotek P580 HPG，梯度泵，配備Gynkotek UVD 170S UV-Vis檢測器。柱Chromolith Performance RP-18e，4.6×100mm，移動相A乙腈，移動相B0.1％三氟乙酸(aq)，流量3mL/分鐘，注射體積20mL，檢測254nm，梯度在5分鐘內10％A至100％。
反應后的典型處理方法是用溶劑，例如乙酸乙酯萃取產物、用水洗滌，隨后用MgSO4或Na2SO4干燥有機相，真空濃縮溶液。
薄層色譜法(TLC)用Merck TLC-板(硅膠60F254)進行，斑點由UV顯現(xiàn)。制備薄層色譜法用Merck PLC-板(硅膠60F254，2mm)進行。Merck硅膠60(0.040-0.063mm)用于快速色譜法。用于快速色譜法的典型溶劑是氯仿/甲醇、甲苯/乙酸乙酯和乙酸乙酯/己烷的混合物。
制備色譜法用配備二極管陣列檢測器的Gilson自動制備HPLC進行。柱XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度，乙腈/0.1M乙酸銨(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，在13分鐘內由20％-60％乙腈，流量20mL/分鐘。另一方面，純化用半制備性Shimadzu LC-8A HPLC和配備Waters Symmetry柱(C 18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-檢測器實現(xiàn)。梯度乙腈/0.1％三氟乙酸(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，20分鐘內由35％-60％，流量10mL/分鐘。
重結晶通常在溶劑或溶劑混合物，例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水中進行。
使用如下縮寫DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；THF＝四氫呋喃；EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺；NCS＝N-氯琥珀酰亞胺；aq.＝含水的。
所用的原料是商業(yè)來源獲得的或根據(jù)文獻方法制備的，具有所報導的實驗數(shù)據(jù)。如下是制備的原料實例(2，6-二甲基苯基)乙酸Lfgren，N.等.Acta Chem.Scand.1963，17，1252-1261。
(2-氯苯基)乙酰基肼Rosen，g.M.等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，659-662。
吡咯-2-甲酰肼Chunchatprasert，L.等J.Chem.Res.Miniprint 1997，1，101-115。
(2-溴-5-甲基苯基)乙酸Lewis，E.E.等J.Org.Chem.1940，5，290-299。
(2-丁氧基苯基)-乙酸WO 92/09561。
聯(lián)苯-2-基-乙酸v.Braun，J.等Justus Liebigs Ann.Chem.1929，468，258-303。
4-丁氧基苯氧基乙酸Baker，B.R.等J.Med.Chem.1972，15，940-44。
2-羥基-N-甲基苯甲酰胺Cohen，S.M.等J.Am.Chem.Soc.1998，120，6277-6286。
(2-甲基氨基甲?；窖趸?乙酸Valcavi，U.Farmaco Ed.Sci.1963，18，990-1000。
3-丁氧基苯氧基乙酸Baker，B.R.等.J.Med.Pharm.Chem.1960，2，633-657。
3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯Chand，P.等.J.Med.Chem.1997，40，4030-4052。
一般方法A 將1M甲醇鈉(1.3-4當量，由金屬鈉和甲醇新制備的)加入化合物A1(1.0-2.0當量)和化合物A2(1.0當量)中，任選溶解在MeOH(0-5mL/100mg A2)中。反應混合物回流24小時。在24小時(用TLC或LC-MS監(jiān)測)后反應未完全的情況下，加入更多化合物A1和1M甲醇鈉，反應混合物再回流多達45小時。將反應混合物冷卻和濃縮，隨后殘余物溶解在水中，用乙酸酸化到pH約5-6。收集沉淀，用水洗滌，如果需要，粗產物用色譜法或重結晶純化，純產物真空干燥。
一般方法B 將化合物B1(1.0當量)和化合物B2(1.5 to 2.5當量)溶解在異丙醇(約5mL/100mg B2)中，在氬氣氣氛下回流，直至反應完成(用LC-MS或TLC監(jiān)測，通常反應時間為1-21小時)。將反應混合物冷卻，傾在冰上，收集沉淀，用水洗滌。將沉淀的中間體溶解在2％氫氧化鈉水溶液(約10mL/100mg B2)中，回流2小時。將反應混合物冷卻，用1M鹽酸中和，收集沉淀，如果需要，用色譜法或重結晶純化。
一般方法C將化合物B2(1.1當量)加入化合物B1(1.0當量)在異丙醇/DMF(約3∶1；約5mL/100mg B1)中的溶液中。反應混合物在60℃攪拌直至完全(由LC-MS監(jiān)測，反應時間通常為1-2小時)，隨后將其冷卻，濃縮和用快速色譜法(典型洗脫液為在氯仿中的1-3％甲醇)純化得到縮合產物。中間體隨后溶解在甲醇/水(約1∶1；約3mL/100mg中間體)，加入碳酸氫鈉(2當量)。反應混合物在75℃下加熱直至完成(用LC-MS監(jiān)測，典型反應時間為2-12小時)。在冷卻后，反應混合物用1％鹽酸酸化到pH約4-5，產物沉淀。收集沉淀，用水洗滌，真空干燥和如果需要進行純化。
一般方法D
在0℃下將EDC(1.0-1.2當量)加入化合物D1(1.0當量)和化合物D2(1.0-1.1當量)在二氯甲烷(約2.5mL/100mg D2)中的溶液中。在某些情況下，加入DMF以溶解反應物。得到的懸浮液/溶液在室溫下攪拌，在反應進行中形成透明溶液。當用TLC或LC-MS監(jiān)測偶合反應完成(典型反應時間為1-4小時)時，減壓除去溶劑。殘余物溶解在甲醇和2％氫氧化鈉水溶液(約2∶1；約4.5mL/100mg D2)，隨后在70-75℃加熱1-20小時。使反應混合物達到室溫，用1M鹽酸中和。過濾收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥。如果需要，粗產物用色譜法或重結晶純化。
一般方法E在0℃下將EDC(1.0當量)加入化合物D1(1.0當量)和化合物D2(1.1當量)在二氯甲烷/DMF(約2∶1；約2mL/100mg D1)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌直至完成(用LC-MS監(jiān)測，反應時間通常為4-14小時)，濃縮和用柱色譜法純化。中間體隨后溶解在甲醇/水(約1∶1；約3mL/100mg中間體)中，加入NaHCO3(2當量)，反應混合物在75℃加熱直至完成(用LC-MS監(jiān)測，一般反應時間為2-16小時)。在冷卻后，反應混合物用1％鹽酸酸化(pH約4-5)，產物沉淀。收集沉淀，如果需要，用色譜法或重結晶純化。
除非另有說明，實施例1-19的化合物用一般方法A制備。
實施例15-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-氨基苯基)乙酸乙酯(130mg，726μmol)、4-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，660μmol)和1M NaOMe(845μL)為原料以55％收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.6(1H，s)，7.96(1H，s)，7.51(2H，s)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.49(2H，d，J＝8.4Hz)，3.79(2H，s)，2.73(2H，br s)；
13C NMR(CDCl3)δ169.5，151.9，146.3，135.1，133.28(q，J＝34.5Hz)，129.5，129.2，124.0，122.3，121.3，115.6，31.8；MS(ESI)m/z 419(M+1)。
實施例25-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-氯苯基)乙酸乙酯(201mg，1.1mmol)、4-(4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，1.1mmol)和1M NaOMe(1.25mL)為原料得到157mg(45％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.45(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，3.81(2H，s)，2.43(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ169.4，151.7，140.7，133.7，132.5，130.7，130.6，130.2，129.1，127.9，31.7，21.6；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實施例35-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是在濃縮后，混合物在2％NaOH水溶液(5mL)中回流2小時。在冷卻后，將其傾在冰上，用1M HCl水溶液中和，過濾出沉淀并純化。用3-甲基丁酸乙酯(311mg，2.4mmol)、4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)和1M NaOMe(4.8mL)為原料得到48mg(17％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.56(3H，m)，7.40(2H，m)，2.32(2H，d，J＝7.1Hz)，1.77-1.67(1H，m)，0.79(6H，d，J＝6.7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，151.3，133.8，129.4，128.3，128.3，34.0，25.5，21.9；MS(ESI)m/z 234(M+1)。
實施例45-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(186mg+50mg，1.0mmol)、4-[3-(甲硫基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，938μmol)、1M NaOMe(1.10+0.1mL)和MeOH(1mL)為原料，以23％收率得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H，s)，9.29(1H，s)，7.38(2H，m)，6.98(2H，m)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(2H，d，J＝8.5Hz)，3.72(2H，s)，2.40(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，156.2，151.5，139.6，134.4，129.5，129.5，126.7，125.2，124.6，124.57，115.1，30.6，14.4；MS(ESI)m/z 330(M+1)。
實施例55-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(210+50μL，1.30mmol)、4-[3-(甲硫基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.938mmol)、1M NaOMe(1.10+1.18mL)和MeOH(1+1mL)為原料得到135mg(39％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.73(1H，s)，7.39(2H，m)，7.03(2H，m)，6.77(2H，m)，6.53(1H，d，J＝2.9Hz)，3.75(2H，s)，3.63(3H，s)，3.54(3H，s)，2.43(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，152.8，151.1，150.8，139.7，134.3，129.5，126.5，125.0，124.5，123.6，116.2，112.7，111.7，55.7，55.3，26.0，14.4；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
實施例65-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(135+50mg，1.03mmol)、4-(4-碘苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.682mmol)、1M NaOMe(1.25+0.1+0.8mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料得到65mg(23％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(1H，s)，9.29(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，3.73(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，156.2，151.3，138.0，133.7，130.5，129.5，124.5，115.1，95.8，30.6；MS(ESI)m/z 410(M+1)。
實施例75-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(150μL，0.751mmol)、4-(4-碘苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.682mmol)、1M NaOMe(0.8+0.9mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料以14％收率得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，6.76(2H，m)，6.52(1H，d，J＝2.8Hz)，3.75(2H，s)，3.63(3H，s)，3.53(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，153.2，151.4，151.1，138.5，133.8，130.8，123.8，116.6，113.1，112.0，96.5，56.1，55.7，26.4；MS(TSP)m/z 454(M+1)。
實施例84-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，4，6-三甲基苯基)乙酸乙酯(215+50mg，1.30mmol)、4-(4-羧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.947mmol)，1M NaOMe(1.75+1.1mL)和MeOH(1+1mL)為原料得到15mg(4％)標題化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.71(1H，s)，13.23(1H，s)，8.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.78(2H，s)，3.66(2H，s)，2.18(3H，s)，2.07(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，166.6，150.4，137.2，136.6，135.7，132.2，130.4，128.7，128.6，128.4，25.9，20.5，19.6；MS(ESI)m/z 354(M+1)。
實施例95-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(126+50mg，0.98mmol)、4-[4-(哌啶子基磺酰基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.636mmol，由Maybridge獲得)，1M NaOMe(0.98+0.83mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料得到42mg(15％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.89(1H，s)，9.30(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.50(2H，d，J＝8.5Hz)，3.84(2H，s)，2.89(4H，t，J＝5.2Hz)，1.58(4H，m)，1.45(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，156.1，151.4，137.5，136.0，129.5，129.3，128.3，124.0，115.1，46.7，30.7，24.7，22.9；MS(ESI)m/z 431(M+1)。
實施例105-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(140μL，700μmol)、4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.636mmol)、1M NaOMe(0.73+0.83mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料得到115mg(38％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.84(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75(2H，m)，6.52(1H，d，J＝2.8Hz)，3.83(2H，s)，3.62(3H，s)，3.54(3H，s)，2.92(4H，t，J＝5.1Hz)，1.56(4H，m)；1.40(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，152.8，150.9，150.8，137.4，136.5，129.3，128.3，123.3，116.2，112.8，111.7，55.8，55.4，46.6，26.2，24.7，22.8；MS(ESI)m/z 475(M+1)。
實施例115-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是回流11天，隨后在室溫下放置7天以上。用(2，4，6-三甲基苯基)乙酸乙酯(46mg，0.22mmol)、4-(4-氨磺?；交?-3-氨基硫脲(50mg，0.20mmol，由Maybridge獲得)、1M NaOMe(0.23+0.1+0.23mL)和MeOH(1.8+1.8mL)為原料得到2mg(3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.65(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，s)，6.79(2H，s)，3.65(2H，s)，2.19(3H，s)，2.08(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，149.7，144.7，136.5，135.6，129.2，128.8，128.4，126.8，26.0，20.5，19.6；MS(ESI)m/z 389(M+1)。
實施例125-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是在7天后加入更多的酯、1M NaOMe和MeOH，反應物回流5天以上，隨后在室溫下放置5天。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(200+20mg，1.2mmol)、4-(2，4，6-三氯苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.74mmol)、1M NaOMe(2.2+0.2mL)和MeOH(0.8+0.4mL)為原料得到48mg(17％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H，s)，9.34(1H，s)，7.93(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，6.57(2H，d，J＝8.4Hz)，3.68(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，156.5，151.1，136.2，135.3，129.9，129.0，128.1，123.3，115.2，30.7；MS(ESI)m/z 386/388(M+1)。
實施例134-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是在7天后加入更多的酯、1M NaOMe和MeOH，隨后回流5天以上。用(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(223+20(L，1.2mmol)、4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.74mmol)、1MNaOMe(2.2+0.2mL)和MeOH(0.8+0.4mL)為原料得到123mg(39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.87(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(2H，m)，6.45(1H，m)，3.83(1H，d，J＝15.9Hz)，3.75(1H，d，J＝15.9Hz)，3.60(3H，s)，3.45(3H，s)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ167.8，152.8，150.9，150.8，137.0，132.0，131.3，128.3，128.2，124.1，122.3，116.2，113.2，111.5，55.5，55.3，25.8；MS(ESI)m/z 430(M+1)。
實施例144-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以(二苯基)乙酸乙酯(250mg，1.04mmol)、4-(4-羧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，947μmol)、1M NaOMe(1.75+1.1mL)和MeOH(1+1mL)為原料得到7mg(2％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(6H，m)，7.11(4H，m)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，5.20(1H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，167.5，153.0，138.7，134.4，129.6，128.6，128.4，127.5，127.1，47.7；MS(ESI)m/z 388(M+1)。
實施例155-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是在加入更多酯和甲醇鈉后回流7天，隨后在室溫下放置7天以上。用(2-溴苯基)乙酸乙酯(74.3mg，306μmol)、4-(4-氨磺酰基苯基)-3-氨基硫脲(50mg，203μmol)，1M NaOMe(0.23+0.1+0.23mL)和MeOH(1.8+1.8mL)為原料得到10mg(12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.15(3H，m)，3.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，149.7，144.7，136.6，134.3，132.4，131.5，129.2，129.0，127.8，126.7，123.9，32.3；MS(ESI)m/z 425/427(M+1)。
實施例165-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是不另加入酯或甲醇鈉回流7天。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(249mg，1.4mmol)、4-(萘-1-基)-3-氨基硫脲(200mg，920μmol)、1M NaOMe(2.8mL)和MeOH(0.2mL)得到53mg(17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.90(1H，s)，9.17(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.0Hz)，6.40(2H，d，J＝8.6Hz)，3.58(1H，d，J＝16.2Hz)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，156.1，152.3，133.7，130.2，129.8，129.4，129.3，128.3，127.4，127.3，126.6，125.5，124.1，122.0，114.9，30.6；MS(ESI)m/z 334(M+1)。
實施例175-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是在7天后加入更多的酯、1M NaOMe和MeOH，回流7天以上，在室溫下放置1個月。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(159+40mg，1.1mmol)、4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.59mmol，由Maybridge獲得)、1M NaOMe(1.8+0.2mL)和MeOH(0.2+0.4mL)為原料得到10mg(4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.80(1H，s)，9.28(1H，s)，7.67(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，6.58(2H，d，J＝8.6Hz)，3.58(2H，s)，2.39(3H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，156.4，150.9，143.9，133.1，130.0，128.9，123.9，123.5，115.1，30.9，20.1；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
實施例185-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是不另外加入酯或甲醇鈉的情況下回流4天。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(210mg，1.2mmol)、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.78mmol)、1M NaOMe(2.3mL)和MeOH(0.7mL)為原料得到122mg(42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.69(1H，s)，9.27(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，6.42(2H，s)，3.75(2H，s)，3.69(3H，s)，3.64(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，156.1，152.9，151.9，137.9，129.6，129.1，124.7，115.0，106.2，60.1，56.0，30.7；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
實施例195-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標題化合物，只是在不另外加入酯或甲醇鈉的情況下回流4天。以(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(233μL，1.2mmol)、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.78mmol)、1M NaOMe(2.3mL)和MeOH(0.7mL)為原料得到106mg(33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(1H，s)，6.74(2H，m)，6.47(3H，m)，3.81(2H，s)，3.68(3H，s)，3.66(6H，s)，3.61(3H，s)，3.54(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，152.8，151.3，150.8，137.7，129.1，123.7，116.2，112.4，111.6，105.9，59.9，56.0，55.7，55.2，26.0；MS(ESI)m/z 418(M+1)。
除非另有說明，實施例20-34的化合物用一般方法B制備。
實施例205-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用在異丙醇(5.0mL)中的(4-甲氧基苯氧基)乙?；?100mg，510μmol)和異硫氰酸2-四氫糠基酯(110mg，765μmol)為原料以68％的收率得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.85(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9.1Hz)，6.88(2H，d，J＝9.1Hz)，5.16(2H，s)，4.21(2H，m)，3.99(1H，m)，3.74(4H，m)，3.61(1H，m)，1.95(1H，m)，1.80(2H，m)，1.68(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，154.1，151.2，148.7，116.1，114.7，75.6，67.4，61.0，55.3，47.2，28.2，25.1；MS(ESI)m/z 322(M+1)。
實施例215-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-甲氧基苯氧基)乙?；?100mg，510μmol)和異硫氰酸3-甲氧基丙基酯(100mg，765μmol)為原料得到65mg(41％收率)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.82(1H，s)，6.99(2H，m)，6.89(2H，m)，5.13(2H，s)，4.04(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20(3H，s)，1.97(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，154.2，151.1，148.2，116.1，114.7，69.0，60.6，57.8，55.4，41.3，27.5；MS(ESI)m/z 310(M+1)。
實施例225-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-甲氧基苯氧基)乙?；?100mg，510(mol)和異硫氰酸2-苯基乙基酯(125mg，765μmol)為原料得到152mg(87％收率)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H，s)，7.33-7.23(3H，m)，7.17(2H，m)，6.96(2H，m)，6.89(2H，m)，4.88(2H，s)，4.18(2H，t，J＝7.8Hz)，3.70(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，154.2，151.0，148.2，137.8，128.7，128.6，126.7，115.9，114.7，60.3，55.4，45.2 33.2；
MS(ESI)m/z 342(M+1)。
實施例23 5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是在異丙醇中回流后，將反應物傾在冰上，濃縮混合物。在4℃靜置12小時形成沉淀。以(4-甲氧基苯氧基)乙酰基肼(100mg，510(mol)和異硫氰酸3-嗎啉代丙基酯(142mg，765μmol)為原料得到122mg(66％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.81(1H，s)，6.99(2H，m)，6.90(2H，m)，5.15(2H，s)，4.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.46(4H，br t，J＝3.9Hz)，2.30(6H，m)，1.92(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，154.2，151.2，148.3，115.9，114.7，66.0，60.5，55.4，54.9，53.0，42.1，23.8；MS(ESI)m/z 365(M+1)。
實施例244-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是在反應完成后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。以(4-甲氧基苯基氨基)乙酰基肼(100mg，512μmol，由Zelinsky Institute獲得)和異硫氰酸丁基酯(88.5mg，769μmol)為原料得到43mg(29％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(1H，s)，6.73(2H，m)，6.61(2H，m)，5.84(1H，br t，J＝5.9Hz)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，3.95(2H，br t，J＝7.8Hz)，3.63(3H，s)，1.62(2H，m)，1.30(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，151.3，150.4，141.8，114.6，113.4，55.3，43.0，29.6，19.4，13.6；MS(ESI)m/z 293(M+1)。
實施例255-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是在傾在冰上時不產生沉淀，但在下一步驟前真空濃縮。在反應后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。用(4-甲氧基苯基氨基)乙酰基肼(100mg，512μmol)和異硫氰酸3-甲氧基丙基酯(101mg，769μmol)為原料得到106mg(67％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.58(1H，s)，6.73(2H，m)，6.62(2H，m)，5.81(1H，t，J＝6.1Hz)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，4.02(2H，t，J＝7.4Hz)，3.63(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，3.22(3H，s)，1.92(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，1514，150.5，141.8，114.6，113.5，69.0，57.8，55.3，40.9，27.3；MS(ESI)m/z 309(M+1)。
實施例264-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是在反應后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。用(4-甲氧基苯基氨基)乙?；?100mg，512μmol)和異硫氰酸己基酯(110mg，769μmol)為原料得到62mg(38％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(1H，s)，6.73(2H，m)，6.61(2H，m)，5.84(1H，br s)，4.30(2H，s)，3.93(2H，m)，3.63(3H，s)，1.63(2H，m)，1.26(6H，m)0.84(3H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，151.3，150.4，141.8，114.6，113.4，55.2，43.3，30.7，27.4，25.7，21.9，13.8；MS(ESI)m/z 321(M+1)。
實施例275-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙酰基肼(100mg，542μmol)和異硫氰酸2-乙氧基苯基酯(97.1mg，812μmol)為原料得到128mg(68％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.67(1H，s)7.46(1H，m)，7.35(1H，m)，7.27-7.13(5H，m)，7.02(1H，m)，4.05-3.91(2H，m)，3.91(1H，d，J＝16.5Hz)，3.81(1H，d，J＝16.5Hz)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，153.8，150.6，133.2，132.2，131.3，131.3，130.1，129.1，128.9，127.1，121.7，120.5，113.4，63.8，29.2，14.4；MS(ESI)m/z 346(M+1)。
實施例285-(2-氯芐基)-4-(3-乙酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙?；?100mg，542μmol)和異硫氰酸3-乙酰基苯基酯(235mg，1.3mmol)為原料得到89mg(48％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.86(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.7Hz)，7.84(1H，s)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，m)，7.34-7.23(1H，m)，7.20(3H，m)，3.99(2H，s)，2.50(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ196.9，167.9，150.2，137.8，133.9，133.0，132.9，132.3，131.3，129.9，129.2，129.1，129.0，127.9，127.2，29.5，26.8；MS(ESI)m/z 344(M+1)。
實施例295-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是第一反應步驟在室溫下進行，在用2％NaOH處理時加入甲醇(210mL)。用(2-氯苯基)乙?；?0.10g，0.54mmol)和異硫氰酸4-氟苯基酯(0.12g，0.81mmol)為原料得到0.14g(81％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(1H，s)，7.64-7.36(8H，m)，4.17(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.7，162.9(d，J＝246Hz)，151.0，133.8，133.0，132.0，131.3，131.2，130.4，129.9，129.7，127.9，117.0(d，J＝23Hz)，30.2；MS(ESI)m/z 320(M+1)。
實施例305-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是第一反應步驟在室溫下在二噁烷(3mL)中進行17小時，在用2％NaOH處理時加入甲醇(10mL)。用(2-氯苯基)乙酰基肼(0.10g，0.54mmol)和異硫氰酸3-吡啶基酯(0.090mL，0.81mmol)為原料得到0.13g(81％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(1H，s)，8.72(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，m)，7.61(1H，m)，7.40(1H，m)，7.34-7.22(3H，m)，4.06(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，150.7，150.6，149.2，136.5，133.4，132.5，131.7，130.9，129.6，129.5，127.7，124.6，29.8；MS(ESI)m/z 303(M+1)。
實施例315-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是在第二步驟中使用2％NaOH(10mL)和MeOH(2mL)，反應物回流1小時。用(2-氯苯基)乙?；?100mg，542μmol)和異硫氰酸2-甲氧基-5-甲基苯基酯(146mg，812μmol)為原料得到98mg(52％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.67(1H，s)，7.35(1H，m)，7.28-7.13(3H，m)，7.12(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，d，J＝1.8Hz)，3.88(1H，d，J＝16.4Hz)，3.79(1H，d，J＝16.4Hz)，3.64(3H，s)，2.22(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，152.4，150.6，133.2，132.2，131.6，131.3，130.1，129.6，129.0，128.8，127.0，121.2，112.4，55.7，29.1，19.8；MS(ESI)m/z 346(M+1)。
實施例325-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用4-甲氧基苯氧基乙?；?100mg，510μmol)和異硫氰酸環(huán)丙基酯(76mg，765μmol)為原料得到標題化合物112mg(79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(1H，s)，6.99(2H，m)，6.87(2H，m)，5.11(2H，s)，3.69(3H，s)，2.99(1H，m)，1.13(2H，m)，1.00(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.0，154.1，151.3，149.6，116.2，114.6，60.7，55.3，25.7，6.4；MS(ESI)m/z 278(M+1)。
實施例334-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是在反應完成后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。以(4-甲氧基苯基氨基)乙?；?100mg，512μmol)和異硫氰酸2，2-二甲氧基乙基酯(113mg，769μmol)為原料得到51mg(31％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.64(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.59(2H，d，J＝8.6Hz)，5.80(1H，br s)，4.66(1H，t，J＝5.3Hz)，4.30(2H，s)，4.11(2H，d，J＝5.5Hz)，3.62(3H，s)，3.34(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.2，151.4，150.9，141.8，114.5，113.6，101.3，55.3，55.1，45.2；MS(ESI)m/z 325(M+1)。
實施例345-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標題化合物，只是第一反應在室溫下在二噁烷(5mL)中進行4.5h，在用2％NaOH處理時加入甲醇(10mL)。在反應混合物在水和乙酸乙酯間分配后，通過濃縮有機層分離粗產物。用(2-氯苯基)乙?；?0.10g，0.54mmol)和3-異硫氰酸基苯甲酸甲酯(0.16g，0.80mmol)為原料得到61mg(17％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，s)，7.92(1H，m)，7.69-7.44(3H，m)，7.23-7.02(4H，m)，3.84(2H，s)，3.73(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，165.5，150.5，134.2，133.4，132.6，131.7，131.2，130.5，130.4，129.5，129.4，129.3，127.6，52.8，29.9；MS(ESI)m/z 360(M+1)。
除非另有說明，實施例35-42的化合物用一般方法C制備。
實施例355-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法C制備標題化合物，只是在第一濃縮步驟中只使用異丙醇作為溶劑，在第二步驟中加入乙腈以溶解中間體。用(2-氯苯基)乙?；?96mg，0.52mmol)和異硫氰酸2-甲氧基苯基酯(94.5mg，0.57mmol)為原料得到96mg(55％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.38(1H，br s)，7.44(1H，dt，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.25(1H，m)，7.18-7.06(4H，m)，7.00(2H，m)，3.94(1H，d，J＝16.4Hz)，3.88(1H，d，J＝16.4Hz)，3.72(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ169.2，154.7，151.6，134.1，131.8，131.8，130.8，129.9，129.5，128.8，126.8，121.5，121.1，112.4，55.7，29.6；MS(ESI)m/z 332(M+1)，330(M-1)。
實施例365-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙?；?89mg，0.48mmol)和異硫氰酸3-甲基苯基酯(79mg，0.53mmol)為原料以72％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.34(1H，m)，7.27(2H，m)，7.17(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝7.2Hz，1.6Hz)，6.96(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.88(1H，br s)，3.97(2H，s)，2.31(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ169.3；152.1，140.9，135.0，134.3，133.1，131.8，131.6，130.4，129.8，129.4，127.9，125.9，30.7，21.5；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實施例375-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙酰基肼(157mg，0.79mmol)和異硫氰酸2-甲基丙基酯(99mg，0.86mmol)為原料以37％收率得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.23(3H，m)，6.07(1H，s)，3.90(1H，dd，J＝14Hz，8.0Hz)，3.79(1H，dd，J＝14.0Hz，7.6Hz)，3.31(1H，br s)，2.43(1H，septet，J＝7.0Hz)，0.92(6H，dd，J＝6.4Hz，3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ167.9，152.8，136.2，132.2，129.6，129.2，128.3，127.1，64.2，51.0，27.4，19.7，19.5；MS(ESI)m/z 298(M+1)，296(M-1)。
實施例385-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)(2-氯苯基)羥基乙酰基肼向2-氯扁桃酸(1.21g，6.49mmol)和肼水合物(346μL，7.14mmol)在CH2Cl2中的溶液中在0℃加入EDC。在該溫度下攪拌3小時后，過濾收集產物，真空干燥得到880mg(67％)標題化合物。
MS(ESI)m/z 201(M+1)，199(M-1)。
b)5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙酰基肼(120mg，0.60mmol)和異硫氰酸環(huán)辛基酯(112mg，0.67mmol)為原料以40％收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.03(1H，br s)，7.58(1H，m)，7.44(1H，m)，7.28(2H，m)，6.28(1H，s)，4.2-4.0(1H，m)，2.8-2.5(1H，m)，1.3-1.8(14H，m)；MS(ESI)m/z 352(M+1)，350(M-1)。
實施例395-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由(2-氯苯基)羥基乙?；?143mg，0.72mmol)和異硫氰酸基乙醛縮二甲醇(116mg，0.79mmol)為原料以49％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.53-7.42(1H，m)，7.20-7.02(3H，m)，6.07(1H，s)，4.62-4.51(1H，m)，4.22-4.08(1H，m)，4.06-3.89(1H，m)，3.36-3.17(6H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.1，136.0，132.2，129.4，129.1，128.3，126.9，101.9，63.8，56.2，55.8，46.2；MS(ESI)m/z 330(M+1)，328(M-1)。
實施例405-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙?；?169mg，0.84mmol)和異硫氰酸2-甲基丁基酯(120mg，0.93mmol)為原料以58％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.65(1H，m)，7.36-7.25(3H，m)，6.10(1H，s)，4.03-3.81(2H，m)，2.28-2.15(1H，m)，1.49-1.36(1H，m)，1.30-1.16(1H，m)，0.91(6H，m)；13C NMR(CD3OD)δ168.4，153.5，137.0，132.8，130.1，129.8，128.9，127.6，64.8，50.4，34.4，27.3，16.9，11.5；MS(ESI)m/z 312(M+1)，310(M-1)。
實施例41 5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法C制備標題化合物，只是在第二步驟中加入乙腈以溶解中間體。用(2-氯苯基)乙?；?104mg，0.56mmol)和異硫氰酸(3-甲氧基苯基)酯(102mg，0.62mmol)為原料以82％收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.61(1H，br s)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30(1H，m)，7.19(2H，m)，7.12(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.80(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.69(1H，br s)，3.97(2H，s)，3.74(3H，s)；
13C NMR(CDCl3)δ168.9，160.5，150.9，134.1，134.0，131.8，130.7，130.5，129.7，129.0，127.0，119.9，116.4，113.3，55.5，29.9；MS(ESI)m/z 332(M+1)，330(M-1)。
實施例425-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法C制備標題化合物，只是在第一縮合步驟中僅使用異丙醇作用溶劑。用(2-氯苯基)乙酰基肼(90mg，0.49mmol)和異硫氰酸(2-甲基苯基)酯(80mg，0.54mmol)為原料以60％總收率得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(1H，br s)，7.43(1H，m)，7.35(3H，m)，7.29-7.18(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6Hz，1.2Hz)，3.89(1H，d，J＝16.4Hz)，3.82(1H，d，J＝16.4Hz)，1.88(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ167.5，150.6，136.4，133.9，131.7，131.2，131.0，130.7，130.3，129.2，128.7，127.8，127.1，126.7，29.5，16.8；MS(ESI)m/z 316(M+1)，314(M-1)。
實施例434-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將吡啶-2-甲酰基肼(0.10g，0.80mmol)和異硫氰酸苯基酯(0.16g，1.2mmol)懸浮在1，4-二噁烷(3mL)中，得到的反應混合物在室溫下攪拌3.5h，隨后倒在冰上。過濾收集沉淀，用水洗滌，重結晶得到84mg(43％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.89(1H，br s)，9.58(1H，s)，7.63(3H，m)，7.42(2H，m)，6.87(1H，m)，6.04(1H，m)，5.48(1H，m)；13C NMR(CDCl3)δ169.3，146.6，134.7，131.0，130.5，129.0，122.2，117.1，112.2，110.4；MS(ESI)m/z 243(M+1)。
實施例445-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)4-(3-羥基甲基)苯基-3-氨基硫脲將異硫氰酸(3-羥基甲基)苯基酯(0.47g，2.9mmol，由Organix Inc.獲得)溶解在無水乙醇(1.5mL)中。滴加用水(0.20mL)稀釋的肼水合物(0.20mL)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，向得到的白色漿料中加入水(25mL)，混合物用2M HCl中和。過濾收集白色沉淀，用水洗滌，干燥得到0.20g產物。通過濃縮濾液至干得到第二批產物。收率0.37g(66％)。粗產物無需進一步純化而使用。
MS(ESI)m/z 198(M+1)。
b)5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法D制備標題化合物，只是粗產物用二氯甲烷由中和的反應混合物中萃取。用(2-氯苯基)乙酸(0.17g，0.99mmol)和4-(3-羥基甲基苯基)-3-氨基硫脲(0.22g，1.1mmol)為原料得到32mg(10％)產物。
1H NMR(丙酮-d6)612.6(1H，br s)，7.46(2H，m)，7.35-7.21(5H，m)，7.19(1H，m)，4.66(2H，s)，4.00(2H，s)；13C NMR(丙酸-d6)δ151.8，145.7，135.3，135.0，134.1，132.6，130.6，130.4，130.2，128.6，128.4，127.3，110.9，64.3；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
除非另有說明，實施例45-62的化合物用一般方法D制備。
實施例455-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-氯苯基)乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.53g(88％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.78(1H，s)，7.48(3H，m)，7.26(4H，m)，6.97(2H，m)，3.85(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，151.1，133.7，133.6，131.7，130.7，129.6，129.4，128.4，128.4，30.9；MS(ESI)m/z 302(M+1)。
實施例465-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-(3-氯苯基)-3-氨基硫脲(0.40g，2.0mmol)為原料得到0.57g(85％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.63(1H，br s)，7.58-7.43(3H，m)，7.36-7.15(5H，m)，3.78(2H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，150.1，134.7，133.4，133.1，132.2，131.3，130.9，129.6，129.2，129.0，128.3，127.2，127.2，29.4；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實施例475-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氟苯基)乙酸(0.31g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.16g(27％)所需產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，br s)，7.45(3H，m)，7.29-7.18(3H，m)，7.02(3H，m)，3.84(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，160.5(d，J＝245Hz)，150.6，133.8，131.5(d，J＝3.8Hz)，129.8，129.7，129.6(d，J＝8.3Hz)，128.5，124.7(d，J＝3.6Hz)，121.8(d，J＝15Hz)，115.5(d，J＝21Hz)，25.4(d，J＝3.6Hz)；MS(ESI)m/z 286(M+1)。
實施例484-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用吡啶-3-基-乙酸(0.27g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.10g(19％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.73(1H，s)，8.33(1H，s)，8.10(1H，s)，7.55-7.35(4H，m)，7.32-7.16(3H，m)，3.83(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，151.2，150.1，148.4，136.8，133.8，130.6，129.9，129.7，128.6，123.7，29.2；MS(ESI)m/z 269(M+1)。
實施例495-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-氯苯基)乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(0.40g，2.0mmol)為原料得到0.16g(24％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.55(1H，m)，7.29(2H，m)，7.20(2H，m)，7.09(1H，m)，6.96(2H，m)，3.85(2H，s)，3.65(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.7，154.8，151.5，137.2，133.1，131.8，130.4，128.9，127.7，127.1，121.9，120.9，112.9，55.9，31.2；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
實施例505-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-甲氧基苯基)乙酸(0.33g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到95mg(16％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，s)，7.48(3H，m)，7.22(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，6.49(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.42(1H，m)，3.82(2H，s)，3.62(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，159.5，151.5，136.4，133.9，129.7，129.6，128.6，121.1，114.6，112.9，55.3，31.8；MS(ESI)m/z 298(M+1)。
實施例515-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-溴-5-甲基苯基)乙酸(0.46g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.40g(55％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.61(3H，m)，7.49-7.38(3H，m)，7.05(2H，m)，3.95(2H，s)，2.27(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，150.6，137.6，134.1，133.9，132.5，132.4，130.2，129.9，129.8，128.6，120.9，32.5，20.6；MS(ESI)m/z 361(M+1)。
實施例525-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-溴苯基)乙酸(0.43g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.58g(84％)所需產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，s)，7.43(4H，m)，7.28-7.17(3H，m)，7.11(2H，m)，3.82(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，150.6，134.6，133.8，132.8，131.9，129.9，129.8，129.6，128.5，128.1，124.3，32.6；MS(ESI)m/z 347(M+1)。
實施例535-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酸(242mg，1.2mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到82mg(21％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.54(3H，m)，7.39(2H，m)，7.19(2H，m)，3.91(2H，s)，2.16(3H，d，J＝1.7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，159.2(d，J＝247.1Hz)，149.4，133.4，131.5(d，J＝5.2Hz)，131.1(d，J＝6.3Hz)，129.6，129.5，129.5，128.1，128.1，124.6(d，J＝3.7Hz)，123.5(d，J＝18.3Hz)，120.2(d，J＝19.0Hz)，23.6(d，J＝4.0Hz)，13.9(d，J＝3.3Hz)；MS(ESI)m/z 334(M+1)。
實施例545-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(呋喃-2-基)乙酸(151mg，1.2mmol，Adv.Synthesis獲得)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到112mg(36％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.82(1H，s)，7.49(4H，m)，7.29(2H，m)，2.27(1H，m)，5.88(1H，d，J＝3.0Hz)，3.95(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，148.9，147.5，142.3，133.4，129.4，129.2，129.2，128.1，128.1，110.6，107.8，25.0；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
實施例555-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-甲基苯基)乙酸(135mg，0.89mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(150mg，0.89mmol)為原料以59％的收率合成標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.21(1H，s)，7.42-7.28(4H，m)，7.09-6.98(4H，m)，6.66(2H，m)，3.18(2H，s)2.22(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ168.7，151.9，138.4，133.6，133.3，130.0，129.6，129.4，128.5，128.2，128.1，125.7，32.1，21.2；MS(ESI)m/z 282(M+1)。
實施例565-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙酸(188mg，1.10mmol)和4-(4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，1.10mmol)為原料以72％收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3+幾滴CD3OD)δ7.28(3H，m)，7.18(2H，m)，77.08(3H，m)，3.94(2H，s)，2.41(3H，s)；13C NMR(CDCl3+幾滴CD3OD)δ168.7，151.0，140.4，134.1，132.0，130.7，130.6，130.5，129.7，129.0，127.6，127.1，29.9，21.3；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實施例575-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用2-羥基甲基-2-苯基乙酸(250mg，1.50mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(301mg，1.80mmol)為原料以50％的收率合成標題化合物。產物用氯仿萃取，因為在加入HCl后沒有形成沉淀。
1H NMR(CDCl3)δ13.01(1H，s)，7.41-7.12(7H，m)，6.87(3H，m)，4.31(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝4.8Hz，9.2Hz)，3.87(1H，m)，3.74(1H，br s)；13C NMR(CDCl3)δ168.3，153.0，135.4，132.8，129.9，129.4，128.8，128.3，128.1，127.9，64.3，46.2；MS(ESI)m/z 298(M+1)。
實施例585-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3，5-二甲基苯基)乙酸(150mg，0.91mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(183mg，1.09mmol)為原料以60％收率合成標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.46(1H，s)，7.24(3H，m)，7.06(2H，m)，6.81(1H，s)，6.44(2H，s)，3.77(2H，s)，2.17(6H，s)；13C NMR(CDCl3)168.6，152.0，138.2，133.4，133.3，129.9，129.5，128.9，128.2，126.5，32.0，21.1；MS(ESI)m/z 296(M+1)。
實施例595-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由(2，3-二氯苯基)乙酸(200mg，0.97mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(196mg，1.20mmol)為原料以70％的收率合成標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)(13.81(1H，s)，7.52(4H，m)，7.37(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.7Hz，7.8Hz)，3.99(2H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)(167.8，149.9，135.1，133.4，131.7，130.0，129.6，129.4，128.1，128.0，30.5；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實施例60 5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲基苯基)乙酸(200mg，1.33mmol)和4-(2-甲氧基)-3-氨基硫脲(262mg，1.33mmol)為原料得到135mg(33％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)(11.96(1H，s)，7.45(1H，m)，7.25-6.96(6H，m)，6.80(1H，d，J＝7.2Hz)，3.81(1H，d，J＝16.0Hz)，3.71(1H，d，J＝16.0Hz)，3.66(3H，s)，2.05(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ168.9，168.7，154.8，152.2，136.6，132.0，131.8，130.3，129.9，129.7，127.4，126.0，121.1，112.3，55.8，29.8，19.3；MS(ESI)m/z 312(M+1)。
實施例615-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，6-二甲基苯基)乙酸(196mg，1.2mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到133mg(38％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.62(1H，s)，7.57(3H，m)，7.46(2H，m)，7.03(1H，m)，6.96(2H，m)，3.68(2H，s)，2.10(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，150.4，136.7，133.7，131.8，129.6，129.5，128.3，127.7，126.8，26.3，19.7；MS(ESI)m/z 296(M+1)。
實施例625-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-三氟甲基)乙酸(0.41g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.19g(28％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.54-7.40(5H，m)，7.34-7.22(4H，m)，3.95(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，151.2，136.2，133.8，133.4，129.8，129.7，129.6，128.6，129.3(q，J＝31.6Hz)，126.0(q，J＝3.8Hz)，124.4(q，J＝272.3Hz)，124.0(q，J＝3.7Hz)，31.5；
MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實施例635-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮在室溫下向4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.19mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入氯硫代甲酸苯酯(233μL，1.68mmol)。在室溫下攪拌2.5天后，反應混合物用鹽水(15mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。純化后得到79mg(24％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(1H，br s)，7.56-7.45(4H，m)，7.32(5H，m)，6.99(1H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.0，159.9，155.7，140.4，130.2，129.1，125.8，121.8，118.9，117.2；MS(ESI)m/z 270(M+1)，268(M-1)。
除非另有說明，實施例64-72的化合物用一般方法E制備。
實施例645-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲基苯基)乙酸(336mg，2.23mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(411mg，2.46mmol)為原料以23％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.93(1H，br s)，7.46-7.36(3H，m)，7.09-6.95(5H，m)，6.76(1H，app d，J＝7.2Hz)，3.76(2H，s)，1.95(3H，s)；13C NMR(CDCl3，)δ168.3，151.4，136.2，133.2，132.0，130.3，129.9，129.6，129.0，127.9，127.4，126.0，29.4，19.0；MS(ESI)m/z 282(M+1)，280(M-1)。
實施例655-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標題化合物，只是在偶合步驟中不使用DMF。用(2-氯苯基)羥基乙酸(363mg，1.94mmol)和4-己基-3-氨基硫脲(337mg，1.94mmol)為原料以56％的收率得到產物。
1H NMR(CDCl3)δ11.71(1H，br s)，7.61(1H，m)，7.43(1H，m)，7.21(2H，m)，6.20(1H，s)，4.85(1H，br s)，4.33(1H，br s)，1.90-1.77(3H，m)，1.73-1.55(3H，m)，1.37-1.14(4H，m)；
13C NMR(CDCl3)δ166.2，153.9，135.5，132.2，130.2，129.9，128.3，127.2，65.0，58.3，29.1，25.9，24.8；MS(ESI)m/z 324(M+1)。
實施例665-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙酸(360mg，1.96mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(323mg，1.93mmol)為原料以78％收率得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.90(1H，s)，7.62-7.52(4H，m)，7.40-7.27(5H，m)，6.53(1H，d，J＝12.8Hz)，5.59(1H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，152.3，137.1，133.4，130.9，129.5，129.4，129.3，128.8，128.4，128.3，127.0，63.4；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實施例675-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標題化合物，只是在偶合步驟中使用DMF作為溶劑。用(2-氯苯基)羥基乙酸(355mg，1.90mmol)和4-(3-甲氧基丙基)-3-氨基硫脲(311mg，1.90mmol)為原料以36％的收率得到產物。
1H NMR(CDCl3)δ11.55(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.6Hz，1.2Hz)，7.31-7.21(2H，m)，6.15(1H，s)，4.82(1H，s)，4.26(1H，ddd，J＝14.1Hz，8.1Hz，6.3Hz)，4.06(1H，ddd，J＝14.1Hz，8.1Hz，6.3Hz)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，3.36(3H，s)，2.21-2.01(2H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.4，153.2，135.5，132.2，129.8，129.6，128.2，127.3，69.2，64.3，58.5，41.8，27.3；MS(ESI)m/z 314(M+1)，312(M-1)。
實施例685-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標題化合物，只是在偶合步驟中使用DMF作為溶劑。用(2-氯苯基)乙酸(250mg，1.46mmol)和4-(2-哌啶子基乙基)-3-氨基硫脲(296mg，1.46mmol)為原料以24％的收率得到產物。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(1H，m)，7.24(2H，m)，7.11(1H，m)，4.26(2H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(4H，m)，1.57(4H，m)，1.43(2H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，151.3，133.9，132.1，130.3，129.8，129.1，127.3，56.3，55.0，42.4，29.6，26.0，24.1；MS(ESI)m/z 337(M+1)，335(M-1)。
實施例694-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標題化合物，只是在偶合步驟中使用二氯甲烷為溶劑。以(2-氯苯基)乙酸(489mg，2.86mmol)和4-丁基-3-氨基硫脲(464mg，3.15mmol)為原料以16％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.53(1H，br s)，7.43(1H，m)，7.25(2H，m)，7.17(1H，m)，4.17(2H，s)，3.88(2H，br t，J＝8Hz)，1.58(2H，m)，1.39-1.29(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ167.7，150.5，133.8，131.7，130.4，129.9，129.2，127.4，44.2，30.1，29.2，19.9，13.6；MS(ESI)m/z 282(M+1)。
實施例705-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以(2-氯苯基)乙酸(221mg，1.29mmol)和3-(4-嗎啉代)丙基-3-氨基硫脲(311mg，1.42mmol)為原料以20％收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.45(1H，br s)，7.43(1H，m)，7.25(2H，m)，7.13(1H，m)，4.21(2H，s)，3.98(2H，br t，J＝7.4Hz)，3.69(4H，t，J＝4.6Hz)，2.39(6H，m)，1.89(2H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.9，150.7，133.7，131.9，130.2，129.9，129.2，127.5，66.8，55.4，53.5，42.7，29.2，24.2；MS(ESI)m/z 353(M+1)，351(M-1)。
實施例715-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)E制備標題化合物，只是在偶合步驟中僅使用二氯甲烷作為溶劑。以(2-氯苯基)乙酸(270mg，1.58mmol)和4-(2-四氫糠基)-3-氨基硫脲(306mg，1.74mmol)為原料以64％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.15(1H，br s)，7.41(1H，m)，7.24(2H，m)，7.16(1H，m)，4.37(1H，d，J＝16.8Hz)，4.30(2H，m)，4.22(1H，d，J＝16.8Hz)，3.91(1H，m)，3.79-3.68(2H，m)，2.12(1H，近似六重峰，J＝6.6Hz)，1.92(2H，m)，1.70-1.60(1H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.9，151.7，133.9，132.3，130.6，129.8，129.0，127.3，76.5，68.2，48.3，29.6，29.0，25.8；MS(ESI)m/z 310(M+1)，308(M-1)。
實施例725-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標題化合物，只是在第二步驟中加入丙酮以溶解中間體。用(2-氯苯基)乙酸(214mg，1.25mmol)和4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲(278mg，1.38mmol)為原料以77％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.41(2H，m)，7.25(1H，m)，7.23-7.12(2H，m)，7.07(3H，m)，3.96(2H，s)；13C NMR(CDCl3)δ168.1，150.3，135.8，133.6，131.4，131.3，130.3，129.6，129.2，129.0，128.7，126.7，29.4；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實施例735-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法D制備標題化合物，只是使用NaOH的環(huán)化在室溫下進行。用吲哚-3-乙酸(0.15g，0.86mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(0.19g，0.94mmol)為原料，得到0.13g(43％)產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(1H，br s)，10.8(1H，s)，7.49(1H，m)，7.29(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，m)，7.03(2H，m)，6.93(1H，m)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，3.87(1H，d，J＝16Hz)，3.78(1H，d，J＝16Hz)，3.58(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，154.9，152.3，136.4，131.6，130.4，127.0，124.1，122.3，121.4，120.9，118.8，118.4，112.9，111.7，107.1，55.9，22.4；
MS(ESI)m/z 337(M+1)。
實施例745-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法D制備標題化合物，只是使用NaOH的環(huán)化在室溫下進行。用吲哚-3-乙酸(0.15g，0.86mmol)和4-(2-甲基苯基)-3-氨基硫脲(0.17g，0.94mmol)為原料得到0.18g(66％)產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，br s)，10.8(1H，s)，7.40(1H，m)，7.32(3H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz)，6.91(1H，t，J＝7.3Hz)，6.48(1H，d，J＝2.1Hz)，3.91(1H，d，J＝16Hz)，3.80(1H，d，J＝16Hz)，1.53(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.2，151.4，136.6，136.0，132.6，130.7，129.8，128.4，126.9，126.6，123.7，121.1，118.6，118.0，111.4，106.2，22.2，16.7；MS(ESI)m/z 321(M+1)。
實施例755-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將環(huán)戊基乙酸(0.26g，2.0mmol)在SOCl2(0.4mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時，真空蒸發(fā)過量SOCl2。殘余物溶解在氯仿(5mL)中，加入4-苯基-3-氨基硫脲(0.32g，1.9mmol)和吡啶(0.1mL)，得到的溶液攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到的油溶解在MeOH(1mL)中，加入1％NaOH(5mL)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨后在50℃攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用2M鹽酸中和。過濾收集生成的沉淀，用水洗滌得到0.16g(31％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，s)，7.54(3H，m)，7.39(2H，m)，2.40(2H，d，J＝7.0Hz)，1.95(1H，d，J＝7.0Hz)，1.63(2H，m)，1.52-1.37(4H，m)，1.04(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，151.8，133.8，129.4，128.3，36.3，31.7，31.1，24.4；MS(ESI)m/z 260(M+1)。
實施例765-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以與實施例75相同的方法，用(2-氯苯基)乙酸(0.25g，1.5mmol)和4-(2-氯苯基)-3-氨基硫脲(0.28g，1.4mmol)為原料制備標題化合物。此外，在環(huán)化反應中，使用2％NaOH(10mL)，總反應時間在50℃為2.5小時。收率59mg(13％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.1Hz，1.3Hz)，7.55(1H，dt，J＝7.6Hz，1.5Hz)，7.48(1H，dt，J＝7.8Hz，1.3Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8Hz，1.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.8Hz，1.3Hz)，7.25(1H，dt，J＝7.3Hz，1.8Hz)，7.20(1H，dt，J＝7.6Hz，1.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.6Hz，1.6Hz)，3.91(1H，d，J＝16.4Hz)，3.84(1H，d，J＝16.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，149.9，133.3，132.0，131.8，131.7，131.5，131.0，130.8，130.3，129.2，129.1，128.4，127.2，29.4；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實施例775-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E，用(2-氯苯基)羥基乙酸(132mg，0.71mmol)和4-(4-硝基苯基)-3-氨基硫脲(151mg，0.71mmol)為原料，以65％的總收率制備標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ8.35(2H，br d)，7.58(2H，br d)，7.51(1H，m)，7.32-7.21(3H，m)，5.86(1H，s)；13C NMR(CD3OD)δ170.6，154.0，149.9，140.7，137.7，133.3，131.4，130.8，130.4，129.7，128.2，125.7，65.8；MS(ESI)m/z 363(M+1)。
實施例78-91的化合物由Menai Organics Ltd，Menai Technology Centre，Deiniol Road，Bangor，gwynedd，N.Wales，LL572UP，UK獲得。
實施例785-(2，3-二氯苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 352和354(M+1)。
實施例795-(4-氯-2-甲基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 332(M+1)。
實施例805-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫 酮1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，s)，7.48-7.53(3H，m)，7.36(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.32-7.33(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.4，2.3Hz)，3.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，150.1，133.5，133.1，132.4，131.3，129.4，129.3，129.1，128.9，128.1，127.2，29.5；MS(ESI)m/z 300.1和302.1(M-1)。
實施例815-(4-溴苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 362和364(M+1)。
實施例825-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 307.2(M+1)。
實施例835-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 302(M+1)。
實施例845-(6-溴萘-2-基氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 412和414(M+1)。
實施例855-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 314(M+1)。
實施例865-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 328.2(M+1)。
實施例875-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 284(M+1)。
實施例885-(3-二甲基氨基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
MS(ESI)m/z 327(M+1)。
實施例894-苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 260(M+1)。
實施例905-(4-羥基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 270(M+1)。
實施例915-(4-羧基苯氧基)甲基-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 362(M+1)。
實施例92-96的化合物由Maybridge Chemical Company Ltd.，Trevillet，Tintangel，Comwall PL34 OHW，UK獲得。
實施例925-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 282.2(M-1)。
實施例935-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 268(M+1)。
實施例944-(3-氯苯基)-5-(5-甲基-2-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 347(M+1)。
實施例954-苯基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 368(M+1)。
實施例964-苯基-5-(4-三氟甲硫基-苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
MS(ESI)m/z 384(M+1)。
實施例975-(4-環(huán)己基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由SPECS，SPECS和Bio SPECS B.V.，F(xiàn)leminglaan 16，2289CP Rijswijk，The Netherlands獲得。
MS(ESI)m/z 366(M+1)。
實施例984-苯基-5-苯基氨基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由Sigma-Aldrich(Salor)得到。
MS(ESI)m/z 269.1(M+1)，267.2(M-1)。
實施例994-苯基-5-噻吩-2-基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由Ambinter，46 quai Louis Blériot，Paris F-75016，F(xiàn)rance得到。
MS(ESI)m/z 274.0(M+1)，272.0(M-1)。
除非另有說明，實施例100-127的化合物用一般方法D制備。
實施例1005-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲氧基苯基)乙酸(199mg，1.2mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料以57％的收率得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.49(3H，m)，7.26(2H，m)，7.19(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，6.83(2H，m)，3.75(2H，s)，3.59(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，156.6，151.2，133.6，129.9，129.3，129.2，128.4，128.2，122.7，120.2，110.7，55.3，25.8；MS(ESI)m/z 298(M+1)。
實施例1015-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-丁氧基苯基)乙酸(124.5mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到43mg(21％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.68(1H，s)，7.48(3H，m)，7.25(2H，m)，7.17(1H，m)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，6.79(1H，t，J＝7.4Hz)，3.80(2H，t，J＝6.3Hz)，3.76(2H，s)，1.53(2H，m)，1.30-1.21(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，156.1，151.2，133.7，130.1，129.2，129.2，128.4，128.0，122.7，120.0，111.4，67.1，30.6，26.3，18.6，13.6；MS(ESI)m/z 340(M+1)。
實施例1025-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)(3-丁氧基苯基)乙酸在80℃將在DMSO(10mL)中的正碘代丁烷(1.13mL，9.86mmol)滴加到在10％NaOH(水溶液)(7.9mL)和DMSO(3mL)中的(3-羥基苯基)乙酸(1.5g，9.86mmol)中，反應混合物在該溫度下攪拌3.5h。在冷卻后，將反應混合物傾入1M HCl(200mL)中，沉淀物依次用水和正己烷洗滌。母液和水用Et2O(3x)萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮。殘余物由正己烷重結晶。正己烷用于洗滌沉淀物在部分濃縮后得到第二批固體?？偣驳玫?00mg(34％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(1H，s)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(3H，m)，3.94(2H，t，J＝6.3Hz)，3.52(2H，s)，1.69(2H，m)，1.48-1.38(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.5，158.6，136.4，129.2，121.4，115.6，112.5，67.0，40.7，30.8，18.7，13.7；MS(ESI)m/z 207(M-1)。
b)5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-丁氧基苯基)乙酸(124.5mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到107mg(53％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.78(1H，s)，7.47(3H，m)，7.22(2H，m)，7.09(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.48(1H，d，J＝7.5Hz)，6.42(1H，s)，3.80(4H，m)，1.63(2H，m)，1.40(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，158.6，151.1，135.9，133.6，129.3，129.2，128.3，120.6，114.7，113.0，66.9，31.4，30.7，18.7，13.7；
MS(ESI)m/z 340(M+1)。
實施例1035-萘-1-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Kothari，P.J.等.J。Heterocyclic Chem.1978，15，1101-1104。Suman，S.P.等.J.Indian Chem.Soc.1980，57，420-422)。
用(1-萘基)乙酸(111mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到152mg(80％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.91(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(5H，m)，7.32(3H，m)，6.99(1H，d，J＝6.6Hz)，4.30(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，151.0，133.6，133.2，131.3，130.4，129.4，129.3，128.4，128.3，127.7，127.3，126.2，125.7，125.2，123.7，29.2；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實施例1045-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)(2-氯-5-甲氧基芐基)乙酸在0℃將在無水DMF(4.4mL)中的NCS(884mg，6.6mmol)滴加到在無水DMF(4mL)中的(3-甲氧基苯基)乙酸(1g，6.0mmol)中。反應混合物在室溫下攪拌24小時，傾入水中，用CHCl3萃取，在MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮。經快速硅膠色譜法(己烷/EtOAc)純化得到813mg(67％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝3.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.9，3.3Hz)，3.74(3H，s)，3.67(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.3，157.9，134.2，129.6，124.9，117.7，114.0，55.4，38.8；MS(EI)m/z 200(M+)。
b)5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸(120mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到49mg(25％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，s)，7.54(3H，m)，7.33(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.1Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.9，2.9Hz)，6.74(1H，d，J＝2.5Hz)，3.88(2H，s)，3.69(3H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，157.9，150.0，133.5，133.3，129.8，129.5，129.4，128.2，124.4，117.0，114.4，55.4，29.9；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
實施例1055-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)實施例D的一般方法制備標題化合物，只是通過溶解在甲醇(10mL)和2％NaOH(5mL)中，用1M HCl沉淀進一步純化標題化合物。用(3-氯苯基)-乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-(2-甲基苯基)-3-氨基硫脲(0.36g，2.0mmol)為原料得到0.46g(73％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(1H，br s)，6.93-7.24(6H，m)，6.53-6.67(2H，m)，3.52(2H，m)，1.48(3H，s).
MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實施例1065-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酸(121mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到96mg(48％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(1H，s)，7.55(3H，m)，7.43(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.4，6.4Hz)，7.09(1H，t，J＝8.8Hz)，3.91(2H，s)，2.26(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，159.0(d，J＝245.3Hz)，149.3，134.33(d，J＝5.4Hz)，133.4，132.0(d，J＝3.8Hz)，130.6(d，J＝9.2Hz)，129.6，129.5，128.1，120.6(d，J＝17.6Hz)，113.6(d，J＝22.3Hz)，23.9(d，J＝3.8Hz)，19.6；MS(ESI)m/z 334(M+1)。
實施例1075-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(聯(lián)苯-2-基)乙酸(127mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到121mg(59％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.45-7.27(8H，m)，7.21(1H，m)，7.11(1H，m)，6.97(4H，m)，3.73(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，151.3，141.5，140.1，133.3，131.9，129.6，129.6129.2，129.2，128.6，128.1，128.0，127.4，127.1，127.1，29.4；MS(ESI)m/z 344(M+1)。
實施例1085-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用3-氧代-二氫化茚-1-羧酸(105mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到96mg(52％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.80(1H，s)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(2H，m)，7.48(4H，m)，7.40(2H，br s)，4.63(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，2.82-2.70(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ202.9，168.4，153.1，152.0，136.3，134.9，133.5，129.5，129.4，128.8，128.6，127.4，122.8，41.7，35.2；MS(ESI)m/z 308(M+1)。
實施例1095-(4-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Demirayak，S.等.Acta Pharm.Turcica 1990，32，35-40)。
用(4-氯苯氧基)乙酸(560mg，3mmol)和4-苯基氨基硫脲(501mg，3mmol)為原料得到834mg(88％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.07(1H，s)，7.52-7.42(5H，m)，7.28(2H，m)，6.84(2H，m)，4.97(2H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實施例110 5-(4-乙酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮用(4-乙?；窖趸?乙酸(673mg，3.47mmol)和4-苯基氨基硫脲(580mg，3.47mmol)為原料得到821mg(72％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(5H，m)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，5.08(2H，s)，3.30(3H，s)；MS(ESI)m/z 326(M+1)。
實施例111 5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮用(3-甲氧基苯氧基)乙酸(700mg，3.84mmol)和4-苯基氨基硫脲(643mg，3.84mmol)為原料得到464mg(39％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.05(1H，s)，7.53-7.43(5H，m)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.39(2H，m)，4.95(2H，s)，3.68(3H，s)；MS(ESI)m/z 314(M+1)。
實施例112 5-(2-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮(Demirayak，S.等.Acta Pharm.Turcica 1990，32，35-40)。
用(2-甲氧基-苯氧基)乙酸(200mg，1.1mmol)和4-苯基氨基硫脲(210mg，1.1mmol)為原料得到101mg(29％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.72(1H，s)，7.52(5H，m)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，6.88-6.75(3H，m)，4.91(2H，s)，3.80(3H，s)；MS(ESI)m/z 314(M+1)。
實施例1135-苯氧基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Demirayak，S.等.Acta Pharm.Turcica 1990，32，35-40)。
用苯氧基乙酸(200mg，1.3mmol)和4-苯基氨基硫脲(220mg，1.3mmol)為原料得到99mg(35％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.05(1H，s)，7.53-7.43(5H，m)，7.23(2H，t，J＝7.2Hz)，6.94(1H，t，J＝7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝7.8Hz)，4.96(2H，s)；MS(ESI)m/z 284(M+1)。
實施例1145-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-丁氧基苯氧基)乙酸(294mg，1.3mmol)和4-苯基氨基硫脲(220mg，1.3mmol)為原料得到221mg(47％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.8(1H，s)，7.53(3H，m)，7.43(2H，m)，6.78-6.68(4H，m)，4.83(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.6Hz)，1.73(2H，m)，1.53-1.43(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 356(M+1)。
實施例1155-(2-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
(Turan-Zitouni，g.等Farmaco 2002，57，573-575。Bahel，S.C.等.J.Indian.Chem.Soc.1982，59，1127-1129。Pathak，R.B.等Bokin Bobai 1980，8，149-153)。
用(2-氯苯氧基)乙酸(200mg，1.1mmol)和4-苯基氨基硫脲(179mg，1.1mmol)為原料得到146mg(46％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.10(1H，s)，7.48(5H，m)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，t，J＝7.6Hz)，5.05(2H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實施例1165-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-氯苯氧基)乙酸(200mg，1.1mmol)和4-苯基氨基硫脲(179mg，1.1mmol)為原料得到162mg(51％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06(1H，s)，7.53-7.43(5H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，5.01(2H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實施例1175-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲基氨基甲酰基苯氧基)乙酸(200mg，0.96mmol)和4-苯基氨基硫脲(160mg，0.96mmol)為原料得到25mg(8％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.10(1H，s)，7.88(1H，br s)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(5H，m)，7.38(1H，m)，7.07(2H，m)，5.10(2H，s)，2.72(3H，d，J＝5.1Hz)；MS(ESI)m/z 341(M+1)。
實施例1185-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用3-丁氧基苯氧基乙酸(200mg，0.89mmol)和苯基乙?；?149mg，0.89mmol)為原料得到55mg(17％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(3H，m)，7.44(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8.1Hz)，6.50(1H，m)，6.37(2H，m)，4.94(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.4Hz)，1.66(2H，m)，1.46-1.36(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，159.3，158.3，148.0，133.4，129.9，129.5，129.2，128.0，107.7，107.0，101.6，67.1，60.1，30.6，18.7，13.7；MS(ESI)m/z 356(M+1)。
實施例1195-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用異苯并二氫吡喃-1-羧酸(107mg，598μmol，由Rare Chemicals獲得)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到97mg(53％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.96(1H，s)，7.43(3H，m)，7.17(4H，m)，7.03(2H，d，J＝6.6Hz)，5.77(1H，s)，3.84(1H，m)，3.71(1H，m)，2.58(1H，m)，2.33(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ.169.1，151.31，133.9，133.6，131.5，129.1，128.7，128.6，127.3，126.0，125.9，69.1，61.8，27.0；MS(ESI)m/z 310(M+1)。
實施例1205-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)3-(氰基甲基)苯甲酸在室溫下將氫氧化鋰(493mg，11.7mmol)加入攪拌的3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(1.029g，5.87mmol)在THF(10mL)和水(0.5mL)中的溶液中。反應混合物在50℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和乙醚間分配。水相用乙醚萃取三次。水相用濃鹽酸酸化，再用乙醚萃取三次。將收集的有機相干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到745mg(79％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.11(1H，s)，7.95(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，4.14(2H，s)；MS(ESI)m/z 160(M-1)。
b)3-(氰基甲基)-N-甲基苯甲酰胺將亞硫酰氯(0.4mL，5.55mmol)滴加至攪拌和冷卻(0℃)的3-(氰基甲基)苯甲酸(745mg，4.62mmol)和DMF(0.3mL)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液中，得到的混合物回流1.5h。隨后將反應混合物冷卻到室溫，在0℃滴加至甲胺(1.43mL，16.6mmol，40％水溶液)中，得到的混合物在0℃攪拌1小時。反應混合物隨后在水和二氯甲烷間分配，水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到778mg(97％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.78(1H，m)，7.49(2H，m)，4.10(2H，s)，2.79(3H，d，J＝4.55Hz)；MS(ESI)m/z 175(M+1)。
c){3-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙酸將在6M HCl(50mL)中的3-(氰基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(778mg，4.47mmol)回流下攪拌4小時。溶液濃縮，粗產物溶解在乙醚中，用水和鹽水洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到95mg(11％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，br s)，8.39(1H，m)，7.70(2H，m)，7.39(2H，m)，3.62(2H，s)，2.77(3H，d，J＝4.5Hz)；MS(ESI)m/z 194(M+1)。
d)5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙酸(95mg，0.49mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到14mg(9％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.80(1H，br s)，8.35(1H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(4H，m)，7.25(3H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，3.91(2H，s)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)；MS(ESI)m/z 325(M+1)。
實施例1215-萘-2-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Amir，M.等.Indian J.Heterocyclic Chem.1998，8，107-110)。
用2-萘基乙酸(223mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到73mg(19％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(1H，br s)，7.84(1H，m)，7.75(2H，m)，7.46(5H，m)，7.38(1H，s)，7.26(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，4.03(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，151.1，133.6，132.8，132.2，131.8，129.4，129.2，128.3，127.9，127.5，127.4，127.1，126.9，126.2，125.8，31.6；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實施例1224-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用在DMF(5mL)中的吡啶-2-基-乙酸(200mg，1.46mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(244mg，1.46mmol)為原料得到56mg(14％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H，br s)，8.38(1H，m)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.9Hz)，7.41(3H，m)，7.21(2H，m)，7.17(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，4.07(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ137.8，154.7，150.3，148.9，136.5，133.6，129.2，129.0，128.1，123.2，122.0，34.01；MS(ESI)m/z 269(M+1)。
實施例1235-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用2，3-二甲氧基苯基乙酸(235mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到188mg(48％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(1H，s)，7.50(3H，m)，7.29(2H，m)，6.92(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝6.1，3.0Hz)，3.77(2H，s)，3.75(3H，s)，3.43(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，152.2，151.1，146.3，133.6，129.4，129.3，128.2，123.7，121.5，112.0，59.5，55.6，26.1；MS(ESI)m/z 328(M+1)。
實施例1244-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮用2，3，4-三甲氧基苯基乙酸(270mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到155mg(36％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.71(1H，s)，7.51(3H，m)，7.27(2H，m)，6.65(2H，s)，3.74(3H，s)，3.71(2H，s)，3.66(3H，s)，3.50(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，152.6，151.4，150.9，141.5，133.6，129.3，129.2，128.2，124.1，120.3，107.6，60.2，55.8，25.8；MS(ESI)m/z 358(M+1)。
實施例1255-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(240mg，1.40mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(234mg，1.40mmol)為原料得到244mg(60％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(1H，s)，7.44(3H，m)，7.15(2H，m)，3.86(2H，s)，2.46(3H，s)，1.86(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，161.4，150.3，143.4，133.6，129.2，129.0，128.3，127.9，25.6，18.4，10.1；MS(ESI)m/z 303(M+1)。
實施例1264-苯基-5-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Khan，R.H.等.Indian J.Pharm.Sci.1987，49，48-51)。
用氫化肉桂酸(180mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到77mg(23％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.56(3H，m)，7.36(2H，m)，7.23(2H，m)，7.16(1H，m)，7.05(2H，d，J＝7.1Hz)，2.79(2H，m)，2.71(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，151.5，140.0，133.6，129.5，129.4，128.3，128.2，128.2，126.2，31.2，27.3；MS(ESI)m/z 282(M+1)。
實施例1275-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(a)(2-丁氧基苯氧基)乙酸在5mL Smith Synthesizer小瓶中將(2-羥基苯氧基)乙酸(200mg，1.19mmol)和1-溴丁烷(0.13mL，1.19mmol)溶解在10％NaOH溶液(1.3mL)和DMSO(3.7mL)中，得到的反應混合物在微波爐中在150℃加熱75分鐘。將上述反應重復三次，將合并的反應混合物傾入1M HCl(10mL)中，用乙醚萃取4次，用MgSO4干燥和在硅膠上蒸發(fā)。產物用快速色譜法純化，用含有1％甲酸的庚烷-乙酸乙酯梯度。純化產物溶解在2％NaOH溶液中，隨后用1M HCl沉淀，過濾和真空干燥，得到484mg(61％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(1H，m)，6.83-6.79(2H，m)，6.76(1H，m)，4.32(2H，s)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，1.69(2H，quintet，J＝6.5Hz)，1.44(2H，sextet，J＝7.50Hz)，0.93(3H，t，J＝7.38Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.9，148.4，148.1，120.5，120.3，113.5，113.3.67.9，67.0，30.9，18.8，18.7；MS(ESI)m/z 223(M-1)。
(b)5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮用(2-丁氧基苯氧基)乙酸(268mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到123mg(29％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.00(1H，s)，7.49(5H，m)，6.93(2H，m)，6.79(2H，m)，4.89(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.44Hz)，1.66(2H，m)，1.40(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.32Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，149.3，148.1，146.3，133.2，129.3，129.0，128.0，122.9，120.4，116.4，113.5，67.6，61.3，30.7，18.6，13.6；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
用一般方法A的方法制備實施例128-129的化合物。
實施例1284-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用四氫呋喃-2-羧酸乙酯(340mg，2.15mmol，由TCI Europe獲得)和4-苯基-3-氨基硫脲(300mg，1.79mmol)為原料得到33mg(6％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.56(3H，m)，7.40(2H，m)，3.91(1H，五重峰，J＝6.59Hz)，3.59(1H，m)，3.51(1H，m)，2.66-2.54(2H，m)，1.90(1H，m)，1.72(2H，五重峰，J＝7.22Hz)，1.51(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，150.0，129.45，133.7，129.4，128.4，75.2，67.0，31.5，30.6，24.9；MS(ESI)m/z 262(M+1)。
實施例1294-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(二苯基)-乙酸乙酯(117mg，417μmol)和4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-3-氨基硫脲(100mg，416μmol)為原料得到17mg(9％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(6H，m)，7.13(4H，d，J＝7.0Hz)，6.87(4H，m)，5.06(1H，s)，3.79(2H，m)，3.50(2H，d，J＝11.7Hz)，2.48(2H，t，J＝11.4Hz)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ169.3154.7，151.7，138.5，129.0，128.9，128.8，127.7，123.8，115.5，71.6，53.8，48.7，19.2；MS(ESI)m/z 457(M+1)。
除非另有說明，用一般方法B的方法制備實施例130-134的化合物。
實施例1305-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用異硫氰酸2-糠基酯(278mg，2.0mmol)和苯基乙酰基肼(200mg，1.33mmol)為原料得到37mg(7％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(1H，br s)，7.59(1H，s)，7.31(2H，m)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz，)，7.20(2H，d，J＝6.8Hz)，6.40(1H，m)，6.36(1H，m)，5.18(2H，s)，4.10(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.0，151.2，148.0，143.1，134.5，128.9，128.5，127.0，110.7，109.2，40.0，30.9；MS(ESI)m/z 272(M+1)。
實施例1315-芐基-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用苯基乙?；?100mg，666μmol)和3，5-二甲基-4-異噁唑基異硫氰酸酯(154mg，999μmol，由Maybridge獲得)為原料得到113mg(59％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.97(1H，s)，7.26(3H，m)，7.02(2H，m)，3.95(1H，d，J＝15.9Hz)，3.84(1H，d，J＝15.9Hz)，2.04(3H，s)，1.65(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，167.2，157.6，151.8，134.2，128.6，127.2，110.9，31.1，10.1，8.6；MS(ESI)m/z 287(M+1)。
實施例1325-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用苯基乙?；?100mg，666μmol)和5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基異硫氰酸酯(154mg，999μmol，由Maybridge獲得)為原料得到121mg(52％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.08(1H，s)，7.52-7.42(3H，m)，7.32(2H，m)，7.17(3H，m)，6.87(2H，m)，3.82(1H，d，J＝15.9Hz)，3.48(1H，d，J＝15.9Hz)，1.95(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.4，168.9，158.7，151.4，133.6，130.6，129.2，128.5，128.3，127.2，126.8，126.4，109.4，31.2，10.2；MS(ESI)m/z 349(M+1)。
實施例1334-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用苯基乙?；?100mg，666μmol)和2，1，3-苯并噻二唑-4-基 異硫氰酸酯(193mg，999μmol)為原料得到92mg(42％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.95(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.6，1.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.6，7.1Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，6.98(3H，m)，6.70(2H，m)，3.87(1H，d，J＝16.2Hz)，3.82(1H，d，J＝16.2Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，154.7，151.5，150.4，133.9，130.6，129.5，128.4，127.9，126.6，125.3，123.2，31.4；MS(ESI)m/z 326(M+1)。
實施例1345-芐基4-吡啶-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Santus，M.Acta Poloniae Pharmaceutica 1980，37，293-300)。
用苯基乙?；?100mg，666μmol)和異硫氰酸2-吡啶基酯(136mg，999μmol)為原料得到125mg(70％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H，s)，8.62(1H，m)，7.94(1H，dt，J＝7.8，1.8Hz)，7.53(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(3H，m)，6.91(2H，m)，4.02(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，151.1，149.2，146.7，138.6，134.4，128.5，128.3，126.8，124.7，123.5，31.4；MS(ESI)m/z 269(M+1)。
實施例1355-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將異硫氰酸2-氰基苯基酯(300mg，1.87mmol)和苯基乙?；?187mg，1.25mmol)在異丙醇(5mL)中的懸浮液在Smith Synthesizer微波爐中在150℃進行10分鐘。將反應混合物傾在冰上，過濾收集沉淀的產物，用水洗滌。將產物溶解在2％NaOH(水溶液)中，用1M HCl中和再次出現(xiàn)沉淀。由乙酸乙酯重結晶，用溫甲醇洗滌，得到83mg(23％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.93(1H，br s)，8.17(1H，m)，7.77(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.20Hz)，7.49(1H，t，J＝7.52Hz)，7.35(4H，m)，7.24(1H，t，J＝7.13Hz)，4.25(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，166.1，149.0，137.3，136.3，133.0，128.9，128.4，126.5，125.4，124.0，116.3，112.0，34.2；MS(ESI)m/z 293(M+1)。
實施例1365-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(a)5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮將異氰酸2-噻吩基酯(875mg，7.0mmol)和苯基乙?；?700mg，4.66mmol)在異丙醇(7mL)和DMF(1mL)中的溶液回流攪拌過夜。將反應混合物冷卻到室溫，傾到冰上。過濾出沉淀的中間體，用水洗滌，隨后在2％含水NaOH(5mL)中回流1小時。將反應混合物冷卻到室溫，用1M HCl中和。過濾收集沉淀，用水洗滌得到388mg(32％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝5.05，1.77Hz)，7.23(3H，m)，7.03(3H，m)，7.01(1H，br s)，3.86(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.1，146.2，134.9，132.6，128.4，128.3，126.7，126.3，126.0，125.8，31.8；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
(b)5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮(119mg，0.46mmol)和勞維森試劑(281mg，0.69mmol)在無水甲苯(5mL)中的懸浮液在SmithSynthesizer微波爐在120℃進行30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在10％NaOH水溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時，隨后過濾。堿性濾液用1M HCl處理，過濾收集沉淀的產物，用制備HPLC純化得到27mg(23％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.87(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝5.47，1.56Hz)，7.23(3H，m)，7.12(1H，m)，7.08(1H，m)，6.98(2H，dd，J＝7.62，1.76Hz)，3.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.0，151.9，134.4，132.8，128.5，128.4，127.9，127.7，126.9，125.8，31.3；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
實施例1375-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(a)5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將異氰酸2-噻吩基酯(311mg，2.0mmol)和苯基乙?；?254mg，4.66mmol)在異丙醇(3mL)中的混合物在Smith Synthesizer微波爐中在150℃下進行10分鐘。將反應混合物傾在冰上，過濾收集沉淀的產物。隨后將沉淀物溶解在2％含水NaOH中，在Smith Synthesizer微波爐中在120℃進行10分鐘。反應混合物用1M HCl中和，過濾收集產物，用水洗滌。將其溶解在乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和真空濃縮得到329mg(68％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(1H，s)，7.37(1H，m)，7.33(2H，m)，7.27(1H，m)，7.19(2H，m)，6.96(1H，m)，6.76(1H，d，J＝3.03Hz，1H)，3.68(2H，s)，3.61(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.33Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.9，146.2，139.6，135.3，128.7，128.6，127.2，126.9，125.9，124.7，42.1，31.3，27.9；MS(ESI)m/z 286(M+1)。
(b)5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮(300mg，1.05mmol)和勞維森試劑(1.275g，3.15mmol)在無水甲苯(5mL)中的懸浮液在SmithSynthesizer微波爐中在150℃進行30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在10％含水NaOH中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時，隨后過濾。濾液用1MHCl處理，用乙酸乙酯萃取。未溶解在10％含水NaOH中的產物在1M HCl和乙酸乙酯間分配。將合并的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過使用庚烷-乙酸乙酯梯度的快速色譜法和制備HPLC進行純化得到65mg(21％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.60(1H，br s)，7.40(1H，dd，J＝5.08，1.17Hz)，7.35(2H，m)，7.27(1H，m)，7.18(2H，d，J＝7.03Hz)，6.98(1H，dd，J＝5.18，3.42Hz)，6.78(1H，d，J＝2.73Hz)，4.00(2H，m)，3.80(2H，s)，2.91(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，151.3，139.3，134.8，128.8，128.8，127.3，127.1，126.1，124.9，44.9，30.5，26.7；MS(ESI)m/z 302(M+1)。
實施例1385-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將二乙基-(3-異硫氰酸酯基-丙基)-胺(125mg，0.73mmol)滴加至(2-氯苯基)-乙酰基肼(122mg，0.66mmol)在異丙醇(5mL)中的溶液中，得到的反應混合物在60℃加熱4小時，隨后在75℃加熱2小時。將反應混合物真空濃縮，產物經快速色譜法(氯仿-甲醇梯度)純化得到101mg(45％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(1H，br s)，7.39(1H，m)，7.22(2H，m)，7.12(1H，m)，4.19(2H，s)，3.91(2H，m)，2.51(6H，quintet，J＝7.1Hz)，1.86(2H，m)，0.99(6H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ167.7，150.5，133.8，132.0，130.3，129.8，129.1，127.3，49.4，46.2，42.7，29.3，25.2，11.1；MS(ESI)m/z 339(M+1)。
篩選用于測定MPO抑制活性的方法在同時待審的專利申請WO 02/090575中公開。本發(fā)明的化合物的藥理學活性在如下篩選中測試，其中化合物單獨或在添加的酪氨酸存在下進行試驗。
試驗緩沖液20mM磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液，pH 6.5，含有10mM?；撬岷?00mM NaCl。
展開劑2mM 3，3’，5，5’-四甲基對二氨基聯(lián)苯(TMB)，200μM KI，200mM乙酸鹽緩沖液，pH 5.4，含有20％DMF。
向在試驗緩沖液中的10μl稀釋的化合物中加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，最終濃度8μM)的40μl人MPO(最終濃度2.5nM)，混合物在室溫下培養(yǎng)10分鐘。隨后加入50μl H2O2(最終濃度100μM)或作為對照的單獨試驗緩沖液。在室溫下培養(yǎng)10分鐘后，通過加入10μl 0.2mg/ml的過氧化氫酶(最終濃度18μg/ml)停止反應。反應混合物放置5分鐘后，加入100μlTMB展開劑。在約5分鐘后，在約650nM下用吸收光譜測量所形成的氧化的3，3’，5，5’-四甲基對二氨基聯(lián)苯的數(shù)量。IC50值用標準方法測定。
當在至少相同模式的上述篩選中測試時，實施例1-138的化合物得到低于60μM的IC50值，這表明它們被預期顯示有用的治療活性。代表性的結果顯示于如下表中。

權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥的藥物中的用途 其中Q表示苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個氟原子取代；或Q表示C1-6烷基，其任選被一個或多個獨立地選自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基、含有1或2個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)或含有1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)的基團取代；或Q表示C3-8環(huán)烷基；W表示鍵或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或Ph；X表示鍵、O、CH2或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)系任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；h、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選包括一個O原子，并任選是苯并稠合的；和所述烷基或環(huán)烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；每個R4、R5、R6、R7、R12和R13獨立地表示H或C1-6烷基；每個R8、R9、R10和R11獨立地表示H或C1-6烷基；或基團NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個選自O、S和N的其它雜原子，并任選被一個或多個C1-6烷基取代。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其中疾病或病癥是神經炎性疾病。
3.根據(jù)權利要求1或2的用途，其中Q表示被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的苯基。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的用途，其中Y表示任選取代的苯基。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的用途，其中W表示鍵或CH2。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的用途，其中X表示鍵或O。
7.用于治療或預防神經炎性疾病的藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的治療有效量的權利要求1的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
8.式(I)化合物，它是5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-氯-2-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
9.用作藥物的權利要求8的化合物。
10.式(Ia)化合物和其可藥用的鹽 其中Q表示被1-3個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個氟原子取代；W表示CH2；X表示鍵；R表示鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；h、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；R2表示H或一個或多個取代基，其獨立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；h、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進一步被一個或多個氟原子取代；每個R4、R5、R6、R7、R12和R13獨立地表示H或C1-6烷基；每個R8、R9、R10和R11獨立地表示H或C1-6烷基；或基團NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個選自O、S和N的其它雜原子，并任選被一個或多個C1-6烷基取代；其前提是排除如下化合物5-[(2-氯苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
11.權利要求10的化合物，它是5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
12.藥物組合物，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的權利要求8或10的式(I)化合物。
13.制備權利要求8或10限定的式(I)化合物或其可藥用的鹽、對映體、非對映體或外消旋體的方法，該方法[其中可變基團是，除非另有說明，如上述權利要求1中所定義的]包括(a)式(II)的氨基硫脲衍生物 與式(III)的酯反應 其中R表示C1-6烷基；或(b)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(IV)的羧酸在偶合劑存在下反應；或 (c)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(V)的酰氯反應； 或(d)式(VI)的異硫氰酸酯衍生物 與式(VII)的?；路磻?； 或(e)式(VIII)的異氰酸酯衍生物 與式(VII)的酰基肼反應； 隨后用勞維森試劑處理中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；并且如果需要，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉化為可藥用的鹽；或將得到的式(I)化合物轉化為式(I)的其它化合物；和如果需要將生成的式(I)化合物轉化為其旋光異構體。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物和其可藥用的鹽在制備用于治療或預防其中抑制酶髓過氧化物酶(MPO)是有效的疾病或病癥的藥物中的用途，其中X、Y、W和Q是如說明書中定義的。還公開了某些新的式(I)化合物和其可藥用的鹽以及它們的制備方法。式(I)化合物是MPO抑制劑，從而尤其用于治療或預防神經炎性疾 病。
文檔編號A61P25/16GK1780822SQ200480011110
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月22日 優(yōu)先權日2003年4月25日
發(fā)明者馬茨·斯文森, 安娜-卡林·蒂登, 多米尼卡·圖雷克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司