專利名稱：一種環(huán)丁胺-2-羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的方法。
背景技術(shù)：
L-(-)_環(huán)丁胺-2-羧酸是人類所知道的第一個在植物中存在的天然環(huán)丁胺，雖然 其在自然界中分布很少，但是它的衍生物存在于不同的天然產(chǎn)物中，是非常重要的活性醫(yī) 藥成分。從結(jié)構(gòu)上看，該化合物是脯氨酸的類似物，作為一個非蛋白源的氨基酸，它起到替 代脯氨酸參與到細(xì)菌蛋白的合成中，因而具有廣泛的殺菌作用。L-(-)_環(huán)丁胺-2-羧酸是一種極為重要的醫(yī)藥中間體，目前的研究表明以該化合 物為中間體可合成凝血酶抑制劑美拉加群(Melagatran)和Exenta、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的 抑制劑、放療增敏劑、乳腺癌的治療藥物、VLA-4的拮抗劑、組織蛋白酶K抑制劑等醫(yī)藥產(chǎn)品。
國外文獻(xiàn)關(guān)于環(huán)丁胺-2-羧酸的合成方法報(bào)道較多，1955年Fowden (Nature， 1955,17:347-348)首次報(bào)道了由Y-氨基丁酸經(jīng)α溴代反應(yīng)得α-溴-Υ-氨基丁酸， 后者用氫氧化鋇處理環(huán)化得消旋的環(huán)丁胺-2-羧酸，方法簡單，但總產(chǎn)率不高；Yamada等 (Agric Biol Chem, 1973, 37 (3) :649_652)從丁內(nèi)酰胺出發(fā)，用硫酸二甲酯處理后經(jīng)NBS溴 化再水解得α -溴-Υ -氨基丁酸，最后用氫氧化鋇環(huán)化得消旋的環(huán)丁胺-2-羧酸；1968 年P(guān)ichat等(Bull Soc Chim Fr, 1968,10 =4079-4081)用氰化鉀將β-丙內(nèi)酯開環(huán)、氫化 得到中間體，然后用鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)，再在紅磷的條件下溴代，用鹽酸處理得到溴代的 4-氨基丁酸，最后經(jīng)過環(huán)合可以得到消旋的環(huán)丁胺-2-羧酸。現(xiàn)有合成方法不僅步驟繁瑣，操作要求高，而且成本很高，反應(yīng)中的污染也是令人 頭疼的問題，上述方法中沒有一個適合大規(guī)模生產(chǎn)?；蛘攮h(huán)境污染大(大量的催淚性物質(zhì) 的生成)，或者需要大量的硅膠和洗脫溶劑來純化產(chǎn)品，或者需要極限真空的油泵來提純產(chǎn) 品，或者反應(yīng)條件非常苛刻，或者操作繁瑣，路線很長，無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法。本發(fā)明以Y-丁內(nèi)酯為原料，經(jīng)過溴代酯化、環(huán)合、氫解開環(huán)，制備消旋的環(huán)丁 胺-2-羧酸，過程污染小，純化方便，操作簡單。本發(fā)明的一種合成對環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法，由以下步驟組成(1)從Y-丁內(nèi)酯在紅磷的條件下溴代，然后同醇作用生成相應(yīng)的酯，其中Y-丁 內(nèi)酯以式⑴表示，2，4_ 二溴丁酸酯以式⑵表示；(2)2，4_ 二溴丁酸酯同二苯基甲胺作用，環(huán)合得到四元環(huán)合物，N-二苯甲基-2， 4- 二溴環(huán)丁胺-2-羧酸酯以式(3)表示；(3) N- 二苯甲基-2，4- 二溴環(huán)丁胺-2-羧酸酯催化氫解得到消旋的環(huán)丁胺_2_羧 酸，環(huán)丁胺-2-羧酸以式(4)表示；
所述步驟(1)中的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇。所述步驟(2)中的環(huán)合反應(yīng)是在乙腈、碳酸鉀存在下回流滴加二苯基甲胺，滴加 時間0. 5 2h，回流時間4 35h。所述步驟(3)中的氫解反應(yīng)操作，是將N-二苯甲基-2，4_ 二溴環(huán)丁胺-2-羧酸 酯溶于甲醇中，在催化劑Pd-C的催化作用下加壓加溫通氫氣攪拌反應(yīng)；所述溫度為80 1200C，壓力為0. 5 5MPa，反應(yīng)時間為5 30h。所得產(chǎn)物冷卻，過濾，濾液經(jīng)濃縮，析出白 色固體，過濾，得環(huán)丁胺-2-羧酸。本發(fā)明方法過程污染小，純化方便，操作簡單。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，不是對本發(fā)明的限制。實(shí)施例12，4-二溴丁酸甲酯的制備在反應(yīng)瓶中加入600g Y-丁內(nèi)酯，紅磷3g，加熱到110°C，滴加溴1130g，控制滴加 速度維持溫度在115 120°C。當(dāng)反應(yīng)溫度下降時候，補(bǔ)加紅磷2g，繼續(xù)滴加溴素，大約2h 滴完。在115°C度反應(yīng)lh，冷卻到室溫，再冷卻到0°C度，加入240g冷凍的甲醇，加完后，通 入無水氯化氫到飽和。撤去冷浴，室溫?cái)嚢?h。取下層，加入等體積乙酸乙酯，依次用5%碳 酸鈉、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗品為1954g，氣相分析含量為79%， 粗收率為89%。實(shí)施例22,4- 二溴丁酸乙酯的制備在反應(yīng)瓶中加入600g Y-丁內(nèi)酯，紅磷3g，加熱到110°C，滴加溴1130g，控制滴加 速度維持溫度在115 120°C。當(dāng)反應(yīng)溫度下降時候，補(bǔ)加紅磷2g，繼續(xù)滴加溴，大約2h滴 完。在115°C反應(yīng)lh，冷卻到室溫，再冷卻到0°C，加入360g冷凍的乙醇，加完后，通入無水 氯化氫到飽和。撤去冷浴，室溫?cái)嚢?h。分層，取下層，加入等體積乙酸乙酯，依次用5%碳 酸鈉、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗品為1902g，氣相分析含量為84%， 粗收率為87%。實(shí)施例32,4- 二溴丁酸叔丁酯的制備在反應(yīng)瓶中加入600g Y-丁內(nèi)酯，紅磷3g，加熱到110°C，滴加溴素1130g，控制滴 加速度維持溫度在115 120°C。當(dāng)反應(yīng)溫度下降時候，補(bǔ)加紅磷2克，繼續(xù)滴加溴，大約 2h滴完。在115°C反應(yīng)lh，冷卻到室溫，加入542g叔丁醇，加完后，通入無水氯化氫到飽和。 撤去冷浴，室溫?cái)嚢?0h。分層，取下層，加入等體積乙酸乙酯，依次用5%碳酸鈉、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗品為2401g，氣相分析含量為73%，粗收率為82%。實(shí)施例4N- 二苯甲基-2，4_ 二溴環(huán)丁胺酸甲酯的制備反應(yīng)瓶中加入2，4_二溴丁酸甲酯Ikg(粗品，含量79%)，乙腈/水(900mL/36mL)， 碳酸鉀500g，一起加熱回流。滴加二苯基甲胺660g的乙腈(400mL)溶液，約Ih滴畢，回流 IOh0反應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，加入600mL乙酸乙酯，依次用5%碳酸鈉，水洗滌到中性，濃 縮得粗品約910g，氣相含量分析為63%，收率為64%。
實(shí)施例5N- 二苯甲基-2，4_ 二溴環(huán)丁胺酸乙酯的制備反應(yīng)瓶中加入二溴丁酸乙酯Ikg(粗品)(含量84%，)，乙腈/水(900mL/36mL)， 碳酸鉀500g，一起加熱回流。滴加二苯基甲胺660g的乙腈(400mL)溶液，約2h滴畢，回流 12h。反應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，加入600mL乙酸乙酯，依次用5%碳酸鈉，水洗滌到中性，濃 縮得粗品約790g，氣相分析含量68 %，收率為56 %。實(shí)施例5N- 二苯甲基-2，4- 二溴環(huán)丁胺-2-羧酸叔丁酯的制備反應(yīng)瓶中加入二溴丁酸叔丁酯Ikg(粗品)(含量73% )，乙腈/水(900mL/36mL)， 碳酸鉀398g，一起加熱回流。滴加二苯基甲胺528g的乙腈(400mL)溶液。約3h滴畢，回流 15h。反應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，加入600mL乙酸乙酯，依次用5%碳酸鈉，水洗滌到中性，濃 縮得粗品約822g，氣相分析含量為54%，收率為55%。產(chǎn)品在低溫下凝結(jié)為固體，經(jīng)氯仿重 結(jié)晶后得到純品為白色固體，熔點(diǎn)為58°C。實(shí)施例6環(huán)丁胺-2-羧酸(4)的制備將IOg的二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸叔丁酯溶解在200mL的無水甲醇中，力口 入Ig 5%鈀碳，充入氮?dú)庖淮危瑲錃獬淙肴?，加入壓力?MPa，升高溫度到100°C，攪拌速 度為150轉(zhuǎn)/分鐘。反應(yīng)10h，冷卻反應(yīng)到常溫。排除氫氣，充入氮?dú)庖淮巍Ｈ〕龇磻?yīng)液，過 濾，濃縮反應(yīng)液到原體積一半，冷卻，析出第一部分白色固體0. 3g，用IOOmL水洗滌鈀碳，將 水溶液蒸干，得到固體，然后用加入IOOmL乙醇，攪拌至固體從壁上洗脫下來，過濾，得到第 二部分白色固體2. 4克。合并兩部分固體，得到2. 7克，收率為90%。熔點(diǎn)產(chǎn)品在210°C以上開始變黃分解。1HNMR(500MHz, D2O) δ 4. 52 (t, J = 9. 1，1H)，4. 13—3. 42 (m，2H)，2. 81—2. 06 (m， 2H).13C 匪R (500MHz，D2O) 175. 8，65. 2，47. 3，26. 5. Anal. Calcd for C4H7NO2 :C，47. 52 ；H, 6. 98 ；N, 13. 86 Found :C，47. 41 ；H, 7. 02 ；N, 13. 81.
權(quán)利要求
一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法，由以下步驟組成(1)從γ-丁內(nèi)酯在紅磷的條件下溴代，然后同醇作用生成相應(yīng)的酯，其中γ-丁內(nèi)酯以式(1)表示，2，4-二溴丁酸酯以式(2)表示；(2)2，4-二溴丁酸酯同二苯基甲胺作用，環(huán)合得到四元環(huán)合物，N-二苯甲基-2，4-二溴環(huán)丁胺-2-羧酸酯以式(3)表示；(3)N-二苯甲基-2，4-二溴環(huán)丁胺-2-羧酸酯催化氫解得到消旋的環(huán)丁胺-2-羧酸，環(huán)丁胺-2-羧酸以式(4)表示；FSA00000177625900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法，其特征是所述步驟(1)的醇 為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法，其特征是所述步驟(2)中的 環(huán)合反應(yīng)是在乙腈、碳酸鉀存在下回流滴加二苯基甲胺，滴加時間0. 5 2h，回流時間4 35h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法，所述步驟(3)中的氫解反應(yīng) 操作，是將N- 二苯甲基-2，4- 二溴環(huán)丁胺-2-羧酸酯溶于甲醇中，在催化劑Pd-C的催化作 用下加壓加溫通氫氣攪拌反應(yīng)；所述溫度為80 120°C，壓力為0. 5 5MPa，反應(yīng)時間為 5 30h ；所得產(chǎn)物冷卻，過濾，濾液經(jīng)濃縮，析出白色固體，過濾，得環(huán)丁胺-2-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成環(huán)丁胺-2-羧酸的新方法，其特征是以γ-丁內(nèi)酯為原料，經(jīng)過在紅磷存在下溴代，然后同醇作用生成相應(yīng)的酯，生成的酯同二苯基甲胺作用環(huán)合得到四元環(huán)合物，氫解開環(huán)，制備消旋的環(huán)丁胺-2-羧酸，過程污染小，純化方便，操作簡單。
文檔編號C07D205/04GK101870670SQ20101021078
公開日2010年10月27日 申請日期2010年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日
發(fā)明者孫娜波, 常東亮, 張 杰, 金建忠 申請人:浙江樹人大學(xué);中科院嘉興應(yīng)用化學(xué)工程中心