專利名稱：一種門冬氨酸鳥氨酸化合物及其新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種門冬氨酸鳥氨酸化合物及其新方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
門冬氨酸鳥氨酸，化學名為(S) -2，5- 二氨基戊酸_ (S) -2-氨基丁二酸鹽，分子式 為C9H19N3O6,分子量為265. 27，結構式為 門冬氨酸鳥氨酸是提供尿素和谷氨酰胺合成的必需物質(zhì)。谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn) 物，同時也是氨的儲存及運輸形式；在生理和病理條件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會 受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨 的解毒全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細 胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復被損傷的肝細胞。另外，由于門冬氨酸對肝細胞內(nèi)三羧酸循環(huán) 代謝過程的間接促進作用，促進了肝細胞內(nèi)的能量生成，使得被拐傷的肝細胞的各項功能 得以恢復。臨床上適用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝和肝炎所致的高血氨癥，特 別適用于因肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的解除及肝昏迷的搶救。另外，門冬氨酸鳥氨酸能夠改善人體內(nèi)支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的正向比例， 防止酚類和有毒物質(zhì)在體內(nèi)的蓄積，避免酚類及芳香族氨基酸在人腦形成假性神經(jīng)遞質(zhì)， 使人體代謝產(chǎn)生的有毒的芳香族氨基酸比例明顯降低，維護了體內(nèi)正常氨基酸的平衡和谷 氨酸水平的平衡，避免了這一系列生理平衡被打破導致的水電解質(zhì)紊亂引起對人體器官的 多種損害。門冬氨酸鳥氨酸的合成工藝中，作為堿的L-鳥氨酸以鹽的形式存在，一般以鹽酸 鹽、硫酸鹽、醋酸鹽的形式存在，因此合成門冬氨酸鳥氨酸的關鍵就在除鹽上，現(xiàn)有文獻報 道主要通過陽離子樹脂柱來除去。中國專利CN101100435A公開了一種L-鳥氨酸-L-天門 冬氨酸鹽的制備方法，用氫氧化鋇中和L-鳥氨酸硫酸鹽中的硫酸，過濾除去硫酸鋇，溶液 中再以D403螯合樹脂螯合殘余的鋇離子，加入無水乙醇攪拌析晶，得到L-鳥氨酸-L-天門 冬氨酸鹽。該專利主要通過D403螯合樹脂來除去鋇離子，成本較高，而且?guī)砹撕芏鄰U水， 給合成帶來了不便。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術用陽離子樹脂除鹽帶來的上述缺陷，我們經(jīng)過大量試驗，發(fā)現(xiàn)在合成門冬氨酸鳥氨酸化合物過程中，由于鳥氨酸和醋酸銨在丙酮中的溶解性差異，可以 除去中間產(chǎn)物醋酸銨，得到鳥氨酸的自由堿，再和L-天門冬氨酸反應，生成門冬氨酸鳥氨 酸。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種門冬氨酸鳥氨酸化合物的合成方法，以L-天門 冬氨酸和L-鳥氨酸醋酸鹽為起始原料，通過鳥氨酸和醋酸銨在丙酮中的溶解性差異，除去 中間產(chǎn)物醋酸銨，得到鳥氨酸的自由堿，再和L-天門冬氨酸反應，生成門冬氨酸鳥氨酸。本 發(fā)明所述門冬氨酸鳥氨酸化合物合成方法的成本低，過程簡單，得到的產(chǎn)物純度高，易于工 業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決的技術方案包括一種門冬氨酸鳥氨酸化合物的合成方法，其具體合成路線為其中，(I)為起始原料L-鳥氨酸醋酸鹽；(II)為起始原料L-天門冬氨酸；(III)為最終產(chǎn)物門冬氨酸鳥氨酸。本發(fā)明提供的門冬氨酸鳥氨酸化合物的具體制備步驟為將L-鳥氨酸醋酸鹽溶 于水中，然后用氨水調(diào)節(jié)體系的PH值，加入丙酮，在室溫攪拌2-4小時，使醋酸銨沉淀完全， 過濾，將濾液減壓濃縮，然后加入L-天門冬氨酸，攪拌升溫到50-60°C，緩慢加入溶劑，溶液 開始變渾濁，然后加熱回流20-40分鐘，然后冷卻到室溫，過濾，得白色固體，然后將白色固 體再加入溶劑中，加熱回流打菜，再冷卻到室溫，過濾，50-60°C真空干燥，得到門冬氨酸鳥 氨酸。優(yōu)選地，上述所述的方法中溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種，優(yōu)選為甲優(yōu)選地，上述所述的方法中用氨水調(diào)節(jié)體系的pH = 7. 0-8.0，優(yōu)選為調(diào)節(jié)pH = 7. 5。
具體實施例方式
實施例1門冬氨酸鳥氨酸的制備將384g的L-鳥氨酸醋酸鹽溶于500ml的水中，然后用氨水調(diào)節(jié)體系的PH = 7. 5， 加入3L丙酮，在室溫攪拌2小時，使醋酸銨沉淀完全，過濾，將濾液減壓濃縮到400ml，然后 加入266g的L-天門冬氨酸，攪拌升溫到60°C，緩慢加入甲醇800ml，溶液開始變渾濁，然后 加熱回流溶液40分鐘，然后冷卻到室溫，過濾，得白色固體，然后將白色固體加入到900ml 的甲醇中，加熱回流打漿，冷卻到室溫，過濾，50°C真空干燥，得到門冬氨酸鳥氨酸453g，收 率 85.4%，純度 99.5%，比旋光度[a ]d2°° = 26.7°。
實施例2門冬氨酸鳥氨酸的制備將384g的L-鳥氨酸醋酸鹽溶于500ml的水中，然后用氨水調(diào)節(jié)體系的PH = 7. 0， 加入3L丙酮，在室溫攪拌4小時，使醋酸銨沉淀完全，過濾，將濾液減壓濃縮到400ml，然后 加入266g的L-天門冬氨酸，攪拌升溫到50°C，緩慢加入甲醇700ml，溶液開始變渾濁，然后 加熱回流溶液20分鐘，然后冷卻到室溫，過濾，得白色固體，然后將白色固體加入到800ml 的甲醇中，加熱回流打漿，冷卻到室溫，過濾，60°C真空干燥，得到門冬氨酸鳥氨酸448g，收 率 84.4%，純度 99.6%，比旋光度[a ]d2°° =26.6°。實施例3門冬氨酸鳥氨酸的制備將384g的L-鳥氨酸醋酸鹽溶于500ml的水中，然后用氨水調(diào)節(jié)體系的PH = 8. 0， 加入3L丙酮，在室溫攪拌3小時，使醋酸銨沉淀完全，過濾，將濾液減壓濃縮到400ml，然后 加入266g的L-天門冬氨酸，攪拌升溫到55°C，緩慢加入甲醇700ml，溶液開始變渾濁，然后 加熱回流溶液30分鐘，然后冷卻到室溫，過濾，得白色固體，然后將白色固體加入到800ml 的甲醇中，加熱回流打漿，冷卻到室溫，過濾，55°C真空干燥，得到門冬氨酸鳥氨酸465g，收 率 87.6%，純度 99.5%，比旋光度[a ]d2°° =26.7°。
權利要求
一種如下所式的門冬氨酸鳥氨酸化合物，其特征在于以L-天門冬氨酸和L-鳥氨酸醋酸鹽為起始原料，通過鳥氨酸和醋酸銨在丙酮中的溶解性差異，除去中間產(chǎn)物醋酸銨，得到鳥氨酸的自由堿，再和L-天門冬氨酸反應，生成門冬氨酸鳥氨酸；具體合成路線為其中，(I)為起始原料L-鳥氨酸醋酸鹽；(II)為起始原料L-天門冬氨酸；(III)為最終產(chǎn)物門冬氨酸鳥氨酸。FSA00000158991800011.tif,FSA00000158991800012.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于具體制備步驟為將L-鳥氨酸醋酸鹽溶于 水中，然后用氨水調(diào)節(jié)體系的PH值，加入丙酮，在室溫攪拌2-4小時，使醋酸銨沉淀完全，過 濾，將濾液減壓濃縮，然后加入L-天門冬氨酸，攪拌升溫到50-60°C，緩慢加入溶劑，溶液開 始變渾濁，然后加熱回流20-40分鐘，然后冷卻到室溫，過濾，得白色固體，然后將白色固體 再加入溶劑中，加熱回流打菜，再冷卻到室溫，過濾，50-60°C真空干燥，得到門冬氨酸鳥氨 酸。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮或異丙醇。
4.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于溶劑選自為甲醇。
5.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于用氨水調(diào)節(jié)體系的pH= 7. 0-8. 0。
6.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于用氨水調(diào)節(jié)體系的pH= 7. 5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種門冬氨酸鳥氨酸化合物及其新方法，以L-天門冬氨酸和L-鳥氨酸醋酸鹽為起始原料，通過鳥氨酸和醋酸銨在丙酮中的溶解性差異，除去中間產(chǎn)物醋酸銨，得到鳥氨酸的自由堿，再和L-天門冬氨酸反應，生成門冬氨酸鳥氨酸化合物。本發(fā)明所述門冬氨酸鳥氨酸化合物合成方法的成本低，過程簡單，得到的產(chǎn)物純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C229/26GK101880240SQ20101019969
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權日2010年6月13日
發(fā)明者王明 申請人:王明