專利名稱：：雷沙吉蘭堿結(jié)晶固體的制作方法雷沙吉蘭堿結(jié)晶固體本申請自始自終參考多種不同的出版物、公開的專利申請和公開的專利。本發(fā)明將這些已公開的出版物以引用方式并入本文中以便更全面的描述本發(fā)明的技術(shù)狀況。
背景技術(shù)：
：美國專利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,3卯、6,316,504、6,630,514公開了R(+)-N-炔丙基墨l-氨基茚滿("R-PAI")，又名雷沙吉蘭。已有報道雷沙吉蘭是B型單胺氧化酶("MAO-B")的選擇性抑制劑，并能用于通過抑制腦內(nèi)的MAO-B來治療帕金森病和各種其它情況。美國專利6,126,968和PCT公布的WO95/11016公開了包括雷沙吉蘭鹽的組合物。甲磺酸雷沙吉蘭己被批準上市用于單一治療或作為其它療法的輔助藥物治療帕金森病。參見，例如AGILECT,Physician'sDeskReference(2006),60thEdition,ThomsonHealthcare。美國專利5,532,415公開了合成雷沙吉蘭的方法，其中實施例3描述了經(jīng)層析分離后回收得到油狀的雷沙吉蘭堿。美國專利5,532,415的其它合成實施例指出雷沙吉蘭鹽由其粗品或其消旋式進一步與適當?shù)乃岱磻?yīng)得到可藥用鹽而制備得到。然而，在本領(lǐng)域并沒有報道過雷沙吉蘭游離堿晶形或其制備方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。本發(fā)明也提供制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a)將R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的鹽溶于水中得到一溶液；b)將所述溶液冷卻至約0—15°C;c)堿化所述溶液至pH約ll，得到一懸浮液；及d)從所述懸浮液獲得所述雷沙吉蘭結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。本發(fā)明也提供制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a)獲得液態(tài)R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的第T個有機溶液；b)在真空狀態(tài)下從所述第一個有機溶液完全蒸去溶劑得到一殘留物；c)將所述殘留物溶于第二個有機溶劑得到第二個有機溶液；d)在真空狀態(tài)下從所述第二個有機溶液完全蒸去所述第二個有機溶劑得到一殘留物；及e)在0至25'C維持所述第4二個殘留物至形成R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。本發(fā)明也提供制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a)獲得溶在水溶性有機溶劑的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的溶液；b)將所述溶液與水混合；c)冷卻所述溶液至0至20。C，形成R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶；及d)分離所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)曰曰曰o附圖簡要說明圖1:根據(jù)實施例4制備的雷沙吉蘭堿的X-射線衍射圖。圖2:根據(jù)實施例4制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。圖3:根據(jù)實施例5制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。圖4:根據(jù)實施例6制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。圖5:根據(jù)實施例7制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。圖6:根據(jù)實施例8a制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。圖7—10:根據(jù)實施例5制備的雷沙吉蘭堿的傅里葉變換紅外光譜(FTIR)圖。圖ll:根據(jù)實施例9制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。圖12:根據(jù)實施例10制備的雷沙吉蘭堿的顯微照片。發(fā)明詳述本發(fā)明提供R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。本發(fā)明也提供R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿，其特征在于，它的粉末X-射線衍射圖具有在20±0.2為8.5、12.6、16.1禾n16.9度的峰。進一步地，其特征在于，X-射線粉末衍射圖具有在20±0.2為20.3、20.9、25.4、26.4和28.3度的峰；或其特征在于，熔點為38-41。C。本發(fā)明也提供包括R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶和一可藥用載體的一藥用組合物。所述藥用組合物可被按配方制備用于透皮給藥。所述藥用組合物劑型可為透皮貼劑。本發(fā)明也提供制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a)將R(+)-N-炔丙基小氨基茚滿的鹽溶于水中得到一溶液；b)將所述溶液冷卻至約0—15°C;c)堿化所述溶液至pH約ll，得到一懸浮液；及d)從所述懸浮液獲得所述雷沙吉蘭結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。在所述方法的一實施例中，其中所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿提高了光學(xué)純度。5本發(fā)明也提供制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a)獲得液態(tài)R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的第一個有機溶液；b)在真空狀態(tài)下從所述第一個有機溶液完全蒸去溶劑得到一殘留物；c)將所述殘留物溶于第二個有機溶劑得到第二個有機溶液；d)在真空狀態(tài)下從所述第二個有機溶液完全蒸去所述第二個有機溶劑得到一殘留物；及e)在0至25i:維持所述第二個殘留物至形成R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。在所述方法的一實施例中，所述有機溶劑和所述第二有機溶劑相同。在另一實施例中，所述有機溶劑和所述第二有機溶劑是醇。然而在另一實施例中，所述有機溶劑和所述第二有機溶劑是異丙醇。然而在所述方法的另一實施例中，其中所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿提高了光學(xué)純度。本發(fā)明也提供制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a)獲得溶在水溶性有機溶劑的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的溶液；b)將所述溶液與水混合；c)冷卻所述溶液至0至20°C，形成R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶；及d)分離所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。在所述方法的一實施例中，所述水溶性有機溶劑是醇。在另一實施例中，所述醇是乙醇或異丙醇或乙醇和異丙醇的混合物。然而在所述方法的另一實施例中，其中所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿提高了光學(xué)純度。在研制藥用組合物中，結(jié)晶性是活性藥用成分的期望的性質(zhì)。結(jié)晶物質(zhì)易于處理并能被配制成最多種藥用劑型。先前被分離的雷沙吉蘭堿是油狀物，不是結(jié)晶固體。在不受理論限制情況下，可能是由于存在有殘留溶劑(例如甲苯或異丙醇)，先前被分離的雷沙吉蘭為油狀物。本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭可被分離得到非吸濕性的形狀，可在室溫下保持晶形。雷沙吉蘭堿結(jié)晶比多數(shù)雷沙吉蘭鹽尤其是水溶性的甲磺酸鹽具有更低的水溶性。甲磺酸雷沙吉蘭在25。C時的水溶解度為在pH6.7時是92mg/ml和在pH3.3時是570mg/ml。在相同的溫度下，所述雷沙吉蘭堿的水中溶解度為在pHll時是5.5mg/ml。雷沙吉蘭堿結(jié)晶可用作為合成中間體被用于制備一雷沙吉蘭鹽，例如甲磺酸雷沙吉蘭或雷沙吉蘭酒石酸鹽。所述雷沙吉蘭堿結(jié)晶可被溶于一溶劑中，并與一酸反應(yīng)得到一可藥用的酸加成鹽。雷沙吉蘭堿的結(jié)晶化可提供再純化所述酸加成鹽。水溶性通常是一活性藥用成分的重要的特征，尤其是當按配方配制成口服組合物時。有時，當活性藥用成分按配方配制成其它藥用組合物時，其親油性是被期望的。雷沙吉蘭堿結(jié)晶可被用于按配方配制成藥用組合物，其中在水中低溶解性是被期望的。例如，用于透皮給藥的組合物可由親脂化合物按配方配制得到。所述透皮組合物的實施例包括軟膏劑、乳膏劑和貼劑。透皮配方和透皮貼劑透皮貼劑是含藥的膠粘貼劑，放置在皮膚上釋放緩釋劑量的藥物穿過皮膚并進入血液中。各種藥物可通過透皮貼劑釋放，例如用于戒煙的尼古丁、用于暈動病的東莨菪堿、用于絕經(jīng)期和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的雌激素、用于心絞痛的硝酸甘油、用于減輕帶狀皰疹引起的疼痛的利多卡因。一些藥物必須與其它物質(zhì)(例如醇)組合來提高它們透過皮膚的能力。然而，胰島素分子和許多其他藥物由于太大而不能透過皮膚。透皮貼劑具有幾個重要的組成部分，包括在儲藏時保護所述貼劑的襯墊、所述藥物、粘合劑、薄膜(用于從貯庫中控制釋放所述藥物)和用于保護所述貼劑不受外環(huán)境影響的背襯。兩種最常見類型的透皮貼劑是基質(zhì)和貯庫類型。("TransdermalPatches",Wikipedia,November15,2007,WikipediaFoundation,Inc.,December13,2007〈http:〃en.wikipedia.org/wiki/Transdermal_patch>;andRemington,TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000)。在貯庫類型貼劑中，藥物與非揮發(fā)性的、惰性液體例如液體石蠟組合，然而在基質(zhì)類型貼劑中藥物，藥物分散在親脂的或親水聚合物基質(zhì)例如丙烯酸的或乙烯聚合物。粘合聚合物(例如聚異丁烯)被用于將所述貼劑固定放置在皮膚上。(StanleyScheindlin，(2004)"TransdermalDrugDelivery:PAST,PRESENT,FUTURE,"MolecularInterventions,4:308-312)。透皮給藥的最主要限制是皮膚的固有的屏障性質(zhì)。通常在透皮藥物配方中加入滲透促進劑以瓦解皮膚表面并發(fā)生更快的藥物遞送。典型的滲透促進劑包括高沸點醇、二元醇、脂肪酸酯、油酸和基于甘油酯的溶劑，并且通常加入的濃度為1%至20%(W/W)。(MelindaHopp,"DevelopingCustomAdhesiveSystemsforTransdermalDrugDeliveryProducts,"DrugDelivery)。雷沙吉蘭也可與其它藥物聯(lián)合制備成透皮貼劑，所述其它藥物例如左旋多巴、L-卡比多巴、節(jié)絲肼、ladostigil、五元醇、六元醇或利魯唑。具體實施例方式實施例l-通過分離和萃取來分離雷沙吉蘭堿。甲磺酸雷沙吉蘭基本上如美國專利5,532,415的實施例6B所述的方法制備，除了下述以外所述酒石酸鹽通過加入NaOH來分離，和分離得到的所述雷沙吉蘭堿為油狀物。然后通過加入甲磺酸而形成所述甲磺酸鹽。120g的甲磺酸雷沙吉蘭溶于700ml去離子水中。加入400ml甲苯，所述混合物用25%NaOH溶液堿化至pH約14。攪拌后，分離兩相。底層水相用200ml甲苯萃取。分離水相和有機相，棄去水相。合并兩個甲苯萃取液，真空下蒸餾所述溶劑。得到淺黃色油狀的雷沙吉蘭堿88.5g，烙點為低于20'C。稱取25.1g的液態(tài)雷沙吉蘭堿作為樣品。所述樣品與乙醇混合，在真空下蒸餾所述溶劑。在蒸去乙醇后，剩下淺黃色油狀的22.6g雷沙吉蘭堿殘留物。油狀的雷沙吉蘭堿以油狀物形式保持數(shù)周，并沒有自發(fā)地結(jié)晶。實施例2-通過分離和萃取來分離雷沙吉蘭堿。基本上如美國專利5,532,415中實施例6B所述方法制備的155g雷沙吉蘭酒石酸鹽和如實施例1所述方法制備的20g甲磺酸雷沙吉蘭，溶于800ml水中。向溶液中加入400ml甲苯，用25%NaOH溶液堿化所述混合物至pH約14，并加熱至45±5°C。攪拌后，分離兩相。底層水相用300ml甲苯在45+5'C萃取兩次。合并有機相，棄去水相。合并的有機相用200ml去離子水洗滌。然后在真空下蒸餾所述溶劑，向殘留物中加入50ml異丙醇。真空除去所述溶劑，加入50ml異丙醇，然后真空除去。得到100g漿狀液態(tài)雷沙吉蘭堿。實施例3-從水中分離并自發(fā)結(jié)晶。將15g甲磺酸雷沙吉蘭攪拌溶于150ml水中。冷卻所述溶液至5°C，緩慢加入25。/。NaOH溶液。在加入過程中，樣品溫度保持在3至5'C之間。達到pH7.5后出現(xiàn)固體沉淀。達到pHll后，停止加入NaOH，攪拌樣品并冷卻1小時，然后過濾?？焖龠M行所述過濾。在過濾器上用水洗滌固體產(chǎn)品，并在真空下干燥。得到8.8g干燥的雷沙吉蘭堿固體。收率為91.6%。檢測固體熔點為38.2—38.4。C。實施例4-融化結(jié)晶由實施例1制備得到的漿狀6g雷沙吉蘭堿液體在蒸去甲苯后，溶于20ml異丙醇中。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在12mbar真空下溫水浴蒸餾所述溶液直到完全除去溶劑。然后殘留物溶于加入的20ml異丙醇中，重復(fù)所述蒸鎦操作。所述得到的殘留物在室溫下數(shù)小時后自發(fā)地結(jié)晶。所述固體結(jié)晶殘留物被檢測為雷沙吉蘭堿。得到5.2§固體結(jié)晶堿。收率是定量的。實施例5-將雷沙吉蘭乙醇溶液加入水中將實施例1制備的2.4g雷沙吉蘭堿溶于2.4g乙醇中。攪拌下，將所述溶液逐滴加入5ml冷水(0-5°C)中，在滴加過程中形成白色沉淀物。得到的混合物攪拌并冷卻約30分鐘，然后過濾?？焖龠M行所述過濾，在真空下干燥所述固體產(chǎn)品至恒重。得到2.15g雷沙吉蘭固體結(jié)晶，收率89.6%。分析HPLC測定的色譜純度為約100%，HPLC測定的含量為99.0%。實施例6-向雷沙吉蘭乙醇溶液中加入水。將實施例l制備的3g雷沙吉蘭堿溶于5ml乙醇中。在室溫下攪拌所述溶液，加入4.5ml水。沒有出現(xiàn)沉淀。冷卻所得的溶液，在12'C時觀察到白色物質(zhì)沉淀。冷卻所述混合物至約(TC，在該溫度下攪拌30分鐘，然后過濾?？焖龠M行所述過濾。在過濾器上用水洗滌固體產(chǎn)品，并在真空下干燥。得到2.72g雷沙吉蘭固體結(jié)晶，收率卯.0%。分析HPLC測定的色譜純度為約100%，HPLC測定的含量為100.0%。實施例7-將雷沙吉蘭異丙醇溶液加入水中。將實施例1制備的8.2g雷沙吉蘭堿溶于10ml異丙醇中，并在室溫下攪拌所述溶液。加入14ml水。沒有出現(xiàn)沉淀。冷卻所得的溶液，在17'C時觀察到白色物質(zhì)沉淀。向所述混合物中加入20ml去離子水，進一步冷卻所述混合物至約0'C，在該溫度下攪拌30分鐘，然后過濾?？焖龠M行所述過濾。在過濾器上用水洗滌固體產(chǎn)品，并在真空下干燥。得到5.96g雷沙吉蘭固體結(jié)晶，收率72.7%。分析HPLC測定的色譜純度為約100%，HPLC測定的含量為99.7%。9實施例8-向雷沙吉蘭異丙醇溶液中加入水。組A將148g雷沙吉蘭堿(由實施例1制備的48.0g，和由實施例2制備的100.0g)溶于180ml異丙醇中。冷卻所述溶液至17'C，在該溫度下加入252ml去離子水。冷卻所述溶液至1(TC，加入雷沙吉蘭堿固體作為晶種。立即出現(xiàn)結(jié)晶。然后向所述混合物中加入100ml水。冷卻所述混合物至rC，在該溫度下攪拌30分鐘并過濾。在所述過濾器上用200ml水洗滌所述固體，并在真空下干燥。得到138.9g雷沙吉蘭固體結(jié)晶，收率93.8%。在開口毛細管中檢測熔點為39.0^39.2。C。分析HPLC測定的色譜純度為約100%，HPLC測定的含量為98.5%。組B合并來源于組A的母液和洗滌液，固體產(chǎn)品從所述混合物中沉淀。過濾分離淺黃色的物質(zhì)，并在真空下干燥。得到1.5g雷沙吉蘭堿固體結(jié)晶，收率為1.0%。討論發(fā)現(xiàn)由實施例3—8制備的雷沙吉蘭堿固體結(jié)晶具有高純度。檢測所有批樣的雷沙吉蘭堿結(jié)晶的熔點值均相同(由差示掃描量熱法(DSC)檢測為41°C，或在開口毛細管中檢測為38—39'C)。采用KarlFischer(KF)和熱重量分析法(TGA)檢測發(fā)現(xiàn)揮發(fā)物(水和殘留溶劑)含量呈低水平。這說明雷沙吉蘭堿結(jié)晶是非吸濕性的。發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭堿結(jié)晶易溶于極性和非極性有機溶劑一醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯乙醚、二氧六烷、己垸和正庚垸。通過粉末X-射線衍射(XRD)和DSC法檢測發(fā)現(xiàn)所有批樣的雷沙吉蘭堿固體為高度結(jié)晶。特征的XRD和傅里葉變換紅外(FTIR)圖和可重現(xiàn)的狹窄的熔點范圍以及焓說明由實施例3-8制備的所有實驗批樣是相同的多晶組合物(polymorphiccomposition)。所述晶形指定為I型。采用的X-射線衍射設(shè)備為ScintagX射線粉末衍射儀模型X'TRA、銅管、固態(tài)探測器。樣品架具有圓形零背景石英片(roundzerobackgroundquartzplate)的圓形標準鋁樣品架，所述石英片具有25(直徑)W.5(dept.)mm的腔。掃描參數(shù)范圍2-40度26。掃描方式連續(xù)掃描步長(Stepsize):0.05度(deg.)。速度5度/分鐘(deg./min)由實施例4所述方法制備的樣品的峰列出如下。最特征的峰用粗體表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>所述樣品的FTIR分析按如下進行-i交備PerkinElmerSpectrumOneFT-IRSpectrometerS/N58001。參數(shù)采用DRIFT模型研究所述樣品。所有波譜掃描16次檢測。分辨率4.0cm—1。本研究中制備的所有雷沙吉蘭堿固體樣品呈白色結(jié)晶粉末狀(除了組B實施例以外，其分離得到淺黃色粉末)。顯微鏡觀察顯示結(jié)晶條件對粒度和形態(tài)有巨大的影響。加晶種析晶可得到大的規(guī)則的非聚集的結(jié)晶，而自發(fā)沉淀導(dǎo)致形成小的聚集的顆粒。所述顆粒形態(tài)的不同與多晶型現(xiàn)象無關(guān)。由上述實施例制備的雷沙吉蘭堿結(jié)晶的形態(tài)和粒度如下表所示。通過顯微鏡觀察檢測形態(tài)和粒度。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例9、10和11的原料(1)包含有約10—15%殘留溶劑和0.7%8-異構(gòu)體的濕雷沙吉蘭半酒石酸鹽(RasagilineHemiTartrate)。(2)消旋的RAI堿，油狀，PAI含量為94。/。(HPLC檢測)。實施例9-從異丙醇-水中分離和沉淀，加晶種的乳液結(jié)晶。70.0g雷沙吉蘭酒石酸鹽(1)攪拌懸浮于320ml去離子水中。加熱所述懸浮液至45°C，加入31ml的25%NaOH溶液及160ml甲苯。攪拌混合物，然后得到的乳液靜置。分離兩相。棄去底層水相(pH=13-14)。用100ml去離子水在45'C洗滌上層甲苯相，然后靜置。棄去底層水相(pH=9-10)。在蒸發(fā)儀中真空下蒸餾甲苯溶液，當蒸餾溶劑完成后，向所述殘留物中加入50ml異丙醇，繼續(xù)蒸餾。所述蒸餾完成后，加入25ml異丙醇，并在相同條件下蒸餾除去。所述殘留物，即R-PAI堿油液G3.9g)，溶于41ml異丙醇中。將所述溶液冷卻至15°C，并在冷卻和攪拌條件下2小時內(nèi)分批加入58ml去離子水。在加水的過程中出現(xiàn)油狀沉淀。在1-3'C攪拌所述得到的水包油乳液1小時，沒有觀察到結(jié)晶。該批樣在1-3'C加入雷沙吉蘭堿結(jié)晶晶種，立即出現(xiàn)放熱的結(jié)晶現(xiàn)象。向得到的漿液中加入50ml水以提高攪拌性和流動性。再攪拌該批樣30分鐘，然后過濾。固體用水洗，并在室溫下真空干燥。得到31.5g干燥的R-PAI堿固體，其從油狀堿開始制備而得到的收率92%。圖ll為該雷沙吉蘭堿的顯微照片。分析熔點(DSC檢測)一40.8°C，HPLC檢測的S-異構(gòu)體為0.02%，HPLC檢測的純度—100%，HPLC測定的含量一98y。。實施例10-從異丙醇-水中分離和沉淀，從異丙醇-水溶液中加晶種析晶。100.0g雷沙吉蘭酒石酸鹽(1)懸浮于458ml去離子水中，加入229ml甲苯和攪拌加入46ml25。/。NaOH溶液。加熱混合物至45'C，并在45'C攪拌15分鐘，然后在該溫度靜置。分離兩相。棄去底層水相(pH=13-14)，上層甲苯相用140ml去離子水洗滌。得到的乳液靜置，然后分離兩相。棄去底層水相(pH=9-10)，在蒸發(fā)儀中真空下蒸餾所述甲苯溶液。所述溶劑蒸餾完成后，向所述殘留物中加入60ml異丙醇，繼續(xù)蒸餾。在所述蒸餾完成后，加入50ml異丙醇，并在相同條件下蒸餾除去。所述殘留物，即R-PAI堿油液(46.4g)，溶于56ml異丙醇中。將所述溶液冷卻至16°C，并在冷卻和攪拌條件下3小時內(nèi)分批加入147.5ml去離子水。在加水的過程中觀察到出現(xiàn)沉淀，該批樣立即加入R-PAI堿結(jié)晶晶種。得到的懸浮液冷卻至2'C，在該溫度下攪拌過夜，并過濾。固體用水洗，然后在室溫真空干燥。得到48.1g干燥的R-PAI堿固體，其從油狀堿開始制備而得到的收率96%。圖12為該雷沙吉蘭堿的顯微照片。分析熔點(DSC檢測)一41.3。C，HPLC檢測的S-異構(gòu)體為0.01%，HPLC檢測的純度_100%，HPLC測定的含量一96%。實施例11-消旋PAI堿結(jié)晶(AF-8026)從異丙醇-水中沉淀。5L0g消旋PAI堿油液(2)溶于50ml異丙醇中。在蒸發(fā)儀中真空蒸餾除去所述溶劑。殘留物(49.4g)溶于60ml異丙醇中，攪拌并冷卻。在冷卻和攪拌條件下3小時內(nèi)分批加入156ml去離子水。在加水的過程中形成油狀沉淀。向該批樣加入雷沙吉蘭堿結(jié)晶晶種，沒有觀察到結(jié)晶。得到的水包油乳液在3'C攪拌1小時，沒有觀察到結(jié)晶。該批樣在rc攪拌過夜時自發(fā)結(jié)晶。過濾固體，但在過濾過程中固體開始融化。在室溫下，所述固體產(chǎn)物在過濾器上在l-2分鐘內(nèi)完全液化。在完全融化前對該產(chǎn)品取樣。分析HPLC檢測的S-異構(gòu)體為49.4%，HPLC測定的含量為87%。討論上述實施例9、10和11說明在室溫結(jié)晶的能力是純雷沙吉蘭堿(R-異構(gòu)體)的固有特征。消旋PAI堿在室溫僅以液態(tài)形式存在，它的熔點在1至18'C之間(實施例ll)。上述實施例也說明了受S-異構(gòu)體污染的雷沙吉蘭堿結(jié)晶提供了所述結(jié)晶產(chǎn)品的有意義純化。包含有0.7%S-異構(gòu)體的原料被處理成僅包含有0.01-0.02%S-異構(gòu)體的雷沙吉蘭堿固體結(jié)曰曰曰o實施例9、10和11也說明了如前實施例所描述的結(jié)晶產(chǎn)品的粒度具有相同的趨向(trend)。在10-16'C緩慢的加晶種析晶(實施例9)提供了比在1-3'C乳液結(jié)晶(實施例IO)更高粒度的雷沙吉蘭堿。權(quán)利要求1.R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿結(jié)晶。2.如權(quán)利要求l所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶，其特征在于，它的粉末X-射線衍射圖具有在29±0.2為8.5、12.6、16.1和16.9度的峰。3.如權(quán)利要求2所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶，其進一步特征在于，它的X-射線粉末衍射圖具有在20i0.2為20.3、20.9、25.4、26.4和28.3度的峰。4.如權(quán)利要求l-3任一項所述的雷沙吉蘭堿結(jié)晶，其特征在于，具有用開口毛細管檢測時的熔點為38-39'C或用差示掃描量熱法檢測時的熔點為41°C。5.—種可藥用組合物，包括如權(quán)利要求1-4任一項所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶以及一可藥用載體。6.如權(quán)利要求5所述的可藥用組合物，其可按配方制備用于透皮給藥。7.如權(quán)利要求6所述的可藥用組合物，其劑型為透皮貼劑。8.—種制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a.將R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的鹽溶于水中得到一溶液；b.將所述溶液冷卻至約0—15°C;c.堿化所述溶液至pH約11，得到一懸浮液；及d.從所述懸浮液獲得所述雷沙吉蘭結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿提高了光學(xué)純度。10.—種制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a.獲得液態(tài)11(+)-^炔丙基-1-氨基茚滿的第一個有機溶液；b.在真空狀態(tài)下從所述第一個有機溶液完全蒸去溶劑得到一殘留物；c.將所述殘留物溶于第二個有機溶劑得到第二個有機溶液；d.在真空狀態(tài)下從所述第二個有機溶液完全蒸去所述第二個有機溶劑得到一殘留物；及e.在0至25'C維持所述第二個殘留物至形成R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述有機溶劑和所述第二有機溶劑相同。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述有機溶劑和所述第二有機溶劑是醇。13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述有機溶劑和所述第二有機溶劑是異丙醇。14.如權(quán)利要求10-13任一項所述的方法，其中所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿提高了光學(xué)純度。15.—種制備R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶的方法，包括a.獲得溶在水溶性有機溶劑的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的溶液；b.將所述溶液與水混合；c.冷卻所述溶液至0至2(TC，形成R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶；及d.分離所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述水溶性有機溶劑是醇。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述醇是乙醇或異丙醇或乙醇和異丙醇的混合物。18.如權(quán)利要求15-17任一項所述的方法，其中所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿結(jié)晶相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿提高了光學(xué)純度。全文摘要本發(fā)明提供R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿結(jié)晶、可藥用組合物及其制備方法。文檔編號A61K31/135GK101557706SQ200780045866公開日2009年10月14日申請日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日發(fā)明者安東·弗蘭克爾,托馬斯·科尓泰申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司