專利名稱：Trpv1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文中描述了可用于治療疼痛，咳嗽，膀胱過度活動(dòng)癥，尿失禁，或由TRPVl通道調(diào)節(jié)的狀況和病癥的脲。還包括包括所述化合物的藥物組合物和用于治療疼痛，咳嗽，膀胱過度活動(dòng)癥，尿失禁，或由TRPVl通道調(diào)節(jié)的狀況和病癥的方法。
背景技術(shù)：
傷害感受器(primary sensory afferent)是初級感覺傳入(C和A δ纖維)神經(jīng)元，所述神經(jīng)元由大量各種有害刺激物(包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(ρΗ<6)形式)活化。 親脂性香草酸(vanilloid)、辣椒素通過特定細(xì)胞表面辣椒素受體(以瞬時(shí)受體電位香草酸-I(TRPVl)克隆)活化初級感覺纖維(primary sensory fibers)。TRPVl也被稱作香草酸受體-1(VR1)。辣椒素皮內(nèi)給藥的特征為開始有燒灼或熱感覺，接著長時(shí)間的痛覺喪失。TRPVl受體活化的鎮(zhèn)痛組分被認(rèn)為是由初級感覺傳入終端的辣椒素誘發(fā)脫敏所介導(dǎo)的。 因此，辣椒素的長期持久的防感受傷害作用促進(jìn)了辣椒素類似物用作鎮(zhèn)痛藥的臨床使用。 此外，抗辣椒堿(一種辣椒素受體拮抗劑)可減少動(dòng)物模型內(nèi)炎癥誘發(fā)的痛覺過敏。TRPVl 受體還集中在感覺傳入上，其促使膀胱活動(dòng)(innervate)?，F(xiàn)已證明辣椒素或樹脂毒素在注入到膀胱中時(shí)會(huì)改善失禁癥狀。
TRPVl受體由于可以通過多種方式活化而被稱作有毒刺激物的“多形性感受器 “。受體通道通過辣椒素以及其它香草酸活化，從而分類成配體門控離子通道。辣椒素活化 TRPVl受體可受到競爭性TRPVl受體拮抗劑抗辣椒堿阻礙。該通道還可被質(zhì)子活化。在弱 (mildly)酸性條件(pH 6-7)下，辣椒素對受體的親合力增加，而在pH<6時(shí)，發(fā)生直接活化所述通道。此外，當(dāng)膜溫達(dá)到43°C時(shí)，通道打開。因此，在沒有配體的情況下，熱量可以直接門控通道。辣椒素類似物抗辣椒堿(其為辣椒素的競爭性拮抗劑)響應(yīng)于辣椒素、酸或熱量阻斷通道活化。
該通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。胞外鈉和鈣都通過該通道孔進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加了神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放(action potential firing) 和有毒神經(jīng)脈沖傳遞到脊髓。此外，外周終端的去極化可導(dǎo)致炎性肽(例如，但不局限于P 物質(zhì)和CGRP)釋放，導(dǎo)致組織的未梢致敏提高。
最近，兩個(gè)小組報(bào)道了缺乏TRPVl受體的〃剔除"(knock-out)小鼠的產(chǎn)生。這些動(dòng)物的感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理學(xué)研究顯示，由有害刺激物包括辣椒素、熱和降低的PH值引起的反應(yīng)明顯缺少。相對于野生型小鼠，這些動(dòng)物沒有顯示任何明顯行為損傷征兆且在響應(yīng)急性非有毒熱和機(jī)械刺激方面顯示沒有差異。TRPV1(-/-)小鼠也沒有顯示對神經(jīng)損傷誘發(fā)的機(jī)械或熱感受傷害的靈敏性下降。然而，TRPVl剔除小鼠對皮內(nèi)辣椒素、暴露于強(qiáng)熱(50-55°C )的有害作用不敏感且在皮內(nèi)給藥卡拉膠后不能形成熱痛覺過敏。
在表征結(jié)構(gòu)獨(dú)特的TRPVl拮抗劑的鎮(zhèn)痛性能的過程中，許多研究者已經(jīng)觀察到在疼痛的嚙齒動(dòng)物行為模型中這些化合物的核心體溫提高("體溫過高(hyperthermic)") 特性(Swanson，D. Μ. et al. J. Med. Chem. 2005，48，1857; Gavva, N. R. et al. J.Pharmacol. Exp. Ther. 2007,323,128 ； Steiner, A. A. et al. J. Neurosci. 2007, 27,7459; Tamayo, N. et al. J. Med. Chem. 2008，51，2744; Gavva, N. R. et al. J. Neurosci. 2007，27，3366)。通常適度的(0. 5 °C )，相關(guān)的溫度提高可能是顯著更健全的(robust) (1_2°C )，并且還被臨床前在狗和猴中進(jìn)行報(bào)道(Gavva，N. R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323，128; Gavva, N. R. et al. J. Neurosci. 2007，27， 3366)以及在臨床試驗(yàn)的過程中在人受試者中進(jìn)行報(bào)道(Gavva，N. R. et al. Pain 2008， 136，202)。這些作用具有自身有限性的電位；它們通常是瞬時(shí)的并且隨著重復(fù)劑量給藥而減弱。(Gavva，N. R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323，128)。因?yàn)?TRPVl 空白小鼠顯示出不缺乏溫度調(diào)節(jié)，溫度效應(yīng)被認(rèn)為是基于機(jī)理的(Iida，T. et al. Neurosci. Lett. 2005, 378, 28) 0發(fā)現(xiàn)TRPVl的拮抗作用引起體溫提高不是完全未被預(yù)期的。通道規(guī)范激動(dòng)劑，辣椒素，已經(jīng)已知引起深低溫超過130年(綜述于Jancso-Gabor，A. et al. J. Physiol. 1970，206，495)并且更近期研究表明這種體溫降低是TRPVl-依賴性的 (Caterina，M. J. et al. Science 2000，288，306)。該響應(yīng)通常歸因于皮膚血管舒張和唾液分泌過多。由TRPVl拮抗劑引起的體溫過高的程度與給藥途徑無關(guān)，這表明與調(diào)節(jié)TRPVl 有關(guān)的熱效應(yīng)主要不是自治下丘腦響應(yīng)。反而，累積的證據(jù)表明溫度提高信號途徑在外圍 (periphery)中開始并且由誘發(fā)血管收縮和提高的生熱作用的腹部TRPVl觸發(fā)(Steiner， A. A. et al. J. Neurosci. 2007，27，7459; Gavva, N. R. et al. Pain 2008，136，202)。
為理解和分離TRPVl的感受傷害和熱調(diào)節(jié)(thermoregulatory)功能的嘗試已經(jīng)引導(dǎo)受指導(dǎo)的研究以便識別在沒有影響核心體溫的情況下提供鎮(zhèn)痛益處的拮抗劑(Lehto， S. G. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008，326，218)。TRPVl 的多形性特征提供了檢驗(yàn)是否拮抗劑顯示出響應(yīng)于由不同的刺激(例如辣椒素，胞外質(zhì)子，熱>42°C，內(nèi)源性脂質(zhì)配體)的活化的獨(dú)特的阻斷作用(profiles)的機(jī)會(huì)，其可能預(yù)示它們在有或者沒有體溫過高效應(yīng)的情況下調(diào)節(jié)通道活性的能力。
在以下公開內(nèi)容中討論了作為TRPVl調(diào)節(jié)劑的某些色滿/苯并二氫吡喃(chromane)衍生物W0 2007/042906, WO 2008/059339, US 2006/0128689, WO 2007/121299，US 2008/0153871，和 WO 2008/110863。
在本文中我們描述了 TRPVl拮抗劑，其具有響應(yīng)于由不同的刺激的活化的獨(dú)特的阻斷作用并且顯示出極小的或沒有體溫過高效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
一個(gè)方面涉及式(I)的化合物或藥用鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽，或其組合，
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其具有式(I)
或藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中 R1是式(a), (b)，(c)，或(d)的基團(tuán)
Rx，在每一次出現(xiàn)時(shí)，是在二環(huán)的環(huán)的任何可取代的位置上的任選的取代基，選自燒基，鹵素，鹵代烷基，0H，0(烷基)，0(鹵代烷基)，NH2, N(H)(烷基)，和N(烷基)2 ； Ra是氫或甲基；R2和R3是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地是氫，C1-C5烷基，或鹵代烷基；或 R2和R3，與它們所連接的碳原子一起，形成任選被1、2或3個(gè)選自烷基和鹵素的取代基取代的C3-C6單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)；R4，在每一次出現(xiàn)時(shí)，是在二環(huán)的環(huán)的任何可取代的位置上的任選的取代基，選自燒基，鹵素，鹵代烷基，0(烷基)，0(鹵代烷基)，和SCF3 ；和 m和η各自獨(dú)立地是0、1、2或3 ； 前提是化合物不是N--(7-叔丁基-3，4- 二二氫-2Η-色烯Μ-基)-N’ -IH-吲唑-4-基脲；N--IH-吲唑-4-基-N’-[7-Η 三氟甲基)"3,4-二氫-2Η-色烯-4-基]脲N--異喹啉-5-基-Ν，--[7-(三氟甲基)_3,4-二氫-2Η-色烯-4-基]脲;N--IH-吲唑-4-基-N’-(6-甲基-3，4_:二氫-2Η-色烯-4-基)脲；N--異喹啉-δ-基-Ν，--(6-甲基-3,4-二氫--2Η-色烯-4-基)脲；N- 氟 _3， 4-二氫--2Η-色烯-4-基)-N'-IH-吲唑-4-基脲；N--(6-氟 _3，4-二氫--2Η-色烯-4-基)-N，-_異喹啉-5-基脲；N- (6-氯-7-甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； N- (6-氯-7-甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基)-N’ -異喹啉-5-基脲； Ν-3, 4- 二氫-2Η-色烯-4-基-N' -IH-吲唑 ~4~ 基脲； N- (7-叔丁基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基)-N' - (3-甲基異喹啉_5_基)脲； N- (6-氟-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基)-N，- (3-甲基異喹啉_5_基)脲； N- (6-甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基)-N’ - (3-甲基異喹啉_5_基)脲； N-異喹啉-5-基-N’ - (8-哌啶-1-基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基)脲； Ν-3, 4- 二氫-2Η-色烯-4-基-N，-異喹啉_5_基脲；(+) -N-異喹啉-5-基-N’ _ [7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；(-)-N-異喹啉-5-基-N’ _ [7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N-IH-吲唑-4-基-N，_[8-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；(-)-N-IH-吲唑-4-基-N’ _[7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；(+)-N-IH-吲唑-4-基-N’ _[7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N-IH-吲唑-4-基-N' - (8-哌啶-1-基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)脲；N- (8-叔丁基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N- [8-氯-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，-IH-吲唑-4-基 脲；(+) -N- (8-叔丁基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(-)-N- (8-叔丁基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N-IH-吲唑-4-基-N，_[8-(三氟甲氧基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N- [8-氟-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，-IH-吲唑-4-基脲；N-IH-吲唑-4-基-N，_[7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N- (6-氟-2-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N-IH-吲唑-4-基-N，-(7-甲氧基-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)脲；N-IH-吲唑-4-基-N，-(7-甲氧基-2，2，8-三甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)脲；N-IH-吲唑-4-基-N，-(2，2，8-三甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)脲；N-IH-吲唑-4-基-N’ - (7-甲氧基-2，2- 二甲基-8-丙基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)脲；N- (2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； N- (7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； N-(7-氟-2，2- 二乙基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N，-IH-吲唑-4-基脲； N-(7，8- 二氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N，-IH-吲唑-4-基脲； N- (7- (3，3- 二甲基丁基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； N- (7-叔丁基-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； N- (2，2- 二乙基-7-氟-3，4- 二氫-2H-色烯 ~4~ 基)-N，- (1-甲基-IH-吲唑 ~4~ 基)脲；N- (7，8- 二氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N- (7-氟-2，2- 二丙基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N- (2，2- 二丁基-7-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N- (2-叔丁基-7-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；N-(2-叔丁基-7-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N，-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-(8-叔丁基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)-N，-(7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)脲；N- (7-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-N，- (6-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基)脲； N-[(4R)-3，4-二氫-2!1-色烯-4-基]州，-(7-羥基-5，6，7,8-四氫萘基)脲； N-[(4S)-3，4-二氫-2H-色烯-4-基]-N，-(7-羥基-5，6，7，8-四氫萘基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(螺[苯并二氫吡喃-2，Γ-環(huán)己烷]-4-基)脲；1-(7-氟螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；1- (6，7- 二甲基螺[苯并二氫吡喃-2，1'-環(huán)己烷]-4-基)-3- (1H-叼丨唑-4-基)脲； 1-(6,8-二氯螺[苯并二氫吡喃-2，Γ-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(6-氯螺[苯并二氫吡喃-2，Γ-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-叔丁基螺[苯并二氫吡喃-2，Γ-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(6，8-二氟螺[苯并二氫吡喃-2，Γ-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(6-乙氧基螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[苯并二氫吡喃_2，Γ-環(huán)戊烷]-4-基)脲； 1-(7-乙氧基螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)戊烷]-4-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(6, 7-二甲基螺[苯并二氫吡喃_2，Γ-環(huán)戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[苯并二氫吡喃_2，Γ-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；1-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)-3-(螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)己烷]4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[苯并二氫吡喃_2，1'-環(huán)己烷]-4-基)脲； (士)1-(3, 4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃_4_基)_3_(異喹啉-5-基)脲； (士)1- (7-氯-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃_4_基)_3_ (異喹啉-5-基)脲；(士)1- (6-溴-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃_4_基)_3_ (異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-甲氧基-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(7-甲氧基-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1- (6-甲基-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃_4_基)_3_ (異喹啉-5-基)脲；(士)1- (7-甲氧基-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃_4_基)-3-(1-甲基異喹啉-5-基)脲；(士) 1-(6-溴-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-甲基-3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1- (3，4- 二氫-2，2- 二甲基-2H-1-苯并吡喃_4_基)-3-(1-甲基異喹啉_5_基)脲；(士)1-(3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁]-4-基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(+) 1-(3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃 _2，1'-環(huán)丁] -4-基)-3-(異喹啉 _5_ 基)脲；(-)l-(3，4-二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-環(huán)丁 ]-4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(士)1_(3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁]-4-基)-3_(8_ 氯異喹啉-5-基)脲；(士)1_(3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁]-4-基)-3-(3_ 甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1- (3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃 _2，1’ -環(huán)丁] -4-基)-3- (1-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1-(3，4_ 二氫-6-甲基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1_(3，4- 二氫-7-甲基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1_(3，4- 二氫-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(+) 1_(3，4- 二氫-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(-)1_(3，4- 二氫-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1_(3，4- 二氫-7-甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_基)_3_(異喹啉-5-基)脲；1_(6，8- 二氟-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(8-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(士)1- (3，4- 二氫-6-甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃_2，1’ -環(huán)丁] -4-基)_3_ (異喹啉-5-基)脲；(士)1- (7- 二氟甲氧基-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃_2，1’ -環(huán)丁] -4-基)_3_ (異喹啉-5-基)脲鹽酸鹽；(士)1-(7_ 二氟甲氧基_3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁] -4-基)-3- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1- (7-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃 _2，1’ -環(huán)丁] -4-基)-3- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；(+) 1_(6，8- 二氟-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(-)1_(6，8- 二氟-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1- (3，4- 二氫-8- 二氟甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃_2，1’ -環(huán)丁] -4-基)_3_ (異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(-)1-(6-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁 ]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-溴-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ _ 環(huán)丁]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6, 8- 二氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃 _2，1’ -環(huán)丁]-4-基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-溴-3，4- 二氫-7-甲基螺-[2H-1-苯并吡喃 _2，1，-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6, 7- 二氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-氯-3，4- 二氫-7-甲基螺-[2H-1-苯并吡喃 _2，1’ -環(huán)丁]_4_ 基)_3_(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁]-4-基)-3-(8-氯異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-氟-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’ -環(huán)丁]-4-基)-3-(8-氯異喹啉-5-基)脲；(士)1-(3, 4- 二氫-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁 ]_4_ 基)-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁 ]_4_ 基)-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1-(6-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁]-4-基)-3-(1-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1-(3, 4- 二氫-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1'-環(huán)丁]-4-基)-3-(1-甲基異喹啉-5-基)脲；(士)1-(7-氯-3，4- 二氫-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1' _ 環(huán)丁]_4_ 基)-3-(異喹啉-5-基)脲；(士)1-(3，4-二氫螺[色烯-2，Γ-環(huán)丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； (-)-1-(3，4-二氫螺[色烯-2，Γ-環(huán)丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； (+)-1-(3，4-二氫螺[色烯-2，Γ-環(huán)丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； (士)1-(6-氟-3，4-二氫螺[色烯-2，Γ-環(huán)丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； (士)1-(7-氟-3，4-二氫螺[色烯-2，Γ-環(huán)丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； (士)1-(6, 8- 二氟-3，4- 二氫螺[色烯-2，1'-環(huán)丁 ]-4_ 基)-3_(1Η-吲唑-4-基)脲；(+)-1-(6, 8- 二氟-3，4- 二氫螺[色烯-2，1'-環(huán)丁]-4-基)-3_(1Η_ 吲唑-4-基)脲；(士)1-(1Η-吲唑-4-基)-3-(7-甲基 _3，4-二氫螺[色烯 _2，1’-環(huán)丁]_4_ 基)脲； (士)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基 _3，4-二氫螺[色烯 _2，1’-環(huán)丁]_4_ 基)脲；(士)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-氯-3，4-二氫螺[色烯 _2，1’-環(huán)丁]_4_ 基)脲； (士)1-(3, 4- 二氫螺[色烯-2，1，-環(huán)丁]-4-基)-3-(6-溴-IH-吲唑-4-基)脲； (士)1-(3, 4- 二氫螺[色烯-2，1，-環(huán)丁]-4-基)-3-(6-氟-IH-吲唑-4-基)脲； (+)-1-(3，4-二氫螺[色烯-2，1’-環(huán)丁]-4-基)-3-(6-氟-IH-吲唑-4-基)脲； (士)1-(3, 4- 二氫螺[色烯-2，1’ -環(huán)丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-IH-吲唑-4-基) 脲；或(-)-1-(6, 8- 二氟-3，4- 二氫螺[色烯 _2，1’ -環(huán)丁 ]-4_ 基)-3-(IH-吲唑-4-基)脲。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(I-i)，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，
其中Ra是甲基，NH2，或Cl ；P是0或1 ；和Rx, R2，R3，R4，和m是如權(quán)利要求1中所述的。
3.權(quán)利要求2的化合物，其具有式(I-i)，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中m是0、1或2 ；Rx是烷基或鹵素；和R4是烷基，^f素，^f代烷基，或0(商代烷基)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其具有式(I-i)，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 和R3是相同的或不同的，和各自獨(dú)立地是C1-C5烷基或鹵代烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物顯示出對哺乳動(dòng)物的核心體溫的有限的瞬時(shí)溫度效應(yīng)。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物改變哺乳動(dòng)物的核心體溫達(dá)小于約+0. 5°C。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物從約-2. 5°C至小于約+0. 5°C改變哺乳動(dòng)物的核心體溫。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物從約-0. 5°C至小于約+0. 5°C改變哺乳動(dòng)物的核心體溫。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物從約-0. 3°C至約+0. 3°C改變哺乳動(dòng)物的核心體溫。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中在3μM的濃度下的所述化合物阻斷至少約95%由通過添加1 μ M辣椒素的人TRPVl的活化所引起的鈣通量，并且阻斷小于約95%由在ρΗ 5. 5下人TPRVl的活化所引起的鈣通量。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中在3μM的濃度下的所述化合物阻斷至少約95%由通過添加1 μ M辣椒素的人TRPVl的活化所引起的鈣通量。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物，相對于 CYP2C9、CYP2D6、和CYP3A4，顯示出在2. 2 μ M下的約0%抑制至約49%抑制。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物，當(dāng)靜脈內(nèi)給予時(shí)，改變哺乳動(dòng)物中的平均動(dòng)脈壓或心搏達(dá)小于或等于約15%。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物具有以下性能中的至少兩個(gè)a.從約-2.5°C到小于約+0. 5°C改變哺乳動(dòng)物的核心體溫，b.在3μ M的濃度下，阻斷至少約95%由通過添加1 μ M辣椒素的人TRPVl的活化所引起的鈣通量，c.相對于CYP2C9、CYP2D6、和CYP3A4，顯示出在2.2 μ M下的約0%抑制至約49%抑制。
15.權(quán)利要求14的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中所述化合物，當(dāng)靜脈內(nèi)給予時(shí)，改變哺乳動(dòng)物中的平均動(dòng)脈壓或心搏達(dá)小于或等于約15%。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、和15中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2和R3相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地是氫，C1-C5烷基，或鹵代烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自獨(dú)立地是C1-C5烷基或鹵代烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式(a)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式(b)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式(c)；m是0、1或2 ；Rx是烷基，鹵素，或NH2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式⑷；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、和15中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2和R3，與它們所連接的碳原子一起，形成任選被1、2或3個(gè)選自烷基和鹵素的取代基取代的C3-C6單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是式(a)； m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式(b)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，^f素，^f代烷基，或0(商代烷基)。
25.權(quán)利要求22的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式(c)；Rx是烷基，鹵素，或NH2 ； m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，0(商代烷基)，或哌啶基。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1是式⑷；m是0、1或2 ；和R4是烷基，^f素，^f代烷基，或0(商代烷基)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15中任一項(xiàng)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其選自N- [ (4R) -6-氟-3，3’，4，4’ -四氫 _2’ H-螺[色烯 _2，1’ -環(huán)丁] -4-基]-N’ - [ (7R) ~7~ 羥基-5，6，7，8_四氫萘-1-基]脲；N-[(4R)-6-氟-3，3’，4，4’-四氫-2’ H-螺[色烯 _2，1’ -環(huán)丁]-4-基]-N’ - (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -6-氟-3，3’，4，4’ -四氫-2’ H-螺[色烯 _2，1’ -環(huán)丁] -4-基]-N’ -IH-吲唑-4-基脲；N- [ (4R) -6-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基]-N，-異喹啉-5-基脲； N- [ (4R) -6，8- 二氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基]-N’ -異喹啉-5-基脲； N- [ (4R) -7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基]-N，-異喹啉-5-基脲； N- [ (4R) -2，2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基]-N’ - (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2Η-色烯-4-基]-N，-異喹啉 _5_ 基脲； N-[(4R) -2，2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，-異喹啉 _5_ 基脲； N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ -異喹啉-5-基脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ -IH-吲唑-4-基脲；N- [ (4R) -2，2- 二乙基-8-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-[(4R)-2, 2- 二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]_N，-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；9N- [ (4R) -2，2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉 _5_ 基)脲；N-[(4R) -2, 2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，-IH-吲唑-4-基脲； N- [ (4R) -6-氟-2，2- 二丙基-3，4- 二氫-2H-色烯 ~4~ 基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二乙基-8-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉 _5_ 基)脲；N-[ (4R) -6-氟-2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- (3-甲基異喹啉-5-基)-N，- [ (4R) -8-(三氟甲氧基)_3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N- [ (4R) -8-氟-2，2- 二丙基-3，4- 二氫-2H-色烯 _4_ 基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -8-氟-2，2- 二丙基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -7-氯-2，2- 二乙基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉 _5_ 基)脲；N-IH-吲唑-4-基-N，- [ (4R) -8-(三氟甲氧基)_3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲； N- (3-氯異喹啉-5-基)-N，- [ (4R) -2，2- 二乙基-8-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N- [ (4R) -7-氯-2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N-[ (4R) -8-氟-2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (1-甲基異喹啉 _5_ 基)脲；N- [ (4R) -2，2-雙(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -2，2-雙(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (1_甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-[(4R)-8-氯_2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-8-(三氟甲氧基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N' - (3-甲基異喹啉 _5_ 基)脲；N-[ (4R) -7-氟-2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -7-氯-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉 _5_ 基)脲；N- [ (4R) -6，8- 二氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) _2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉_5_基)脲；N-[ (4R) -7-溴_2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- (3-氨基異喹啉-5-基)-N’ - [ (4R) -7-氟-2，2- 二甲基 _3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]脲；N-[(4R) -8-氯-7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ -(3-甲基異喹啉-5-基)脲； N- [ (4R) -7-氟-2，2，8-三甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -7，8- 二氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -8-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -6，8- 二氟-2，2-雙(氟甲基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (2R, 4R) -7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (2S, 4R) -7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N’ - (6-氟-3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (2S, 4R) -7-氯-2- ( 二氟甲基)-2-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；N- [ (2R, 4R) -8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲；和N- [ (2S, 4R) -8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基異喹啉-5-基)脲。
28.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和27中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，和一種或多種藥用可接受的載體。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物，其進(jìn)一步包括一種或多種鎮(zhèn)痛藥或一種或多種非甾類抗炎藥，或其組合。
30.一種治療疼痛的方法，其包括給予需要其的受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、.2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和27中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其進(jìn)一步包括共同給予一種或多種鎮(zhèn)痛藥，或一種或多種非留類抗炎藥，或其組合的步驟。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中非留類抗炎藥是布洛芬。
33.一種治療失禁，排尿障礙，腎絞痛，膀胱炎，中風(fēng)，急性腦缺血，局部缺血，多發(fā)性硬化，哮喘，咳嗽，慢性阻塞性肺病(COPD)，支氣管緊窄，胃食管返流病(GERD)，吞咽困難，潰瘍，尿失禁，膀胱過度活動(dòng)癥，過敏性腸綜合征(IBS)，炎癥性腸病(IBD)，結(jié)腸炎，克羅恩氏病，癌癥化療引起的嘔吐，或肥胖的方法，其包括給予需要其的受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和27中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
34.一種治療炎性狀態(tài)的方法，所述炎性狀態(tài)包括燒傷，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎， 所述方法包括給予需要其的受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15和27中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明中公開了式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽或組合，其中R1、R2、R3、R4和m是在說明書中定義的。還公開了含這樣的化合物的組合物和用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號C07D405/12GK102186836SQ200980141247
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者A·R·岡特斯安, E·A·沃伊特, E·K·貝伯特, 陳軍, J·F·達(dá)寧, S·小迪多梅尼科, M·E·科特, P·R·基姆, H·A·麥唐納, R·J·珀納, R·G·施米德特 申請人:雅培制藥有限公司