專利名稱：：作為尿壓素Ⅱ受體拮抗劑的4－(哌啶基－吡咯烷基－烷基－脲基)－喹啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的通式1的4-(哌啶基-吡咯烷基-烷基-脲基)-喹啉類衍生物，以及它們作為活性組分在藥物組合物制備過程中的應(yīng)用。本發(fā)明同時還涉及以下相關(guān)的方面包括化合物的制備過程，含有一個或多個通式1所描述的化合物的各種藥物組合物，尤其是它們作為神經(jīng)與激素拮抗劑的使用。
背景技術(shù)：
：尿壓素II是一種環(huán)狀的11-氨基酸多肽類神經(jīng)激素，被認(rèn)為是已知的最有效的血管收縮藥物，其效用高達(dá)內(nèi)皮縮血管肽-1的28倍。尿壓素II的作用是通過活化一個與G-蛋白質(zhì)結(jié)合的受體—UT受體而發(fā)揮出來的，這個受體亦被稱為GPR14或SENR(AmesRS等人“人類的尿壓素II對于器官受體GPR14是有效的血管收縮藥物和拮抗劑”.Nature，(1999)，401，282-6.MoriM，SugoT，AbeM，ShimomuraY，kuriharaM，KitadaC，KikuchiK，ShintaniY，KurokawaT，OndaH，NishimuraO，F(xiàn)ujinoM，“尿壓素II是與G-蛋白質(zhì)結(jié)合的器官受體SENR(GPR14)的內(nèi)生配合基”.BiochemBiophysResCommun.(1999)，265，123-9.LiuQ，PongSS，ZengZ等人“作為與G-蛋白質(zhì)結(jié)合的器官受體GPR14的內(nèi)生配合基的尿壓素II之鑒定”.BiochemBiophysResCommun.(1999)，266，174-178.)尿壓素II以及它的受體經(jīng)歷久遠(yuǎn)的物種進(jìn)化而尚得保存，說明它對于機(jī)體系統(tǒng)有著重要的生理作用。(BernHA，PearsonD，LarsonBA，NishiokaRS，“來自于魚尾的神經(jīng)激素尾部神經(jīng)分泌系統(tǒng)。I.泌尿生理學(xué)和魚類的尾部神經(jīng)分泌系統(tǒng)”RecentProg.Horm.Res.(1985)，41，533-552)。在廣鹽性的魚類中，尿壓素II具有滲透調(diào)節(jié)的作用；在哺乳動物中，尿壓素II則發(fā)揮著有效而復(fù)雜的血液動力學(xué)的作用?？蒲泄ぷ髡邔δ驂核豂I的反應(yīng)取決于解剖學(xué)的資料和正在研究的機(jī)體組織種類。(DouglasSA，SulpizioAC，PiercyV，SarauHM，AmesRS，AiyarNV，OhlsteinEH，WilletteRN.“人類的尿壓素II對于從老鼠、狗、豬、絨和獼猴中提取的血管組織所具有的不同的血管收縮活性”.Br.J.Pharmacol.(2000)，131，1262-1274.DouglasSA，AshtonDJ，SauermelchCF，CoatneyRW，OhlsteinDH，RuffoloMR，OhlsteinEH，AiyarNV，WilletteR“人類的尿壓素II是一個有效的血管活性多肽在老鼠、狗以及靈長類動物中的藥理特征”.J.Cardiovasc.Pharmacol.(2000)，36，Suppl1S163-6)。和其他神經(jīng)激素一樣，尿壓素II除了它的血管活性特征之外，還具有增長刺激性和預(yù)先纖維化的功能。尿壓素II能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的繁殖并刺激膠原質(zhì)的合成。(TzandisA，etal.“尿壓素II通過心臟纖維原細(xì)胞和心肌細(xì)胞肥厚信號經(jīng)由G(alpha)q-和Res-懸垂路線刺激膠原質(zhì)的合成”J.Am.Coll.Cardiol.(2001)，37，164A.ZouY，NagaiR，YamazakiT“尿壓素II誘致人工培養(yǎng)的新生老鼠心肌細(xì)胞的增殖性反應(yīng)”.FEBSLett.(2001)，508，57-60)。尿壓素II調(diào)節(jié)激素的釋放。(SilvestreRA，etal.“通過尿壓素II抑制胰島素的釋放對灌注的老鼠胰腺的研究”.HormMetabRes.(2001)，33，379-81)。尿壓素II對于心房和心室的肌細(xì)胞具有直接的作用。(RussellFD，MolenaarP，O’BrienDM“來自人類心臟的尿壓素II的體外心臟刺激功能”Br.J.Pharmacol.(2001)，132，5-9)。尿壓素II產(chǎn)生于癌細(xì)胞，而它的受體也由這些細(xì)胞承擔(dān)。(TakashiK，etal.“在各種人類腫瘤細(xì)胞和通過SW-13腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞產(chǎn)生的具有與尿壓素II相類似的免疫活性分泌物中的尿壓素II及其受體mRNAs的表現(xiàn)”.Peptides，(2001)，22，1175-9.(在脊髓神經(jīng)以及腦組織中也發(fā)現(xiàn)有尿壓素II及其受體，并且在耗子的腦臟連索中注入尿壓素II會導(dǎo)致其行為的改變。(GartlonJ，etal.“依循ICV施用尿壓素II對于老鼠的神經(jīng)中樞的影響”.Psychopharmacology(柏林)(2001)155，426-433)。尿壓素II的調(diào)節(jié)紊亂伴隨著人類的疾病。在高血壓、心力衰竭和等待換腎的病人中均發(fā)現(xiàn)了較高水平的尿壓素II循環(huán)速度(TotsuneK，etal.“在透析病人中尿壓素II的作用”.Lancet，(2001)，358，810-1)。人們期待證明具有抑制尿壓素II活性作用的物質(zhì)可以有效治療多種疾病。WO-2001/45694，WO-2002/78641，WO/2002/89707，WO-2002/79155和WO-2002/79188披露了作為尿壓素II受體拮抗劑的某些磺胺藥物，以及它們在治療伴隨有尿壓素II不平衡疾病中的作用。WO-2001/45700和WO-2001/45711披露了作為尿壓素II的受體拮抗劑的某些吡咯烷或哌啶，以及它們在治療伴隨有尿壓素II不平衡疾病中的作用。這些衍生物與本發(fā)明所描述的化合物不相同的地方在于它們不含有一個帶有類似4-嘧啶基團(tuán)的尿素衍生物。WO-2002/047687披露了作為尿壓素II受體的拮抗劑的某些2-氨基-喹諾酮，以及它們在治療伴隨有尿壓素II不平衡的疾病中的作用。披露了作為尿壓素II受體的拮抗劑的某些2-氨基-喹啉，以及它們在治療伴隨有尿壓素II不平衡的疾病中的作用。這些衍生物不同于本發(fā)明所描述的化合物的地方在于，它們在喹啉環(huán)的4位上不具有一個取代的脲基功能基團(tuán)。WO-2001/66143披露了作為尿壓素II受體的拮抗劑使用的某些2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)喹啉-4-胺類衍生物，而WO-2002/00606披露了某些聯(lián)苯化合物作為尿壓素II受體的拮抗劑使用，WO-2002/02530也披露了某些作為尿壓素II受體的拮抗劑使用的某些化合物。EP-428434披露了某些烷基脲基吡啶作為神經(jīng)激肽和物質(zhì)P的拮抗劑。WO-99/21835披露了某些脲基喹啉作為H+-ATPase和骨質(zhì)再吸收抑制劑。WO-01/009088披露了某些取代的異芳基脲作為CCR-3受體的抑制劑。所有的這些脲基吡啶類衍生物在成分上均與本發(fā)明所描述的化合物存有差異。本發(fā)明包含了氮-(環(huán)烷基氨基)-氮’-嘧啶-4-脲類衍生物，所描述的復(fù)合物由新的成分組成，用作尿壓素II受體的拮抗劑。發(fā)明的描述本發(fā)明涉及通式1的化合物，通式1其中Py表示2位-NR2R3單取代的嘧啶-4基團(tuán)；2位-NR2R3和6位短鏈烷基或芳烷基二取代的嘧啶-4基團(tuán)；無取代的喹啉-4-基團(tuán)；2位短鏈烷基單取代的喹啉-4-基團(tuán)；2位短鏈烷基和6，7或者8位鹵素，短鏈烷基或者芳烷基二取代的喹啉-4-基團(tuán)；2-羥甲基-喹啉-4-基團(tuán)；7-甲基-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；5，6，7，8-四氫-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；8-苯甲基-5，6，7，8-四氫-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；8-甲基-5，6，7，8-四氫-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基團(tuán)；1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基團(tuán)；1-苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基團(tuán)；X表示芳基；芳基-氧基-；芳烷基-；短鏈烷基-磺酰基-NR2-；芳基-磺?；?NR2-；芳烷基-磺?；?NR2-；短鏈烷基-?；?NR2-；芳基-酰基-NR2-；芳烷基-?；?NR2-；短鏈烷基-NR3-酰基-NR2-；芳基-NR3-?；?NR2-；芳烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-?；?；芳烷基-?；?；短鏈烷基-NR2-酰基-；芳基-NR2-酰基-；芳烷基-NR2-酰基-；或者X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個具有一個芳基取代基的環(huán)外雙鍵。Y表示-C(R4)(R5)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R4)(R5)-Z表示氫基，在X表示芳基或者芳烷基時，Z表示氫基，羥基，羧基，芳基-酰基-NR2-，短鏈烷基-NR2-酰基-，芳基-NR2-?；?，或芳烷基-NR2-酰基-；n表示數(shù)字0或者1；m表示數(shù)字1或者2；R1表示氫基或者短鏈烷基；R2和R3分別表示氫基，短鏈烷基，或芳烷基；當(dāng)R2和R3連接于相同的氮原子，R2和R3以及它們所連接的氮原子共同形成一個哌啶，吡咯烷或者嗎啉環(huán)；R4表示氫基，短鏈烷基，芳基，芳烷基，或者和R5共同形成一個3-，4-，5-，或6元飽和的碳環(huán)，這個飽和碳環(huán)包含一個與R4和R5相連接的碳原子；R5表示氫基，甲基，或者和R4共同形成一個3-，4-，5-，或6元飽和的碳環(huán)，這個飽和碳環(huán)包含一個與R4和R5相連接的碳原子；及光學(xué)純的對映結(jié)構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，對映結(jié)構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物；非對映外消旋物；非對映外消旋物的混合物，以及制藥上容許的它們的鹽類、溶劑復(fù)合物和各種形態(tài)學(xué)上的組份。在通式1的定義中，“芳基(aryl)”是指取代或非取代的芳香族化合物的碳環(huán)或雜環(huán)，包括一個5元或6元的芳香族化合物環(huán)，或者一個5-6或6-6芳香族化合物雙環(huán)系統(tǒng)。首選的芳基基團(tuán)例如2-呋喃基；2-噻吩基；苯基；2-甲苯基；2-聯(lián)苯基；2-甲氧苯基；2-苯氧苯基；2-氯苯基；2-溴苯基；2-異丙苯基；2-氟苯基；2-甲磺酰苯基；2-氰苯基；2-三氟甲苯基；3-甲苯基；3-聯(lián)苯基；3-苯氧苯基；3-甲氧苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；3-氟苯基；3-氰苯基；3-三氟甲苯基；3-碳氧苯基；4-甲苯基；4-乙苯基；4-異丙苯基；4-苯氧苯基；4-三氟甲苯基；4-三氟甲氧苯基；4-苯氧苯基；4-氰苯基；4-羥基苯基；4-乙酰氨苯基；4-甲基磺酰苯基；4-正丙苯基；4-異丙苯基；4-叔丁苯基；4-正戊苯基；4-聯(lián)苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-溴-2-乙苯基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；4-正丁氧苯基；2，6-二甲氧苯基；3，5-雙-三氟甲苯基；2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；1-萘基；2-萘基；4-(吡咯-1-)苯基；4-苯甲酰苯基；5-二甲氨萘基-1；5-氯-3-甲基噻吩-2-；5-氯-3-甲基-苯甲?！瞓〕噻吩-2-；3-(苯磺?；?-噻吩-2-基；2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1-2，3，4-四氫異喹啉-7-；4-(3-氯-2-氰基苯氧)苯基；2-(5-苯酰胺甲基)噻吩；4，5-二氯噻吩-2-；5-喹啉基-；6-喹啉基-；7-喹啉基-；8-喹啉基-；(2-乙酰氨基-4-甲基)噻唑-5-或者1-甲基咪唑-4-。在通式1的定義中，“短鏈烷基”是指一個飽和的直鏈，支鏈或者含有1到8個碳原子的環(huán)形取代基，包括甲基，乙基，正丙基，3-烯丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，正己基，正辛基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基如此等等。首選的短鏈烷基基團(tuán)是甲基、乙基和正丙基。在通式1的定義中，“芳烷基”是指含有一個與芳基相連的含有1-3個碳原子的烷基基團(tuán)，其中“芳基”的含義如上所述。本發(fā)明包含制藥上容許的通式1所描述的化合物的鹽類。該鹽類既可以是無機(jī)酸鹽，也可以是有機(jī)酸鹽，例如氯化氫或者溴化氫等鹵化氫酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，馬來酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸如此等等?；蛘叻肿邮?所述的化合物在自然狀態(tài)下呈酸性，并與一個諸如堿金屬或者堿土金屬的無機(jī)堿類形成鹽，如鈉、鉀或者鈣鹽。通式1所描述的化合物本身也可表現(xiàn)為兩性離子的形式。本發(fā)明包含各種通式1所描述的化合物的溶劑復(fù)合物。溶劑可以在制作工藝的流程中發(fā)生作用也可以單獨(dú)生效，例如，在最初的通式1所描述的無水化合物中發(fā)生一系列吸濕作用。本發(fā)明還包含通式1所描述的化合物及其鹽類和溶劑復(fù)合物的各種形態(tài)學(xué)上的形式，如結(jié)晶形式。特殊的多晶形態(tài)可能表現(xiàn)出不同的溶解特征、穩(wěn)定性和類似的特征，這些都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通式1所描述的化合物可以含有一個或多個不對稱的碳原子，并且可以被制備為以下各種形式光學(xué)純的對映結(jié)構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，對映結(jié)構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物；非對映外消旋物；非對映外消旋物的混合物。本發(fā)明包括所有的這些形式。它們通過立體選擇性的合成或者從混合物中以自身已知的方式分離，如用柱層析法、薄層分離法、高效液相色譜和結(jié)晶分離等。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式2的化合物，通式2其中Py表示2-(苯甲基-甲基-氨基)-吡啶-4-；2-(苯甲基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-(苯甲基氨基)-吡啶-4-；2-苯甲基氨基-6-甲基-吡啶-4-；2-(二甲基氨基)-吡啶-4-；2-(二甲基氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-(甲基氨基)-吡啶-4-；2-(甲基氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-氨基吡啶-4-；2-氨基-6-甲基-吡啶-4-；2-(吡咯烷-1-)-吡啶-4-；對苯二酚-4-；2-甲基對苯二酚-4-；2-環(huán)丙基對苯二酚-4-；8-苯甲基-2-甲基-對苯二酚-4-；[1，8]二氮雜萘-4-；7-甲基-[1，8]二氮雜萘-4-；5，6，7，8-四氫基-[1，8]二氮雜萘-4-；8-苯甲基-5，6，7，8-四氫基-[1，8]二氮雜萘-4-；8-甲基-5，6，7，8-四氫基-[1，8]二氮雜萘-4-；2，3-二氫基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；1-甲基-2，3-二氫基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；1-苯甲基-2，3-二氫基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；X表示芳基；芳基-氧基-；芳烷基-；短鏈烷基-磺?；?NR2-；芳基-磺?；?NR2-；芳烷基-磺?；?NR2-；短鏈烷基-?；?NR2-；芳基-?；?NR2-；芳烷基-酰基-NR2-；短鏈烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-NR3-?；?NR2-；芳烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-?；?；芳烷基-酰基-；短鏈烷基-NR2-酰基-；芳基-NR2-?；?；芳烷基-NR2-?；?；Z表示氫基，在X表示芳基或者芳烷基時，Z表示氫基或羥基；n表示數(shù)字0或者1；m表示數(shù)字1或者2；R1表示氫基或者短鏈烷基；R2和R3分別表示氫基，短鏈烷基或芳烷基；優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式3的化合物通式3其中n，Y和Py的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式4的化合物通式4其中n和Py的含義與上述通用分子式2中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式5的化合物通式5其中R2，Y和Py的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式6的化合物通式6其中R2和Py的含義與上述通式2中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式7的化合物通式7其中R2，Y和Py的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式8的化合物通式8其中R2，Y和Py的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式9的化合物通式9其中R2和Py的含義與上述通用分子式2中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式10的化合物通式10其中X，Z和Py的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式11的化合物通式11其中R6是氫基、短鏈烷基或者芳烷基，并且n，X，Y和Z的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式12的化合物通式12其中R6的含義與上述通式11中的相同；而n，X和Z的含義與上述通式2中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式13的化合物通式13其中R6的含義與上述通式11中的相同；而n，R2，R3，X，Y和Z的含義與上述通用式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式14的化合物通式14其中R6的含義與上述通式11中的相同；而n，R2，R3，X和Z的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式15的化合物通式15其中R6的含義與上述通式11中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式16的化合物通式16其中R6的含義與上述通式11中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式17的化合物通式17其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式18的化合物通式18其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式19的化合物通式19其中R6的含義與上述通用分子式11中的相同；而R2的含義與上述通用分子式1中的相同。優(yōu)選的通式1所描述的化合物是通式20的化合物通式20其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。特選的通式1的化合物的實(shí)例選自于下列化合物，包括優(yōu)選的通式1所描述的化合物的實(shí)例選自于下列化合物，包括由于它們的抑制尿壓素II活性的功能，上述化合物可以用于治療某些疾病，這些疾病伴隨有血管收縮、增生以及其他與尿壓素II作用相關(guān)的病變癥狀。如高血壓，動脈硬化癥，絞痛或心肌缺血，充血性心力衰竭，心機(jī)能不全，心律不齊，腎缺血，慢性腎臟疾病，腎臟衰竭，中風(fēng)，腦血管痙攣，腦缺血，癡呆，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，糖尿病，糖尿病性動脈病，糖尿病性腎病，連接組織疾病，硬化，哮喘，慢性梗阻性肺病，高海拔肺部水腫，雷諾氏綜合癥，門脈高血壓，甲狀腺官能障礙，肺部水腫，肺部高血壓或者肺部纖維癥等。它們也可以用于預(yù)防充氣囊或伸展血管成形術(shù)后的再狹窄，用于治療癌癥，前列腺肥大，勃起功能障礙，聽覺喪失，黑內(nèi)障，慢性支氣管炎，哮喘，革蘭氏(染色)陰性敗血病，休克，鐮狀細(xì)胞貧血，急性鐮狀細(xì)胞胸腔綜合癥，血管球性腎炎，腎絞痛，綠內(nèi)障(青光眼)，用于治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，血管、心臟手術(shù)或器官移植手術(shù)后并發(fā)癥，環(huán)孢霉素治療并發(fā)癥，疼痛，成癮，精神分裂癥，阿茲海默病(老年腦萎縮癥)，焦慮，強(qiáng)迫癥行為，癲癇發(fā)作，壓力導(dǎo)致的精神緊張，憂郁癥，癡呆，神經(jīng)肌肉失常，神經(jīng)退化疾病以及其他與尿壓素II或尿壓素II受體調(diào)節(jié)困難相關(guān)的疾病。這些組合物可以用于腸胃內(nèi)或者口服的形式施用，如片劑、糖衣丸、膠囊、乳劑、溶液或者懸浮液。也可用于鼻腔的噴霧劑或氣霧劑形式，用于直腸的栓劑形式。這些化合物也可以采用肌肉、腸胃外或靜脈的方式施用，如可注射溶液的形式。這些藥物組合物可以包括通式1所描述的化合物和其制藥上容許的鹽類以及無機(jī)或有機(jī)的賦形劑，在制藥工業(yè)中，這些賦形劑是常見的，如乳糖、玉米或者它的衍生物、滑石、硬脂酸或者這些物質(zhì)的鹽。制作膠囊則可以使用植物油、蠟、脂肪、液體或半液體的多羥基化合物等。而制備溶液或糖漿時，則可使用水、多羥基化合物、蔗糖和葡萄糖等?？勺⑸淙芤旱闹苽鋭t使用水、多羥基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等。栓劑的制作使用天然或氫化植物油、蠟、脂肪酸(脂肪)、液體或半液體的多羥基化合物等。該組合物還可以包含添加防腐劑，提高穩(wěn)定性的物質(zhì)，增加或者調(diào)節(jié)黏度的物質(zhì)，助溶物質(zhì)，增甜劑，染料，改良口味的物質(zhì)，改變滲透壓的鹽類，緩沖劑以及抗氧化劑等等。通式1所描述的化合物也可以結(jié)合其他一種或者多種與治療有益的物質(zhì)-起使用，例如α-和β-阻斷劑如芬妥胺、苯氧基β-優(yōu)卡因、氨酰心安、心得安、噻嗎心安、甲氧乙心安(美多心安)、山羊豆苷、卡維地洛等；血管擴(kuò)張劑如胼酞嗪(降壓藥)、敏樂定、氯甲苯噻嗪、福洛奎南等；鈣拮抗劑如硫氮草酮、尼卡地平(硝苯芐胺啶)、印楝素酸(尼莫地平)、戊脈安、硝苯吡啶(心痛定)等；轉(zhuǎn)變酶抑制劑的血管緊縮素如硅胺、卡普多普瑞爾(甲丙脯氨酸)、依拉普利、賴諾普利等；鉀通道活化劑如松脂、chromakalim等；血管緊縮素受體的拮抗劑如洛沙坦、丙戊沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦和他索沙坦等；利尿劑如氫化氯噻嗪、氯噻嗪、丙酮醇胺、布美他尼(丁苯氧酸)、利尿磺胺、氮甲氨基粉、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥如甲基多巴(降血壓藥)、可樂亭、氯壓胍、利血平等；內(nèi)皮受體拮抗劑如波生坦、替唑生坦、darusentan(選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑)、atrasentan(內(nèi)皮素-A受體抑制劑ABT-627)、enrasentan(內(nèi)皮素雙型受體拮抗劑)或sitaxsentan(內(nèi)皮素受體A拮抗劑)等；抗高血脂藥劑如洛伐他汀、pravistatin、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀和辛找他汀等；以及其他用于治療高血壓、血管疾病和上述其他疾病的藥物。該組合物的限用劑量范圍很寬，但是應(yīng)當(dāng)適應(yīng)具體情況酌量使用。通常，對于一個體重70公斤左右的成年人，口服藥的日服劑量應(yīng)當(dāng)在3毫克到3克之間，在10毫克到1克之間更好，最好在5毫克到300毫克之間。對于相同體重的成年人，最好每天分一到三次服用。通常，對于兒童，應(yīng)該根據(jù)他們的年齡和體重酌量減少服用的劑量。本發(fā)明所述化合物的通用制備方法通式1所描述的化合物，可以采用眾所周知的方法，依照下述一系列通用反應(yīng)制備得到。有時，為了簡單明了起見，本說明只敘述了制備通式1所描述的化合物的可能合成流程中的幾種。合成通式1所描述的化合物，可以使用方案A到E所示的通用合成流程。在方案A到E中所使用的通用基團(tuán)Py，R1，R2，R3，X，Z，Y，n和m的定義與它們在上述通式1中的相同。流程圖中使用的其他縮略語在實(shí)驗(yàn)部分再行界定。通用基團(tuán)X和Z中的某些實(shí)例可能與方案A到E所列示的系統(tǒng)不相容，因此，將需要使用保護(hù)基團(tuán)。使用保護(hù)基團(tuán)是眾所周知的。(參見例如“有機(jī)合成中的保護(hù)性基團(tuán)”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。為了討論的方便，此處假定使用此類保護(hù)性基團(tuán)是必要的。制備通式1所描述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(R4)(R5)-制備通式1(其中Y是-(CHx)mC(R4)(R5)-)所描述的化合物依據(jù)方案A。制備通式1(其中Y是-C(R4)(R5)(CH2)m-)所描述的化合物依據(jù)方案B。方案A通式1Y＝-(CH2)mC(R4)(R5)-在方案A中具有通用結(jié)構(gòu)I的4位取代哌啶和3位取代吡咯烷，其外消旋或者旋光型可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用公知技術(shù)制備。在方案A中具有通用結(jié)構(gòu)II的脲乙酸基和丙酸基衍生物依據(jù)以下方案F制備。在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，在加入按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍多的偶和試劑如碳化二亞胺的條件下，具有通用結(jié)構(gòu)I的哌啶和吡咯烷和具有通用結(jié)構(gòu)II的脲乙酸基和丙酸基衍生物進(jìn)行氮-?；磻?yīng)，從而制作出具有通用結(jié)構(gòu)III的氨基化合物。胺的羰基基團(tuán)和還原劑諸如氫化鋁鋰在極性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，產(chǎn)生出通式1所描述的目標(biāo)化合物，其中Y是-(CH2)mC(R4)(R5)-。制備通式1所描述的化合物，其中R1是H。制備這些化合物可以選擇依據(jù)方案B所示兩種流程中的一種。方案B具有通用結(jié)構(gòu)IV的胺和具有通用結(jié)構(gòu)V的異氰酸鹽(或脂)或者具有通用結(jié)構(gòu)VI的脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生出最終的通式1所描述的化合物，其中R1是H。又或者，具有通用結(jié)構(gòu)IV的胺和具有通用結(jié)構(gòu)VI的脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生出最終的通式1所描述的化合物，其中R1是H。具有通用結(jié)構(gòu)V的異氰酸鹽(或脂)和具有通用結(jié)構(gòu)VI的脲的制備方法如方案E所述。具有通用結(jié)構(gòu)IV的胺的制備方法如方案G所述。通式1所描述的化合物，其中R4和R5為H。這些化合物依據(jù)方案C所示方法制備。方案C在方案C中具有通用結(jié)構(gòu)I的4位取代哌啶和3位取代吡咯烷，其外消旋或者旋光形態(tài)可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。在方案C中具有通用結(jié)構(gòu)VII的鹵代烷基脲依據(jù)方案E制備。在極性溶劑如四氫呋喃中，在加入按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍少的碘化鹽如碘化鈉和按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍多的酸中和試劑如碳酸鈉的反應(yīng)條件下，具有通用結(jié)構(gòu)I的哌啶和吡咯烷與具有通用結(jié)構(gòu)VII的鹵代烷基脲進(jìn)行氮-?；磻?yīng)，從而制作出通式1所描述的目標(biāo)化合物。通式1所描述的化合物，其中X表示短鏈烷基-磺?；?NR2-；芳基-磺酰基-NR2-；芳烷基-磺?；?NR2-；短鏈烷基-?；?NR2-；芳基-?；?NR2一；芳烷基-?；?NR2-；短鏈烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-NR3-?；?NR2-；芳烷基-NR3-?；?NR2-，并且Z，R4和R5表示H。制備這些化合物可以選擇適用方案D所示兩種方法中的一種。方案D具有通用結(jié)構(gòu)VIII的外消旋性或者手性的氨基甲酸鹽可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。具有通用結(jié)構(gòu)VII的鹵代烷基脲依據(jù)方案E所示的合成方法制備。在加入按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍少的碘化鹽如碘化鈉和按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍多的酸中和試劑如碳酸鈉的極性溶劑如四氫呋喃中，具有通用結(jié)構(gòu)VIII所示的氨基甲酸鹽和具有通用結(jié)構(gòu)VII所示的鹵代烷基脲發(fā)生反應(yīng)，接著在酸性條件下，去除氨基甲酸基團(tuán)，如在二氯甲烷中與三氟乙酸反應(yīng)。產(chǎn)生的具有通用結(jié)構(gòu)IX的化合物，通過與可以從商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備的磺酰氯化物、異氰酸鹽(或酯)或者?；然锓磻?yīng)，從而最終轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?所描述的化合物，其中短鏈烷基-磺?；?NR2-；芳基-磺酰基-NR2-；芳烷基-磺?；?NR2-；短鏈烷基-?；?NR2-；芳基-?；?NR2-；芳烷基-?；?NR2-；短鏈烷基-NR3-酰基-NR2-；芳基-NR3-?；?NR2-；芳烷基-NR3-?；?NR2-，及Z，R4和R5表示H。在方案A、B、C和D中使用的合成中間體。包含有Py基團(tuán)的合成中間體，可以通過方案E和方案F所列示的合成方法獲得。其中，Py的定義與上述通式1中的界定相同。方案E具有通用結(jié)構(gòu)XI所示的羧酸可以從商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。羧酸與聯(lián)苯基磷酰疊氮化合物發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生出?；B氮化物。?；B氮化物經(jīng)過庫爾提斯重排反應(yīng)，產(chǎn)生出可以直接使用的通用結(jié)構(gòu)V所示的異氰酸鹽(或酯)。具有通用結(jié)構(gòu)V所示的異氰酸鹽(或酯)與鹵代丙胺鹽酸鹽或者鹵代乙胺鹽酸鹽在酸中和試劑如二異丙基乙胺中反應(yīng)，產(chǎn)生出具有通用結(jié)構(gòu)VII所示的脲，其中R1是H。具有通用結(jié)構(gòu)V的異氰酸鹽(或酯)與叔丁醇發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生出相應(yīng)的氨基甲酰酯。氨基甲酰酯用酸溶液如鹽酸進(jìn)行水解作用，可以制成具有通用結(jié)構(gòu)X所示的胺，其中R1是H。采用眾所周知的多種烷基化技術(shù)方法，如用合適的短鏈醛進(jìn)行還原性的氨基化反應(yīng)，可以制作出具有通用結(jié)構(gòu)X的仲胺。在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，具有通用結(jié)構(gòu)X的胺與可從商業(yè)途徑獲得的氯代乙基異氰酸鹽(或酯)或者氯丙基異氰酸鹽(或酯)發(fā)生反應(yīng)，制作成具有通用結(jié)構(gòu)VII所示的脲。方案F具有通用結(jié)構(gòu)X所示的胺與具有通用結(jié)構(gòu)V所示的異氰酸鹽(或酯)反應(yīng)產(chǎn)生出具有通用結(jié)構(gòu)VI所示的合成脲。在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，具有通用結(jié)構(gòu)X所示的胺，與可從商業(yè)途徑獲得的具有通式XII所示的2-或3-異氰酸鹽(或酯)-羧酸發(fā)生反應(yīng)，然后在酸溶液如鹽酸中發(fā)生酯水解反應(yīng)，制成具有通用結(jié)構(gòu)II所示的羧酸。或者，在酸溶液如鹽酸中發(fā)生酯的水解作用之后，具有通用結(jié)構(gòu)V所示的異氰酸鹽(或酯)和具有通用結(jié)構(gòu)VI所示的尿素與具有通用結(jié)構(gòu)VII所示的氨基酸酯反應(yīng)，產(chǎn)生具有通用結(jié)構(gòu)II所示的羧酸。具有通用結(jié)構(gòu)IV所示的合成中間體可以通過方案G所列示的方法獲得。方案G在方案A中具有通用結(jié)構(gòu)I所示的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷，其外消旋或者旋光形態(tài)可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。具有通用分子式XV所示的酮和醛也可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。在氰化物離子供體如丙酮氰醇中，具有通式XV所示的酮和醛與具有通用結(jié)構(gòu)I所示的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷發(fā)生進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生具有通用結(jié)構(gòu)XVI所示的哌啶以及吡咯烷衍生物。在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，用還原試劑如氫化鋁鋰完全還原氰基產(chǎn)生出具有通用結(jié)構(gòu)IV的初級胺中間體，其中Y是-C(R4)(R5)-CH2-。用還原試劑如二異丁基氫化鋁部分還原具有通用結(jié)構(gòu)XVI所示化合物的氰基，然后進(jìn)行水解制成具有通用結(jié)構(gòu)XVIII所示的醛。用硝基甲烷陰離子進(jìn)行縮合反應(yīng)并接著進(jìn)行還原反應(yīng)，例如通過催化氫化作用，產(chǎn)生具有通用結(jié)構(gòu)IV所示的初級胺中間體，其中Y是-C(R4)(R5)(CH2)2-。在方案G中所示具有通用結(jié)構(gòu)XIV所示的鹵代烷基氨基甲酸鹽可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。在極化溶劑如四氫呋喃中，在加入按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍多的酸中和試劑如二異丙基乙胺的條件下，用具有通用結(jié)構(gòu)XIV所示的鹵代烷基氨基甲酸鹽與具有通用結(jié)構(gòu)I所示的哌啶和吡咯烷進(jìn)行氮-烷基化反應(yīng)，從而制作出具有通用結(jié)構(gòu)XIX所示的化合物。用眾所周知的反應(yīng)方法分解作為結(jié)果的氨基甲酸鹽，例如在溶劑如二氯甲烷中與三氟乙酸進(jìn)行反應(yīng)，制成具有通用結(jié)構(gòu)IV的初級胺中間體，其中Y是-(CH2)mC(R4)(R5)-。受保護(hù)的具有通用結(jié)構(gòu)XVII所示的氨基酸可以通過商業(yè)途徑獲得或者采用眾所周知的合成方法制備。具有通用結(jié)構(gòu)XVII所示的化合物與具有通用結(jié)構(gòu)IV所示的哌啶和吡咯烷的氮-烷基化反應(yīng)，可以在眾所周知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，加入按照化學(xué)計(jì)量計(jì)算稍多的偶合試劑如碳化二亞胺進(jìn)行反應(yīng)，從而制作出具有通用結(jié)構(gòu)XX所示的化合物。用如氫化鋁鋰等試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，并進(jìn)行去保護(hù)，制成具有通用結(jié)構(gòu)IV所示的初級胺中間體，其中Y是-(CH2)mC(R4)(R5)-。上述關(guān)于發(fā)明的一般性的闡述將用一系列非限定性的實(shí)施例進(jìn)一步地說明。本發(fā)明的實(shí)施例縮略語列表BSA布魯氏桿菌病抗原免疫血清白蛋白CDI氮-碳?；啺稤IBAL-H二異丁基氫化鋁DIPEA二異丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜DPPA聯(lián)苯磷?；B氮化物EDC氮-(3-二甲氨基丙基)-氮’-乙基碳二酰亞胺-鹽酸鹽EDTA乙二胺四乙酸ESI電噴射離子化EtOAc醋酸乙酯Hex己烷HOBt1-氫氧苯并三唑AcOH酸HPLC高效液相色譜LC-MS液體色譜-質(zhì)譜聯(lián)用LDA異丙基氨基鋰MeOH甲醇min分鐘MHz兆赫MS質(zhì)譜(分析)法NaHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉NMR核磁共振ppm百萬分之PBS磷酸(鹽)緩沖液的鹽sat飽和的T3P1-丙基膦酸環(huán)酐TBTU2-(1H-苯并三唑-1)-1，1，3，3-四甲基脲溴化物TEA三乙胺TFA三氟醋酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TMSCl氯代三甲基硅烷tR保留時間反應(yīng)通常發(fā)生于惰性的空氣環(huán)境中，如在晾干的玻璃器皿中并在氨氣環(huán)境下。使用的溶劑可以直接購得。蒸餾過程在一個溫度設(shè)定為50℃的水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓進(jìn)行。液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用表征使用ESI在一個FinniganHp-1100的平臺上完成，而陽離子則用一個NavigatorAQK探測儀進(jìn)行探測。分析液體的色譜分離按照指示的A方法完成，或者以B方法完成。A方法包含一個30×4.6毫米的C18的填充柱和移動相組成，移動相由在0.45毫升/每分鐘的流速下，在水(含有0.04％的三氟乙酸)中含有一個2-95％乙腈(含有0.013三氟乙酸)1分鐘級份組成。B方法包含一個30×4.6毫米的C18的填充柱以及移動相，其中移動相含有有1％甲酸的乙腈水溶液(1∶9)的相等的移動相。保留時間以分鐘計(jì)算。薄層色譜在一個預(yù)涂硅凝膠60F254玻璃底板(Merck)上進(jìn)行。預(yù)備的高效液相色譜在一個Varian/Gilson平臺上進(jìn)行，由60×21毫米的C18填充柱和一個含0.05％甲酸的水中含有一個2-95％乙腈梯度的移動相組成。實(shí)施例1氮-(1-{2-3-(2-甲基-喹啉-4)-脲基〕-乙基}-哌啶-4)-三氟甲基-苯磺酰胺1A.1-(2-氯代-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4)-脲在室溫中，在4-氨基-2-甲基喹啉(12.6克，80毫摩爾)的四氫呋喃(480毫升)溶液中，加入2-氯代乙基異氰酸酯(10.2毫升，120毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40小時。加入甲醇(100毫升)，再繼續(xù)攪拌一個小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，將剩余物在二氯乙烷中溶解吸收。用1摩爾/升鹽酸(250毫升)搖動有機(jī)層，通過過濾得到搖動導(dǎo)致的沉淀物。用二氯乙烷(100毫升)清洗所獲得的固體，用飽和碳酸氫鈉(2×100毫升)然后用水(4×100毫升)清洗。將得到的固體在室溫下高真空下干燥14小時，從而獲得目標(biāo)化合物。1B.(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4)-脲基]-乙基}-哌啶-4)-氨基甲酸叔丁基酯哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(10毫摩爾)，1-(2-氯乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(10毫摩爾)，碳酸氫鈉(20毫摩爾)，碘化鈉(0.5毫摩爾)和四氫呋喃(70毫升)的混合物，在70℃下密封的器皿中攪拌六天。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾、蒸餾至干燥，留存物用預(yù)備的高效液相色譜提純，從而得到目標(biāo)化合物。1C.1-[2-(4-氨基-哌啶-1)乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4)-脲將(1-{2-〔3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基〕-乙基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.86克，5.5毫摩爾)的乙酸(35毫升)溶液用鹽酸(3.5毫升)處理。三十分鐘后，將反應(yīng)混合物凍結(jié)和低壓升華干燥，得到作為目標(biāo)化合物二鹽酸鹽。1D.氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺在4-三氟甲基-苯磺酰氯(0.03毫摩爾)的四氫呋喃(1毫升)溶液中，加入1-〔2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基〕-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.025毫摩爾)，二異丙基乙基胺(6微升)和四氫呋喃(1毫升)的混合物。將反應(yīng)混合物在40℃下加熱18小時，然后蒸餾至干燥。剩余物在甲酸(1毫升)中吸收，然后用預(yù)備的高效液相色譜提純，從而得到目標(biāo)化合物。下列化合物以類似的方法制備合物A培育確定(Seiffert，D.，Bradley，J.etal.，J.Biol.Chem.2000，275，34086-34091)。于23℃培育1.3小時以后，結(jié)合的配體與游離的放射性配體通過使用GFF玻璃纖維過濾器而分離。過濾器預(yù)先浸泡在0.3％乙烯亞胺聚合物溶液中。過濾器使用0.3ml冰冷卻的磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.0，含有0.1％TritonX-100)洗滌三次。被過濾器結(jié)合的放射性通過閃爍計(jì)數(shù)器測定。確定出ICso值，并且使用Cheng-Prusoft對ICso值進(jìn)行校正，用于計(jì)算Ki值，如果Ki值低于10μM，化合物作為活性γ-分泌酶抑制劑被記錄。進(jìn)行上述試驗(yàn)的本發(fā)明化合物得到的結(jié)果的實(shí)施例表示于表1。表中低于或等于50nM(IC50)抑制濃度以+++表示；50nM-500nM之間以++表示；500nM-10000nM之間以+表示。表1體外結(jié)合試驗(yàn)中實(shí)施例的活性類似方法制得下述化合物實(shí)施例1701-{2-[3-(3-聯(lián)苯-2-基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲170A.甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(10mmol)，1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(10mmol)，NaHCO3(20mmol)，Nal(0.5mmol)和THF(70mL)的混合物在70℃密封容器中攪拌6天。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾、蒸發(fā)干燥，殘余物通過準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。170B.1-[2-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.35g，5.5mmol)的AcOH(35mL)溶液經(jīng)濃HCI(3.5mL)溶液處理。30分鐘后，反應(yīng)混合物經(jīng)冰凍和低壓凍干，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。170C.1-{2-[3-(3-聯(lián)苯-2-基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向1-[2-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.03mmol)的THF(0.3mL)溶液中，添加異氰酸(2-聯(lián)苯)酯(0.09mmol)的THF(0.6mL)溶液?？蓴嚢璺磻?yīng)18小時，然后用水(0.1mL)終止反應(yīng)，并再攪拌0.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)甲酸/TFA混合物(1∶1；1mL)處理，準(zhǔn)備好的HPLC純化。類似方法制得下述化合物<p>吡啶-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺257A.(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(10mmol)，1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(10mmol)，NaHCO3(20mmol)，Nal(0.5mmol)，和THF(70mL)的混合物在70℃密封容器中攪拌6天。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾、蒸發(fā)干燥，殘余物通過準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。257B.1-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.5mmol)的AcOH(35mL)的溶液經(jīng)濃HCI(3.5mL)處理。30分鐘后，反應(yīng)混合物經(jīng)冰凍和低壓凍干，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。257C.吡啶-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺向1-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.03mmol)的DMF(0.3mL)溶液中，添加DIPEA(3eq)。所得溶液用吡啶-2-羧酸(1.1eq)的DMF(0.25mL)溶液處理。添加TBTU(1.1eq)的DMF(0.25mL)溶液。反應(yīng)混合物在20℃攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物蒸發(fā)干燥。殘余物經(jīng)CH3CN/H2O/TFA(6∶10∶1；1mL)處理，并經(jīng)準(zhǔn)備好的HPLC提純。類似方法制得下述化合物實(shí)施例357.1-[2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲357A.1-(2-氯乙基)-3-喹啉-4-基-脲向4-氨基喹啉(3.46g，24mmol)的無水THF溶液中，添加異氰酸氯乙酯(3.1mL，36mmol)。反應(yīng)混合物攪拌18小時。添加MeOH(10mL)，繼續(xù)再攪拌1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，DCM和5％檸檬酸水溶液(150mL)分離。水層用固態(tài)NaHCO3仔細(xì)調(diào)節(jié)到PH＝9。沉淀物經(jīng)過濾，H2O(5×20mL)和Et2O(2×20mL)沖洗，45℃真空干燥得到標(biāo)題化合物。357B.1-芐基-4-苯氧基-哌啶向苯酚(190mg，2.02mmol)和三苯基膦(680mg，2.6mmol)的無水THF(6.4mL)冷(0℃)混合物中，用30多分鐘逐滴加入1-芐基-哌啶-4-醇(490mg，2.6mmol)和氮雜二羧酸二乙酯(0.41mL，2.6mmol)的無水THF(4.8mL)溶液?；旌衔镌谑覝氐?dú)夥障聰嚢?0小時?；旌衔锶芙庠贓tOAc，經(jīng)飽和NaHCO3(2×20mL)溶液沖洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗制油狀物。快速色譜法(EtOAc/Hex3/7)得到標(biāo)題化合物。357C.4-苯氧基-哌啶1-芐基-4-苯氧基-哌啶(420mg，1.6mmol)，Pd-C10％(10mg)，和TFA(0.18mL，1.6mmol)的MeOH(5mL)溶液組成的混合物在室溫大氣壓下氫化反應(yīng)20小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘余物溶解在CH2Cl2中，經(jīng)飽和NaHCO3溶液沖洗，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。357D.1-[2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲向4-苯氧基-哌啶(0.03mmol)的無水THF(1mL)溶液中，添加1-(2-氯乙基)-3-喹啉-4-基-脲(0.03mmol)，固態(tài)NaHCO3(2.5mg)和NaI(1mg)。燒瓶密閉，在70℃搖動6天。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，甲酸水溶液處理，準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。類似方法制得下述化合物。括號中的數(shù)值是通過前面實(shí)驗(yàn)部分所述的分析法B獲得的。實(shí)施例363.1-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲363A.4-三氟甲烷磺酰基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向LDA(2.76mL，5.52mmol)的無水THF(6mL)冷(-78℃)溶液中，逐滴添加4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，5.02mmol)的無水THF(6mL)溶液。在-78℃攪拌20分鐘后，逐滴添加N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(1.91g，5.34mmol)的無水THF(6mL)溶液。混合物在0℃攪拌3小時，然后真空濃縮。所得油狀物溶解在CH2CI2(3mL)中，裝載在中性鋁墊上，用(Hex/EtOAc，9/1)淋洗，得到標(biāo)題化合物。363B.4-(2-甲氧基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯氮?dú)獯迪催^的三頸燒瓶裝入2NNa2CO3(1.4mL)水溶液，1，2-二甲氧基乙烷(3.7mL)，2-甲氧基苯基硼酸(206mg，1.35mmol)，無水氯化鋰(123mg，2.9mmol)，4-三氟甲烷磺酰基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(321mg，0.96mmol)和四(三苯基膦)鈀(56mg，0.048mmol)?；旌衔镌诘?dú)鈿夥罩袩峄亓靼?小時，冷卻并減壓濃縮。殘余物通過CH2CI2(10mL)，2NNa2CO3水溶液(10mL)和濃NH4OH溶液(1mL)分離。水層用CH2CI2萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗制油狀物?？焖偕V法(Hex/AcOEt/CH2CI25/1/1)得到標(biāo)題化合物。363C.4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔4-(2-甲氧基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.69mmol)和Pd-C10％(30mg)EtOAc(5mL)溶液組成的混合物在室溫大氣壓下氫化反應(yīng)20小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。353D.4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.65mmol)和TFA(0.35mL，4.8mmol)的無水CH2CI2(5mL)溶液組成的混合物在室溫氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時?；旌衔餃p壓濃縮，殘余物與CH2CI2/飽和NaHCO3水溶液結(jié)合。水層用CH2Cl2萃取兩次，結(jié)合的萃取物用鹽水沖洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物。363E.1-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(0.03mmol)的無水THF(1mL)溶液中，添加1-(2-氯-乙基)-3-喹啉-4-基-脲(0.03mmol)，固態(tài)NaHCO3(2.5mg)，和Nal(1mg)。燒瓶密閉，在70℃搖動6天。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，甲酸水溶液處理，準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。類似方法制得下述化合物。括號中的數(shù)值是通過前面實(shí)驗(yàn)部分所述的分析法B獲得的。實(shí)施例368.1-[2-(4-羥基-4-對-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲368A.1-芐基-4-對-甲苯基-哌啶-4-醇向4-溴甲苯(1.017g，5.94mmol)的無水Et2O(6mL)溶液中，逐滴添加Mg(0.15g，6.54mmol)和催化劑量I2(0.015g，0.26mmol)的無水Et2O(10mL)液的混合物。混合物在氮?dú)鈿夥栈亓飨聰嚢?小時。向該懸濁液中，在0℃逐滴添加N-芐基-4-哌啶酮(1.063mL，5.94mmol)的無水Et2O(6mL)溶液，混合物在熱回流下攪拌1.5小時。冷卻后，混合物倒入飽和NH4CI(20mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)鹽水沖洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗制油狀物?？焖偕V法(EtOAc/Hex3/7)得到標(biāo)題化合物。368B.4-對-甲苯基-哌啶-4-醇1-芐基-4-對-甲苯基-哌啶-4-醇(350mg，1.243mmol)和Pd-C10％(55mg)EtOAc(7mL)溶液組成的混合物在室溫大氣壓下氫化反應(yīng)20小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。368C.1-[2-(4-羥基-4-對-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向4-對-甲苯基-哌啶-4-醇(0.03mmol)的無水THF(1mL)溶液中，添加1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.03mmol)，固態(tài)NaHCO3(2.5mg)，和Nal(1mg)。燒瓶密閉，在70℃搖動6天。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，甲酸水溶液處理，準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例369.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向4-羥基-4-芐基-哌啶(380.6mg，2mmol)的無水THF(10mL)溶液中，添加1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(263.7mg，1mmol)和固態(tài)NaHCO3(672mg，8mmol)。反應(yīng)混合物在45℃攪拌6天。反應(yīng)混合物經(jīng)CH2CI2(100mL)稀釋，飽和Na2CO3(2×30mL)溶液沖洗。水層用CH2CI2(2×25mL)重萃取，結(jié)合的有機(jī)層用鹽水(20mL)沖洗，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。類似方法制得下述化合物。括號中的數(shù)值是通過前面實(shí)驗(yàn)部分所述的分析法B獲得的。<p>[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.34g，4.2mmol)溶解在CHCl3(3mL)中，并用TFA(3mL)在20℃處理2小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在CH2CI2(100mL)中，用1MNaOH水溶液(2×30mL)沖洗。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。381D.甲基-(2-甲基-喹啉-4-基)-胺4-氯-2-甲基-喹啉(4.36g，24.5mmol)和芐基甲胺(3.13g，25.8mmol)的混合物在120℃氮?dú)鈿夥罩屑訜?2小時。殘余物溶解在CH2CI2(50ml)中，依次用飽和Na2CO3水溶液(50mL)和1MNaOH水溶液(50ml)沖洗。CH2CI2層經(jīng)過蒸發(fā)，殘余物溶解在MeOH(400mL)和4MHCI的二惡烷液(12mL)中。添加10％Pd-C(410mg)，懸濁液在環(huán)境壓力下氫化反應(yīng)15小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。添加1MNaOH水溶液(100mL)并蒸發(fā)濾液。殘余物溶解在水中，用CH2CI2(3×50mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)過干燥，蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物。381E.3-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向CDI(178mg，1.1mmol)的DMSO(5mL)的攪拌溶液中，添加2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙胺(218mg，1mmol)的DMSO(1mL)溶液。反應(yīng)混合物在20℃攪拌3小時。添加甲基-(2-甲基-喹啉-4-基)-胺(173mg，1mmol)。向所得溶液中添加-份NaHMDS(2M的THF溶液，1.25mL，2.5mmol)。反應(yīng)混合物在20℃攪拌24小時，然后添加H2O(0.4mL)。反應(yīng)混合物經(jīng)過蒸發(fā)，殘余物通過準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例382.1-{3-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-丙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲382A.1-(3-氯-丙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲標(biāo)題化合物是由4-氨基-2-甲基喹啉和異氰酸(3-氯丙)酯按實(shí)施例1A，1-(2-氯乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲使用的制備方法制得的。382B.1-{3-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-丙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲由4-羥基-4-芐基-哌啶和1-(3-氯-丙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，按實(shí)施例341，1-[2-(4-羥基-4-對-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲舉例說明的方法制得的。按類似的方式，制備下述化合物。實(shí)施例384.1-[(S)-1-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲384A.1，3-雙-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向4-氨基-2-甲基喹啉(20.24g，128mmol)的THF(100mL)懸濁液中，添加CDI(13.9g，85mmol)?；旌衔锛訜峄亓?5小時。所得沉淀物經(jīng)過過濾，與水(100mL)攪拌6小時，再次過濾。過濾餅經(jīng)水(20mL)、THF(20mL)沖洗，干燥得到標(biāo)題化合物。384B.(S)-3-甲基-2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-丁酸1，3-雙-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(342.4mg，1mmol)，纈氨酸甲酯鹽酸鹽(167.6mg，1mmol)和DIPEA(0.34mL，2mmol)的MeOH(10mL)液組成的懸濁液在80℃加熱15小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在6NHCI水溶液(6mL)中。反應(yīng)混合物在90℃加熱12小時。蒸發(fā)并通過準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。384C.1-[(S)-1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向(S)-3-甲基-2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-丁酸鹽酸鹽(337.8mg，1mmol)，4-芐基哌啶(175.3mg，1mmol)，HOBt(183mg，1.2mmol)和TEA(0.35mL，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加EDC(230.0mg，1.2mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?5小時，然后用飽和Na2CO3(30mL)水溶液終止反應(yīng)。水層用CH2Cl2(3×20mL)萃取。結(jié)合的萃取物經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法(SiO2，CH2Cl2/MeOH，5/1)提純，得到標(biāo)題化合物。384D.1-[(S)-1-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向1-[(S)-1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的THF(10mL)溶液中，在0℃添加LiAlH4(40mg，1mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時，然后用EtOAc(1mL)和飽和NaHCO3(0.2mL)水溶液終止反應(yīng)。所得沉淀物通過過濾去除，過濾餅經(jīng)MeOH(2×5mL)沖洗?；旌衔锝?jīng)過蒸發(fā)，殘余物通過TLC(SiO2，CH2Cl2/MeOH，5/1)提純，得到標(biāo)題化合物。按類似的方式，制備下述化合物。<tablesid="table44"num="044"><tablewidth="717">實(shí)施例trMS(ES+)3841-[(S)-1-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.78445.253851-[(S)-1-芐基-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.82493.243861-[(S)-1-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-3-甲基-丁基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.81459.273871-[(S)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.75417.19</table></tables>實(shí)施例388.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲388A.1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-醇向4-芐基-哌啶-4-醇(1.0g，5.2mmol)，苯甲醛(0.83g，7.8mmol)和MgSO4(0.31g，2.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)懸濁液中，添加丙酮氰醇(0.45g，5.2mmol)。反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時，然后冷卻到室溫，并用冰(20g)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)終止反應(yīng)。水層用Et2O(3×100mL)萃取，結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)過飽和NaCI溶液(20mL)沖洗，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物溶解在THF(20mL)中，并在0℃添加到LiAIH4(1.1g，27.6mmol)的THF(80mL)懸濁液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時，用EtOAc(250mL)、MeOH(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)終止反應(yīng)。過濾出沉淀物，用MeOH(20mL)沖洗，濾液經(jīng)過蒸發(fā)。準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。388B.2-甲基-喹啉-4-羧酸該化合物是由靛紅和丙酮按KenekoC.etal.，Chem.Pharm.Bull.(1980)28，1157-1171的方法制備的。388C.4-異氰酸基-2-甲基-喹啉向2-甲基-喹啉-4-羧酸(276mg，1.2mmol)的DMF(4mL)溶液中，在0℃添加三乙胺(1.22mg，1.2mmol)，緩慢(30分鐘)添加DPPA(332mg，1.2mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，并在20℃攪拌12小時。用冰(10g)終止反應(yīng)，并用Et2O(6×30mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物依次經(jīng)過飽和NaHCO3(2×15mL)溶液和水(2×10mL)沖洗，無加熱真空蒸發(fā)。殘余物溶解在無水甲苯中，加熱回流2小時。所得溶液無須進(jìn)一步分離出標(biāo)題化合物。388D.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-醇(54.3mg，0.18mmol)的CH2CI2溶液中，添加剛制備好的4-異氰酸基-2-甲基-喹啉(33.8mg，0.16mmol)的甲苯(2mL)溶液。混合物在20℃攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例389.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-環(huán)丙基-喹啉-4-基)-脲389A.1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-醇標(biāo)題化合物是由4-羥基-4-芐基-哌啶按實(shí)施例381C的制備方法制得。389B.2-環(huán)丙基-喹啉-4-羧酸該化合物是由靛紅和環(huán)丙基甲基酮按KenekoC.etal.，Chem.Pharm.Bull.(1980)28，1157-1171的方法制備的。389C.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-環(huán)丙基-喹啉-4-基)-脲該化合物是由1-(2-氨基-乙基)--4-芐基-哌啶-4-醇和2-環(huán)丙基-喹啉-4-羧酸按實(shí)施例388D所述的方法制得。實(shí)施例390.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(8-芐基-2-甲基-喹啉-4-基)-脲390A.8-芐基-2-甲基-喹啉-4-羧酸該化合物是由2-芐基苯胺、乙醛和丙酮酸按照Irving，Clifton，J.Chem.Soc.(1959)288的方法制備的。390B.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(8-芐基-2-甲基-喹啉-4-基)-脲該化合物是由1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-醇和8-芐基-2-甲基-喹啉-4-羧酸按照實(shí)施例388D所述的方法制得。實(shí)施例391.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(7-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲391A.1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲是由2-甲基-[1，8]萘啶-4-基-胺(BarlinGB，TanWL，″PotentialAntimalarials.I1，8-naphthyridines″，AustJChem(1984)37，1065-1073.RadivovR，HaimovaM，SimovaE″Synthesisof4-Amino-3-Pyridiyland4-Amino-5-PyrimidylArylKetonesandRelatedCompoundsviaanortho-LithiationReaction″，Synthesis(1986)，886-891)，按照1-(2-氯乙基)-3-喹啉-4-基-脲的制備方法制得.391B.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(7-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲是由4-芐基-4-羥基哌啶和1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲，按照實(shí)施例368C制備中所用的方法制得。實(shí)施例392.1-{2-[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲392A.[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-羧酸叔丁酯氫化鈉(0.4g，16.6mmol)添加到無水DMSO(30mL)中，混合物在80℃加熱1小時。冷卻至20℃后，在氮?dú)鈿夥罩兄鸱萏砑?-氟苯基甲基三苯基氯化磷(4.46g，11mmol)，混合物攪拌15分鐘。然后添加4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)，并且混合物在室溫?cái)嚢?5小時，隨后加熱到80℃保持8小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冰(75g)中。所得混合物用醚(3×120mL)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得油狀物通過快速色譜法(SiO2，EtOAc/庚烷1/5)提純，得到標(biāo)題化合物392B.4-(3-甲基-芐叉)-哌啶向[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(287.4mg，1mmol)的CH2CI2(1mL)溶液中，添加TFA(1mL)。溶液在20℃攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在CH2CI2(75mL)，用1MNaOH水溶液(2×20mL)沖洗。有機(jī)層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。392C.[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙酸乙酯4-氨基-2-甲基喹啉(4.0g，25.3mmol)的無水THF(80mL)懸濁液冷卻到-14℃，激烈攪拌下逐滴添加異氰酸基乙酸乙酯(3.3mL，27.4mmol)。反應(yīng)回升至室溫并攪拌4小時。再添加異氰酸基乙酸乙酯(0.6mL，5mmol)，并且反應(yīng)混合物攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物由CHCI3-庚烷(1/5)中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。392D.(3-喹啉-4-基-脲基)-乙酸[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙酸乙酯(7.2g，25mmol)懸浮于6NHCI水溶液(250mL)中，并且混合物在80℃加熱15小時?；旌衔锢鋮s，所得沉淀物過濾，該固體物干燥得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。392E1-{2-[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(3-喹啉-4-基-脲基)-乙酸鹽酸鹽(281.7mg，1mmol)，4-(3-甲基-芐叉)-哌啶(187.3mg，1mmol)，TEA(1mL，7mmol)的DMF(4mL)和T3P(50％的EtOAc液，1mL，1.7mmol)懸濁液在室溫?cái)嚢?小時。DMF蒸發(fā)，殘余物溶解在CH2CI2(150mL)中，并用1MNaOH水溶液(50mL)和鹽水(30mL)沖洗。有機(jī)層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到粗制的標(biāo)題化合物。392F.1-{2-[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲向LiAIH4(100mg，2.6mmol)的THF(40mL)懸濁液中，添加粗制的1-{2-[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(1mmol)的THF(10mL)溶液，并且混合物在室溫?cái)嚢?5小時。懸濁液緩慢倒入EtOAc(200mL)和MeOH(10mL)中，隨后添加飽和NaHCO3水溶液(逐滴，總量1.5mL)。濾出沉淀物，用MeOH(2×20mL)沖洗。濾液經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法(SiO2，CH2CI2-MeOH，10∶1)提純，得到標(biāo)題化合物。按類似的方式，制備下述化合物。<tablesid="table49"num="049"><tablewidth="697">實(shí)施例trMS(ES+)3921-{2-[4-(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.77415.183931-{2-[4-(4-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.77418.193941-{2-[4-(2-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.76415.213951-{2-[4-(4-甲氧基-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.74431.253961-{2-[4-(4-氟-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲0.75419.213971-{2-[4-(4-溴-芐叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1.02479.33</table></tables>實(shí)施例398.1-{2-[4-(3-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4(3-甲基-芐叉)-哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(21mg，0.05mmol)，2MHCI水溶液(0.5mL，1mmol)和Pd-C(10％，5mg)的MeOH(2mL)懸濁液在氫氣氣氛中攪拌6小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。按類似的方式，制備下述化合物。實(shí)施例403.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯該化合物是由1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(實(shí)施例1A，1.32g，5mmol))和3-哌啶甲酸乙酯(1.57g，10mmol)按照實(shí)施例1的方法制得的。實(shí)施例404.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基-苯基-酰胺404A.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯(0.9g，2.3mmol)溶解在6NHCI水溶液(10mL)中，并且混合物在50℃加熱48小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過蒸發(fā)，殘余物干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。404B.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基-苯基-酰胺向1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽(64.25mg，0.15mmol)，TEA(0.07mL，0.5mmol)和N-甲基苯胺(11mg，0.1mmol)的DMF(0.6mL)懸濁液中，在室溫添加T3P(50％的EtOAc液，0.07mL，0.12mmol)。混合物攪拌15小時，用飽和Na2CO3水溶液(5mL)終止反應(yīng)，經(jīng)過CH2CI2(3×10mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)，殘余物通過準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。按類似的方式，制備下述化合物。實(shí)施例423.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯423A.4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯向4-苯基-哌啶-4-羧酸甲苯磺酸酯(4.6g，20mmol)的MeOH(25mL)溶液中，添加TMSCI(10mL)，并且反應(yīng)混合物在50℃攪拌15小時。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。殘余物在MeOH(5mL)中處理，倒入飽和Na2CO3水溶液(100mL)中，并用CH2CI2(3×50mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。423B.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯該化合物是由1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(實(shí)施例1A，2.6g，10mmol))和4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯(4.38g，20mml)按照實(shí)施例1的方法制備。實(shí)施例424.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯(1.25g，2.8mmol)的6NHCl水溶液(10mL)組成的溶液在90℃加熱48小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。實(shí)施例425.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺該化合物是由1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽和芐基甲胺按照實(shí)施例404B的方法制備的。按類似的方式，制備下述化合物。實(shí)施例431.4-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸431A.1，4-二芐基-哌啶-4-羧酸乙酯向NaHMDS的THF(1M，80mL，80mmol)溶液中，在-78℃添加3-哌啶甲酸乙酯(5.5g，35mmol)的THF(20mL)溶液?；旌衔镌?78℃攪拌30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。芐基溴(9.5mL，80mmol)的THF(40mL)溶液添加(15分鐘)到該溶液中，并繼續(xù)攪拌15小時。混合物倒入醚(200mL)中，用1MHCl水溶液(3×50mL)萃取。水層萃取物經(jīng)過醚(50mL)沖洗，并用固態(tài)Na2CO3和33％NaOH調(diào)節(jié)到PH14，然后用CH2CI2(3×100mL)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過快速色譜法(CH2CI2-MeOH，10∶1)提純，得到標(biāo)題化合物。431B.4-芐基-哌啶-4-羧酸乙酯1，4-二芐基-哌啶-4-羧酸乙酯(11.8g，35mmol)溶解于MeOH(200mL)中，添加1MHCI水溶液(40mL)和Pd-C(10％，1g)?；旌衔餁浠磻?yīng)(7巴，70℃)15小時。過濾掉催化劑，溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。431C.(2-溴-乙基)-氨基甲酸芐酯2-溴乙胺氫溴酸鹽(15g，73mmol)和N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(15.5g，62mmol)懸浮于0℃CH2CI2(150mL)中。緩慢添加TEA(9mL，65mmol)，保持溫度是0℃。1小時后，混合物經(jīng)過0.5MKHSO4水溶液(50mL)和鹽水(50mL)沖洗，有機(jī)層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。431D.4-芐基-1-(2-芐氧基羰基氨基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯4-芐基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g，10mmol)，(2-溴-乙基)-氨基甲酸芐酯(2.58g，10mmol)和DIPEA(1.7mL，10mmol)溶解于THF(50mL)中，在80℃加熱15小時。混合物倒入Et2O(200mL)中，用飽和Na2CO3水溶液(50mL)沖洗。醚層用1MHCI水溶液(3×50mL)萃取，水層萃取物用醚(50mL)沖洗，并用冷卻的33％NaOH水溶液調(diào)節(jié)到PH14。水層經(jīng)過CH2CI2(4×50mL)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。431E.1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-羧酸乙酯4-芐基-1-(2-芐氧基羰基氨基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(4.25g，10mmol)溶解于MeOH(100mL)中，添加Pd-C(10％，0.5g)。混合物氫化反應(yīng)(7巴，20℃)2小時。過濾掉催化劑，溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。431F.1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-羧酸1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g，10mmol)溶解于6NHCI水溶液(40mL)中，并且混合物在90℃加熱96小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。431G.4-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽(3.35g，10mmol)，1，3-雙-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(3.43g，10mmol)和TEA(5mL，36mmol)懸浮于THF(50mL)中，并加熱回流48小時。溶劑蒸發(fā)，殘余物通過HPLC提純，得到標(biāo)題化合物。<tablesid="table57"num="057"><tablewidth="716">實(shí)施例trMS(ES+)4314-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸0.62477.39</table></tables>實(shí)施例432.4-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸芐基-乙基-酰胺該化合物是由4-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸與芐基乙胺按照實(shí)施例257C的方法制備的。<tablesid="table58"num="058"><tablewidth="715">實(shí)施例trMS(ES+)4324-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸芐基-乙基-酰胺0.75564.454334-芐基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲酯0.67461.46</table></tables>實(shí)施例434.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(芐基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲434A.2-(芐基-甲基-氨基)-異煙酸2-氯-吡啶-4-羧酸(300mg，1.9mmol)，芐基甲胺(230mg，1.9mmol)和三乙胺(192mg，1.9mmol)的混合物在120℃加熱12小時。殘余物溶解于CH2CI2(30mL)，并用1MNaOH水溶液(3×5mL)萃取。水層用12NHCl水溶液調(diào)節(jié)到PH1-2，并用EtOAc(6×5mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物經(jīng)過干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。434B.2-(芐基-甲基-氨基)-4-異氰酸基-吡啶該化合物是由2-(芐基-甲基-氨基)-吡啶-4-羧酸(780mg，3.2mmol)按照實(shí)施例388C所述的方法制備的。434C.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(芐基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲該化合物是由1-(2-氨基-乙基)-4-芐基-哌啶-4-醇(93mg，0.40mmol)和2-(芐基-甲基-氨基)-4-異氰酸基-吡啶(95.7mg，0.40mmol)按照實(shí)施例388D所述的方法制備的。按類似的方式，制備下述化合物。實(shí)施例447.1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(芐基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲(實(shí)施例434，0.3g，0.65mmol)，2NHCl水溶液(0.65mL，1.3mmol)和Pd-C10％(30mg)的MeOH(2mL)懸濁液在氫氣氣氛中攪拌96小時。過濾掉催化劑，反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。按類似的方式，制備下述化合物。實(shí)施例449.1-(2-氨基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-脲該化合物是由1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-二烯丙基-吡啶-4-基)-脲(實(shí)施例445)按照LaguzzaB.C.，GanemB.，″Anewprotectinggroupforamines.SynthesisofAnticapsinfromL-Tyrosine″，TetrahedronLett.(1981)22，1483-1486所述的方法制備的。實(shí)施例450.體外生物特性通式I化合物對尿壓素II作用的抑制性可使用下述試驗(yàn)步驟表明1)抑制人體[125I]-尿壓素II結(jié)合到橫紋肌肉瘤細(xì)胞系人體[125I]-尿壓素II的全細(xì)胞結(jié)合是使用來自人體的TE-671橫紋肌肉瘤細(xì)胞(DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen，cellline#ACC-263)，按照改編自全細(xì)胞內(nèi)皮素結(jié)合測定的方法(BreuVetal，InvitrocharacterizationofRo-46-2005，anovelsyntheticnon-peptideantagonistofETAandETBreceptors.FEBSLett.1993，334，210-214)進(jìn)行的。本測定是在pH7.4，250μLDulbecco’s改性伊格爾氏介質(zhì)(GIBCOBRL，CatNo31885-023)中進(jìn)行，該介質(zhì)包括放置于聚丙烯微量滴定板(Nunc，CatNo442587)中的25mMHEPES(Fluka，CatNo05473)，1.0％DMSO(Fluka，CatNo41644)和0.5％(w/v)BSAV部(Fluka，CatNo05473)。300’000懸浮細(xì)胞的培養(yǎng)是其與20pM人體[125I]尿壓素II(AnawaTradingSA，Wangen，Switzerland，2130Ci/mmol)和濃度遞增的未標(biāo)記拮抗劑一起在20℃輕柔搖動4小時。最小和最大結(jié)合分別來自于含有和不含有100nM未標(biāo)記U-11的樣本。4小時培養(yǎng)期后，細(xì)胞過濾到GF/C濾板(Packard，CatNo6005174)上。濾板干燥，然后向每個孔中添加50μL閃爍調(diào)和液(Packard，MicroScint20，CatNo6013621)。濾板在微量培養(yǎng)板計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。(PackardBioscience，TopCountNXT)。所有測試化合物溶解并稀釋于100％DMSO中。進(jìn)行10倍稀釋后，再添加至測試緩沖器中。本測試中DMSO的最后濃度是1.0％，發(fā)現(xiàn)該濃度不干擾結(jié)合。IC50值的定義是抑制50％的人體[125I]-尿壓素II特定結(jié)合的拮抗劑濃度。特定結(jié)合是如前所述的最大結(jié)合和最小結(jié)合的差值。發(fā)現(xiàn)未標(biāo)記人體U-II的IC50值是0.206nM。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明這些化合物在本測試中的IC50值范圍是0.1-1000nM。2]抑制人體尿壓素II誘導(dǎo)收縮分離的鼠胸腔成年威斯塔鼠經(jīng)過麻醉和放血。切除解剖近胸主動脈，分離出3-5mm環(huán)。輕柔揉搓內(nèi)表層去除內(nèi)皮素。環(huán)懸浮于充滿克雷布斯-漢斯雷特溶液(單位mM；NaCl115，KCI4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCI22.5，葡萄糖10)保持在37℃的10mL分離器官浴中，并暴露95％O2和5％CO2氣體中。向克雷布斯-漢斯雷特溶液中添加消炎痛(10-5M)以避免產(chǎn)生二十烷酸(eicosanoid)。環(huán)拉伸至靜止張力1g。等長測力的變化使用測力傳感器(EMKATechnologiesSA，Paris，F(xiàn)rance)測量。一個平衡周期后，使用KCI(60mM)將環(huán)短暫收縮。在與測試化合物或其載體一起培養(yǎng)10分鐘后，添加累積劑量的人體尿壓素II(10-12M至10-6M)。測量功能性拮抗性作為尿壓素II最大收縮的抑制作用。權(quán)利要求1.通式1所描述的化合物通式1其中Py表示2位-NR2R3單取代的嘧啶-4基團(tuán)；2位-NR2R3和6位短鏈烷基或芳烷基二取代的嘧啶-4基團(tuán)；無取代的喹啉-4-基團(tuán)；2位短鏈烷基單取代的喹啉-4-基團(tuán)；2位短鏈烷基和6，7，或者8位鹵素，短鏈烷基或者芳烷基二取代的喹啉-4-基團(tuán)；2-羥甲基-喹啉-4-基團(tuán)；7-甲基-[1，8]萘啶-4-基團(tuán)；5，6，7，8-四氫-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；8-苯甲基-5，6，7，8-四氫-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；8-甲基-5，6，7，8-四氫-(1，8)萘啶-4-基團(tuán)；2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基團(tuán)；1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基團(tuán)；1-苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基團(tuán)；X表示芳基；芳基-氧基-；芳烷基-；短鏈烷基-磺酰基-NR2-；芳基-磺?；?NR2-；芳烷基-磺?；?NR2-；短鏈烷基-?；?NR2-；芳基-酰基-NR2-；芳烷基-?；?NR2-；短鏈烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-NR3-?；?NR2-；芳烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-?；?；芳烷基-?；?；短鏈烷基-NR2-?；?；芳基-NR2-?；?；芳烷基-NR2-?；?；或者X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個具有一個芳基取代基的環(huán)外雙鍵；Y表示-C(R4)(R5)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R4)(R5)-Z表示氫基，在X表示芳基或者芳烷基時，Z表示氫基，羥基，羧基，芳基-?；?NR2-，短鏈烷基-NR2-?；?，芳基-NR2-酰基-，或芳烷基-NR2-酰基-；n表示數(shù)字0或者1；m表示數(shù)字1或者2；R1表示氫基或者短鏈烷基；R2和R3分別表示氫基，短鏈烷基，或芳烷基；當(dāng)R2和R3連接于相同的氮原子，R2和R3以及它們所連接的氮原子共同形成一個哌啶，吡咯烷或者嗎啉環(huán)；R4表示氫基，短鏈烷基，芳基，芳烷基，或者和R5共同形成一個3-，4-，5-，或6元的飽和的碳環(huán)，這個飽和的碳環(huán)包含一個與R4和R5相連接的碳原子；R5表示氫基，甲基，或者和R4共同形成一個3-，4-，5-，或6元飽和的碳環(huán)，這個飽和碳環(huán)包含一個與R4和R5相連接的碳原子；上述通式1所描述的化合物包括光學(xué)純的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物；非對映外消旋物；非對映外消旋物的混合物，以及制藥上容許的它們的鹽類、溶劑復(fù)合物和各種形態(tài)學(xué)上的組份。2.通式2所描述的化合物，通式2其中Py表示2-(苯甲基-甲基-氨基)-吡啶-4-；2-(苯甲基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-(苯甲基氨基)-吡啶-4-；2-苯甲基氨基-6-甲基-吡啶-4-；2-(二甲基氨基)-吡啶-4-；2-(二甲基氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-(甲基氨基)-吡啶-4-；2-(甲基氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-氨基-吡啶-4-；2-氨基-6-甲基-吡啶-4-；2-(吡咯烷-1-)-吡啶-4-；對苯二酚-4-；2-甲基對苯二酚-4-；2-環(huán)丙基對苯二酚-4-；8-苯甲基-2-甲基-對苯二酚-4-；[1，8]二氮雜萘-4-；7-甲基-[1，8]二氮雜萘-4-；5，6，7，8-四氫基-[1，8]二氮雜萘-4-；8-苯甲基-5，6，7，8-四氫基-[1，8]二氮雜萘-4-；8-甲基-5，6，7，8-四氫基-[1，8]二氮雜萘-4-；2，3-二氫基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；1-甲基-2，3-二氫基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；1-苯甲基-2，3-二氫基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；X表示芳基；芳基-氧基-；芳烷基-；短鏈烷基-磺?；?NR2-；芳基-磺?；?NR2-；芳烷基-磺?；?NR2-；短鏈烷基-酰基-NR2-；芳基-?；?NR2-；芳烷基-?；?NR2-；短鏈烷基-NR3-?；?NR2-；芳基-NR3-?；?NR2-；芳烷基-NR3-酰基-NR2-；芳基-酰基-；芳烷基-?；?；短鏈烷基-NR2-酰基-；芳基-NR2-酰基-；芳烷基-NR2-酰基-；Z表示氫基，在X表示芳基或者芳烷基時，Z表示氫基或羥基；n表示數(shù)字0或者1；m表示數(shù)字1或者2；R1表示氫基或者短鏈烷基；R2和R3分別表示氫基，短鏈烷基，或芳烷基；3.通式3所描述的化合物，通式3其中n，Y和Py的含義與上述通式1中的相同。4.通式4所描述的化合物，通式4其中n和Py的含義與上述通式2中的相同。5.通式5所描述的化合物，通式5其中R2，Y和Py的定義與上述通式1中的相同。6.通式6所描述的化合物，通式6其中R2和Py的定義與上述通式2中的相同。7.通式7所描述的化合物，通式7其中R2，Y和Py的含義與上述通式1中的相同。8.通式8所描述的化合物，通式8其中R2，Y和Py的含義與上述通式1中的相同9.通式9所描述的化合物，通式9其中R2和Py的含義與上述通式2中的相同。10.通式10所描述的化合物，通式10其中X，Z和Py的含義與上述通式1中的相同。11.通式11所描述的化合物，通式11其中R6是氫基、短鏈烷基或者芳烷基，并且n，X，Y和Z的含義與上述通式1中的相同。12.通式12所描述的化合物，通式12其中R6的含義與上述通式11中的相同；而n，X和Z的含義與上述通式2中的相同。13.通式13所描述的化合物，通式13其中R6的含義與上述通式11中的相同；而n，R2，R3，X，Y和Z的含義與上述通式1中的相同。14.通式14所描述的化合物，通式14其中R6的含義與上述通式11中的相同；而n，R2，R3，X和Z的含義與上述通式1中的相同。15.通式15所描述的化合物，通式15其中R6的含義與上述通式11中的相同。16.通式16所描述的化合物，通式16其中R6的含義與上述通式11中的相同。17.通式17所描述的化合物，通式17其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。18.通式18所描述的化合物，通式18其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。19.通式19所描述的化合物，通式19其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。20.通式20所描述的化合物，通式20其中R6的含義與上述通式11中的相同；而R2的含義與上述通式1中的相同。21.依據(jù)權(quán)利要求1到20中任何一條要求進(jìn)行選擇，得到的化合物包括氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物3-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺3，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺2-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺2，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-甲基-氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺2-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺2-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺3-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺3-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺3-甲氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-甲氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺3-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺3-氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺2-氯--氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺聯(lián)苯基-4-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-丙基-苯磺酰胺氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-丙基-苯磺酰胺萘基-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物萘基-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物萘基-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物萘基-1-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物喹啉-8-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物喹啉-8-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物4-叔丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-叔丁基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺3，4-二氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺3，4-二氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺4-丁氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-丁氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物4，5-二氯-噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-[4-甲基-5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基-磺酰胺)-噻唑-2-基]-乙酰胺3-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺3-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺3-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺5-二甲氨基-萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物5-二甲氨基-萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物5-二甲氨基-萘基-1-磺酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物4-溴-2-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-溴-2-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-2-乙基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-[5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-磺酰胺基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺氮-[5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-磺酰胺基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺氮-{5-[甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-磺酰胺基]-噻吩-2-甲基}-苯甲酰胺4-苯磺?；?噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物4-苯磺?；?噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物4-苯磺酰基-噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物2-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物2-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物2-苯基-乙磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物4-氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺1-{2-[4-(3-聯(lián)苯基-2-基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[3-(3-聯(lián)苯基-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-(2-{4-[3-(2-異丙基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-(2-{3-[3-(2-異丙基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(2-{3-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基-脲氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-萘基-1-基-乙酰胺2-(4-溴-苯基)-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺4-苯甲?；?氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-脲1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-鄰甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-脲1-[2-(4-苯甲基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-[2-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-[2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-3-[2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-脲22.依據(jù)權(quán)利要求1到20中任何一條要求進(jìn)行選擇，得到的化合物包括4-溴-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氮-丙基-苯磺酰胺4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氮-丙基-苯磺酰胺4-溴-氮-異丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-異丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-苯甲基-4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺氮-苯甲基-4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氮-苯乙基-苯磺酰胺4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氮-苯乙基-苯磺酰胺4-溴-氮-甲基-氮-((R)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-乙基-氮-((R)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-乙基-氮-((S)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺4-溴-氮-甲基-氮-((S)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺氮-乙基-3-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺氮-乙基-4-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺氮-乙基-2-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺3-氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺2-氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺4-氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺氮-乙基-4-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺氮-乙基-4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺3，4-二氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-苯乙基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲1-[(S)-1-(4-苯甲基-哌啶-1-甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-[(S)-1-苯甲基-2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-[(S)-1-(4-苯甲基-哌啶-1-甲基)-3-甲基-丁基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-[2-(4-苯甲基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-環(huán)丙基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(3-甲基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(2-甲基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(4-甲氧基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(4-氟-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(4-溴-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(3-甲基-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(2-甲基-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧基苯甲基-丙基-氨基化合物1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧基(2-氯-苯基)-甲基-氨基化合物1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧基苯甲基-甲基-氨基化合物1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧基甲基-苯乙基-氨基化合物1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧基苯甲基-乙基-氨基化合物1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧基二甲基胺4-苯甲基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧基苯甲基-乙基-氨基化合物1-[2-(4-苯甲基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲1-[2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲23.藥物組合物包含有權(quán)利要求1到權(quán)利要求22所述的任何一種化合物以及通常的載體物質(zhì)和輔助劑，這些復(fù)合物用于治療與尿壓素II或其受體調(diào)節(jié)困難相關(guān)的病癥或者與血管或者心肌功能障礙有關(guān)的病癥，包括高血壓，動脈硬化癥，絞痛或心肌缺血，充血性心力衰竭，心機(jī)能不全，心律不齊，腎缺血，慢性腎臟疾病，腎臟衰竭，中風(fēng)，腦血管痙攣，腦缺血，癡呆，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，糖尿病，糖尿病性動脈病，糖尿病性腎病，連接組織疾病，硬化，哮喘，慢性梗阻性肺病，高海拔肺部水腫，雷諾氏綜合癥，門脈高血壓，甲狀腺官能障礙，肺部水腫，肺部高血壓或者肺部纖維癥等。24.藥物組合物包含有權(quán)利要求1，到權(quán)利要求22所述的任何一種化合物以及通常的載體物質(zhì)和輔助劑，這些復(fù)合物用于治療充氣囊或伸展血管成形術(shù)后的再狹窄，用于治療癌癥，前列腺肥大，勃起官能障礙，聽覺喪失，黑內(nèi)障，慢性支氣管炎，哮喘，革蘭氏(染色)陰性敗血病，休克，鐮狀細(xì)胞貧血，急性鐮狀細(xì)胞胸腔綜合癥，血管球性腎炎，腎絞痛，綠內(nèi)障(青光眼)，用于治療和預(yù)防糖尿病性并發(fā)癥，血管、心臟手術(shù)或器官移植手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥，環(huán)孢霉素治療并發(fā)癥，疼痛，副作用，精神分裂癥，阿茲海默病(老年腦萎縮癥)，焦慮，強(qiáng)迫癥行為，癲癇發(fā)作，壓力導(dǎo)致的精神緊張，憂郁癥，癡呆，神經(jīng)肌肉失常，神經(jīng)退化疾病等。25.權(quán)利要求1到22所述的任何一種或者一種以上化合物的使用，可以結(jié)合其他具有藥理學(xué)上活性的化合物一起，用于治療高血壓，動脈硬化癥，絞痛，心肌缺血，充血性心力衰竭，心機(jī)能不全，心律不齊，腎缺血，慢性腎臟疾病，腎臟衰竭，中風(fēng)，腦血管痙攣，腦缺血，癡呆，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，糖尿病，糖尿病性動脈病，糖尿病性腎病，連接組織疾病，硬化，哮喘，慢性梗阻性肺病，高海拔肺部水腫，雷諾氏綜合癥，門脈高血壓，甲狀腺官能障礙，肺部水腫，肺部高血壓或者肺部纖維癥、充氣囊或伸展血管成形術(shù)后的再狹窄、癌癥，前列腺肥大，勃起官能障礙，聽覺喪失，黑內(nèi)障，慢性支氣管炎，哮喘，革蘭氏(染色)陰性敗血病，休克，鐮狀細(xì)胞貧血，急性鐮狀細(xì)胞胸腔綜合癥，血管球性腎炎，腎絞痛，綠內(nèi)障(青光眼)，用于治療和預(yù)防糖尿病性并發(fā)癥，血管、心臟手術(shù)或器官移植手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥，環(huán)孢霉素治療并發(fā)癥，疼痛，副作用，精神分裂癥，阿茲海默病(老年腦萎縮癥)，焦慮，強(qiáng)迫癥行為，癲癇發(fā)作，壓力導(dǎo)致的精神緊張，憂郁癥，癡呆，神經(jīng)肌肉失常，神經(jīng)退化疾病等。26.權(quán)利要求1到22所述的任何一種或者一種以上化合物，可以結(jié)合其他具有藥理學(xué)上活性的化合物一起使用，這些活性化合物包括ACE抑制劑、血管緊縮素II受體的拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、抗利尿激素拮抗劑、β腎上腺素拮抗劑、α腎上腺素拮抗劑、抗利尿激素拮抗劑、TNF-α拮抗劑或者過氧物酶體增生活化劑受體調(diào)諧劑。27.對患有任何一種權(quán)利要求23到權(quán)利要求26所述病癥的病患者，依據(jù)權(quán)利要求23至權(quán)利要求24的任何一種施用藥物組合物的治療方法。全文摘要本發(fā)明涉及新型的1－嘧啶基－4－取代脲類衍生物和相關(guān)化合物，以及它們作為活性組分在藥物組合物制備過程中的應(yīng)用。本發(fā)明同時還涉及以下的相關(guān)方面包括該化合物的制備過程，含有一個或多個該種化合物的藥物組合物，尤其是它們作為神經(jīng)與激素拮抗劑的應(yīng)用。文檔編號C07D401/12GK1617869SQ02827776公開日2005年5月18日申請日期2002年12月2日優(yōu)先權(quán)日2001年12月4日發(fā)明者哈米德·艾薩維,克里斯托夫·賓克特,馬丁內(nèi)·克洛澤爾,博里斯·馬蒂斯,克勞斯·米勒,奧利弗·內(nèi)勒,米夏埃爾·舍茨,約爾格·韋爾克,托馬斯·韋勒申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司