專(zhuān)利名稱(chēng)：Nk的制作方法
發(fā)明的背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種神經(jīng)肽神經(jīng)激肽-1的受體拮抗劑。
2.相關(guān)技術(shù)的描述過(guò)速激肽是神經(jīng)激肽受體的肽配位體。神經(jīng)激肽受體，比如NK1、NK2和NK3參與許多生化過(guò)程。除了在在周?chē)M織，在哺乳動(dòng)物的神經(jīng)和循環(huán)系統(tǒng)中也都能發(fā)現(xiàn)它們。因此，已經(jīng)有研究通過(guò)調(diào)節(jié)這些類(lèi)型的受體，而可能用于治療或預(yù)防多種哺乳動(dòng)物的疾病狀況。比如，已經(jīng)有報(bào)道NK1受體與微血管滲漏和粘液分泌有關(guān)。神經(jīng)激肽受體的拮抗劑和它們的用途的代表性的例子在U.S.5,760,018(1998)(疼痛，炎癥，偏頭痛和嘔吐)、U.S.5,620,989(1997)(疼痛，傷感和炎癥)、WO94/13639(1994)(同上)和WO 94/10165(1994)(同上)中都有記載。
提供一種具有有效的、有選擇性的和發(fā)揮有益的治療效果和藥理學(xué)特性的和良好的代謝穩(wěn)定性的NK1拮抗劑將是很有好處的。提供一種具有有效的治療多種生理失調(diào)、病征和疾病的，并且副作用很小的NK1拮抗將有更大的益處。本發(fā)明的目的是提供這些及其它益處，隨著描述的進(jìn)展，這些益處將變得很明顯。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種具有下式通式(I)的化合物或其可藥用鹽，
其中Ar1和Ar2分別獨(dú)立地選自R17-雜芳基-和 X1是-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR18a-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；X2是C、S或SO；當(dāng)X2是C時(shí)，Y是O、S或NR11；當(dāng)X2是S或SO時(shí)，Y是O；當(dāng)X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時(shí)，R1和R2分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2彼此與連接它們的碳原子一起，形成化學(xué)可行的的C3-C6亞烷基環(huán)；當(dāng)X1是-O-、-S-或-NR18a-時(shí)，R1和R2分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-CH2F、-CHF2、和-CF3；或R1和R2彼此與連接它們的碳原子一起，形成化學(xué)可行的C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O基；R3選自H、-C1-C6烷基、羥基-(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-OR13和-SR18；每個(gè)R7獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；或R6和R7彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O基；n2是從1到4；R4和R5分別獨(dú)立地選自-(CR28R29)n1-G和-C(O)(CR28R29)n4-G其中，n1是從0到5；n4是從1到5；并且G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-NR12COC(R12)2NR13NR14、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r芳基-、(R19)r雜芳基-、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、 或 或R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O基或C＝NR12基；或者R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成化學(xué)可行的4到7元環(huán)，其包括從0到3個(gè)雜原子，雜原子分別獨(dú)立地選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，這個(gè)化學(xué)可行的環(huán)任選地被1到2個(gè)分別獨(dú)立地選自R30和R31的取代基所取代；或者當(dāng)R4和R5不形成環(huán)時(shí)，并且n2是1或者2時(shí)，相鄰的碳原子上的R4和R6或R4和R7是能形成一個(gè)鍵；X3是-NR20、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；R8、R9和R10分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基，-C3-C8環(huán)烷基、-OR18、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R19)r芳基-和(R19)r雜芳基-；R11是H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-NO2、-CN或-OR18；R12是H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基或者-C4-C8環(huán)烷基烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基或者-C4-C8環(huán)烷基烷基；或者R13和R14一起形成一個(gè)化學(xué)上可行的-C3到-C6亞烷基鏈，并且與連接它們的氮一起形成一個(gè)4到7元環(huán)，該環(huán)任選被-OR12取代，其中化學(xué)上可行的C3-C5亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可任選被一個(gè)選自-O-、-S-和-NR18-的雜原子所取代；R15是-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基或-CF3；R17是H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；每個(gè)R18獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基和-P(O)(OH)2；每個(gè)R18a獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基和-C4-C8環(huán)烷基烷基；每個(gè)R19是與它連接的芳香基或雜芳基上的一個(gè)取代基，并且獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基，-C4-C8環(huán)烷基烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；r是從1到3；R20是H、-C1-C6烷基，-C3-C8環(huán)烷基，-C4-C8環(huán)烷基烷基或-(CH2)n6-雜環(huán)烷基；R21和R22分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基和芐基；或者R21和R22一起形成一個(gè)化學(xué)上可行的-C3-C6亞烷基鏈，并且與連接它們的氮一起形成一個(gè)4-到7-元環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)選自-O-、-S-和-NR18-的雜原子所取代；R23和R24分別獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基；或者R23和R24彼此與連接它們的碳原子一起形成一個(gè)C＝O或環(huán)丙基；R25和R26分別獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基；或者R25和R26彼此與連接它們的碳原子一起形成一個(gè)C＝O或環(huán)丙基；R27是H或-C1-C6烷基；R28和R29分別獨(dú)立地選自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；R30和R31分別獨(dú)立地選自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或者R30和R31彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O或環(huán)丙基；n3是從1到5；n5是從0到2；并且n6是從0到3；條件是，當(dāng)n5是0，并且R25和R26分別是H時(shí)，則X3是-CH2-、-CF2-或-CR12F-。
本發(fā)明包括至少一種具有通式(1)的化合物，包括其中任何一個(gè)或所有的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和它們的前藥，它們相應(yīng)的鹽、溶劑化物(比如，水合物)和它們的類(lèi)似物。本發(fā)明進(jìn)一步包括由一種本發(fā)明的化合物或其混合物、其鹽、溶劑化物、酯等所制備的藥用組合物。具有通式(I)的化合物可用于治療多種疾病、病癥和生理失調(diào)，比如嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽。本發(fā)明的另一方面包括一種藥用組合物，其僅包括一種具有通式(I)的化合物，或與其它活性成分一起和一種藥用載體或賦性劑。本發(fā)明的化合物或組合物能夠單獨(dú)的用途，或與其它成分一起使用，用于治療多種疾病、病癥和生理失調(diào)，比如這里公開(kāi)的這些。
詳細(xì)描述下面將給出的定義或術(shù)語(yǔ)在本發(fā)明中使用，或者對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。除非另有說(shuō)明，下面的定義或術(shù)語(yǔ)將用途于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)全文。除非另有標(biāo)明，無(wú)論一個(gè)術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)用途或與其他的術(shù)語(yǔ)一起使用時(shí)這些定義都是適用的。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥烷基”、“鹵烷基”、“烷氧基”等中的″烷基″部分。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”意思是指給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)，通常是氫被選自一特定組中的原子或基團(tuán)。除非另有說(shuō)明，在每個(gè)位置可以有一個(gè)或多個(gè)原子或基被選自同樣特定組的取代基取代，取代基可以是相同的或者是不同的。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”，意思是指氮原子、硫原子或氧原子。在同樣的基團(tuán)中的多個(gè)雜原子可以是相同的或不同的。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，意思是指一個(gè)直鏈或支鏈的碳?xì)滏?。除非另有說(shuō)明，碳?xì)滏渻?yōu)選具有1到24個(gè)碳原子，較優(yōu)選具有1到12個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選具有1到8個(gè)碳原子，最優(yōu)選具有1到6個(gè)碳原子。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，意思是指飽和的、穩(wěn)定的非芳香碳環(huán)，優(yōu)選的，具有3到15個(gè)碳原子，更優(yōu)選，具有3到8個(gè)碳原子。環(huán)烷基可以連接在任何內(nèi)環(huán)的碳原子上形成一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的，碳環(huán)具有5到6個(gè)碳原子，碳環(huán)基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、及其類(lèi)似物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“芳香基”，意思是指芳香的、具有一到兩個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)環(huán)系。芳香部分通常具有6到14個(gè)碳原子，包括在芳香基部分的所有可被取代的碳原子是可能的連接點(diǎn)。代表性的例子包括苯基、枯烯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫茚基、茚基和它們的類(lèi)似物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，意思是指包括一到兩個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)系，并且在芳香環(huán)中至少有一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子。典型的，一個(gè)雜芳基代表一個(gè)含有5到6個(gè)原子的環(huán)基或者具有9到10個(gè)原子的雙環(huán)基，其中至少一個(gè)原子是碳，并且含有至少一個(gè)間斷碳環(huán)的氧原子、硫原子或氮原子，具有足夠數(shù)量的能提供芳香特征的pi(π)電子。
代表性的雜芳基(雜芳香基)是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、咪唑基、吡唑基、三唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、噁異唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”，意思是指含有3到15元的飽和環(huán)系，優(yōu)選的，含有3到8元，并且環(huán)部分中包含碳原子和1-2個(gè)雜原子。比如雜環(huán)烷可以是哌啶基、吡嗪基、和嗎啉基。
除非另外已知、聲明或示出的相反，一個(gè)母結(jié)構(gòu)與多術(shù)語(yǔ)取代基的連接點(diǎn)是通過(guò)多術(shù)語(yǔ)中的最后命名的術(shù)語(yǔ)的來(lái)命名的，比如，一個(gè)“芳烷基”是通過(guò)取代基的烷基部分連接到一個(gè)目標(biāo)結(jié)構(gòu)上的。相反的，當(dāng)取代基是“烷芳基”時(shí)，它是通過(guò)取代基的芳基部分連接到目標(biāo)結(jié)構(gòu)上的。同樣的，環(huán)烷基烷基取代基是通過(guò)取代基的最后烷基部分連接到目標(biāo)結(jié)構(gòu)上的(比如，結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意思是指一個(gè)氧原子與烷基鍵合。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“羥烷基”意思是指具有至少一個(gè)羥基(比如-OH)取代基的烷基。代表性的羥烷基包括羥甲烷基、羥乙烷基、羥丙烷基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“鹵”或“鹵素”意思是指氯、溴、氟或碘原子基。
當(dāng)R4和R6或者R4和R7位于相鄰的碳原子上，并且形成一個(gè)鍵時(shí)，所得的部分結(jié)構(gòu)如下 和 當(dāng)一個(gè)在任何結(jié)構(gòu)單元中的變量出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)(比如R8)，它在每一次出現(xiàn)時(shí)的定義與它在另外一次出現(xiàn)的定義是相互獨(dú)立的。而且，只有當(dāng)取代基和/或變量的結(jié)合能夠形成穩(wěn)定的化合物時(shí)，這樣的組合才是被允許的。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)上可行的”通常適用于化合物中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其意思是指對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，其所形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)被預(yù)測(cè)是穩(wěn)定的。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”代表的化合物是藥物的前體，當(dāng)將其給藥于病人時(shí)，其在體內(nèi)通過(guò)化學(xué)或者生理過(guò)程(比如，在合適的PH值下或者通過(guò)酶反應(yīng)一種前藥被轉(zhuǎn)換成期望的藥物形式)釋放藥物。
有關(guān)前藥的討論參見(jiàn)T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)，和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche，ed.AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，這里引用的的每篇文獻(xiàn)的全部都作為本申請(qǐng)的參考。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包括一種包含有具體數(shù)量的具體的成分的產(chǎn)品，和通過(guò)具體數(shù)量的具體成分的組合直接或間接地形成的任何產(chǎn)品。
除了在具體實(shí)施中表明或其它方式暗示的，所有在本說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求書(shū)中闡述的成分的用量、反應(yīng)條件等等，在所有情況下都應(yīng)該理解為被術(shù)語(yǔ)“大約”對(duì)修飾。
參照具有式(I)所示的化合物或其可藥用鹽 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式可能包括一個(gè)或多個(gè)下列部分Ar1和Ar2各自?xún)?yōu)選為 其中，R8、R9和R10的定義如上較優(yōu)選，R8、R9和R10分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基，-C3-C8環(huán)烷基、-OR18、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2F、-OCHF2和-OCH2CF3。更優(yōu)選，R8、R9和R10分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、OH、鹵素、-CF3、-CHF2和-CH2F。
X1優(yōu)選是-O-或-NR18a-。更優(yōu)選，X1是-O-。
X2優(yōu)選是C或S。更優(yōu)選，X2是C。
當(dāng)X2是C時(shí)，Y優(yōu)選是O或S。更優(yōu)選，當(dāng)X2是C時(shí)，Y是O。
R1和R2分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3。更優(yōu)選R1和R2分別獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基。
R3優(yōu)選選自H、-C1-C6烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；更優(yōu)選R3是H或-C1-C6烷基。
每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基和-OR13。更優(yōu)選每一個(gè)R6獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基。
n2優(yōu)選是1、2或3，更優(yōu)選n2是1或2。
R4和R5分別估選為-(CR28R29)n1-G，其中，n1是0、1或2；并且G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r芳基-、(R19)r雜芳基 更優(yōu)選，R4和R5是-(CR28R29)n1-G其中，n1是0或1；并且G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r芳基-、(R19)r雜芳基 還優(yōu)選R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成化學(xué)可行的4到7元環(huán)，其包括從0到3個(gè)雜原子，雜原子分別獨(dú)立地選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，這個(gè)化學(xué)可行的環(huán)可任選被1到2個(gè)分別獨(dú)立地選自R30和R31的取代基所取代；在這種情況下，代表性的4-7元環(huán)的例子是 包括，但不限于下述結(jié)構(gòu) 其中，n6在本發(fā)明的簡(jiǎn)述中已經(jīng)被定義。
X3優(yōu)選是-NR20-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-。更優(yōu)選，X3是-NR20、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-。
R11優(yōu)選是H或-C1-C6烷基；R12優(yōu)選是H或-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R12是H或-CH3-。
R13和R14分別優(yōu)選獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R13和R14分別獨(dú)立地選自H或CH3。
R15優(yōu)選是-C1-C6烷基或-CF3。更優(yōu)選，R15是-C1-C6烷基。
R17優(yōu)選是H或-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R17是H或CH3。
R18優(yōu)選獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基或-P(O)(OH)2。更優(yōu)選，R18是H、-CH3-或-P(O)(OH)2。R18a優(yōu)選是H或-C1-C6烷基。
每個(gè)R19是與它連接的芳香基或雜芳基上的一個(gè)取代基，并且優(yōu)選獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、和-OCH2F。更優(yōu)選，每一個(gè)R19選自H和-C1-C6烷基。
r優(yōu)選是1或2；更優(yōu)選，r是1。
R20優(yōu)選是H或-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R20是H或CH3。
R21和R22分別優(yōu)選獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R21和R22分別獨(dú)立地選自H和CH3。
R23和R24分別優(yōu)選獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基；更優(yōu)選的，R23和R24分別獨(dú)立地選自H和CH3。
R25和R26分別優(yōu)選獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基。更優(yōu)選的，R25和R26分別獨(dú)立地選自H和CH3。
R27優(yōu)選是H或-C1-C6烷基。更優(yōu)選，R27是H或CH3。
R28和R29分別優(yōu)選獨(dú)立地選自H和-C1-C2烷基。更優(yōu)選，R28和R29分別獨(dú)立地選自H和CH3。
R30和R31分別優(yōu)選獨(dú)立地選自H和-C1-C2烷基。更優(yōu)選，R30和R31分別獨(dú)立地選自H和CH3。
n3優(yōu)選是1、2或3。更優(yōu)選，n3是1或2。
n5優(yōu)選是0或1。更優(yōu)選，n5是0。
n6優(yōu)選是0、1或2。更優(yōu)選，n6是0或1參考上述的式(I)的化合物和它們的取代基的定義，優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方式包括一個(gè)或多個(gè)下述的取代基1.X1是-O-。
2.X2是-C-并且Y是O。
3.Ar1和Ar2，互相獨(dú)立，每個(gè)分別是 其中R8、R9和R10在本發(fā)明的簡(jiǎn)述中分別獨(dú)立地被定義4.Ar1是
其中R8、R9和R10分別獨(dú)立地選自H、-OH和鹵素，或至少R8、R9和R10中的一個(gè)是鹵素，優(yōu)選F。
5.Ar2是 其中至少R8、R9和R10中的兩個(gè)分別是-CF3。
6.R1和R2分別獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基。
7.R1和R2中的一個(gè)是-C1-C6烷基，優(yōu)選-CH3。
8.R3是H。
9.n2是1或2。
10.R18是H。
11.R6和R7分別是H。
12.R4和R5中的一個(gè)是H，并且R4和R5中的另一個(gè)選自(a)-C(R28R29)n1-G，其中n1是1，并且R28、R29和G每個(gè)已經(jīng)在本發(fā)明簡(jiǎn)述中給予了定義，比如，R28＝R29＝G＝H，而形成-CH3；和(b)-C(R28R29)n1-G，其中n1是0，并且G已經(jīng)在本發(fā)明簡(jiǎn)述中給予了定義，比如(i)G是H；(ii)G是-NR13COR12，其中R13是H而形成-NHCOR12，其中R12已經(jīng)在本發(fā)明簡(jiǎn)述中給予了定義；如果R12是-CH3或-CH2CH3，將會(huì)得到-NHCOCH3或-NHCOCH2CH3；和(iii)G是
其中，n5是0；R23和R24與連接它們的碳原子一起形成一個(gè)C＝O基團(tuán)；R12＝R27＝R25＝R26＝H；和X3是-CH2-，而形成 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式是具有下述的取代基的式(I)的化合物R1和R2每個(gè)在本發(fā)明的簡(jiǎn)述中分別獨(dú)立的被定義；X1在本發(fā)明的簡(jiǎn)述中被定義；R3是H；Ar1和Ar2相互獨(dú)立地分別是 其中R8、R9和R10相互獨(dú)立地分別是H，-OH，-CF3或鹵素；R6和R7分別是H；R4和R5相互獨(dú)立地在本發(fā)明的簡(jiǎn)述中分別獨(dú)立的被定義；X2是-C-；Y是O；并且R18是H。
較優(yōu)選的，最近的上述優(yōu)選實(shí)施方式具有下述的取代基X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5分別獨(dú)立地選自-C(R28R29)n1-G，其中n1，R28，R29和G分別在權(quán)利要求1中被定義。
更加優(yōu)選的，緊跟上述的優(yōu)選實(shí)施方式具有下述的取代基X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5，彼此與連接它們的碳原子一起，形成一種化學(xué)可行的選自下列的4到7元環(huán)
其中n6在權(quán)利要求1中被定義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有下列的母核結(jié)構(gòu) 本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下述實(shí)施例編號(hào)的化合物35、25a、26b、26a、27a、23a、37、36、27b、39a、25b、21、24a、17、28、23b、15、40、39b、30、12、16、20、38、24b、22、4、2a、29、14、9、2b、19、6、5、1和42a。更加優(yōu)選的化合物的實(shí)施例序號(hào)為25a、27a、23a、17、15、40、4、35和42a。
具有式(I)的化合物是有效的NK1受體的拮抗劑，并且對(duì)內(nèi)源性激動(dòng)劑-在NK1受體位置的P物質(zhì)的效果也有有效的拮抗作用，因此，它能夠用途于治療由于所述受體的活性而導(dǎo)致或加劇的疾病狀況。具有式(I)的化合物的體內(nèi)和體外的NK1、NK2和NK3的活性可以通過(guò)文獻(xiàn)中記載的多種方法測(cè)定，比如一種抑制NK1激動(dòng)劑P物質(zhì)活性能力的監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)。對(duì)神經(jīng)激肽激動(dòng)劑活性抑制率的百分?jǐn)?shù)是最大比結(jié)合百分?jǐn)?shù)(MSB)與100％的差。MSB的百分率采用下述的等式來(lái)定義，其中“dpm”代表“每分鐘崩解率”
化合物產(chǎn)生50％的結(jié)合抑制率的濃度通常用來(lái)根據(jù)Chang-Prusoff等式確定抑制常數(shù)(“Ki”)。
體內(nèi)活性可通過(guò)沙鼠的激動(dòng)劑誘導(dǎo)的腳穿刺抽液(foot tapping)進(jìn)行測(cè)量，具體描述參見(jiàn)Science，281，1640-1695(1998)，這里將其全部作為本申請(qǐng)的參考。具有通式(I)的化合物能夠不同程度拮抗NK1的活性已經(jīng)被認(rèn)知，比如，某些化合物具有比其它的化合物更強(qiáng)的NK1拮抗劑的活性。
通過(guò)測(cè)量Ki值(nM)得知本發(fā)明的化合物對(duì)NK1受體具有很強(qiáng)的親和力。本發(fā)明的化合物的活性通過(guò)測(cè)量它們的Ki值可以得知。Ki值越小，化合物拮抗NK1受體的活性越高。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出較寬范圍內(nèi)的活性。具有通式(I)的化合物的NK1的平均Ki值通常的范圍是＞0nM到大約1000nM，優(yōu)選是0.05nM到大約500nM，較優(yōu)選的值是大約0.05nM到大約100nM，更優(yōu)選是0nM到大約25nM。更加優(yōu)選的化合物是對(duì)NK1受體的Ki值是＞0nM到大約10nM，再為優(yōu)選的化合物對(duì)受體的Ki值是＞0nM到大約5nM，最為優(yōu)選的化合物對(duì)受體的Ki值是＞0nM到大約3nM。
本發(fā)明的化合物相對(duì)于拮抗(i)NK2和/或(ii)NK3受體而言，其拮抗NK1受體具有很高的選擇性。當(dāng)一個(gè)化合物對(duì)NK1受體的Ki值分別比對(duì)NK2受體的Ki值和/或NK3受體的Ki值的選擇比大于大約100時(shí)，則這種化合物被認(rèn)為一個(gè)分別相對(duì)于NK2和/或NK3受體而言，是對(duì)NK1受體的選擇性拮抗劑。
通式(I)的化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子。所有的異構(gòu)體包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體也看作為本發(fā)明的一部分。從通式(I)的化合物或其前體衍生而得到的前藥，鹽、溶劑化物、酯等都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括純化的或混合的d-和L異構(gòu)體形式，包括外消旋混合物。異構(gòu)體能夠采用常規(guī)的技術(shù)，通過(guò)用旋光化的或旋光富集的原料進(jìn)行反應(yīng)或者通過(guò)分離具有通式(I)的化合物的異構(gòu)體進(jìn)行制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到具有通式(I)的化合物的某些化合物，特定的異構(gòu)體能夠比其它異構(gòu)體顯示出更強(qiáng)的藥理學(xué)活性。
具有通式(I)的化合物具有很多的用途，比如，它能夠用途于作為神經(jīng)激肽受體的拮抗劑，特別是對(duì)哺乳動(dòng)物比如人的NK1受體。因而，它們能夠被用于治療或預(yù)防一種或多種哺乳動(dòng)物(人或動(dòng)物)的疾病(生理失調(diào)、病癥和疾病)，比如呼吸疾病(如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、咳嗽和支氣管痙攣，尤其是哮喘和咳嗽)、炎癥(如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)、皮膚病(如特異反應(yīng)性皮炎和過(guò)敏性接觸性皮炎)、眼科疾病(如視網(wǎng)膜炎、眼高壓和白內(nèi)障)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀況、比如抑郁(官能性抑郁癥)、焦慮(如一般性焦慮、社會(huì)性焦慮和恐慌性焦慮失調(diào))、恐懼癥(如社會(huì)恐懼)和雙極情感障礙、癖嗜(如酒精依賴(lài)或神經(jīng)物質(zhì)依賴(lài))癲癇、傷感、精神異常、精神分裂、阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)性病、湯氏綜合癥、緊張相關(guān)性疾病(如創(chuàng)傷后緊張性失調(diào))、強(qiáng)制性疾病、飲食失調(diào)(如貪食癥、神經(jīng)性厭食和過(guò)食癥)躁狂癥、經(jīng)前期綜合征、胃腸功能失調(diào)(如刺激性?xún)?nèi)臟綜合癥)克羅恩氏病和結(jié)腸炎。動(dòng)脈粥樣硬化、硬化性疾病、(如肺泡纖維化)肥胖癥、II型糖尿病、疼痛相關(guān)性疾病、(如頭痛、比如偏頭痛)、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和慢性疼痛)膀胱和泌尿生殖系統(tǒng)病癥(如間質(zhì)性膀胱炎、尿失禁、尿頻、和排尿障礙)、嘔吐和作嘔。特別的，具有通式(I)的化合物用于治療微血管破裂滲漏和粘液分泌相關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的化合物在治療和預(yù)防哮喘、嘔吐、惡心、抑郁、焦慮、咳嗽和疼痛相關(guān)性疾病(比如偏頭痛)，更優(yōu)選的，對(duì)如嘔吐、惡心、抑郁、焦慮和咳嗽特別有效。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括在藥物載體中含有至少一種具有通式(I)代表的化合物。本發(fā)明也涉及這種藥物組合物在治療哺乳動(dòng)物疾病如上述疾病中的用途。本發(fā)明的再一方面，提供一種拮抗神經(jīng)激肽-1受體位點(diǎn)的P物質(zhì)的效果或阻斷需要治療的哺乳動(dòng)物中的一種或多種神經(jīng)激肽-1受體的方法，其包括給哺乳動(dòng)物服用至少一種有效量的具有通式(I)的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，有效量的一種或多種本發(fā)明的NK1受體拮抗劑和有效量的一種或多種選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs)聯(lián)合用于治療抑郁或焦慮。SSRIs通過(guò)對(duì)神經(jīng)元釋放的5-羥色胺的突觸前重積累的抑制而有效地改變5-羥色胺的突觸利用率。這里引用U.S.6,162,805的全部作為本申請(qǐng)的參考。其公開(kāi)了一種采用NK1受體拮抗劑和SSRIs聯(lián)合治療肥胖癥的方法。具有通式(I)的本發(fā)明化合可以和SSRI聯(lián)合形成獨(dú)立的藥物組合物或同時(shí)、并列的或緊隨SSRI后給藥。
已知大量的化學(xué)物質(zhì)通過(guò)抑制神經(jīng)釋放的5-羥色胺的突觸前積累，而改變5-羥色胺的突觸前利用率。代表性的SSRI包括，但不限于下述的氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和它們的可藥用鹽。以及其它很容易被評(píng)估確定為能選擇性地抑制5-羥色胺再吸收的化合物。因此，本發(fā)明涉及一種包括至少一種具有通式1的NK1受體拮抗劑和至少一種SSRI的藥物組合物和一種治療上面闡述的哺乳動(dòng)物的疾病的方法，這種方法包括給予需要治療的患者聯(lián)合服用具有通式(I)的NK1受體拮抗劑和至少一種SSRI，比如上述引用的一種藥物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療嘔吐的方法，其包括給予需要治療的患者服用一種有效量的NK1受體拮抗劑。本發(fā)明的化合物在治療遲發(fā)性的嘔吐比如化療后24小時(shí)到幾天中的嘔吐特別有效。參見(jiàn)Gonzales et al，Oncology Special Edition，Vol.5(2002)，p.53-58。至少一種NK1受體拮抗劑和至少一種其它的抗嘔吐劑比如一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合用途能夠治療其它形式的嘔吐，例如化療、放療、運(yùn)動(dòng)和醇類(lèi)(如乙醇)誘發(fā)的比如急性嘔吐和手術(shù)后惡心和嘔吐。5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑的例子如帕洛諾司瓊、昂丹司瓊和格拉司瓊或者它們的可藥用鹽。
當(dāng)本發(fā)明的NK1受體拮抗劑聯(lián)合一種SSRI或5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑給藥于需要治療的患者時(shí)，這兩種或多種活性成分可以同時(shí)給藥、連續(xù)給藥(在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)間段中一個(gè)接著另一個(gè)給藥)、順次給藥(先給藥一個(gè)，另一個(gè)則在間隔一段時(shí)間后再給)。
因此，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與其它藥物聯(lián)用。除了上述的NK1受體拮抗劑/SSRI或5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合治療外，具有通式的(I)化合物也可以聯(lián)合其它的有效成分，比如其它類(lèi)型的NK1受體拮抗劑、前列腺素類(lèi)、H1受體拮抗劑，α-腎上腺素受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、黑皮質(zhì)素受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)變酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)變酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、A型內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT2C受體拮抗劑、傷害感受受體拮抗劑、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和/或耐多藥的蛋白5的抑制劑。優(yōu)選，與本發(fā)明的化合物聯(lián)合治療的治療劑包括下述的前列腺素，比如前列腺素E1；α-腎上腺素激動(dòng)劑，比如酚妥拉明甲磺酸鹽；多巴胺受體激動(dòng)劑，比如阿撲嗎啡；血管緊張素II受體拮抗劑，比如洛沙坦、依貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦；以及ETA拮抗劑，比如bosentan和ABT-627。
從本發(fā)明描述的化合物、惰性的藥用載體制備的藥物組合物可以是固體的或液體的。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可以包括約5％-95％的活性成分。適合的賦形劑是本領(lǐng)域中已知的，比如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可以以適合口服的固體劑量形式使用。藥用載體和制備各種組合物的方法參見(jiàn)A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑。例如用于腸胃外的外注射的水和水-丙二醇溶液、用于口服溶液、混懸液和乳劑的附加甜料和遮光劑。液體形式的制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，它們可以和藥用載體，如惰性壓縮氣體，例如氮?dú)饴?lián)用。
也包括其它用于在使用前很快的轉(zhuǎn)變成固體形式制劑并有可以以口服或胃腸外給藥的液體形式的制劑。這樣的液體形式的制劑包括溶液、混懸液或乳劑。
本發(fā)明的化合物也可用于透皮給藥。透皮吸收的組合物可制備成乳膏、洗劑、氣霧劑、和/或乳劑以及可以被包含在基質(zhì)的透皮貼片或常規(guī)文獻(xiàn)中記載的為了這種目的而制成的儲(chǔ)存類(lèi)型。
優(yōu)選化合物是口服給藥的。
優(yōu)選的，該藥物制劑是單元?jiǎng)┝啃问?。以這樣的形式，制劑可以被細(xì)分成包含合適量的活性成分，比如獲得預(yù)期目的的有效量的合適大小的單元?jiǎng)┝俊?br> 根據(jù)特殊的用途，制劑的單元?jiǎng)┝恐械幕钚猿煞值暮繌拇蠹s0.01mg到大約4000mg之間改變和調(diào)整，優(yōu)選是大約0.02mg到大約1000mg，較優(yōu)選是大約0.03mg到大約500mg，更優(yōu)選是大約0.04mg到大約250mg。
用藥的實(shí)際劑量根據(jù)病人的需要和被治療的疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整，在特殊的情況下，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)決定合適的劑量配方。為了方便，每天的全部劑量可以根據(jù)需要分開(kāi)并且在一天之內(nèi)根據(jù)需要分次給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其可藥用鹽的給藥劑量和給藥頻率將根據(jù)臨床主治醫(yī)師對(duì)各種因素，如患者年齡、狀況和個(gè)體大小以及癥狀的嚴(yán)重程度綜合考慮后進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。一個(gè)典型的口服給藥的推薦每日劑量療法是0.02mg/天到大約2000mg/天，分兩次或四次給藥。
NK1受體拮抗劑與一種SSRI或5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合的制劑的單元?jiǎng)┝康暮靠勺兓蛘{(diào)整為從大約10到大約300mg的NK1受體拮抗劑聯(lián)合大約10到大約100mg的SSRI或5-HT3。
根據(jù)特殊的需要，進(jìn)一步的，NK1受體拮抗劑與一種SSRI或5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合的制劑的單元?jiǎng)┝康暮靠筛淖兓蛘{(diào)整為從大約50到大約300mg的NK1受體拮抗劑聯(lián)合大約10到大約100mg的SSRI或5-HT3.更進(jìn)一步的，NK1受體拮抗劑與一種SSRI或5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合的制劑的單元?jiǎng)┝康暮靠勺兓癁檎{(diào)整為從大約50到大約300mg的NK1受體拮抗劑聯(lián)合大約20到大約50mg的SSRI或5-HT3。
如果需要，根據(jù)病人狀況的好轉(zhuǎn)，可給予維持劑量的本發(fā)明的化合物、組合物或聯(lián)合物。隨后的，根據(jù)癥狀的變化，給藥的劑量和頻率也可以相應(yīng)的減少到能夠保持病況改善的水平。當(dāng)癥狀減輕到期望的程度，治療就可以終止。在長(zhǎng)期的過(guò)程中根據(jù)病癥的復(fù)發(fā)，患者或許需要間歇性的治療。
本發(fā)明的化合物除了可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合物形式存在。通常，所述的含有可藥用溶劑，比如水、乙醇和其類(lèi)似物的溶劑化形式與非溶劑的形式對(duì)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的是等效的。
本發(fā)明的化合物可以與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成可藥用鹽。用于形成鹽的適合的酸是氫氯酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、和其它的本領(lǐng)域已知的礦物酸或羧酸。這些鹽是通過(guò)采用常規(guī)的方法而混合游離堿和足量的期望的酸制備的。游離堿形式可通過(guò)將所述鹽用合適的堿水溶液稀釋而得到再生，比如稀氫氧化鈉的水溶液，碳酸鉀、碳酸氫銨或碳酸氫鈉。游離堿在物理性能方面與它們相應(yīng)的鹽形式不同，比如在極性溶劑中的溶解性。但是鹽的形式與它們相應(yīng)的堿在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的上也是等效的。
本發(fā)明的酸性化合物(比如那些含有羧基的化合物)與有機(jī)大或無(wú)機(jī)堿形成可藥用鹽。這些類(lèi)型的鹽中有代表性的例子是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。也包括其可與藥用胺，比如氨、烷基氨、羥烷基氨、N-甲基葡胺和它們的類(lèi)似物形成的鹽。
本發(fā)明的另一方面是提供一種試劑盒，包括單劑量包裝的獨(dú)立容器，其中本發(fā)明的藥用化合物、組合物和/或它們的鹽與藥用載體聯(lián)合用于治療多種生理失調(diào)、病癥或疾病。
縮語(yǔ)的定義下述是制備具有通式(I)的化合物的常規(guī)和特殊的制備方法。這里使用的縮語(yǔ)的定義如下RBF代表圓底燒瓶；RT代表室溫；Me代表甲基；Bu代表丁基；MeOH代表甲醇；Ac代表乙?；?；Et代表乙基；Ph代表苯基；MS代表甲基磺酰基；THF代表四氫呋喃；OAc代表乙酸鹽；(Boc)2O代表二-叔丁基二碳酸酯；(Boc)代表四丁氧基羰基；TLC代表薄層色譜；LAH代表氫化鋁鋰；LDA代表二異丙基氨基鋰；CDI代表1，1-羰基二咪唑；HOBT代表羥基苯并三唑；
DEC代表1-[3-(二甲氨基)丙基]]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；TFA代表三氟乙酸；MTBE代表叔丁基甲基醚；DAST代表二乙胺基硫三氟化物；DIEA或i-Pr2EtN代表二異丁基乙基胺；UNCA代表被N-羧酸酐保護(hù)的尿素；Prep plate代表制備薄層色譜；DMF代表二甲基甲酰胺；TEMPO代表2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基的自由基；BuLi代表丁基鋰；KHMDS代表二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀；DBU代表1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；和AlMe3代表三甲基鋁；具有通式(I)的化合物可采用本領(lǐng)域已知的方法制備。標(biāo)準(zhǔn)的制備過(guò)程描述如下，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解其它的方法也可以使用，并且也可以對(duì)制備過(guò)程進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整來(lái)制備通式(I)范圍內(nèi)的其它化合物。
常規(guī)的制備方法具有通式(I)的化合物通?？梢圆捎孟率鼋o出的條件從相應(yīng)的氨基酸衍生物A1制備得到，其中X2是-C-；Y是O，S或NR11；n2是1；并且Ar1、Ar2、X1和R1直到R31，都分別如本發(fā)明的簡(jiǎn)述中所定義。
按標(biāo)準(zhǔn)的方法將氨基酸保護(hù)為氨基甲酸衍生物，然后活化羧酸。當(dāng)n2＝1時(shí)，用光氣或與光氣等效的物質(zhì)，優(yōu)選三光氣是酸活化的一種方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到其它方法，比如Weinwreb酰胺的制備，可以以同樣的方式發(fā)揮作用活化酸使其朝向親核加成。一種合適的可烯醇化位置的去質(zhì)子化，優(yōu)選但不限于用合適的堿去質(zhì)子化變?yōu)镽4-取代的乙酸乙酯和馬來(lái)酸酯，緊接著與N-羧酸酐A2混合，得到酮酯A3，采用標(biāo)準(zhǔn)的制備過(guò)程脫保護(hù)可得到氨基酯衍生物，后者自發(fā)的環(huán)化或在合適的溶劑，比如THF或二氯乙烷中加熱，得到酮內(nèi)酰胺A4。這個(gè)衍生物也可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的試劑，比如氫硼化鋰，或氫化鋁鋰還原，得到羥基內(nèi)酰胺A5。把OH轉(zhuǎn)換為合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基而允許發(fā)生消去反應(yīng)得到不飽和的內(nèi)酰胺A6。這種物質(zhì)可以通過(guò)氫化還原，獲得取代的內(nèi)酰胺A7。
而且，內(nèi)酰胺的功能化可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)方法完成。因此，優(yōu)選的，內(nèi)酰胺的保護(hù)可通過(guò)用相應(yīng)的酸酐或氯甲酸酯衍生物處理而轉(zhuǎn)變?yōu)榘被姿狨?，?yōu)選Boc而實(shí)現(xiàn)。得到的保護(hù)的內(nèi)酰胺可以采用合適的，比如LDA或KHMDS堿脫保護(hù)，然后用親電子劑處理，得到功能化的內(nèi)酰胺。合適的親電子劑可以是，但不限于烷基氯化物，三甲基苯磺?；B氮化物，氧和二硫化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以以常規(guī)方式實(shí)現(xiàn)這些衍生物的功能化而制備化合物，其中，R4和R5分別獨(dú)立地選自-(CH2)n1-G和-C(O)(CH2)n4-G，其中n1是0到5；n4是1到5；并且G的定義與本發(fā)明的簡(jiǎn)述中的相同。
可選擇的，氨基酸A1可以被轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)的氨基醛A12?？梢允褂糜H核試劑(如烯醇化物或Wittig試劑)處理這種醛得到相應(yīng)的羥基加成物或烯烴產(chǎn)物。羥醛產(chǎn)物發(fā)生消去得到烯烴產(chǎn)物可以通過(guò)活化(優(yōu)選通過(guò)甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)和在合適的堿中加熱得到烯烴A13而進(jìn)行，氫化烯烴A13緊接著功能化得到內(nèi)酰銨A14，其中n2是1
一種可選擇的制備A13的方法涉及將一種被保護(hù)的噁唑烷酮A16進(jìn)行立體選擇性烷基化。用還原劑比如氫化鋁鋰部分還原，得到乳醇A18。再進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴A13 其中n2是2、3或4的通式(I)的化合物可采用本領(lǐng)域所熟知的化學(xué)路線將氨基酸A1轉(zhuǎn)變成1、2和3碳同系衍生物而制得。特別適用于這種碳鏈同系化的試劑包括使用甲氧基甲基三苯基膦鎓溴或類(lèi)似制劑的一種Wittig化學(xué)，氰甲基三苯基膦鎓溴和Horner-Emmons方法。功能化和環(huán)化為6、7和8元內(nèi)酰胺的過(guò)程分別類(lèi)似上述的方法。

可選擇的，其中n2是2、3或4和X1為-O-的通式(I)的化合物可以通過(guò)根據(jù)在Cogan，D.A.；Liu，G.；和Ellman，J.；Tetrahedron，55，8883(1999).描述的protocol方法，采用合適的亞磺酰胺(外消旋的或非外消旋的)和異丙氧化鈦把酮23轉(zhuǎn)變?yōu)閬喕酋０范频谩喕酋０稟24然后通過(guò)用合適的烯丙基格氏試劑處理，然后用酸優(yōu)選HCl對(duì)氮進(jìn)行膜保護(hù)。
獲得的胺采用常規(guī)的方法，優(yōu)選用酰氯或堿處理與適合的乙烯基羧酸衍生物偶連。在標(biāo)準(zhǔn)的烯烴置換條件下用Grubb′s催化劑處理二烯烴A26，得到不飽和的內(nèi)酰胺A27。氫化不飽和的內(nèi)酰胺得到未取代的δ-內(nèi)酰胺。如前述內(nèi)酰胺的氮保護(hù)并且與氮鄰位的功能化以類(lèi)似方法進(jìn)行，其中n2是1。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，用合適的包括末端烯烴的4到5個(gè)碳原子長(zhǎng)度的羧酸?；稟25，緊接著依次按上述的合成步驟，將得到環(huán)化的內(nèi)酰胺，其中n2是3或4。
可通過(guò)按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)的方法，用一種試劑比如一種Lawesson′s試劑處理內(nèi)酰胺A29，把其中X2是-C-且Y是O各種內(nèi)酰胺的方法，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代內(nèi)酰胺，其中X2是-C-且Y是S。緊接著，通過(guò)用烷基化試劑比如一碘甲烷處理內(nèi)酰胺A29，再接著用合適的胺(NR11)按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法處理，硫代內(nèi)酰胺A30被轉(zhuǎn)化成取代脒A31，其中X2是-C-和Y是NR11。
內(nèi)酰胺氮的功能化可以采用在合成中的合適的時(shí)間點(diǎn)加入合適的堿去質(zhì)子化后，與所需要的親電試劑反應(yīng)，得到定義的R18取代基而實(shí)現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為取代的烷基鹵化物將提供相應(yīng)的取代的C1-C6烷基。并且先用用四芐基焦磷酸酯處理，接著氫化可得到R18＝-P(O)(OH)2。
對(duì)于通式(I)的化合物，其中X2是-S-或-S(O)-，氨基酸A34可被合適的試劑，比如試劑LAH，BH3或TMSCl/LiBH4還原，采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)獲得相應(yīng)的氨基醇A35。這種物質(zhì)再被過(guò)量的適當(dāng)取代的磺酰鹵處理，生成環(huán)化的磺酰胺A36(X2是-S(O)并且Y是O)?；酋０钒l(fā)生光化學(xué)重排得到N-羥基亞磺酰胺，接著N-O鍵斷裂，得到相應(yīng)的亞磺酰胺A37(X2是-S-并且Y是O).。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為了適應(yīng)不同的功能基，可能需要一定的其它的保護(hù)和脫保護(hù)步驟。因此，在合成操作過(guò)程中為了保留功能性基團(tuán)的相容性，合成步驟的順序有可能不同。
氨基酸衍生物A1的制備可按照下面描述的本領(lǐng)域已知的多種方法，獲得外消旋體和光學(xué)純形式。酮A38在KCN/碳酸氫氨的乙醇/水溶液中加熱，或本領(lǐng)域已知的其它標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為乙內(nèi)酰脲A39?？衫脴?biāo)準(zhǔn)方法在氫氧化鋇中加熱水解所得的乙內(nèi)酰脲A39獲得氨基酸A1。也可以采用其他的乙內(nèi)酰脲制備法，包括在制備外消旋和光學(xué)純的形式時(shí)利用Strecker反應(yīng)或類(lèi)似的反應(yīng)，然后環(huán)化成乙內(nèi)酰脲的方法。
也可以采用市售的化合物經(jīng)不同的方法制備酮A38。酮A41可以進(jìn)行?；?Q1是NH2，-OH或-SH)，還原性氨基化(Q1是NH2)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)烷基化而形成醚(Q1是-OH)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)烷基化而形成硫醚(Q是-SH)，或酯化(Q1是-OH或-SH)?？蛇x擇的，可以氧化相應(yīng)的醇A43得到醛，然后用芳香基或雜芳香基有機(jī)金屬試劑處理，然后氧化得到酮A38。
另一個(gè)制備酮A38的方法涉及離去基團(tuán)，如鄰接芳香基或雜芳基酮的-Cl，-Br，-I，-OMs和-Otf的親核取代，例如，參見(jiàn)WO01/44200(2001)，這里引用其全部作為本發(fā)明的參考。因此，一個(gè)適宜的取代的苯乙烯或雜芳基環(huán)氧化物可被合適的親核試劑開(kāi)環(huán)，得到期望的X1。

制備氨基酸A1的另一種方法涉及使用描述于WO 01/44200的一合成路線。
除了上述描寫(xiě)的方案以外，一些有關(guān)于制備氨基酸A1類(lèi)似物雙取代氨基酸的幾篇綜述描述了相似的和備選的方法，它們也能用于制備氨基酸A1。參見(jiàn)Carlos Cativiela and Maria Dolores Diaz-de-Villegas，TetrahedronAsymmetry，9，Stereoselective synthesis ofquatemary a-amino acids.Part IAcyclic compounds，3517-3599(1998)；和Dieter Seebach，René Imwinkelried and TheodorWeber，Modern Synthetic Methods，4，EPC Syntheses with C，C BondFormation via Acetals and Enamines，125 et al.，(1986)，它們的每一篇的全部都在作為本申請(qǐng)的參考。
制備實(shí)施例的具體方法采用與WO 01/44200(2001)中制備化合物96類(lèi)似的方法制備化合物1。
實(shí)施例1 步驟1
在帶有攪拌棒的鋼化高壓釜中，先加入氨基酰胺化合物1(10.0g，23.0mmol，1.0當(dāng)量)，接著加入Ba(OH)(31.33g，115mmol，5.0當(dāng)量)和(70ml)H2O反應(yīng)，在被加熱到155℃反應(yīng)72個(gè)小時(shí)，然后冷卻到RT。接著將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個(gè)1L 3-頸的帶有機(jī)械攪拌器的裝備了RBF的燒瓶中，然后將80ml的THF和80ml的飽和的NaHCO3和(Boc)2O(15g，69mmol，3.0當(dāng)量)加入混合。反應(yīng)在RT下攪拌過(guò)夜。用TLC在20％MeOH/乙酸乙酯中TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。初始原料只存在痕量時(shí)，添加4g的(Boc)2O，6小時(shí)后，反應(yīng)完全。過(guò)濾白色的懸浮物，然后用乙酸乙酯(500ml)洗滌，水層用3×200ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用鹽水漂洗，并用Na2SO4(濃縮的)干燥，得到化合物2(11.5g，96％)。
步驟2 在250ml火焰干燥的RBF中將化合物2(5.39g，10.34mmol，1.0當(dāng)量)溶入CH2Cl2(50ml)中。將DIEA(5.4ml，31mmol，3.0當(dāng)量)添加到反應(yīng)混合物中，然后加入流氣(5.4ml，31mmol，3.0當(dāng)量)。在RT下攪拌5小時(shí)，用展開(kāi)劑是1∶2乙酸乙酯/己烷混合物的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，初始原料只存在痕量時(shí)，濃縮并過(guò)一個(gè)短柱，梯度洗脫液為1∶2的乙酸乙酯/己烷和2％Et3N，得到化合物3(5.33g，94％)。UNCA化合物3中被無(wú)水的THF(57ml)浸取，加入LiBH4(0.425g，19.49mmol，2.0當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，用展開(kāi)劑為1∶2乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，用冰浴冷卻到0℃，然后用飽和的NaHCO3(10ml)淬滅，反應(yīng)混合物中浸取在乙酸乙酯中，用飽和的NaHCO3(2×100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮過(guò)一個(gè)短柱，以1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到化合物5(4.5g，85％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+508.1。
步驟3 在一個(gè)2-頸(50ml)的火焰干燥的燒瓶中，把無(wú)水乙酸乙酯(172μl，1.77mmol，1.0當(dāng)量)溶于THF(干燥的)中。在N2中，將溶液冷卻到-78℃。然后滴入2.0M的LDA(1.77ml，3.54mmol，2.0當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，混合物的顏色轉(zhuǎn)變?yōu)闇\黃色，。然后將溶于THF中的UNCA化合物3(1.0g，1.77mmol，1.0當(dāng)量)滴入反應(yīng)混合物中，用4/1己烷/乙酸乙酯和2％Et3N的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)混和物，用乙酸(203μm，3.54mmol，2.0當(dāng)量)淬滅，然后加熱到RT。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，并用Na2SO4干燥得到淺黃色的油狀物，化合物4(0.95g，88％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+610.1步驟4在一個(gè)100ml的燒瓶中，化合物4(1.05g，1.73mmol，1.0當(dāng)量)被溶入到CH2Cl2(30ml)中，并冷卻到0℃。將溶于二氧六環(huán)(4.3ml，17.2mmol，10.0當(dāng)量)的4M HCl滴入到反應(yīng)混合物中，并攪拌4小時(shí)，用己烷/乙酸乙酯和2％ Et3N的TLC監(jiān)測(cè)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用飽和的NaHCO3淬滅，并用過(guò)量的Na2SO4干燥，得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品置入到二氯乙烷(25ml)中，在52℃加熱3小時(shí)，并用展開(kāi)劑為3/2己烷/乙酸乙酯的TLC監(jiān)測(cè)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物，得到實(shí)施例1(0.90g，113％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+464.1。
實(shí)施例2a和2b 在一個(gè)火焰干燥的單頸的15ml RBF中，將實(shí)施例1(0.050g，0.11mmol，1.0當(dāng)量)加入到3ml的EtOH中，接著加入NaBH4(0.005g，0.11mmol，1.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時(shí)，用1∶1乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)，初始原料只存在痕量時(shí)，給反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2，用H2O(1ml)淬滅，先用6N HCl(5ml)洗滌，接著用飽和NaHCO3(5ml)洗滌。合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，濃縮。用85∶15乙酸乙酯/己烷的制備板中純化，得到少量的異構(gòu)體實(shí)施例2b(0.012g)和主要的異構(gòu)體實(shí)施例2a(0.018g)。各個(gè)異構(gòu)體的總產(chǎn)率為(59％)。
兩種異構(gòu)體的電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+466.1。
實(shí)施例2a的NMR1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8(s)，7.1(t)，4.6(q)，4.4(br q)，3.9(d)，3.6(d)，2.9(dd)，2.6(dd)，1.4(d)。
實(shí)施例2b的NMR1H NMR(SDCl3，400MHz)δ7.8(s)，7.1(t)，4.5(q)，4.3(br q)，3.8(d)，3.5(d)，2.8(dd)，2.3(dd)，1.4(d)。
實(shí)施例3
在一個(gè)250ml的RBF中，將實(shí)施例2a和實(shí)施例2b的混合物(0.742g，1.6mmol，1.0當(dāng)量)加入到30ml CH2Cl2溶液中，并在冰浴中冷卻到用0℃。給反應(yīng)混合物中再加入Et3N(580uL，4.0mmol，2.5當(dāng)量)和MsCl(161μL，2.08mmol，1.3當(dāng)量)。在0℃攪拌3.5小時(shí)，用展開(kāi)劑為4∶1乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，濃縮產(chǎn)品。向粗產(chǎn)品中加入吡啶(25ml)，在90℃回流72小時(shí)，直到在90℃的反應(yīng)混合物變?yōu)樽睾稚?∶1乙酸乙酯/己烷.的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，先用乙酸乙酯(25ml)浸取產(chǎn)物用吡啶以及5％HCl/Aq.(50ml)洗滌，接著用2×25ml的飽和NaHCO3洗滌，最后用Na2SO4干燥直到被濃縮。用Biotage(40M)柱純化，用3∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實(shí)施例3(0.410g，兩步達(dá)到57％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+448.1。
實(shí)施例4 在一個(gè)250ml RBF中，將實(shí)施例3(0.370g，0.83mmol，1.0當(dāng)量)加入(30ml)無(wú)水EtOH中，將反應(yīng)混合物脫氣并用N2沖洗幾次，加入10％鉑/碳(0.06g，1當(dāng)量)到反應(yīng)混合物中，并再次脫氣且用H2沖洗幾次。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC在3∶2的乙酸乙酯/己烷中監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成時(shí)，通過(guò)硅藻土漏斗過(guò)濾，并用EtOH漂洗，然后濃縮。用洗脫液是3∶2乙酸乙酯/己烷的硅膠柱層析純化，得到實(shí)施例4(0.340g，91％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+450.1。
實(shí)施例5和7 在一個(gè)火焰干燥的25ml RBF中，加入實(shí)施例1(0.138g，0.298mmol，1.0當(dāng)量)到DMF(5ml)中，并加入K2CO3(0.082g，0.596mmol，2.0當(dāng)量)到反應(yīng)混合物中，接著加入CH3I(38μL，0.61mmol，2.05當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在RT攪拌30小時(shí)，用展開(kāi)劑為3∶2乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，出現(xiàn)一個(gè)比所要得到產(chǎn)品的Rf值低的點(diǎn)，這個(gè)低點(diǎn)應(yīng)該是單-甲基化作用的產(chǎn)物。接著，再攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)。采用3∶2乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)這個(gè)低點(diǎn)仍舊出現(xiàn)時(shí)，用乙酸乙酯(25ml)浸取反應(yīng)混合物，用H2O(3×15ml)洗滌，再用(2×15ml)的飽和NaHCO3洗滌，并用Na2SO4干燥，直到被濃縮。用Biotage(20M)的柱4∶1己烷/乙酸乙酯純化，得到白色的實(shí)施例5，結(jié)晶的固體(0.052g，40％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+492.1。
Rf低點(diǎn)的化合物被分離得到實(shí)施例7(0.02g，15％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+478.1。
實(shí)施例6
在火焰干燥的15ml RBF中，將實(shí)施例5(0.047g，0.098mmol，1.0當(dāng)量)加入到干燥的THF(4ml)中，再在反應(yīng)混合物中加入LiBH4(0.003g，0.147mmol，1.5當(dāng)量)，混合物在RT下攪拌過(guò)夜，用3∶2乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，濃縮。粗反應(yīng)混合物溶于CH2Cl2中，用H2O(1ml)淬滅，先用6N HCl(5L)洗滌，接著用飽和的NaHCO3(5ml)洗滌。合并有機(jī)層，并用Na2SO4干燥且濃縮。用制備板以展開(kāi)劑3∶2乙酸乙酯/己烷純化，得到實(shí)施例6(0.0387g，80％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+494.1。
實(shí)施例8 采用與制備實(shí)施例11相似的方法制備實(shí)施例8(全部的產(chǎn)率14％)，其中用化合物6a代替了化合物6。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+506.1。
實(shí)施例9
采用和實(shí)施例12的制備相同的方法制備實(shí)施例9(全部產(chǎn)率91％)。其中用實(shí)施例8代替化合物11。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+508.1。
實(shí)施例10 采用和制備實(shí)施例8相同的方法制備實(shí)施例10(全部產(chǎn)率23％)，其中從化合物6a開(kāi)始制備。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+493.1。
實(shí)施例11 步驟1
在乙酸鄰-甲苯基酯(0.16ml，0.889mmol)的無(wú)水THF(5ml)溶液中，于-78℃慢慢加入2M LDA(0.45ml，0.889mmol)，在-78℃攪拌得到的反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后，化合物6(0.45g，0.889mmol)的無(wú)水THF(5ml)溶液被滴加到反應(yīng)混合物中，再在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后用溶于THF(1ml)的乙酸(0.060ml，1.048mmol)溶液淬滅。5分鐘后，溶液升溫到23℃。溶液然后被傾入到200ml的乙酸乙酯中，并用100ml的飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到化合物7(0.4g)的粗產(chǎn)品，用在下一步的使用中不需要進(jìn)一步的純化。
步驟2 給化合物7(0.4g)的無(wú)水CH2Cl2(10ml)溶液中，先加入Et3N(2.45ml，1.755mmol)，再加入MsCl(0.1ml，1.292mmol)。將所得混合物在23℃攪拌3小時(shí)并濃縮。然后給濃縮混合液中加入無(wú)水吡啶(5ml)。所得的溶液在90℃加熱2個(gè)小時(shí)，濃縮、傾入200ml的乙酸乙酯中，并用100ml的飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，并濃縮，用Biotage色譜柱層析純化，梯度洗脫液為9∶1己烷/乙酸乙酯和85∶15己烷/乙酸乙酯，得到化合物8(0.4g，兩步達(dá)到73％)
步驟3在化合物8(0.4g，0.646mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，在0℃加入4M HCL的二氧雜環(huán)己烷溶液并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入200ml的CH2Cl2中，并用100ml的飽和NaHCO3水溶液和100ml飽和的NaCl水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，用Biotage色譜柱層析純化，洗脫液為4∶1己烷/乙酸乙酯和2∶1己烷/乙酸乙酯，得到實(shí)施例11(0.060g，20％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+520.1。
實(shí)施例12 將化合物11(0.060g，0.116mmol)、EtOH(15ml)和10％Pd/C(0.015g)的混合物在23℃通入氫氣的情況下攪拌18小時(shí)，然后反應(yīng)混合物用一短的硅藻土墊過(guò)濾，并濃縮。用Biotage色譜柱層析純化，洗脫液為2∶1己烷/乙酸乙酯，得到實(shí)施例12(0.055g，91％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+522.1。
實(shí)施例13 按照和制備實(shí)施例3相似的方法制備實(shí)施例13，只是用途實(shí)施例14代替了實(shí)施例2a和2b。實(shí)施例13的產(chǎn)率為73％。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+430.1。
實(shí)施例14
按照和制備實(shí)施例2a和2b相似的方法制備實(shí)施例14，只是用非氟化的氨基酰胺化合物1a代替了化合物1。
化合物1a 化合物1a采用和描述于WO 01/44200(2001)中制備化合物96相似的制備步驟進(jìn)行制備，獲得實(shí)施例14的產(chǎn)率為22％。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+448.1。
實(shí)施例15 步驟1
在一個(gè)500ml的RBF中，化合物5a(4.3g，8.48mmol，1.0當(dāng)量)被加入到乙酸乙酯(80ml)溶液中，并在冰浴中冷卻到用0℃。給反應(yīng)混合物中再加入飽和的NaHCO3(80ml)，在0℃攪拌10分鐘，然后先加入NaBr(0.873g，8.48mmol，1.0當(dāng)量)，再加入TEMPO(0.014g，0.0848mmol，0.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘。再加入漂白劑(5.25％的水溶液)(15.7ml，11.04mmol，1.3當(dāng)量)，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)轷r黃色。用展開(kāi)劑為1∶4乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全后，用飽和的Na2S2O3(20ml)淬滅。粗產(chǎn)品中加入乙酸乙酯(150ml)，用飽和的NaHCO3(2×150ml)洗滌，Na2SO4干燥并濃縮得到化合物6(4.27g，99％)。
化合物6的NMR(部分)1H NMR(CDCl3，500MHz)59.4(s)，7.7(s)，7.5(s)，5.65(bs)，4.5(q)，1.3(d)。
按照與制備化合物6非常相似的方法制備非芐基甲基醛化合物6a。化合物6a被用于制備實(shí)施例8、9和10。
步驟2
在火焰干燥的250ml RBF中，甲基二-乙基膦酸酯(1.95ml，10.64mmol，1.7當(dāng)量)被加入到無(wú)水THF(25ml)中。反應(yīng)混合物在冰浴中被冷卻到0℃，再加入NaH(60％分散的礦物油)(0.375g，9.39mmol，1.5當(dāng)量)溶液在0℃攪拌15分鐘。將Boc醛化合物溶于THF(20ml)中，并加入到反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)混合物升溫到RT，并攪拌3.5小時(shí)，用1∶4乙酸乙酯/己烷.的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全后，濃縮產(chǎn)品。在1∶9乙酸乙酯/己烷中進(jìn)行一個(gè)短的柱層析，得到化合物9(3.24g，92％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+562.1。
步驟3 不飽和(Boc)酯化合物9(3.29g，5.86mmol，1.0當(dāng)量)溶于無(wú)水EtOH(75ml)。反應(yīng)混合物脫氣并用N2沖洗幾次。再加入10％ Pd/碳(0.541g，.1當(dāng)量)，然后反應(yīng)混合物再次脫氣并用H2沖洗幾次。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用NMR監(jiān)測(cè)，直到?jīng)]有乙烯基峰的存在。反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用沙氏漏斗過(guò)濾，再用EtOH洗滌，并且用硅膠柱純化，洗脫液為1∶4乙酸乙酯/己烷，獲得化合物10(3.0g，91％)。
化合物10的NMR(部分)′H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.8(s)，7.55(s)，5.25(bs)，4.5(q)，1.4(d)。
步驟4
在火焰干燥的無(wú)水的500ml RBF中，加入化合物10(3.0g，5.32mmol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水甲苯溶液(40ml)，并在冰浴中冷卻到0℃。給這種反應(yīng)混合物中，用針管慢慢的加入三甲基鋁(5.32ml，10.6mmol，2.0當(dāng)量)。在0℃攪拌溶液30分鐘，然后加熱到RT 15分鐘。用展開(kāi)劑為1∶4乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全后，用飽和的酒石酸鈉鉀溶液淬滅產(chǎn)物。反應(yīng)混合物在RT下與飽和的NaCl(10ml)溶液攪拌破壞乳液。再用EtOAc(100ml)萃取產(chǎn)物，然后用飽和NaCl(2×25ml)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，最后用Biotage(40M)柱層析柱純化，洗脫劑為9∶1己烷/EtOAc，獲得化合物11(2.4g，84％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1-100]+432.1。
步驟5在250ml的RBF中，加入(Boc)內(nèi)酰胺化合物11(2.3g，4.08mmol，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(60ml)溶液，并在冰浴中冷卻到0℃。然后滴入TFA(3.14ml，40.8mmol，10.0當(dāng)量)到反應(yīng)混合物中。在0℃下攪拌溶液15分鐘，然后升溫到RT 2.5小時(shí)。用展開(kāi)劑為1∶4乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全后，用飽和的NaHCO3淬滅，并將產(chǎn)物用CH2Cl2(100ml)萃取產(chǎn)物并用Na2SO4干燥，濃縮，然后用Biotage(40M)層析柱純化，洗脫液為1∶4己烷/乙酸乙酯。最后用純凈的庚烷重結(jié)晶，獲得實(shí)施例15，白色的晶體固體(1.6g，84％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+432.1。
實(shí)施例16和17
在100ml的火焰干燥的無(wú)水RBF中，把(Boc)內(nèi)酰胺化合物11(0.3g，0.56mmol，1.0當(dāng)量)加入無(wú)水THF溶液(15ml)中，冷卻到-78℃。在-78℃然后滴入新鮮制備的0.5M LDA(1.24ml，0.62mmol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物攪拌一個(gè)小時(shí)，并加入CH3I(35μL，0.56mmol，1.0當(dāng)量。用展開(kāi)劑為2∶1乙酸乙酯/己烷T(mén)LC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)原料只存在痕量時(shí)，用途乙酸(35μL，0.62mmol，1.1當(dāng)量)淬滅。用EtOAc(2×15ml)萃取產(chǎn)物，用飽和的NaHCO3(2×100ml)洗滌，再用Na2SO4干燥濃縮，并用Biotage(40M)柱層析純化，洗脫劑為9∶1己烷/EtOAc，獲得(Boc)甲基內(nèi)酰胺的異構(gòu)體A(0.100g)和異構(gòu)體B(0.023g)，總共產(chǎn)率為40％。
異構(gòu)體A的NMR1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8(s)，7.79(s)，4.6(q)，4.1(d)，3.9(d)，2.5(m)，2.25(m)，1.55(d)，1.35(s)，1.2(d)。
異構(gòu)體B的NMR1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8(s)，7.79(s)，4.65(q)，4.1(q)，2.85-2.7(m)，1.8(dd)，1.59(d)，1.3(d)，1.2(d)。
將異構(gòu)體A(0.04g，0.074mmol，1.0當(dāng)量)溶于CH2Cl2(1.4ml)中并冷卻到0℃。滴入4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(185μl，0.74mmol，10當(dāng)量)到反應(yīng)混合物中。用展開(kāi)劑為7∶3己烷/EtOAc的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。3小時(shí)后，反應(yīng)完成，用CH2Cl2稀釋產(chǎn)物，然后用飽和的NaHCO3(2×100ml)洗滌，再用Na2SO4干燥，并濃縮，獲得實(shí)施例16(0.03g，89％)，不需要純化。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+446.1。
將異構(gòu)體B(0.01g，0.018mmol，1.0當(dāng)量)加入到CH2Cl2(350J))中并冷卻到0℃。滴入4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(46μl.0.18mmol，10當(dāng)量)到反應(yīng)混合物。用展開(kāi)劑為7∶3己烷/EtOAc的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。3小時(shí)后，反應(yīng)完成，產(chǎn)物用CH2Cl2稀釋?zhuān)⒂蔑柡偷腘aHCO3(2×100ml)洗滌，用Na2SO4干燥濃縮，并用洗脫劑為3∶2己烷/EtOAc的柱層析進(jìn)行純化，獲得實(shí)施例17(0.003g，42％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+446.1。
實(shí)施例18 在-78℃，氮?dú)庀拢瑢?.6M的正丁基鋰的己烷溶液(1.1ml，1.8mmol)加入到3ml無(wú)水的二異丙基氨(0.25ml，1.8mmol)的THF溶液中。40分鐘后，三乙基-2-二膦酰丙酸鹽(0.39ml，1.8mmol)在5分鐘內(nèi)被滴入反應(yīng)混合物中，形成濃的白色的混懸液，然后攪拌25分鐘后，再在超過(guò)5分鐘的時(shí)間內(nèi)通過(guò)針管加入醛化合物6(0.45g，0.89mmol)的3mlTHF溶液。移去冷浴，在RT下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。再用10ml的飽和的NH4Cl溶液處理并用50ml的EtOAc稀釋。出現(xiàn)相分離，有機(jī)層用10ml的水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，獲得無(wú)色油狀物體，粗產(chǎn)物用閃式硅膠柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得74mg(19％)的實(shí)施例18，無(wú)色油狀。
HRMS(FAB)C22H20F6NO2(M+1)的計(jì)算值444.1398，測(cè)定值444.1402。
實(shí)施例19 步驟1
在無(wú)水的200ml RBF中，加入0.5g的KHMDS(8.27ml，4.14mmol，1.1當(dāng)量)并在N2下冷卻到到-78℃。在-78℃下通過(guò)針管加入N-(Boc)內(nèi)酰胺化合物11(2.0g，3.77mmol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水THF溶液。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)闇\黃色。然后通過(guò)針管將三甲苯磺酰迭氮化物的THF溶液加入到反應(yīng)混合物中。攪拌30分鐘，然后在-78℃下用丙酸(1.12ml，15.08mmol，4.0當(dāng)量)淬滅。再將反應(yīng)混合物加熱到30℃并攪拌2小時(shí)。用7∶3己烷/EtOAcTLC監(jiān)測(cè)，顯示起始原料只剩痕量時(shí)，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，再用飽和的NaHCO3洗滌并用Na2SO4干燥，獲得粗產(chǎn)物。使用Biotage(40M)柱層析純化，洗脫液為4∶1己烷/EtOAc，得到期望的產(chǎn)物，(Boc)疊氮化物(0.450g)和起始原料(0.200g)。并且洗脫得副產(chǎn)物化合物13(0.450g)，全部產(chǎn)率為51％。使用與制備實(shí)施例15相似的方法對(duì)化合物13脫保護(hù)，得實(shí)施例19(0.355g，95％)。
實(shí)施例20 步驟1
25ml火焰干燥的無(wú)水RBF中加入(Boc)內(nèi)酰胺化合物11(0.415g，0.78mmol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水THF溶液。反應(yīng)混合物冷卻到-78℃并且將0.5M KHMDS(1.72ml，0.859mmol，1.1當(dāng)量)滴入進(jìn)去。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱咙S色。30分鐘后，三甲苯磺?；?0.603g，1.95mmol，2.5當(dāng)量)的無(wú)水THF溶液被加入到反應(yīng)混合物中，并攪拌3小時(shí)。用7∶3己烷/EtOAc監(jiān)測(cè)，顯示出剩余一些其始原料。反應(yīng)混合物被再次攪拌幾小時(shí)，用乙酸(198pI，3.43mmol，4.4當(dāng)量)在-78℃淬滅。反應(yīng)混合物被加熱到RT，用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡偷腘aHCO3洗滌，并用Na2SO4干燥，獲得粗產(chǎn)物。用Biotage(40S)柱純化并用9∶1己烷/EtOAc洗脫期望的產(chǎn)物(Boc)疊氮化物(0.120g)，也洗脫得副產(chǎn)物化合物14(0.087g)。利用與實(shí)施例15的制備方法相似的方法將化合物14脫保護(hù)，獲得實(shí)施例20(0.65g，90％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]-Boc+446.1。
實(shí)施例21 在一火焰干燥的10ml的圓底燒瓶中，加入二酮內(nèi)酰胺實(shí)施例20(0.019g，0.049mmol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液，然后加入硼氫化鋰LiBH4(1.4mg，0.064mmol，1.5當(dāng)量)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下RT攪拌反應(yīng)6小時(shí)，用展開(kāi)劑為3∶2的乙酸乙酯/己烷的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全，用水淬滅。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)柡吞妓釟溻c溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，得到一粗產(chǎn)物。用制備薄層(100％乙醇為展開(kāi)劑)純化得實(shí)施例21(0.016g，83％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+448.1。
實(shí)施例22 方法A步驟1 于200ml圓底燒瓶中加入化合物15(0.155g，0.328mmol，1.0當(dāng)量)，溶于無(wú)水乙醇(15ml)中，反應(yīng)液用N2真空脫氣多次，加入10％鈀/炭(0.134g)，RT下攪拌過(guò)夜。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，先7/3己烷/乙酸乙酯展開(kāi)、再用9/1乙酸乙酯/甲醇展開(kāi)，反應(yīng)完全，反應(yīng)液用沙濾漏斗過(guò)濾，濃縮濾液得淡黃色油狀的實(shí)施例22(0.100g，68％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+447.1。
方法B步驟1
把(Boc)-磷酸酯(3.99g，13.46mmol，2.0當(dāng)量)溶于二氯甲烷(4ml)中，用DBU(2.02ml，13.46mmol，2.0當(dāng)量)處理，攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入醛化合物6(3.4g，6.73mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(4ml)溶液，攪拌反應(yīng)過(guò)夜，用展開(kāi)劑為4∶1己烷/乙酸乙酯的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全，然后用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)洗滌，然后用鹽水(25ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。硅膠柱層析(4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得化合物16(2.4g，54％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+677.1。
步驟2把化合物16(0.048g，0.071mmol，1.0當(dāng)量)溶于乙酸乙酯(5ml)中，在惰性氣體保護(hù)下用化學(xué)配比的10％鈀/炭(0.076g，0.071mmol，1.0當(dāng)量)處理，反應(yīng)在常壓下氫化，并用展開(kāi)劑為4∶1己烷/乙酸乙酯的TLC監(jiān)測(cè)。另外，也可用NMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直到?jīng)]有乙烯基峰的存在。反應(yīng)完全，反應(yīng)混和液用沙濾漏斗過(guò)濾，濃縮濾液得化合物17(0.048g，90％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+677.1。
化合物17的脫保護(hù)與實(shí)施例15制備所采用的方法步驟是類(lèi)似的，得到化合物22(0.355g，95％)。
方法C步驟1
化合物18的制備采用M.J.報(bào)道的一合成路線。
M.J.O′Donnell，Z.Fang，X.Ma and J.C.Huffman，J.Am.Chem.Soc.，1997，46，617。
步驟2 噁唑烷酮化合物18(10.0g，0.027mol)溶于-80℃、氮?dú)怙柡偷乃臍溥秽?500ml)中，加入KHMDS(64ml，0.5M甲苯溶劑)溶液，反應(yīng)于-78℃攪拌30分鐘后，通過(guò)導(dǎo)管加入-78℃的溴甲醚(11.3g，0.032mol)的四氫呋喃(100ml)溶液，溶液于-78℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后用飽和的-78℃氯化銨溶液淬滅。反應(yīng)液加熱至RT，加入水和乙酸乙酯，分層。水層用乙酸乙酯(x2)萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，真空除去濾液中的溶劑。柱層析[己烷-甲苯，1∶1(v/v)]純化得到化合物19(11.7g，68％)，為無(wú)色油狀。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+644.1。
步驟3 給內(nèi)酯19(35.2g，0.055mol)的0℃的乙醚溶液中，加入LAH(17.8ml，0.018mol)的乙醚溶液，反應(yīng)液于0℃攪拌反應(yīng)30分鐘，然后用飽和的氯化鈉溶液淬滅。加入水分層，分離后水層用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，真空除去濾液中的溶劑得到無(wú)色油狀物質(zhì)。油狀物在RT下溶于乙酸(240ml)中，加入水(60ml)，在RT下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾得白色固體，水洗，真空干燥。用己烷-甲苯重結(jié)晶得到化合物20(23g)，白色粉末。合并所有濾液，真空除去溶劑后得到黃色油狀物，重復(fù)上面的方法(醋酸-水，然后重結(jié)晶)得到另一批的內(nèi)半縮醛化合物20(3g)。
真空除去濾液中的溶劑，殘留油狀物用柱層析[己烷-乙酸乙酯，6∶1(v/v)]分離得到第三批化合物20(4g)，化合物20的總產(chǎn)率為30g，87％。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+646.2。
步驟4 化合物21的制備方法與化合物16的制備方法相似步驟5 用10％鈀/炭，在常壓下氫化，化合物21得到化合物22，再用TFA把22脫保護(hù)得到實(shí)施例22。
實(shí)施例23a和23b 在一10ml的火焰干燥的圓底燒瓶中，加入粗品胺內(nèi)酰胺實(shí)施例22(0.028g，0.063mmol，1.0當(dāng)量)，溶于無(wú)水的二氯甲烷(1.5ml)中，反應(yīng)液降溫到0℃，加入二異丙基乙基胺(DIEA)(23l，0.13mmol，2.1當(dāng)量)，0℃攪拌反應(yīng)15分鐘。逐滴加入乙酰氯(6.7lli，0.094mmol，1.5當(dāng)量)到反應(yīng)液中，產(chǎn)生氣體。反應(yīng)液加熱到RT并攪拌過(guò)夜。反用途TLC監(jiān)測(cè)(95∶5乙酸乙酯/甲醇)，反應(yīng)完全，然后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷(2×5ml)萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×5ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。制備薄層(98∶2的乙酸乙酯/甲醇)純化，分離出實(shí)施例23b異構(gòu)體(下面，Rf值小)和實(shí)施例23a異構(gòu)體(上面)，兩異構(gòu)體的總產(chǎn)率為0.013g，43％。
實(shí)施例23a的NMR13C NMR(CDCl3，500MHz)δ176.0，172.0，147.1，143.7，130.3，129.3，127.5，125.7，63.7，52.7，43.0，25.4，24.3.。
實(shí)施例23b的NMR13C NMR(CDCl3，500MHz)δ176.0，172.0，147.4，143.7，130.7，129.7，127.8，126.7，64.2，51.7，42.8，25.7，24.9.。
實(shí)施例24和24b 在一25ml的火焰干燥圓底燒瓶里加入粗品胺內(nèi)酰胺實(shí)施例22(0.119g，0.268mmol，1.0當(dāng)量)，溶于無(wú)水的二氯甲烷(5ml)中，反應(yīng)液降溫到0℃，加入二異丙基乙基胺(DIEA)(98l，0.056mmol，2.1當(dāng)量)，0℃攪拌反應(yīng)15分鐘。逐滴加入MeSO2Cl(32μl，0.402mmol，1.5當(dāng)量)到反應(yīng)液中，產(chǎn)生氣體。反應(yīng)液加熱到RT并攪拌反應(yīng)2小時(shí)。用TLC監(jiān)測(cè)(100％乙酸乙酯)反應(yīng)，反應(yīng)完全，然后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，水層用二氯甲烷(2×15ml)萃取，粗產(chǎn)物通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。采用Biotage(40S)柱層析純化，洗脫劑為3∶2的乙酸乙酯∶己烷。兩個(gè)異構(gòu)體同時(shí)被洗脫出來(lái)，濃縮所有組分，采用高效液相HPLC分離混合物，采用AD柱，用9∶1的己烷/IPA為流動(dòng)相，分離出并構(gòu)體A為實(shí)施例24a(0.057g)，異構(gòu)體B為實(shí)施例24b(0.041g)，總產(chǎn)率為69％。
實(shí)施例24a的NMR f″C NMR(CDCl3，500MHz)δ174.3，142.0，132.3，124.7，122.5，62.6，54.6，42.4，24.3。
實(shí)施例24b的NMR″C NMR(CDCl3，500MHz)δ173.9，141.4，132.5，125.3，122.3，62.9，53.3，42.1，24.3。
實(shí)施例25a和25b 把氨基內(nèi)酰胺實(shí)施例22(0.100g，0.224mmol)溶于0℃的甲苯(7ml)中，加入2M三甲基鋁的甲苯溶液(0.14ml，0.28mmol)中，反應(yīng)液升至RT并攪拌15分鐘，加入4-溴丁酸乙酯，反應(yīng)液加熱到100℃并反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至RT，倒入乙酸乙酯(200ml)中，依次用100ml飽和的碳酸氫鈉溶液和100ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。采用HPLC chiralpak OD柱分離產(chǎn)物，流動(dòng)相為(90/10)的己烷/IPA混和物，得到實(shí)施例25a(40mg，35％)，和實(shí)施例25b(20mg，18％)。
實(shí)施例25的電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+515.1。
25b的電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+515.1。
實(shí)施例26a和26b 步驟1
把氨基內(nèi)酰胺實(shí)施例22(0.100g，0.224mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，加入三乙胺(0.069ml，0.493mmol)，將反應(yīng)液降至0℃，加入5-氯戊酰氯(0.035ml，0.269mmol)，反應(yīng)液于0℃攪拌15分鐘，然后升溫至23℃，攪拌18小時(shí)。把反應(yīng)液倒入乙酸乙酯(150ml)，然后用100ml的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到化合物23的粗品0.13g，它不純化直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2把粗化合物23(0.13g)溶于無(wú)水四氫呋喃(4ml)，于0℃加入NaH(60％分散體于礦物油中，0.020g，0.5mmol)，將反應(yīng)液攪拌5分鐘，然后加熱到60℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，冷卻到23C，用飽和氯化鈉水溶液(3ml)小心淬滅反應(yīng)。把反應(yīng)液倒入飽和氯化鈉水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。采用HPLC chiralpak OD柱分離產(chǎn)物，流動(dòng)相為(90/10)的己烷/IPA混和物，得到實(shí)施例26a(55mg，42％)和實(shí)施例26b(22mg，19％)。
實(shí)施例26a.的電噴霧質(zhì)譜MS[M+1J+529.1實(shí)施例26b的電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+529.1實(shí)施例27a和27b
與制備化合物23a和23b所用的方法類(lèi)似，把氨基內(nèi)酰胺實(shí)施例22轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)施例27a和實(shí)施例27b。
實(shí)施例28 步驟1 在0℃和氮?dú)庀掳驯岫阴?44pL，0.29mmol)加入到NaH(7mg，0.29mmol)的無(wú)水四氫呋喃(0.5ml)混懸液中，20分鐘后，于0℃將此陰離子混合物加入到0.5ml的醛化合物6(72mg，0.14mmol)的無(wú)水四氫呋喃中。反應(yīng)液升溫至RT，攪拌反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)混合液用10ml的飽和氯化銨處理，并用50ml乙酸乙酯稀釋。分層，用10ml的鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得黃色油狀物質(zhì)，用閃式硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫梯度為10％乙酸乙酯/己烷到20％乙酸乙酯/己烷，得到44mg(52％)化合物24，無(wú)色油狀物。
MS(+API)M+1＝602.1。
步驟2
在0℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下將三氟醋酸TFA(59uL，0.76mmol)加到不飽和內(nèi)酰胺化合物24(0.46mg，0.076mmol)的0.8ml四氫呋喃中，0℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)液用5ml飽和碳酸氫鈉溶液處理，并用20ml二氯甲烷稀釋?zhuān)謱?，有機(jī)層用10ml的鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得36mg(95％)化合物25，無(wú)色油狀物質(zhì)。
MS(+API)M+1＝502.1。
步驟3從化合物25制備化合物28的方法與制備化合物4的方法類(lèi)似。
HRMS(FAB)C24H24 F6NO4(M+1)的計(jì)算值504.1610，測(cè)定值504.1613。
實(shí)施例29 將1M NaOH(0.25ml，0.24mmol)溶液加入到酯實(shí)施例28(0.12g，0.24mmol)的3ml四氫呋喃溶液中，2小時(shí)后，溶液用1M HCl溶液酸化，用10ml水和40ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)謱樱袡C(jī)層用水(2*10ml)和10ml鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得0.11g(96％)化合物29，白色固體泡沫。
HRMS(FAB)C22H2O F6NO4(M+1)的計(jì)算值476.1297，測(cè)定值476.1292實(shí)施例30 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，二苯磷?；B氮(75，uL，0.35mmol)加入到含有酸化合物29(0.11g，0.23mmol)和三乙胺(48l，0.35mmol)的1ml無(wú)水叔丁醇溶液中，把溶液回流反應(yīng)24小時(shí)，真空濃縮得到橙色油狀物。閃式硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，梯度洗脫從15％乙酸乙酯/己烷到30％乙酸乙酯/己烷，得到90mg(72％)實(shí)施例30，白色固體泡沫。
HRMS(FAB)C26H28 F6NO4(M+1)的計(jì)算值532.1923，測(cè)定值532.1914。
實(shí)施例31 采用制備實(shí)施例4時(shí)所用的類(lèi)似方法，把不飽和內(nèi)酰胺實(shí)施例32(16mg，0.036mmol)氫化后得到實(shí)施例31(14mg，87％)。
實(shí)施例32 步驟1 化合物26和27的制備方法見(jiàn)WO 01/44200.。
步驟2 燒瓶中加入酮化合物27(1.05g，2.8mmol)和(R)-叔丁基-亞磺酰胺(0.4g，3.3mmol)，真空5分鐘，然后充滿氮?dú)?，用針頭注射器向混合物中均勻滴加Ti(OiPr)4(1ml)在23℃。攪拌反應(yīng)液36小時(shí)，然后倒入10ml的鹽水和20ml的乙酸乙酯中，劇烈攪拌10分鐘，所得混懸液通過(guò)硅藻土墊545過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌多次，合并有機(jī)溶劑，干燥并減壓濃縮，閃式硅膠柱層析分離得到化合物28(0.75g，56％)。
步驟2 將亞磺酰亞胺化合物28(2.44g，5.1mmol)溶于-78℃的二氯甲烷中，用注射器逐滴均勻地加入烯丙基溴化鎂(6.1ml，6.1mmol，1M Et2O中)，-78℃攪拌3小時(shí)，反應(yīng)液用飽和氯化銨溶液淬滅并升溫至23℃，分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥并濃縮，閃式硅膠柱層析分離得到化合物29(1.672g，63％)。
步驟3
化合物30將亞磺酰亞胺化合物29(0.087g，0.17mmol)溶于1ml甲醇中，然后加入1ml的鹽酸二噁烷(4N)溶液，于23℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓除去易揮發(fā)成分，殘留物質(zhì)溶于2ml的二氯甲烷中，加入DIEA(58.4L，0.34mmol)和巴豆酰氯(19.4L，0.17mmol)，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)液用20ml的乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％鹽酸水溶液、半飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥有機(jī)層并濃縮。閃式硅膠柱層析分離殘留物得到化合物30(0.04g，49％)。
步驟4 將二烯化合物30(0.04，0.082mmol)溶于1ml二氯甲烷中，加入Grubbs′催化劑(3.5mg，0.004mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)液于40-44℃加熱反應(yīng)2小時(shí)，然后在23℃空氣中老化過(guò)夜，閃式硅膠柱層析分離殘留物得到實(shí)施例32(0.022g，60％)。
實(shí)施例33
實(shí)施例15的化合物(0.1g，0.232mmol)、Lawesson′s試劑(0.052g，0.127mmol)和甲苯(3ml)混合后于80℃加熱1.5小時(shí)，反應(yīng)液冷卻到RT，濃縮，用Biotage柱層析，以9∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑純化得到化合物33(0.080g，77％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+448.1。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+448.1。
實(shí)施例34 把化合物33(0.080g，0.179mmol)溶于3ml四氫呋喃中，加入CH31(0.014ml，0.214mmol)，23℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，濃縮反應(yīng)液至干，用飽和的甲醇(氨水)(7ml)處理，并在23℃攪拌72小時(shí)。然后反應(yīng)液升溫至60℃反應(yīng)18小時(shí)，濃縮，用Biotage柱層析純化，以9∶1的二氯甲烷/甲醇(氨水)為洗脫劑，得到化合物34(0.008g，10％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+431.1。
實(shí)施例35
步驟1 化合物31的制備方法與上述描寫(xiě)的化合物22的制備中方法B步驟1類(lèi)似，用PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me替代PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me使化合物6反應(yīng)得到化合物31。
步驟2 在Parr反應(yīng)瓶中將化合物31(3.0g，4.03mmol，1.0當(dāng)量)溶于30ml甲醇中，反應(yīng)瓶用氮?dú)馀艢?5分鐘，加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷雜環(huán)戊烷基)苯(環(huán)辛二烯)銠(I)的三氟甲磺酸鹽溶液(0.12g，0.16mmol，0.04當(dāng)量)到有夾套的反應(yīng)液中，并且在氫氣壓力為60psig的條件下振蕩96小時(shí)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到200ml的圓底燒瓶中，加入20％of Pd(OH)2/C(1g)，在23℃加氫條件下攪拌18小時(shí)。用TLC監(jiān)測(cè)(9/1乙酸乙酯/甲醇)反應(yīng)，反應(yīng)完全，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，硅膠柱層析[9∶1乙酸乙酯/甲醇(氨水)]純化得到實(shí)施例35(1.3g，72％)。
電噴霧質(zhì)譜[M+1]+447.1。
實(shí)施例36
實(shí)施例35(0.1g，0.224mmol，1.0當(dāng)量)，37％甲醛水溶液(0.134ml，1.79mmol，8.0當(dāng)量)，10％Pd/C(0.080g)和乙醇(5ml)的混合物在23℃加氫條件下攪拌18小時(shí)，反應(yīng)液用薄硅藻土墊過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)物的純化采用Gilson液相，以水/乙腈為流動(dòng)相，得到實(shí)施例36(0.080g，75％)。
電噴霧質(zhì)譜[M+1]+475.1。
實(shí)施例37 實(shí)施例35(0.1g，0.22mmol，1.0當(dāng)量)，碳酸氫鈉(0.040mg，0.47mmol，2.1當(dāng)量)，1，4-二溴丁烷(0.029ml，0.24mmol，1.1當(dāng)量)和2ml甲苯的混合物加熱到110℃反應(yīng)48小時(shí)，冷卻反應(yīng)液，溶于200ml乙酸乙酯中，然后用100ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)物的純化采用Gilson液相，以水/乙腈為流動(dòng)相，得到實(shí)施例37(0.040g，36％)。
電噴霧質(zhì)譜[M+1]+401.1。
實(shí)施例38
步驟1 化合物33的制備與制備化合物19所用的方法類(lèi)似，只是用1-[(溴甲氧基)甲基-3，5-二(三氟甲基)苯替代了1-[(1R)(溴甲氧基)乙基]-3，5-二(三氟甲基)苯。
步驟2 從化合物33制備34所用的方法與上述的實(shí)施例22的制備中方法B步驟1類(lèi)似，PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me替代了PO(OMe)2CH(NHBoc)-CO2Me與化合物6反應(yīng)；化合物34轉(zhuǎn)變成38所用的方法與上述從化合物31制備35所用的方法類(lèi)似。
實(shí)施例39a和39b 步驟1
把氨基內(nèi)酰胺實(shí)施例38(0.124g，0.287mmol，1.0當(dāng)量)溶于5ml二氯甲烷中，加入i-Pr2EtN(0.060ml，0.431mmol，1.5當(dāng)量)，反應(yīng)液冷卻到0℃，加入4-氯代丁酰氯(0.039ml，0.345mmol，1.2當(dāng)量)，于0℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液溶于150ml二氯甲烷，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物35，不純化直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2 把粗化合物35溶于4ml四氫呋喃，于0℃加入NaH(60％分散體于礦物油中，0.034g，0.861mmol，3.0當(dāng)量)，攪拌反應(yīng)5分鐘，然后加熱到60℃反應(yīng)2小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻到0℃，小心用水(50ml)淬滅，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。HPLC分離產(chǎn)物，采用chiralpak OD柱和4∶1的己烷/IPA的流動(dòng)相，得到實(shí)施例39a(0.057g，40％)和實(shí)施例39b(0.020g，14％)。
實(shí)施例39a的電噴霧質(zhì)譜[M+1]+501.1。
實(shí)施例39b的電噴霧質(zhì)譜[M+1]+501.1。
實(shí)施例40
步驟1 從化合物33制備36所用的方法與上述描寫(xiě)的實(shí)施例22的制備中方法B步驟1類(lèi)似，PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me替代了PO(OMe)2CH(NHBoc)-CO2Me與化合物6反應(yīng)；化合物36轉(zhuǎn)變成實(shí)施例40所用的方法與上述從化合物34制備實(shí)施例38所用的方法類(lèi)似。
實(shí)施例41 步驟1
在15ml的圓底燒瓶中加入化合物29(245mg，0.47mmol，1.0當(dāng)量)和2ml二氯甲烷，把所得淡橙色溶液冷卻到-78℃，然后以1.0ml/min速度鼓入O3，當(dāng)溶液轉(zhuǎn)為淺藍(lán)后，反應(yīng)繼續(xù)在-78℃攪拌10分鐘。然后充氮?dú)鈦?lái)趕走O3，加入碘化四丁銨(177mg，0.47mmol，1.0當(dāng)量)破壞復(fù)合物，然后，反應(yīng)液用飽和硫代硫酸鈉Na2S2O3淬滅，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層并干燥，過(guò)濾后濃縮，重新溶于乙醚中，過(guò)濾，殘留過(guò)濾殘?jiān)苡谒⒂靡颐演腿?，合并乙醚層，干燥，過(guò)濾并濃縮得到化合物37(243.5mg，99％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+524.1。
步驟2 化合物37(1.2g，2.29mmol，1.0當(dāng)量.)、Boc-膦酸鹽(818mg，2.75mmol，1.2當(dāng)量)溶于20ml的二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(2.24g，6.87mmol，3.0eqiv)，RT攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，反應(yīng)液用乙醚稀釋?zhuān)缓笠来斡盟?2x)、鹽水洗，合并水層并繼續(xù)用乙醚萃取，合并有機(jī)層并干燥，過(guò)濾濃縮得到棕色油狀粗產(chǎn)物，進(jìn)一步用柱層析純化得到化合物38(830mg，55％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+695.2。
步驟3
化合物38(830mg，1.19mmol，1.0當(dāng)量)溶于20ml乙醇中，充氮?dú)?，加入鈀/炭(10％，1.27g，1.19mmol，1.0當(dāng)量)后，于反應(yīng)瓶上加一氫氣球，反應(yīng)攪拌幾乎24小時(shí)，直至TLC顯示反應(yīng)完全，過(guò)濾反應(yīng)液，濃縮得化合物39，790mg(95％)，白色固體。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+697.2。
步驟4 化合物39(400mg，0.57mmmol，1.0當(dāng)量)溶于4ml無(wú)水甲醇中，冷卻到0℃，然后用4M的鹽酸/二噁烷(16ml)處理，0℃攪拌反應(yīng)30分鐘后，在RT再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，除去溶劑即得化合物40，灰褐色固體。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+493.1。
步驟5化合物40溶于50ml甲醇，加入碳酸鉀4.5g，攪拌反應(yīng)30分鐘，過(guò)濾，濃縮得到實(shí)施例41的化合物(199mg，76％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]+461.1。
實(shí)施例42a和42b 采用與從實(shí)施例22開(kāi)始制備實(shí)施例23a和23b相類(lèi)似的方法，從實(shí)施例41開(kāi)始制備實(shí)施例42a和42b，用乙酸酐代替乙酰氯。異構(gòu)體混合物用HPLC純化，采用Chiralcel OD柱，(10/90)IPA/己烷為流動(dòng)相，分離得到實(shí)施例42a和42b。
實(shí)施例42a的電噴霧質(zhì)譜[M+1]+503.1。
實(shí)施例42b的電噴霧質(zhì)譜[M+1]+503.1。
實(shí)施例43 在23℃，實(shí)施例35(0.098g，0.224mmol，1當(dāng)量.)、NHBoc-酸(0.046g，0.224mmol，1當(dāng)量.)和HOBT(0.036g，0.269mmol，1.2當(dāng)量.)的CH2Cl2(3ml)溶液的混合物被加入到DEC(0.065g，0.34mmol，1.5當(dāng)量)中，反應(yīng)混合物在23℃攪拌18小時(shí)。然后用飽和的NaHCO3洗滌反應(yīng)混合物，水層用CH2Cl2(5ml)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮。再用硅膠純化粗產(chǎn)物，用30％乙酸乙酯/己烷，然后用5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得100mg預(yù)期的產(chǎn)物，將其溶解于CH2Cl2(2ml)并加入4M HCl/二噁烷(0.3ml)。然后在23℃反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用飽和的NaHCO3洗滌反應(yīng)混合物，并且(MgSO4)干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，獲得實(shí)施例43(75mg，63％)。
電噴霧質(zhì)譜MS[M+1]′532.3。
上述的描述并不在于一一列舉此發(fā)明的所有修飾和變化。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在沒(méi)有脫離本發(fā)明概念的情況下，可以對(duì)上述描述的具體實(shí)施方式
進(jìn)行改變。因此，可以理解，本發(fā)明并不限于上述的具體實(shí)施方式
，而是在不違背本發(fā)明下面的權(quán)利要求書(shū)要求的主旨和范圍的情況下，囊括所有的改變。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽，或者其非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和它們的前藥， 其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自R17-雜芳基-和 并且X1是-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR18a-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；X2是C、S或SO；當(dāng)X2是C時(shí)，則Y是O、S或NR11；當(dāng)X2是S或SO時(shí)，則Y是O；當(dāng)X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時(shí)，則R1和R2分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2彼此且與連接它們的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；當(dāng)X1是-O-、-S-或-NR18a-時(shí)，則R1和R2分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-CH2F、-CHF2、和-CF3；或R1和R2彼此與連接它們的碳原子一起，形成C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O基；R3選自H、-C1-C6烷基、羥基-(C1-C3烷基)-、-C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-OR13和-SR18；每個(gè)R7獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；或R6和R7彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O基；n2是從1到4；R4和R5分別獨(dú)立地選自-(CR28R29)n1-G和-C(O)(CR28R29)n4-G其中，n1是從0到5；n4是從1到5；并且G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14、-NR12COC(R12)2NR13NR14、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r芳基-、(R19)r雜芳基-、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、 或 或者R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O基或C＝NR12基；或者R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成4到7元環(huán)，其包含從0到3個(gè)雜原子，雜原子分別獨(dú)立地選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，這個(gè)環(huán)可任選被1到2個(gè)分別獨(dú)立地選自R30和R31的取代基所取代；或者當(dāng)R4和R5不形成環(huán)，并且n2是1或者2時(shí)，則位于相鄰的碳原子上的R4和R6或R4和R7能形成一個(gè)鍵；X3是-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；R8、R9和R10分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基，-C3-C8環(huán)烷基、-OR18、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R19)r芳基-和(R19)r雜芳基-；R11是H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-NO2、-CN或-OR18；R12是H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基或者-C4-C8環(huán)烷基烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基或者-C4-C8環(huán)烷基烷基；或者R13和R14一起形成一個(gè)-C3到-C6亞烷基鏈，也可以與連接它們的氮一起形成一個(gè)4到7元環(huán)，該環(huán)任選被-OR12取代，其中C3-C5亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可任選被一個(gè)選自-O-、-S-和-NR18-的雜原子所取代；R15是-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基或-CF3；R17是H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；每個(gè)R18獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基和-P(O)(OH)2；每個(gè)R18a獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基和-C4-C8環(huán)烷基烷基；每個(gè)R19是與它連接的芳香基或雜芳基上的一個(gè)取代基，并且獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基，-C4-C8環(huán)烷基烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；r是從1到3；R20是H、-C1-C6烷基，-C3-C8環(huán)烷基，-C4-C8環(huán)烷基烷基或-(CH2)n6-雜環(huán)烷基；R21和R22分別獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烷基烷基和芐基；或者R21和R22一起形成一個(gè)-C3-C6亞烷基鏈，并且與連接它們的氮一起形成一個(gè)4-到7-元環(huán)，其中-C3-C6亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可任選地被一個(gè)選自-O-、-S-和-NR18-的雜原子所取代；R23和R24分別獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基；或者R23和R24彼此與連接它們的碳原子一起形成一個(gè)C＝O或環(huán)丙基；R25和R26分別獨(dú)立地選自H和-C1-C6烷基；或者R25和R26彼此與連接它們的碳原子一起形成一個(gè)C＝O或環(huán)丙基；R27是H或-C1-C6烷基；R28和R29分別獨(dú)立地選自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；R30和R31分別獨(dú)立地選自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或者R30和R31彼此與連接它們的碳原子一起，形成一個(gè)C＝O或環(huán)丙基；n3是從1到5；n5是從0到2；并且n6是從0到3；條件是，當(dāng)n5是0，并且R25和R26分別是H時(shí)，X3是-CH2-、-CF2-或-CR12F-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中X1是-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中Ar1和Ar2分別是 其中R8、R9和R10分別如權(quán)利要求1中的定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中對(duì)于Ar2，至少R8、R9和R10中有兩個(gè)每個(gè)是-CF3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中對(duì)于Ar2，R8、R9和R10分別獨(dú)立地選自H、-OH和鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中X2是-C-，并且Y是O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R4和R5中的一個(gè)是H，并且R4和R5中的另一個(gè)是-C(R28R29)n1-G，其中n1是0或者1，且R28、R29和G分別如權(quán)利要求1中所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其鹽，其中R4和R5中的一個(gè)是H，并且R4和R5中的另一個(gè)是H、-CH3、-NHCOR12或者
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成包括0-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，其中雜原子分別獨(dú)立地選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，該環(huán)任選地被1到2個(gè)分別獨(dú)立地選自R30和R31的基團(tuán)取代，其中R18、R30和R31分別如權(quán)利要求1中所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其鹽，其中R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成化學(xué)可行的選自下列的4-7元環(huán) 和 其中n6的定義如權(quán)利要求1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽1，其中R1和R2分別如權(quán)利要求1中所定義；X1如權(quán)利要求1中所定義；R3是H；Ar1和Ar2互相獨(dú)立地分別選自 其中R8，R9和R10，互相獨(dú)立地分別選自H、-OH、-CF3或鹵素；R6和R7分別是H；R4和R5互相獨(dú)立，分別如權(quán)利要求1中所定義；X2是-C-；Y是O；并且R18是H或-P(O)(OH)2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5分別獨(dú)立地選自-C(R28R29)n1-G，其中n1、R28、R29和G分別如權(quán)利要求1中所定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5彼此與連接它們的碳原子一起，形成選自下列的4-7元環(huán)， 和 其中n6如權(quán)利要求1所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述的化合物選自 和
15.一種藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽和合適的藥學(xué)賦形劑和載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種選擇性的神經(jīng)激肽重?cái)z取抑制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑。
18.權(quán)利要求1的化合物在制備治療嘔吐、惡心、抑郁、焦慮和咳嗽的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用于治療抑郁或焦慮的用途，進(jìn)一步包括至少一種選擇性神經(jīng)激肽重?cái)z取抑制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中選擇性神經(jīng)激肽重?cái)z取抑制劑是氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林或它們的可藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的用于治療嘔吐的用途，進(jìn)一步包括至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑是帕洛諾司瓊、昂丹司瓊和格拉司瓊或者它們的可藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備拮抗神經(jīng)激肽-1受體位點(diǎn)的P物質(zhì)的效果或阻斷至少一種神經(jīng)激肽-1受體的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1的化合物在制備治療呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥、皮膚病、眼科疾病、恐懼癥、雙極情感障礙、酒精依賴(lài)、精神性物質(zhì)濫用、癲癇、傷感、精神異常、精神分裂，阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)性癡呆、湯氏綜合癥、緊張相關(guān)性疾病、強(qiáng)制性疾病、貪食癥、神經(jīng)性厭食、過(guò)食癥、躁狂癥、經(jīng)前期綜合癥、胃腸功能失調(diào)、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化疾病、肥胖癥、II型糖尿病、頭痛、神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合癥、膀胱疾病或泌尿生殖系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。
全文摘要
一種具有通式(I)的NK
文檔編號(hào)A61P27/02GK1585748SQ02822380
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月13日
發(fā)明者G·A·賴(lài)卡德, S·帕利瓦爾, 石寧陽(yáng), 肖冬, 徐漢忠, S·沙, 王澄, M·L·弗魯布萊斯基 申請(qǐng)人:先靈公司