專利名稱：作為組胺-3(H₃)受體配體的取代的螺環(huán)哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的螺環(huán)哌啶衍生物、它們作為H3拮抗劑/反激動劑的用途、用于 制備它們的方法、以及它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
遍及本披露所引用的公開物通過引用以其全文結(jié)合在此。組胺是一種得到充分確認(rèn)的神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑。已經(jīng)在文獻中報告了至少四種 亞型的組胺受體，H1, H2, H3、H4。這些組胺H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞中起著重 要的作用。1983年，H3受體最初發(fā)現(xiàn)于包含組胺的神經(jīng)元中，其中顯示出它在突觸前起作 用，調(diào)節(jié)生物胺組胺的釋放與合成(Arrang et al，1983)，現(xiàn)在這是一種充分確認(rèn)的神經(jīng)遞 質(zhì)。H3受體主要在腦中表達，從而停留在大腦皮層、扁桃體、海馬體、紋狀體、丘腦以及下丘 腦中。H3受體還突觸前地停留在組胺能神經(jīng)末端并且作為抑制自受體而起作用(Alguacil and Perez-Garcia,2003 ；Passani et al,2004 ；Leurs at al,2005 ；Celanire et al, 2005 ；Witkin and Nelson, 2004) 0當(dāng)這些受體被組胺激活時，組胺的釋放受到抑制。H3受 體還可以在外周部位(periphery)找到(皮膚、肺、心血管系統(tǒng)、腸、胃腸道、等)。H3受體 還可以涉及乙酰膽堿、多巴胺、GABA、谷氨酸酯以及5-羥色胺的釋放的突觸前調(diào)節(jié)(參見， Repka-Ramirez, 2003 ；Chazot and Hann, 2001 ；Leurs et al，1998)。 H3 受體顯示了在體夕卜 以及體內(nèi)的一個高程度的構(gòu)成的或自發(fā)的活性(例如受體在缺失促效劑刺激作用時是活 性的)，因此該受體的配體可以顯示出促效劑、中性拮抗劑或反激動劑的作用。在CNS中的組胺能的神經(jīng)元的位置和功能表明了與H3受體相互作用的化合物 可以具有在多種治療應(yīng)用中的用途，包括昏睡病或睡眠/覺醒障礙、攝食行為障礙、飲食 失調(diào)、肥胖癥、認(rèn)知障礙、喚醒、記憶力、心境的障礙、情緒注意力改變、注意力不足過動 癥(ADHD)、阿爾茨海默病/癡呆、精神分裂癥、疼痛、緊張、偏頭痛、暈動病、抑郁、精神性 P章石導(dǎo)以&__ (Leurs et al,2005 ；Witkin and Nelson, 2004, Hancock and Fox 2004 ； Esbenshade et al. 2006)。一種H3拮抗劑/反激動劑對于胃腸失調(diào)、呼吸失調(diào)，例如哮喘、 炎癥以及心肌梗塞可以是重要的。Ohtake等人(US 2006/0178375A1)披露了多種化合物，它們據(jù)報告表現(xiàn)出了組胺 受體H3拮抗劑或反激動劑活性并且可以有用于治療或預(yù)防肥胖癥、糖尿病、荷爾蒙分泌異 常、或睡眠障礙。Celanire等人(WO 2006/103057A1 以及WO 2006/103045)披露了包括一個噁唑啉 或噻唑啉部分的化合物、用于制備它們的方法、它們的藥物組合物、以及它們作為H3配體的用途。Bertrand等人(WO 2006/117609A2)披露了新穎的組胺H3受體配體、用于制備它 們的方法、以及它們的治療用途。Schwartz等人(WO 2006/103546A2)披露了使用非咪唑基胺衍生物用于治療帕金 森氏綜合征疾病、阻塞性睡眠性呼吸暫停、昏睡病、路易體癡呆、和/或血管性癡呆的某些
13方法，這些衍生物是組胺的H3受體的拮抗劑。Apodaca等人(EP 1 311 482B1)披露了作為H3受體配體的某些非咪唑芳氧基哌 唳、它們的合成、以及它們用于治療由組胺受體所介導(dǎo)的失調(diào)以及病癥的用途。Xu等人披露了某些6-取代的苯基-4，5- 二氫-3 (2H)-噠嗪酮、它們的合成、以及 在體外由ADP所誘導(dǎo)的兔子血小板凝聚抑制活性。Barker等人(US 2006/0217375)披露了螺[苯并二噁烷]化合物作為促食素_1受 體的活性拮抗劑并且潛在地有用在預(yù)防以及治療促食素-1受體相關(guān)的障礙以及促食素_2 受體相關(guān)的障礙中。因此對于與H3受體相互作用的新穎類別的化合物存在著一種需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是針對具有化學(xué)式(I)的化合物 以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、以及多種藥學(xué)上 可接受的鹽的形式，其中R1 是 H、C1-C4 烷基、或 C3-C8 環(huán)烷基；W 是-CH2_、-CH2CH2-、或-CH2-O-；k是0、1、或2 ;m是0、1、或2 ；并且m和k之和是1、2、或3 ；Y2 = Y3 是-C (X) = CH-或-CH = C (X)-；X 是 R2、-OR2、- (C1-C3 烷基)_R2、-0- (C1-C3 烷基)_R2、-NHR2、-NHC ( = 0)R2、 或-NHC ( = 0)NHR2 ；其中所述C1-C3烷基是用-OH或C1-C4烷氧基任選取代的；R2 是 A 是 F、Cl、或 Br;R3 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R4 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R4a 是 H、F、Cl、Br、或 C1-C4 烷基；R5 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R5a 是 H、F、Cl、Br、C1-C4 烷基、或苯基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3-C6環(huán)烷 基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的苯環(huán)，該苯環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；一個C3-C6環(huán)烷基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；一個5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1、2、或3個R14取代；或一個5至6元稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、S、SO、 以及SO2的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用1、2、或3個R14取代；R6 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R7 是 H、F、Cl、Br、或 C1-C4 烷基;R8 是 H、-C ( = 0) R27、_C02R27、被 1-3 個 R20 任選取代的 C1-C6 烷基；被1-3個R2qa任選取代的C3-C8環(huán)烷基；被1-3個R2qa任選取代的C6-Cltl芳基；被1-3個R2cia任選取代的C7-C15芳烷基；或* 一 一一 .，. ........ · “ ■——’、
卜5至10元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含-
.、或三個選自N、0、以及S的
雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R2cia取代；R9,每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10 是 F、Cl、Br、C1-C3 烷基、或 C1-C3 烷氧基；R14 每次出現(xiàn)時獨立地是 F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2, _CN、-CF3, (=0)、-c( = 0)R21、-CO2R21, -OC ( = 0)R21、_C( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0)R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的
15C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R2q 每次出現(xiàn)時獨立地是 F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2, _CN、-CF3, (=0)、-c( = 0)R21、-CO2R21, -OC ( = 0)R21、_C( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0)R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、3-至7-元雜環(huán)烷基基團、或5-或 6-元雜芳基基團；R2cia 每次出現(xiàn)時獨立地是 F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24, -ΝΗ0Η、-NO2, _CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R21每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1-C6烷基、C6-Cltl芳基、或C7-C15芳烷基；R22每次出現(xiàn)時獨立地是羧基基團上的羥基基團除去之后的一個氨基酸殘基；R23和R24每次出現(xiàn)時獨立地是選自H、C1-C6烷基、以及C6-Cltl芳基；可替代地，R23和R24、與它們所連的氮原子一起可以形成一個3至7元的雜環(huán)烷基 環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任 選地用=0取代；R26 是 H 或 C1-C6 烷基；R27 是 H 或 C1-C6 烷基；η 是 0、1、2、或 3 ；并且ζ 是 0、1、2、3、4、5、或 6。本發(fā)明還涉及用于制造具有化學(xué)式(I)的化合物的方法，連同它們的藥物使用的方法。示意性實施方案的詳細(xì)說明在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的化合物 或它的一種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可接 受的鹽的形式，其中R1 是 H、C1-C4 烷基、或 C3-C8 環(huán)烷基；W 是-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2-O-；k是0、1、或2 ；m是0、1、或2 ；并且m和k之和是1、2、或3 ；Y2 = Y3 是-C (X) = CH-或-CH = C (X)-；X 是 R2、-OR2、- (C1-C3 烷基)_R2、-Q- (C1-C3 烷基)_R2、-NHR2、-NHC ( = 0)R2、
16或-Me ( = 0)NHR2 ；其中所述C1-C3烷基是用-OH或C1-C4烷氧基任選取代的；R2 是 A 是 F、Cl、或 Br;R3 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R4 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R4a 是 H、F、Cl、Br、或 C1-C4 烷基；R5 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R5a 是 H、F、Cl、Br、C1-C4 烷基、或苯基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3-C6環(huán)烷 基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的苯環(huán)，該苯環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；一個C3-C6環(huán)烷基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；一個5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1、2、或3個R14取代；或一個5至6元稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、S、SO、 以及SO2的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用1、2、或3個R14取代；R6 是 H、F、或 C1-C4 烷基；R7 是 H、F、Cl、Br、或 C1-C4 烷基;R8 是 H、-C ( = 0) R27、_C02R27、被 1-3 個 R20 任選取代的 C1-C6 烷基；被1-3個R2qa任選取代的C3-C8環(huán)烷基；被1-3個R2qa任選取代的C6-Cltl芳基；被1-3個R2qa任選取代的C7-C15芳烷基；或一個5至10元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代；R9,每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10 是 F、Cl、Br、C1-C3 烷基、或 C1-C3 烷氧基；
R14 每次出現(xiàn)時獨立地是 F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2, _CN、-CF3, (=0)、-c( = 0)R21、-CO2R21, -OC ( = 0)R21、_C( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0)R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基； R2q 每次出現(xiàn)時獨立地是 F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NH0H、-NO2, _CN、-CF3, (=0)、-c( = 0)R21、-CO2R21, -OC ( = 0)R21、_C( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0)R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、3-至7-元雜環(huán)烷基基團、或5-或 6-元雜芳基基團；R2cia 每次出現(xiàn)時獨立地是 F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24, -ΝΗ0Η、-NO2, _CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R21每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1-C6烷基、C6-Cltl芳基、或C7-C15芳烷基；R22每次出現(xiàn)時獨立地是羧基基團上的羥基基團除去之后的一個氨基酸殘基；R23和R24每次出現(xiàn)時獨立地是選自H、C1-C6烷基、以及C6-Cltl芳基；可替代地，R23和R24、與它們所連的氮原子一起可以形成一個3至7元的雜環(huán)烷基 環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任 選地用=0取代；R26 是 H 或 C1-C6 烷基；R27 是 H 或 C1-C6 烷基；η 是 0、1、2、或 3 ；并且ζ 是 0、1、2、3、4、5、或 6。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的新穎的化合物 以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可 接受的鹽的形式，其中R1 是 H、C1-C4 烷基、或 C3-C8 環(huán)烷基；W 是-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2-O-；k是0、1、或2 ;m是0、1、或2 ；并且m和k之和是1、2、或3 ；Y2 = Y3 是-C (X) = CH-或-CH = C (X)-；X 是 R2、-OR2、- (C1-C3 烷基)_R2、-0- (C1-C3 烷基)_R2、-NHR2、-NHC ( = 0)R2、 或-NHC ( = 0) NHR2 ；R2 是
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R3 是 H、F、或 C1HR4 是 H、F、或 C1HR4a 是 H、F、Cl、B:R5 是 H、F、或 C1HR5a 是 H、F、Cl、B:可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3-C6環(huán)烷 基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1-3個R14取代；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的苯環(huán)，該苯環(huán)任選地用1-3個R14取代；C3-C6環(huán)烷基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1-3個R14取代；一個5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代；或5至6元稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、S、SO、以及 SO2的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代；R6 是 H、F、或 C1-C4 烷基;R7 是 H、F、Cl、Br、或 C1-C4 烷基;R8 是 H、-C ( = 0) R27、_C02R27、被 1-3 個 R20 任選取代的 C1-C6 烷基；被1-3個R2qa任選取代的C3-C8環(huán)烷基；被1-3個R2qa任選取代的C6-Cltl芳基；被1-3個R2cia任選取代的C7-C15芳烷基；以及一個5至10元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R2cia取代；R9,每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10 是 F、Cl、C1-C3 烷基、或 C1-C3 烷氧基； R14 每次出現(xiàn)時獨立地是 H、F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2、_CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R2。每次出現(xiàn)時獨立地是 H、F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2、_CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、3-至7-元雜環(huán)烷基基團、或5-或 6-元雜芳基基團；R2cia 每次出現(xiàn)時獨立地是 H、F、Cl、Br、I、-0R21、-0R22、_NR23R24、-NH0H、-N02、-CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R21每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1-C6烷基、C6-Cltl芳基、或C7-C15芳烷基；R22每次出現(xiàn)時獨立地是羧基基團上的羥基基團除去之后的一個氨基酸殘基；R23和R24每次出現(xiàn)時獨立地是選自H、C1-C6烷基、以及C6-Cltl芳基；可替代地，R23和R24、與它們所連的氮原子一起可以形成一個3至7元的雜環(huán)烷基 環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任 選地用=0取代；R26 是 H 或 C1-C6 烷基；R27是H或Q-C6烷基；并且η 是 0、1、2、或 3。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R1是C3-C8環(huán)烷基。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R1是環(huán)丁基或環(huán)戊基。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中W是-CH2-或-CH2_CH2-。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R2是 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R4和R5與它們所連的多個 碳原子一起形成了一個稠合的環(huán)丙基或環(huán)丁基的環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R4A*R5A與它們所連的多個 碳原子一起形成了一個稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、或環(huán)己基的環(huán)。本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案包括其中k是1的那些。其他實施方案包括m是1的那 些。還有其他實施方案包括其中m與k之和是2的那些。在本發(fā)明中還優(yōu)選的是那些化合物其中Y2 = Y3是-C⑴=CH-。還優(yōu)選的是那 些化合物，其中X是R2。在本發(fā)明的其他優(yōu)選的化合物中X是-OR2。
在本發(fā)明的某些實施方案中，R8是H。在其他實施方案中R8是由1-3個R2tl任選 取代的C1-C6烷基。在其他實施方案中R8是C1-C6烷基。在某些實施方案中R9是C1-C4烷基。在本發(fā)明的某些實施方案中，η是0。在其他實施方案中，優(yōu)選的是η是1。在其 他實施方案中ζ優(yōu)選是0。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的化合物
(II)以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可 接受的鹽的形式，其中R1 是 C3-C8 環(huán)烷基；W 是-CH2-或-CH2-CH2-；X 是 R2、-OR2、或-NHR2 ；R2 是 R3 是 H 或 C1-C4 烷基;R4 是 H 或 C1-C4 烷基;R4a 是 H 或 C1-C4 烷基;R5 是 H 或 C1-C4 烷基;R5a 是 H 或 C1-C4 烷基;可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3-C6環(huán)烷 基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1-3個R14取代；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成
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一個稠合的苯環(huán)，任選地用1-3個R14取代；C3-C6環(huán)烷基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選用1-3個R14取代；一個5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代；或5至6元稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、S、SO、以及 SO2的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代；R6 是 H 或 C1-C4 烷基;R7 是 H 或 C1-C4 烷基;R8 是 H、-C ( = 0) R27、_C02R27、被 1-3 個 R20 任選取代的 C1-C6 烷基；被1-3個R2qa任選取代的C3-C8環(huán)烷基；被1-3個R2qa任選取代的C6-Cltl芳基；被1-3個R2cia任選取代的C7-C15芳烷基；以及一個5至10元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的 雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R2cia取代；R9,每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10 是 F、Cl、C1-C3 烷基、或 C1-C3 烷氧基； R14 每次出現(xiàn)時獨立地是 H、F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2、_CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R2。每次出現(xiàn)時獨立地是 H、F、Cl、Br、I、-OR21、-OR22、-NR23R24、-NHOH、-NO2、_CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、3-至7-元雜環(huán)烷基基團、或5-或 6-元雜芳基基團；R2cia 每次出現(xiàn)時獨立地是 H、F、Cl、Br、I、-0R21、-0R22、_NR23R24、-NH0H、-N02、-CN、-CF 3、( = 0)、-C ( = 0) R21、-CO2R21, -OC ( = 0) R21、-C ( = 0) NR23R24, -NR27C ( = 0) R21、-NR27C (= 0)0R21、-0C( = 0) NR23R24、-NR27C ( = S) R21、_SR21、-S (0) R21、或-S (0) 2R21 ；用 OR26 任選取代的 C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基、或C2-C6炔基；R21每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1-C6烷基、C6-Cltl芳基、或C7-C15芳烷基；R22每次出現(xiàn)時獨立地是羧基基團上的羥基基團除去之后的一個氨基酸殘基；R23和R24每次出現(xiàn)時獨立地是選自H、C1-C6烷基、以及C6-Cltl芳基；可替代地，R23和R24、與它們所連的氮原子一起可以形成一個3至7元的雜環(huán)烷基 環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任 選地用=0取代；R26 是 H 或 C1-C6 烷基；R27是H或Q-C6烷基；并且η 是 0、1、2、或 3。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R1是環(huán)丁基或環(huán)戊基。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R2是 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R4和R5與它們所連的多個 碳原子一起形成了一個稠合的環(huán)丙基或環(huán)丁基的環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R4A*R5A與它們所連的多個 碳原子一起形成了一個稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、或環(huán)己基的環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R8是H。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(III)的化合物
(III)以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可 接受的鹽的形式，其中R1 是 C3_C6 環(huán)烷基；
W 是-CH2-或-CH2-CH2-；R2 是 R3是H、甲基、或乙基；R4是H、甲基、或乙基；R4a是H、甲基、或乙基；R5是H、甲基、或乙基；R5a是H、甲基、或乙基；
可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3-C6環(huán)烷 基環(huán)；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的苯環(huán)；C3-C6環(huán)烷基的環(huán)；一個5至6元的稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一個、兩個、或三個選自N、0、以 及S的雜原子；或一個5至6元的稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一個、兩個、或三個選自N、0、 S、SO以及SO2的雜原子；R6是H、甲基、或乙基；R7是H、甲基、或乙基；R9每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；Rltl是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；并且η 是 0、1、或 2。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(III)的化合物 以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可 接受的鹽的形式，其中R1是環(huán)丁基或環(huán)戊基；W 是-CH2-或-CH2-CH2-；R2 是 R3是H、甲基、或乙基；R4是H、甲基、或乙基；R4a是H、甲基、或乙基；R5是H、甲基、或乙基；R5a是H、甲基、或乙基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的環(huán)丙基、環(huán)丁基、或環(huán)戊基的環(huán)；可替代地，R4a和R5A、與它們所連的多個碳原子一起可以形成了一個稠合的苯基、 噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基的環(huán)；R6是H、甲基、或乙基；R7是H、甲基、或乙基；R9每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；Rltl是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；并且η 是 0、1、或 2。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了多種化合物，其中R2是 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括根據(jù)本發(fā)明的一種化合物以及一種或多 種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療障礙的方法，該障礙選自下組， 其組成為昏睡病或睡眠/覺醒障礙、攝食行為障礙、飲食失調(diào)、肥胖癥、認(rèn)知障礙、喚醒疾 患、記憶障礙、心境障礙、情緒注意力改變、注意力不足過動癥(ADHD)、阿爾茨海默病/癡 呆、精神分裂癥、疼痛、緊張、偏頭痛、暈動病、抑郁、精神性障礙、癲癇、胃腸失調(diào)、呼吸障礙、 炎癥、以及心肌梗塞，該方法包括對于需要這種治療的一位受試者給予一個治療有效量的 一種本發(fā)明的化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療昏睡病或睡眠/ 覺醒障礙的一種方法。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療注意力不足過動 癥的一種方法。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療認(rèn)知障礙的一種方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療中的用途。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物在制造一種藥物中的用 途，該藥物用于用于治療一種障礙，該障礙選自下組，其組成為昏睡病或睡眠/覺醒障礙、 攝食行為障礙、飲食失調(diào)、肥胖癥、認(rèn)知障礙、喚醒疾患、記憶障礙、心境障礙、情緒注意力改 變、注意力不足過動癥(ADHD)、阿爾茨海默病/癡呆、精神分裂癥、疼痛、緊張、偏頭痛、暈動 病、抑郁、精神性障礙、癲癇、胃腸失調(diào)、呼吸障礙、炎癥、以及心肌梗塞，該用途包括對于需 要這種治療的一位受試者給予一個治療有效量的一種本發(fā)明的化合物。定義在此處所描述并且要求的化學(xué)式中，所旨在的是當(dāng)在一個具體的化學(xué)式或取代基 中的任何符號出現(xiàn)一次以上時，在每種情況下其含義是彼此不相依賴的。以下的術(shù)語以及表達具有所指明的含義。如在此所使用的，術(shù)語“約”是指具有從一個確切值的士 10%的值的一個范圍。例 如，短語“約50”包括50的士 10%，或從45至55。短語“從約10至100”包括10的士 10% 以及100的士 10%，或從9至110。
如在此所使用的，以“x-y”或“χ至y”，或“χ到y(tǒng)”的形式的值的范圍包括整數(shù)X、 y以及它們之間的整數(shù)。例如，短語“1-6”或“1至6”，或“1到6”旨在包括整數(shù)1、2、3、4、 5以及6。優(yōu)選的實施方案包括在范圍之內(nèi)的每個單獨的整數(shù)，連同這些整數(shù)的任何組合。 例如對于 “1-6” 優(yōu)選的整數(shù)可以包括 1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、寸寸。如在此所使用的，“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指一種化合物，該化合物是 足夠堅牢的而能夠承受從一種反應(yīng)混合物到一個有用程度的純度上的分離，并且優(yōu)選地能 夠配制成一種有效的治療劑。本發(fā)明僅針對穩(wěn)定的化合物。如在此所使用的“取代的”是指在所指示的原子上的任何一個或多個氫原子用一 個選擇的基團來代替，該基團在此稱為“取代基”，條件是沒有超過取代的原子的化合價并 且取代產(chǎn)生了一種穩(wěn)定的化合物。優(yōu)選的取代基的例子是-0H、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵素、 鹵烷基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基。如在此所使用的，術(shù)語“烷基”是指具有1至8個碳原子的一個直鏈或支鏈的烷基 基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、 1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2- 二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、己基、辛基、等。含烷基的基 團的烷基部分具有與以上所定義的烷基一樣的含義。一個指定，例如"C1-C6烷基”是指具 有1至6個碳原子的一個直鏈或支鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2_ 二甲基丁基、2， 3_ 二甲基丁基、己基、辛基、等。優(yōu)選的低級烷基是如以上所定義的包含1至4個碳的烷基 基團。一個指定例如"C1-C4烷基”是指含有1至4個碳原子的一個烷基基團，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、以及叔丁基。一個指定例如"C1-C3烷基”是指含有 1至3個碳原子的一個烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、以及異丙基。烷基基團可以是取代 的或未取代的。優(yōu)選的取代基包括-OH以及烷氧基。如在此所使用的，術(shù)語“鏈烯基”是指具有2至8個具有至少一個碳碳雙鍵的碳原 子的一個直鏈或支鏈的烴鏈。一個指定"C2-C8鏈烯基”是指含有從2至8個碳原子的一個 鏈烯基基團。鏈烯基基團的例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2，4_戊二烯基，等。鏈烯基 基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“炔基”是指具有2至8個具有至少一個碳碳三鍵的碳原子 的一個直鏈或支鏈的烴鏈。一個指定"C2-C8炔基”是指含有從2至8個碳原子的一個炔基 基團。例子包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3，5-己二炔基，等。炔基基團可以是取代的或未 取代的。如在此所使用的，術(shù)語"C1-C4鹵烷基”是指被一個或多個鹵素原子取代以形成一 個穩(wěn)定的化合物的在此定義的“烷基”基團。鹵烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F 以及 CF2CF3O如在此所使用的，術(shù)語"C1-C4烷氧基”是指結(jié)合到一個氧原子上的在此定義的“烷 基”基團。烷氧基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br、以及I。優(yōu)選的鹵素取代基是F以及 Cl。如在此所使用的，術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”是指用一個芳基基團取代的一個烷基基團。一個指定"C7-C15芳烷基”是指含有從7至15個碳原子的一個芳烷基基團。芳烷 基基團的例子包括但不限于芐基、苯乙基、二苯甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等，優(yōu)選芐基。 芳烷基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至10個碳原子的一個飽和的或部分 飽和的單或雙環(huán)烷基的環(huán)系統(tǒng)。某些實施方案包含3至6個碳原子，并且其他實施方案包 括5或6個碳原子。一個指定例如"C5-C7環(huán)烷基”是指包含從5至7個環(huán)碳原子的一個環(huán) 烷基基團。環(huán)烷基基團的例子包括這些基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 環(huán)辛基、菔烯基以及金剛烷基。環(huán)烷基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“芳基”是指含有6至12個碳原子的一個取代的或未取代 的單或雙環(huán)烴芳香的環(huán)系統(tǒng)。例子包括苯基以及萘基。優(yōu)選的芳基基團包括未取代的或取 代的苯基以及萘基的基團。芳基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”是指一個取代的或未取代的 碳環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子，例如-0-、-N-、或-S-所取代。某 些實施方案包括3至6元的環(huán)，并且其他實施方案包括5或6元的環(huán)。氮以及硫雜原子可 以任選地進行氧化，并且氮可以任選地在非芳香族的環(huán)中取代。雜環(huán)旨在包括雜芳基以及 雜環(huán)烷基的基團。雜環(huán)基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“雜芳基”是指含有5至10個碳原子的芳香族基團或環(huán)系 統(tǒng)，其中一個或多個碳原子被選自0、N、或S的至少一個雜原子取代。某些實施方案包括5 或6元的環(huán)。雜芳基基團的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻 唑基、異噁唑基、噁唑基、氧硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)、噁二唑基、三唑基、噁三唑基、呋咱 基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、甲代吡啶基、咪唑并吡啶基、噴哚基、 異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、硫茚基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并異噁唑基、噌啉 基、酞嗪基、萘啶基、以及喹喔啉基。雜芳基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指一個環(huán)烷基基團，其中一個或多個環(huán)碳原 子被至少一個雜原子例如0、N、S、SO、以及SO2代替。某些實施方案包括3至6元的環(huán)，并 且其他實施方案包括5或6元的環(huán)。雜環(huán)烷基基團的例子包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡 咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、六 氫嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噁唑基、二 硫雜環(huán)戊二烯基、氧硫雜環(huán)戊烯基、二噁唑基、噁噻唑基、吡喃基、噁嗪基、噁噻嗪基、以及噁 二嗪基。在“雜環(huán)烷基”的定義中包括稠合的環(huán)系統(tǒng)，包括例如，其中芳香族的環(huán)稠合到一 個雜環(huán)烷基的環(huán)上的環(huán)系統(tǒng)。這種稠合的環(huán)系統(tǒng)的例子包括，例如鄰苯二酰胺、鄰苯二甲酸 酐、二氫吲哚、異吲哚啉、四氫異喹啉、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、色烯以及異色烯。雜 環(huán)烷基烷基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“噠嗪-3-酮部分”是指一個6或10元的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)， 該系統(tǒng)包含一個噠嗪-3-酮基團以及任選地一個第二稠合的環(huán)。這種第二稠合的環(huán)，如果 存在的話，任選地是一個取代的或未取代的苯基環(huán)、一個取代或未取代WC3-C6環(huán)烷基環(huán)、 一個取代的或未取代的5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)(包含一個、兩個或三個選自N、0、以 及S的雜原子)、或一個取代的或未取代的5至6元稠合的雜烷基環(huán)系統(tǒng)(包含一個、兩個
27或三個選自N、0、以及S的雜原子)。第二稠合的環(huán)的例子包括但不限于苯基、噻吩基、吡咯 基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基。如在此所使用的，術(shù)語“芳基烷基”是指用一個芳基基團取代的一個烷基基團。芳 基烷基基團的例子包括但不限于芐基、溴芐基、苯乙基、二苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、二 苯基乙基、萘基甲基、等。芳基烷基基團可以是取代的或未取代的。如在此所使用的，術(shù)語“氨基酸”是指包含一個氨基基團以及一個羧基基團兩者的 一個基團。氨基酸的實施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、Y-氨基酸。α-氨基酸具有 通式HOOC-CH(側(cè)鏈)-ΝΗ2。這些氨基酸可以處于它們的D、L或消旋的構(gòu)型。氨基酸包括 天然存在的以及非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括標(biāo)準(zhǔn)的在蛋白中發(fā)現(xiàn)的20種 α-氨基酸，例如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、等。天然存在的氨基酸 還可以包括非_ α "氨基酸(例如β "丙氨酸、Y "氨基丁酸、高半胱氨酸、等)，稀有的氨基 酸(例如4-羥基脯氨酸、5-羥基賴氨酸、3-甲基組氨酸等)以及非蛋白氨基酸(例如瓜氨 酸、鳥氨酸、刀豆氨酸、等)。非天然存在的氨基酸在本領(lǐng)域中是熟知的，并且包括天然氨基 Sl白勺以·。Lehninger，A. L. Biochemistry，2nd ed. ；Worth Publishers :New York, 1975 ；71-77，其披露內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。非天然存在的氨基酸還可以包括α -氨基酸， 其中側(cè)鏈用合成的衍生物代替。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物的取代基基團包括氨 基酸去掉其羧基基團的羥基部分之后的殘余部分，即，具有化學(xué)式_C( = 0)CH(側(cè)鏈)-NH2 的基團。天然存在的以及非天然存在的α-氨基酸的代表性的側(cè)鏈包括在以下表A中所示 的那些。^A
如在此所使用的，術(shù)語“受試者”這的是一個溫血動物，例如一個哺乳動物，優(yōu)選一 個人或一個人類兒童，他遭受或可能遭受在此所述的一種或多種疾病以及病癥。如在此所使用的，一個“治療有效量”是指足以有效預(yù)防或治療具體障礙癥狀的一 種本發(fā)明化合物的一個量。此種障礙包括但不限于與在此所述的受體的異常活性相關(guān)的那 些病理學(xué)以及神經(jīng)學(xué)的障礙，其中該治療或預(yù)防包括通過將受體與本發(fā)明的一種化合物相 接觸來抑制、誘導(dǎo)、或增強其活性。如在此所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指那些化合物、材料、組合物、和/或 劑型，它們在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合于與人以及動物的組織接觸而沒有過度的毒性、 刺激、過敏反應(yīng)、或其他與一種合理的利益/風(fēng)險比同延的問題并發(fā)癥。藥學(xué)上可接受的化 合物、材料、組合物、和/或劑型應(yīng)該在通常認(rèn)為安全的(GRAS)清單內(nèi)。如在此所使用的，術(shù)語“單位劑量”是指一個單獨的劑量，它能夠給予一個患者并 且可以立即操作并且包裝，保持作為一個物理以及化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量包括或者活性化合 物本身，或者作為一種藥學(xué)上可接受的組合物，如在以下所描述的。在本發(fā)明的說明中所使用的所有其他術(shù)語具有它們的在本領(lǐng)域所熟知的含義。另一方面，本發(fā)明是針對藥學(xué)上可接受的以上所描述的化合物的鹽類。如在此所 使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括本發(fā)明的化合物的鹽，它們衍生自這些化合物與非毒性酸 或堿加成的鹽類的組合。酸加成鹽包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸，連同有機酸例 如乙酸、檸檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水楊酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸以及苯甲
酸，以及相關(guān)的無機以及有機酸類。堿加成鹽包括從無機堿中衍生的那些，例如銨以及堿金屬以及堿土金屬的氫氧化 物，碳酸鹽、碳酸氫鹽以及類似物，連同衍生自堿性有機胺的鹽，例如脂肪族以及芳香族胺， 脂肪族二胺、羥基氨基醇，以及類似物。有用于制備本發(fā)明的鹽的這些堿因此包括氫氧化 銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺以及類似物。除了藥學(xué)上可接受的鹽之外，在本發(fā)明中還包括其他鹽。它們可以作為中間體在 化合物的純化、其他鹽的制備中、或在該化合物或中間體的鑒別和表征中起作用。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽還可以作為不同的溶劑合物而存在，例如與 水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及類似物。還可以制備這些溶劑合物的混合物。 此種溶劑合物的來源可以是來自結(jié)晶的溶劑，在該溶劑的制備或結(jié)晶中固有的，或者對這 種溶劑是外來的。此類溶劑合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括了在此所披露的化合物的藥學(xué)上可接受的藥物前體。如在此所使用 的，“藥物前體”旨在包括任何化合物，它們通過受試者體內(nèi)的代謝過程轉(zhuǎn)化成具有在本發(fā) 明的范圍內(nèi)的化學(xué)式的一種活性劑。由于已知藥物前體增強了藥物的多種所希望的特性 (例如溶解性、生物利用率、制造，等)，所以本發(fā)明的化合物可以以藥物前體的形式遞送。 用于選擇和制備合適的藥物前體衍生物的常規(guī)程序描述在例如Prodrugs，Sloane, K. B.， Ed. ；Marcel Dekker =New York，1992中，將其通過引用以其全文結(jié)合在此。公認(rèn)的是本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。這樣，本發(fā)明的 化合物包括非對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體兩者。這些化合物通常作為消旋體來制備并且可 以典型地按原樣使用，但是若希望的話，單獨的對映異構(gòu)體可以通過常規(guī)的技術(shù)分離或合 成出來。此種消旋體以及單獨的對映異構(gòu)體以及它們的混合物形成了本發(fā)明的一部分。如何制備并且分離此種任選的旋光活性形式在本領(lǐng)域是已知的。具體的立體異構(gòu) 體可以使用在對映異構(gòu)體意義上純的或在對映異構(gòu)體意義上富集的起始材料通過立體定 向的合成來制備。起始材料亦或產(chǎn)物的具體立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)拆分并 且回收，例如消旋式的拆分，標(biāo)準(zhǔn)、反相以及手性色譜法、重結(jié)晶、酶的拆分或用于該目的的 試劑所形成的加成鹽的分步重結(jié)晶。拆分并且回收具體的立體異構(gòu)體的有用方法在Eliel， Ε. L ；Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds ；Wiley :New York，1994 以及 Jacques，J，et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions ；Wiley :New York，1981 中 描述，將它們各自通過引用以其全文結(jié)合在此。進一步公認(rèn)的是在具有化學(xué)式I的化合物中存在的官能團可以包含保護基團。例 如具有化學(xué)式I的化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以用保護基團例如芐氧基羰基或叔丁氧 基羰基取代。保護基團本身稱為化學(xué)官能團，它們可以選擇性地連接到并且從官能度上 除去，例如羥基基團以及羧基基團。這些基團基團以一種化學(xué)化合物存在以便使得此種 官能度對該化合物所暴露的化學(xué)反應(yīng)條件是惰性的。多種保護基團中的任一種可以用在 本發(fā)明中。用來保護內(nèi)酰胺的優(yōu)選的基團包括甲硅烷基基團，例如叔丁基二甲基甲硅烷 基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯甲基(“DMB”)，?；?、芐基(“Bn”)，以及甲氧芐基的基團。 用于保護羥基基團的優(yōu)選的基團包括TBS、?；?、芐基、芐氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧羥基 (“Boc”)、以及甲氧基甲基。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所使用的許多其他的標(biāo)準(zhǔn)保護基團可以 在 Greene，T. W. and Wuts, P. G. Μ. , "Protective Groups in Organic Synthesis，，2d. Ed.，Wiley & Sons, 1991 中找到。合成本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的多種方法來制備，包括但不 限于以下所描述的那些，或通過將在有機合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用 于這些方法的變更來制備。與本發(fā)明相關(guān)聯(lián)所披露的所有方法都被考慮為在任何規(guī)模上 進行實施，包括毫克、克、多克(multigram)、千克、多千克(multikilogram)、或商用工業(yè)規(guī)模。本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的多種方法來制備，包括但不 限于以下所描述的那些，或通過將在有機合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用 于這些方法的變更來制備。與本發(fā)明相結(jié)合所披露的所有方法被考慮以在任何規(guī)模上進行 實施，包括毫克、克、多克、千克、多千克、或商用工業(yè)規(guī)模。方案1


一種4-氧代丁酸或具有通用結(jié)構(gòu)A的酯中間體、或它的一種衍生物與胼或一種 R8N-取代的胼衍生物在一種溶劑中例如乙醇或2-丙醇中的縮合反應(yīng)提供了到具有通用結(jié) 構(gòu)B的4，5_ 二氫噠嗪酮的路線。在4-以及5-位置上取代的酮酸中間體是已知的并且可以
容易地制備。具有與雜芳基或環(huán)烷基基團R374a以及R575a稠合的噠嗪酮是從對應(yīng)的酸酐或酸 酯來合成。在其中R1是一個保護基的情況下，脫保護作用產(chǎn)生了具有通用結(jié)構(gòu)C的R1 = H 化合物。通過烷基化作用或還原胺化反應(yīng)的NHIII標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生了具有通用結(jié)構(gòu)D的 例子。4，5- 二氫噠嗪酮結(jié)構(gòu)D可以使用Mn02、CuCl2, DDQ、硒氧化物、DMSO/堿或鈉的3-硝 基苯磺酸鹽在氫氧化鈉的存在下氧化成具有通用結(jié)構(gòu)E的一種芳香族的噠嗪酮。NH(R8 = H)噠嗪酮可以使用烷基或取代的烷基基團使用R8-鹵化物、一種堿(例如，K2C03、Cs2CO3或 NaH)在一種惰性溶劑(例如DMF、THF或CH3CN)中進行烷基化作用。其中R8是H的例子通 過標(biāo)準(zhǔn)的鈀或銅偶聯(lián)反應(yīng)使用合適的芳基或雜芳基鹵化物可以轉(zhuǎn)化成其中R8是芳基或雜芳基的類似物。方案2 本發(fā)明的芳基噠嗪酮的例子還可以使用標(biāo)準(zhǔn)蘇楚基交叉耦合化學(xué)作用來合成。將 具有通用結(jié)構(gòu)F的一種螺硼醚衍生物與具有通用結(jié)構(gòu)G的一種噠嗪衍生物或具有結(jié)構(gòu)H的 一種噠嗪酮經(jīng)受一個鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(蘇楚基反應(yīng))，其中R4a、R5a或R7基團可以是 一種鹵素，優(yōu)選Br或I，以產(chǎn)生具有通用結(jié)構(gòu)J以及K的例子。本發(fā)明的螺-吡咯烷、-氮雜口以及-3-哌啶的例子可以使用對于螺-4-哌啶例子 所概述的方法分別用N-Boc-3-吡咯烷酮、N-Boc-六氫-IH-氮雜口 -4-酮或N-Boc-3-哌 啶酮代替N-Boc-4-哌啶酮來開始合成。實例本發(fā)明的其他特征在以下所示的示例性實施方案的以下說明過程中是清楚的。給 出這些實例用于說明本發(fā)明而并非旨在對其進行限制。實例16-(1_ 環(huán)丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4，-哌啶]_5_ 基)_4，5_ 二氫 _2H_ 噠 嗪-3-酮
步驟1 合成1 ’ -三氟乙酰基_螺[苯并呋喃_2 (3H) -4，-哌啶]
將在二氯甲烷(70mL)中的螺[苯并呋喃_2 (3H) -4’ -哌啶](8g，40mmol)的一個 溶液使用吡啶(8mL，IOOmmol)以及三氟乙酸酐(7mL，50mmol)在10°C進行處理。將該混合 物在10°C攪拌2h，然后使用IN HCl淬滅并且用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機層干燥 (Na2SO4)、過濾、并且濃縮以產(chǎn)生1’-三氟乙酰基-螺[苯并呋喃-2 (3H)-4’-哌啶](10. 86g， 91% ), MS m/z = 286 (M+H)。 步驟2 合成1，-三氟乙?；?5- (4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[苯并呋喃_2 (3H)， 4’ -哌啶] 將來自步驟1的產(chǎn)物(0. 51g，1. 8mmol)以及乙基琥珀酰氯(0. 25mL, 1. 8mmol)在 二氯甲烷(2mL)中的一個混合物冷卻到0°C。將四氯化錫(在二氯甲烷中的IM的溶液) (2. 32mL，2. 32mmol)在10°C加入，攪拌30分鐘然后用水性2N HCl在0°C淬滅。將水層用 二氯甲烷萃取兩次并且將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并且濃縮。將產(chǎn)物 通過ISCO硅膠色譜法(40g柱)使用在己烷中20%的EtOAc進行純化以提供1，-三氟乙 酰基-5-(4-氧代-丁酸乙基酯)_螺[苯并呋喃_2(3H)，4，-哌啶](0. 61g,83% )，MS m/ ζ = 414 (M+H)。步驟3 合成6-(_螺[苯并呋喃_2 (3H)，4’ -哌啶]_5_基)_4，5_ 二氫_2H_噠 嗪-3-酮 將來自步驟2的產(chǎn)物(0. 61g，1. 5mmol)以及胼的一水合物(0. 57mL, llmmol)在異 丙醇(7mL)中的一個混合物在110°C加熱15h。將異丙醇在減壓下蒸發(fā)并且在飽和的碳酸氫 鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。將水層使用二氯甲烷萃取兩次并且將合并的有機物用鹽水 洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮以產(chǎn)生6-(螺[苯并呋喃-2(3H)，4’_哌啶]-5-基)-4， 5- 二氫-2H-噠嗪-3-酮(0. 4g,95% )，MS m/z = 286 (M+H)。將粗材料用于下一個反應(yīng)， 而未經(jīng)進一步純化。步驟4 合成6-(1-環(huán)丁基-螺[苯并呋喃-2 (3H)，4’ -哌啶]-5-基)-4，5-二 氫-2H-噠嗪-3-酮 將來自步驟3的產(chǎn)物(0. 4g，1. 4mmol)在DMF (2mL)以及MeOH(IOmL)混合物中的 一個溶液在氬氣下攪拌。將環(huán)丁酮(0.42mL，6.4mmol)、氰基硼氫化鈉(0. 35g，5. 6mmol)以 及乙酸(0. 2mL, 3. 17mmol)順序地加入并且在60°C攪拌15h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮 并且在IM的碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。水層使用二氯甲烷萃取萃取兩次并且合 并的有機物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過 ISCO (40g柱)色譜法使用在二氯甲烷中5 %至10 %的甲醇至在二氯甲烷中包含4mL的氫氧 化銨10%的甲醇進行純化。將回收的純的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液 和鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。將產(chǎn)物從二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一個混合 物中結(jié)晶以產(chǎn)生實例1 (6- (1-環(huán)丁基-螺[苯并呋喃_2 (3H)，4’ -哌啶]-5-基)-4，5- 二 氫-2!1-噠嗪-3-酮)(941^、20%、96%的純度)，111 207°C -209°C (二氯甲烷、乙醇、醚以 及己烷)，MS m/z = 340 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 57-2. 15 (m，12H)，2. 37-2. 56 (m， 2H)，2. 60 (t, J = 16. 16Hz,2H)，2. 76-2. 87 (m, 1H)，2. 96 (t, J = 16. 32Hz,2H)，3. 01 (S, 2H)， 6. 78 (d, J = 8. 33Hz, 1H)，7. 46 (d, J = 8. 36Hz, 1H)，7. 59 (S, 1H)，8. 44 (S, 1H)。實例2 這種化合物是使用在實例1中描述的方法使用環(huán)丙烷二羧酸酸酐來制備以產(chǎn)生 1，-環(huán)丁基-5-(3，4-二氮雜-二環(huán)[4. 1.0]庚烯-2-酮-5-基)-螺[苯并呋喃_2 (3H)， 4，-哌啶]:mp 189°C _191°C，MS m/z = 352 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 0. 97 (dt, Jl =10. 14Hz, J2 = 5. 31Hz，1Η)，1. 54-2. 13(m，12Η)，2. 17-2. 24(m，1Η)，2. 40-2. 58(m，4H)， 2. 77-2. 89 (m, 1Η)，3. 03 (s, 2Η)，6. 81 (d，J = 8. 42Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 50Hz, 1H)，7. 63 (s, 1H)，8· 23 (s，1H)。實例36-(l-環(huán)丁基-螺[苯并呋喃 _2(3Η)，4’ -哌啶]_5_ 基)_5_ 甲基 _4，5_ 二 氫-2Η-噠嗪-3-酮 步驟1 合成1，-三氟乙?；鵢5-(丙酰基)_螺[苯并呋喃-2 (3Η)0.4，哌啶] 將1，-三氟乙?；?螺[苯并呋喃-2(3Η)-4，_哌啶](3. lg，llmmol)以及丙酰氯(lmL，10mmOl)在二氯甲烷(25mL)中的一個混合物在10°C冷卻。將四氯化錫(在二 氯甲烷中IM的溶液)(14. 14mL, 14. llmmol)在10°C加入并且在10°C攪拌30分鐘然后用 水性2N HCl在0°C淬滅。將水層用二氯甲烷萃取兩次并且將合并的有機物用鹽水洗滌， 干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過ISC0(120g)色譜法使 用在己烷中22%的EtOAc進行純化以產(chǎn)生1，-三氟乙?；鵢5-(丙酰基)-螺[苯并呋 喃-2 (3H) -4，-哌啶](2. 2g, 59% ), MS m/z = 342 (M+H)。 步驟2 合成1’ -三氟乙?；?5-(3-甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)_螺[苯并呋 喃-2(3H)4’ -哌啶]將1，-三氟乙?；鵢5-(丙?；?_螺[苯并呋喃-2(3H)4，-哌啶](2. 2g， 6. 45mmol)在四氫呋喃(22mL)中的一個溶液在0°C冷卻。逐滴加入二異丙基酰胺鋰(在 THF中2M的溶液)(3. 56mL, 7. 09mmol)并且加溫到室溫持續(xù)30分鐘。將反應(yīng)冷卻到0°C 并且逐滴加入溴代乙酸乙酯(0. 79mL，7. lmmol)并且加溫到室溫持續(xù)30分鐘，然后使用水 性IM HCl酸在0°C淬滅。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且將合并的有機物用鹽水洗滌，干 燥(Na2SO4)、過濾并且濃縮以產(chǎn)生粗的1’ -三氟乙?；?5-(3-甲基_4_氧代-丁酸乙基 酯)_ 螺[苯并呋喃-2 (3H)，4，-哌啶](3. 34g)，MS m/z = 428 (M-55)。步驟3 合成6-(_螺[苯并呋喃_2(3H)4’ -哌啶]_5_基)_5_甲基_4，5_ 二 氫-2H-噠嗪-3-酮 將1，-三氟乙?；?5-(3_甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)_螺[苯并呋喃_2 (3H)， 4，-哌啶](3. 34g，7. 8mmol)以及胼的一水合物(3mL，60mmol)在異丙醇(25mL)中的一個混 合物在110°C加熱15h。將異丙醇在減壓下蒸發(fā)并且在飽和的碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷 之間分配。將水層使用二氯甲烷萃取兩次并且將合并的有機物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4), 過濾并且濃縮以產(chǎn)生一種粗制的6-(螺[苯并呋喃-2(3H)4’_哌啶]-5-基)-5_甲基-4， 5- 二氫-2H-噠嗪-3-酮(1. 4g,60% )，MS m/z = 300 (M+H)。將粗材料用于下一個反應(yīng)， 而未經(jīng)進一步純化。步驟4 合成6- (1-環(huán)丁基-螺[苯并呋喃-2 (3H) 4’-哌啶]_5_基)_5_甲基_4， 5- 二氫-2H-噠嗪-3-酮 將來自步驟3的產(chǎn)物(6_(螺[苯并呋喃_2(3H)，4’_哌啶]_5_基)_5_甲基-4， 5- 二氫-2H-噠嗪-3-酮)(1. 4g，4. 7mmol)在 DMF (2mL)以及 MeOH(IOmL)的混合物中的一 個溶液在氬氣下攪拌。將環(huán)丁酮(1.4mL，19mm0l)、氰基硼氫化鈉(1. 2g，19mmol)以及乙酸 (0. 65mL, 11. 36mmol)順序地加入并且在60°C攪拌13h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并且 在IM的碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機 物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過ISC0(120g 柱)色譜法使用在二氯甲烷中5%至10%的甲醇進行純化以獲得一種純的產(chǎn)物。將純產(chǎn) 物從二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一個混合物中結(jié)晶以產(chǎn)生6-(1_環(huán)丁基-螺[苯并呋 喃-2 (3H) 4，-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5- 二氫-2H-噠嗪-3-酮(512mg、31 %、98% 的純 度)，mp 213-215°C (二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷)，MS m/z = 354 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 25 (d, J = 7. 35Hz,3H)，1. 63-2. 14 (m, 10H)，2. 36-2. 57 (m, 4H)，2. 70 (dd, Jl = 16. 90Hz, J2 = 6. 78Hz, 1H)，2. 76-2. 86 (m, 1H)，3. 01 (s，2H)，3. 27-3. 37 (m, 1H)，6. 785 (d, J =8. 43Hz, 1H)，7· 50 (d, J = 8. 47Hz, 1H)，7. 63 (s, 1H)，8· 61 (s, 1Η)。實鑼Ij 46-(環(huán)丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’_哌啶]-5-基)-5_甲基-2H-噠嗪-3-酮 將6-(1-環(huán)丁基-螺[苯并呋喃_2(3H)，4’ -哌啶]_5_基)_5_甲基_4，5_ 二 氫-2H-噠嗪-3-酮(202mg，0. 57mmol)以及碳酸銫(372mg，1. 14mmol)在二甲基亞砜 (8. 5mL)中的一個混合物在130°C加熱4h。將混合物冷卻到室溫并且在水與二氯甲烷之間 分配。將氯化鈉加入到該混合物中并且使用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機物用鹽水洗滌， 干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過ISCO(SOg)柱色譜法使用在 二氯甲烷中5%至10%的甲醇至在二氯甲烷中包含的氫氧化銨10%的甲醇進行純化。 將回收的純的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4), 過濾并濃縮以產(chǎn)生一種純的產(chǎn)物。將純的產(chǎn)物從二氯甲烷、甲醇、醚以及己烷的一個混合物 中結(jié)晶以產(chǎn)生實例4 (6-(環(huán)丁基-螺[苯并呋喃-2 (3H)，4’ -哌啶]-5-基)-5-甲基-2H-噠 嗪-3-酮)(42mg、21%、96% 的純度)，mp243-245°C，MS m/z = 352 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 55-2. 97 (m, 18H)，3· 05(s，2H)，6· 80-6. 86(m，2H)，7· 14-7. 19 (m, 1Η)，7· 21 (s， 1Η)，10. 55 (s，1Η)。實例51’ -環(huán)丁基-[6-(4，5_ 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)_ 螺[3，4_ 二氫-苯并吡喃_2，4，-哌啶]
步驟1 合成1，-三氟乙?；?螺[3，4- 二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶] 將在二氯甲烷(60mL)中的3，4_ 二氫螺[苯并吡喃-2，4’ -哌啶]· HCl (7g， 30mmol)的一個溶液使用吡啶(10mL，IOOmmol)以及三氟乙酸酐(4. 5mL，32mmol)在10°C進 行處理。將該混合物在10°C攪拌3h，然后使用IN HCl淬滅并且用二氯甲烷萃取兩次。合 并的有機物進行干燥(Na2SO4)、過濾并且濃縮以產(chǎn)生一種粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過ISCO(330g 柱)色譜法使用在己烷中12%至18%的乙酸乙酯進行純化以獲得一種純的1’ -三氟乙酰 基-3，4- 二氫螺[苯并吡喃-2，4，-哌啶](7. 48g,72% )，MS m/z = 300 (M+H)。步驟2 合成1，-三氟乙?；?6-(4-氧代-丁酸)_螺[3，4_ 二氫苯并吡喃_2， 4’ -哌啶] 將1，-三氟乙?；?螺[3,4- 二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶](0. 66g，2. 20mmol)以 及琥珀酸酐(0. 24g，2.43mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的一個混合物冷卻到0°C。將氯 化鋁(0. 90g,7mmol)在0°C加入并且將該混合物在80°C加熱16h然后使用水性IN HCl在 0°C淬滅。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并 且濃縮，以產(chǎn)生一種粗的1，_三氟乙?；?6- (4-氧代-丁酸)-螺[3，4- 二氫苯并吡喃-2， 4，哌啶](0. 97g)，MS m/z = 400 (M+H)以及 399 (M-H)。步驟3 合成6-(4，5_ 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)_螺[3，4_ 二氫苯并吡喃_2， 4’ -哌啶]
將1，-三氟乙?；?6-(4-氧代-丁酸)_螺[3，4-二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶] (0. 97g,2. 4mmol)以及胼一水合物(2. 5mL，80mmol)在異丙醇(12mL)中的一個混合物在 110°C加熱19h。將異丙醇在減壓下蒸發(fā)并且使用苯共沸三次以產(chǎn)生一種粗的6-(4，5_ 二 氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶](0. 92g)，MS m/z = 300 (M+H)。將粗產(chǎn)物用于下一個反應(yīng)，而未經(jīng)進一步純化。步驟4 :1’_環(huán)丁基-6-(4，5_ 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)_螺[3，4_ 二氫苯并 吡喃_2，4，-哌啶] 將來自步驟3的產(chǎn)物(0. 92g，3. IOmmol)在DMF (2mL)以及MeOH(6mL)混合物中的 一個溶液在氬氣下攪拌。將環(huán)丁酮(0.9mL，10mmol)、氰基硼氫化鈉(0. 8g，IOmrnol)以及乙 酸(0. 42mL, 7. 4mmol)順序地加入并且在60°C攪拌20h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并且在 IM的碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機物用 鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過ISCO(40g柱) 柱色譜法使用在二氯甲烷中4. 5%至10%的甲醇至在二氯甲烷中包含4mL的氫氧化銨10% 的甲醇進行純化以獲得一種純的產(chǎn)物。將回收的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉 溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。將純產(chǎn)物從二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一 個混合物中結(jié)晶以產(chǎn)生1 ’_環(huán)丁基-6- (4，5- 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4- 二氫 苯并吡喃_2，4，-哌啶](39mg、95%的純度)，mp 242-243. 5°C (二氯甲烷、乙醇、醚以及己 燒)，MS m/z = 354 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 52-2. 02 (m, 12H) ,2. 03-2. 14(m，2H)， 2. 19-2. 36 (m, 2H)，2. 59 (t, J = 8. 49Hz,2H)，2. 64-2. 75 (m, 1H)，2. 79-2. 91 (m, 2H)，2. 96 (t, J = 7. 82Hz,2H)，6. 85-6. 90 (m, 1H)，7. 45-7. 50 (m, 2H)，8. 43 (s, 1H)。以下的實例使用在此披露的方法制備。實例6 6-(3，4-二氮雜-二環(huán)[4. 1.0]庚 _4_ 烯 _2_ 酮 _5_ 基)-螺[3，4_ 二氫苯并吡 喃-2，4，-哌啶]
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實例6 :mp 284-287°C, MS m/z = 312 (M+H) ；1H NMR(400MHz, DMSO) δ 0. 71 (dt, Jl = 9. 28Hz, J2 = 4. 71Hz，1H)，1. 63-1. 90(m，6H)，1. 90-2. 09(m，1H)，2. 56-2. 64(m，1H)， 2. 75-2. 84 (m, 2H)，2. 92-3. 02 (m, 4H)，6. 82-6. 90 (m, 2H)，7. 52-7. 59 (m, 2H)，10. 69 (s, 1H)。實例71，-環(huán)丁基-6_(3，4-二氮雜-二環(huán)[4. 1.0]庚 _4_ 烯 _2_ 酮 _5_ 基)-螺[3， 4- 二氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶] 實例7 :mp 228-230°C ；MS m/z = 366 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 0. 96 (dt, Jl = 9. 75Hz, J2 = 4. 76Hz, 1Η)，1. 57-2. 15 (m, 14Η)，2. 17-2. 35 (m, 3Η)，2. 50-2. 58 (m, 1Η)， 2. 79-2. 91 (m, 2H)，6. 87-6. 92 (m, 2H)，7. 51-7. 58 (m, 2H)，8. 29 (s, 1H)。實例81，-環(huán)戊基-6-(3，4_ 二氮雜-二環(huán)[4. 1.0]庚 _4_ 烯 _2_ 酮 _5_ 基)-螺[3， 4- 二氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶] 實例8 :mp 229-231°C ；MS m/z = 380 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 0. 96 (dt, Jl = 9. 74Hz, J2 = 4. 83Hz, 1Η)，1. 41-1. 99 (m, 16Η)，2· 18-2. 25 (m, 1Η)，2. 41-2. 70(m，4H)， 2. 77-2. 91 (m, 3Η)，6. 88-6. 93 (m, 1Η)，7. 51-7. 58 (m, 2H)，8. 32 (s, 1H)。實例91，-異丙基[6-(3，4_ 二氮雜-二環(huán)[4. 1.0]庚 _4_ 烯 _2_ 酮 _5_ 基)-螺[3， 4- 二氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶] 實例9:mp 160. 6_164°C (二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MSm/z = 354(M+H)； 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96 (dt, Jl = 10. 14Hz, J2 = 5. 21Hz, 1H)，1. 10-1. 22(m，6H)， 1. 74-1. 95 (m, 7H)，2. 17-2. 26 (m, 1H)，2. 50-2. 92 (m, 8H)，6. 88-6. 93 (m, 1H)，7. 51-7. 59 (m, 2H)，8.31(s，lH)。實例101，-環(huán)丁基-6-(3，4_ 二氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛 _4_ 烯 _2_ 酮 _5_ 基)-螺[3， 4- 二氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶] 實例10 :mp 202-204°C (二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MSm/z = 380 (M+H)； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 54-2. 93 (m, 23Η) , 3. 32-3. 42 (m, 1H) , 3. 83-3. 93 (m, 1Η)， 6. 81-6. 87 (m, 1Η)，7. 32-7. 40 (m, 2H)，8. 34 (s, 2H)。實例111，-環(huán)丁基-6-(4，4_ 二甲基-4，5_ 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二 氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶] 實例11 :mp 246-248°C (二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MSm/z = 382 (M+H) ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 25(s，6H)，1. 62-1. 93(m，8H)，1. 95-2. 16(m，4H)，2· 24-2. 39 (m, 1Η)，2. 65-2. 95 (m, 7Η)，6. 83-6. 90 (m, 2H)，7. 43-7. 52 (m, 2H)，8. 44 (s, 1H)。實例121，-環(huán)丁基-6-(5-甲基-4，5_ 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)_ 螺[3，4_ 二氫苯 并吡喃-2，4’ -哌啶] 步驟1 合成1，_三氟乙?；鵢6-(丙?；?_螺[3，4-二氫苯并呋喃-2，4，-哌
啶] 將1，-三氟乙?；?螺[3，4-二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶](1.498，4.98讓01)以 及丙酰氯(0.4mL，5mmol)在二氯甲烷(13mL)中的一個混合物在10°C冷卻。在10°C加入四 氯化錫(在二氯甲烷中的IM的溶液)(0. 76mL，6. 5mmol)并且在10°C攪拌20分鐘然后使用 水性2N HCl在0°C淬滅。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機物用鹽水洗滌、干燥 (Na2SO4)、過濾并且濃縮以產(chǎn)生一種粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過ISCO(SOg)色譜法使用在己烷 中17%至35%的EtOAc進行純化以產(chǎn)生1，-三氟乙酰基-6-(丙?；?-螺[3，4_ 二氫苯 并吡喃-2，4，-哌啶](1. 42g,81% )，MS m/z = 356 (M+H)。步驟2 合成1，-三氟乙酰基-6-(3-甲基_4_氧代-丁酸乙基酯)_螺[3，4_ 二 氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶] 將來自步驟1的產(chǎn)物(1，-三氟乙?；?6-(丙?；?-螺[3，4- 二氫苯并吡喃_2， 4’ -哌啶])(1. 4g，3. 9mmol)在四氫呋喃(13mL)中的一個溶液在0°C冷卻。逐滴加入二異 丙氨基鋰(在THF中2M的溶液)(2. 16mL，4. 33mmol)并且加溫到室溫持續(xù)30分鐘。將反 應(yīng)再次冷卻到0°C并且逐滴加入溴代乙酸乙酯(0. 48mL，4. 30mmol)并且加溫到室溫持續(xù)30 分鐘然后使用IM HCl酸在0°C淬滅。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機物用鹽 水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并且濃縮以產(chǎn)生一種粗的1’ -三氟乙?；?6-(3-甲基_4_氧 代-丁酸乙基酯)-螺[3,4- 二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶](2. 21g)，MS m/z = 442 (M+H)。步驟3 合成6-(5-甲基-4，5_ 二氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)_螺[3，4_ 二氫苯 并吡喃-2，4’ -哌啶] 將來自步驟2的產(chǎn)物(2. 21g，5. Olmmol)以及胼的一水合物(1. 5mL,30mmol)在異 丙醇(15mL)中的一個混合物在110°C加熱36h。將異丙醇在減壓下蒸發(fā)并且在苯中共沸兩 次以產(chǎn)生一種粗產(chǎn)物(2.45g)，MS m/z = 314(M+H)。將材料用于下一個反應(yīng)，而未經(jīng)進一
步純化。步驟4:合成1’ -環(huán)丁基-6-(5_甲基_4，5_ 二氫_2H_噠嗪_3_酮_6_基)-螺 [3,4- 二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶] 將來自步驟3的產(chǎn)物(2. 45g，7. 82mmol)在DMF (5mL)以及Me0H(15mL)的混合物 中的一個溶液在氬氣下攪拌。將環(huán)丁酮(1.8mL，24mm0l)、氰基硼氫化鈉(1. 2g，19mmol) 以及乙酸(0.90mL，20mmol)順序地加入并且在60°C攪拌24h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃 縮并且在IM的碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合 并的有機物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通 過ISCO(40g)柱色譜法使用在二氯甲烷中2%至10%的甲醇至在二氯甲烷中包含4mL的 氫氧化銨10%的甲醇進行純化以獲得一種純產(chǎn)物。將回收的純的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷 中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。將純的產(chǎn)物從二氯甲 烷、乙醇、醚以及己烷的一個混合物中結(jié)晶以獲得產(chǎn)物1-環(huán)丁基-6-(5-甲基-4，5-二 氫-2H-噠嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4- 二氫苯并吡喃-2，4，-哌啶](550mg，19 %， 95% 的純度)，mp207-209°C (二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MS m/z = 368 (M+H) ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 26 (d, J = 7. 33Hz，3H)，1· 61—2. 01 (m，12H)，2· 02—2. 14 (m，2H)， 2. 19-2. 32 (m, 2H)，2. 42-2. 50 (m, 1H)，2. 60-2. 74 (m, 2H)，2. 77-2. 90 (m, 2H)，3. 28-3. 39 (m, 1H)，6. 84-6. 92 (m, 1H)，7. 47-7. 54 (m, 2H)，8. 50 (s, 1H)。實例131’ -環(huán)丁基-6-(5-甲基-2H-噠嗪-3-酮-6-基)_螺[3，4_ 二氫苯并吡喃-2， 4’ -哌啶] 將實例12(103mg，0. 28mmol)以及碳酸銫(536mg，1. 60mmol)在二甲基亞砜(6mL) 中的一個混合物在100-110°c加熱27h。將混合物冷卻到室溫并且在水與二氯甲烷之間分 配。將氯化鈉加入到該混合物中并且將水層使用二氯甲烷萃取三次。合并的有機物用鹽水 洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過ISCO(40g柱)柱色 譜法使用在二氯甲烷中5%至10%的甲醇至在二氯甲烷中包含4%的氫氧化銨10%的甲醇 進行純化。將回收的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥 (MgSO4),過濾并濃縮以產(chǎn)生一種純的產(chǎn)物。將純產(chǎn)物從二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一個 混合物中結(jié)晶以產(chǎn)生1’ -環(huán)丁基-6_(5-甲基-2H-噠嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4_ 二氧苯 并吡喃-2，4，-哌啶](321^、21%，93%的純度)，111 270_272°C (二氯甲烷、乙醇、醚以及 己烷),MS m/z = 366 (M+H) ；1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ 1. 56-1. 85 (m, 11H)，1. 92-2. 03 (m, 2H)，2. 12 (s，3H)，2. 14-2. 26 (m, 1H)，2. 45-2. 55 (m, 2H)，2. 72-2. 80 (m, 3H)，6. 76-6. 82 (m, 2H)，7. 15-7. 19 (m, 2H)，12. 92 (s, 1H)。實例14 1，-異丙基-[6-(4，4-二甲基-4，5-二氫_2!1-噠嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4_ 二 氧-苯并吡喃-2，4，-哌啶]:mp 210-213°C (二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MS m/z = 370 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. . 15 (d, 6H, J = 6. 5Hz), 1. 25 (s, 6Η), 1. 8-1. 91 (m, 6Η)，2. 66-2. 84 (m, 9Η)，6. 88 (d, 2Η, J = 8. IHz)，7. 47-7. 49 (m, 2H)，8. 45 (s, 1H)。步驟1 向 5-溴-螺[苯并呋喃-2-(3H)-4'-哌啶](260. Omg, 0. 97mmol)在甲醇(5. OmL, 120mmol)中的一個溶液中加入100 μ 1 (1. 75mmol)的AcOH，然后在室溫下加入環(huán)丁酮 (679. 6mg，9. 7mmol)。以多個小的部分在5分鐘的過程中向這個混合物中加入氰基硼氫化 鈉(200mg,3. 18mmol)。5分鐘之后，HPLC表明了約10%的起始材料。加入另一個100 μ 1 的AcOH接著加入另外200mg的NaCNBH3。攪拌15分鐘之后，LCMS表明了全部起始材料的 消失。將該混合物濃縮并且用CH2Cl2/飽和NaHCO3萃取。蒸發(fā)并且干燥(Na2SO4)之后，獲得了一種淺黃色油，將它通過ISCO色譜法使用CH2Cl2以及含有aq. NH4OH的0_10%的 MeOH進行純化以獲得標(biāo)題化合物，為一種蠟質(zhì)的白色固體(250mg，74% )。Mp 79-80°C, MS :m/z 322/324 (M+l，Br 同位素峰)。1HNMR (400MHz，CDCl3) · δ 7. 28 (d，J = 0. 75Hz，1H)， 7. 20 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6· 64 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，2. 98(s，2H)，2· 80 (m, 1H)，2. 1-2. 6 (br. s, 4H) & 1. 6-2. 1 (m, 10H)。實例151‘-環(huán)丁基-5- (6-氯噠嗪-3-基)螺[苯并呋喃_2 (3H) _4 ‘-哌啶] 在一個干燥的圓底燒瓶中在N2氣氛中加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (22mg, 0. 024mmol)以及三環(huán)己基膦(28.0mg，0. Immo 1)。加入二噁烷(6mL)并且將深色溶液在室 溫下攪拌30分鐘。向這種深褐色溶液中按以下順序加入4，4，5，5，4'，4'，5'，5'-八甲 基-[2，2' ] 二 [[1，3，2] 二噁環(huán)戊硼烷基](0. 20g，0. 79mmol)，乙酸鉀(0. IOg, 1. 02mmol) 以及1 ‘-環(huán)丁基-5-溴-螺[苯并呋喃_2 (3H) -4'-哌啶](245. OOmg, 0. 76mmol)在二噁 烷(5mL)中的一個溶液。將該混合物用N2吹掃10分鐘并且在80°C加熱?；亓?4h之后，LCMS 表明了對于具有預(yù)期的環(huán)戊硼烷m/z 370的質(zhì)量的溴化物的缺失。將粗的環(huán)戊硼烷中間體 通過加入 3,6- 二氯噠嗪(0. 55g，3. 69mmole)、(Ph3P)4Pd(85mg，0. 073mmole)、THF(15mL)、 EtOH(5mL)以及飽和的水性NaHCO3(8mL)來經(jīng)受蘇楚基偶聯(lián)反應(yīng)。IOh之后，HPLC表明 了作為主要峰的預(yù)期的產(chǎn)物。將該反應(yīng)濃縮并且通過ISCO色譜法(DCM/Me0H/NH40H)進 行純化以獲得產(chǎn)物，為一種米色固體(80mg，28% )。mp 193-194 °C, MS :m/z 356 (M+l) 1HNMr(CDCI3) δ 7. 97 (s，1Η)，7· 73-7. 77 (m，2Η)，7· 52 (dd, J = 8· 8，1. 5Hz, 1Η)，6· 9(d，J = 8·4Ηζ，1Η)，3· l(s，2H)，(2. 8, m, 1Η), 2. 4-2. 6 (br. s，4H) & 1.65-2. 15(m，10H)。實例I61’-環(huán)丁基-5- (6-氧代-1，6- 二氫噠嗪_3_基)螺[苯并呋喃_2 (3H) -4'-哌 啶]
向乙酸(5. OmL, 88mmol)中的實例15(1'-環(huán)丁基_5_ (6-氯噠嗪-3-基)螺[苯 并呋喃-2(3H)-4'-哌啶])(75. OOmg,0. 2108mmol)中加入乙酸鈉(100. OOmg, 1. 219mmol) 并且回流3h。將該混合物蒸發(fā)，殘余物與甲苯(2xl0mL)共蒸發(fā)并且然后通過ISCO色譜法 (DCM/Me0H/NH40H)進行色譜操作以獲得標(biāo)題化合物 50mg(68% )。mp 227-228°C, MS :m/ ζ 338 (M+l)。1HNMr(CDCI3) : δ 12 (s，IH)，7· 7 (d，J = 9. 85Hz，IH)，7· 6 (s，IH)，7· 55 (d，J = 8. 4Hz, 1Η)，7· 05 (d, J = 9. 85Hz, 1Η)，6· 80 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，3· 05(s，2H)，(2. 85，m, 1Η)，2. 4-2. 6 (br. s,4H) & 1. 65-2. 15 (m，10H)。實例Π6-螺[3,4- 二氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶]_6_基氧代)_4_氯噠嗪 步驟1 1，-叔丁氧羥基-4-氧代-6-羥基-螺[3H苯并吡喃-2，4，-哌啶]將2，5_ 二羥基乙酰苯(158，98讓01)，4-氧代-哌啶-1_羧酸叔丁基酯(20g， 1 OOmmol)以及吡咯烷(21mL，260mmol)在甲醇(146mL)中的一個溶液在回流下攪拌23h并 且在真空下濃縮以獲得一種紅色油狀粗材料。將該油狀粗材料通過ISCO(330g柱)色譜 法使用己烷中的27 %至80 %的乙酸乙酯進行純化以獲得步驟1的產(chǎn)物(27g，82% ), mp 72-74°C (乙酸乙酯，醚以及己烷)，MS m/z = 332 (M-H)。步驟2: 1，-叔丁氧羥基-4，6- 二羥基-螺[3H苯并吡喃_2，4，-哌啶]將來自步驟1的產(chǎn)物(4. 51g，13. 5mmol)在甲醇(50mL)中的一個溶液冷卻到15°C 并且緩慢加入硼氫化鈉并且將混合物進一步攪拌30分鐘并且然后濃縮。將粗的殘余物在 二氯甲烷與水之間分配，并且用二氯甲烷將水層萃取兩次。合并的有機物用鹽水洗滌，干燥 (Na2SO4),過濾并且濃縮以生產(chǎn)步驟2的產(chǎn)物(4. lg,90% ),mpl71-173°C (乙酸乙酯、醚以 及己烷)，MS m/z = 334 (M-H)。步驟3:
6-羥基-螺[3H苯并吡喃-2，4’ -哌啶]將來自步驟2的產(chǎn)物(23. 5g，70. Immo 1)以及三乙基硅烷(49mL，31(Mmol)在二 氯甲烷(150mL)中的一個溶液冷卻到10°C。逐滴加入三氟乙酸(78mL，1 OOOmmol)并且在 室溫下進一步攪拌15h。將該混合物在真空中濃縮并且然后與甲苯共沸三次以生產(chǎn)琥珀色 油狀材料，將其在真空中靜置以產(chǎn)生一種固體產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物使用己烷醚(比例1 1， 175mL)的一個混合物進行研磨以產(chǎn)生一種純的產(chǎn)物，將其在80°C干燥以產(chǎn)生作為TFA鹽的 一種褐色固體(21g,90% )，mp208-210°C (醚和己燒)，MS m/z = 220 (M+H)。步驟4 1，-環(huán)丁基-4-羥基-螺[3，4 二氫-苯并吡喃-2，4’ -哌啶]將來自步驟3的產(chǎn)物(0. 76g，3. 5mmol)在DMF (2mL)以及MeOH(IOmL)混合物中的 一個溶液在氬氣下攪拌。將環(huán)丁酮(1.00mL，10mmOl)、乙酸(0. 4mL，7mmol)以及氰基硼氫 化鈉(0. 9g，IOmrnol)順序地加入并且在60°C攪拌15h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并且 在IM的碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機 物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以提供一種粗產(chǎn)物。將回收的純的產(chǎn)物溶解 于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。將產(chǎn)物從 二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷的一個混合物中結(jié)晶出以生產(chǎn)步驟4的產(chǎn)物(0. 5g,53% )mp 211-213°C (二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)，MSm/z = 274 (M+H)。步驟5:實例17將來自步驟4的產(chǎn)物(200mg，0. 73mmol)在二甲基亞砜(IOmL)中的一個溶液在 室溫下加入氫化鈉(35mg，1. 4mmol)中。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入3，6-二氯噠嗪 (218mg, 1. 46mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱到60°C持續(xù)Ih并且在室溫下傾倒入鹽水溶液 中。水層使用二氯甲烷萃取萃取四次并且合并的有機物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾， 并且濃縮以產(chǎn)生一種粗產(chǎn)物。將粗材料通過ISCO(40g)色譜法使用甲醇在二氯甲烷中的一 個混合物進行純化以獲得實例17(250mg，87% )，mp 128_130°C (二氯甲烷，甲醇、醚以及己 烷)，MS m/z = 386 (M+H)。實例I86-螺[3,4- 二氫苯并吡喃-2，4’ -哌啶]_6_基氧代)_2H_噠嗪_3_酮 將實例 17(209mg,0. 54mmol)以及乙酸鈉(32mg,0. 39mmol)在乙酸(5mL)中的一 個混合物加熱到110-115°C持續(xù)7h。將反應(yīng)混合物濃縮并且與甲苯共沸兩次然后在二氯甲 烷與碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層使用二氯甲烷萃取兩次并且合并的有機物用鹽水洗
46滌，干燥(Na2SO4),過濾，并且濃縮以提供一種較純的產(chǎn)物。將純產(chǎn)物從二氯甲烷、乙醇、醚以 及己烷的一個混合物中結(jié)晶以產(chǎn)生6-(3，4_ 二氫螺[2H-1-苯并吡喃_2，4’ -哌啶]-6-基 氧代)-2H-噠嗪-3-酮，為一種灰白色固體(170mg、76% )，mp 233-215°C (二氯甲烷、 甲醇、醚以及己燒)，MS m/z = 368 (M+H) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 54-2. 01 (m，10Η)， 2. 03-2. 13 (m, 2H)，2. 18-2. 32 (m, 2H)，2. 60-2. 71 (m, 2H)，2. 74-2. 89 (m, 3H)，6. 82-6. 91 (m, 3H), 7. 00 (d, J = 9. 92Hz, 1H) 7. 185 (d，J = 9. 91Hz, 1H)，9· 84 (br s, 1Η)。實例I91，-環(huán)丁基_[6-(2Η-噠嗪-3-酮-5-基)_螺[3，4_ 二氫-苯并吡喃_2，4’ -哌
啶] 向一個IOOmL的燒瓶中將2-羥甲基-5-碘-2Η-噠嗪-3-酮(0. 19g，0. 76mmol)、 1 ‘-環(huán)丁基-6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二噁環(huán)戊硼烷)-螺[3，4_ 二氫-苯并 吡喃-2,4 ‘-哌啶](0. 34g，0. 89mmol)、四(三苯膦)鈀(0) (0. 088g，0. 076mmol)、 K2CO3 (0. 53g，3. 8mmol)加入1，2 二甲氧基乙烷(8mL)和水(8mL)中。將反應(yīng)混合物使用N2 閃蒸(flashed) 25分鐘并且然后加熱到回流持續(xù)16h。將反應(yīng)冷卻到室溫并且加入小量的 NaCNBH3并且攪拌5分鐘。將反應(yīng)使用CH2Cl2/Me0H(100mL，3 1)進行稀釋然后使用飽和 的NaHCO3、鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)15將產(chǎn)物通過Pr印TLC (6% MeOH/CH2Cl2)純化并且 收集產(chǎn)物并且使用 CH3CN 研磨以產(chǎn)生 115mg ;mp 216-219 °C ； IHNMR(DMSO) 12. 95 (s，1H)， 8. 25 (s，1H)，7. 6 (s，1H)，7. 45 (d, 1H)，6. 95 (s, 1H)，6. 8 (d, 1H)，2. 8 (m, 3H)，2. 2-2. 3 (br, 2H)，1. 95-2. 0(br，2H)，1. 6-1. 9(m，11H)。MS m/z352(M+l)。以下實例使用實例19的方法用6-氯-2-甲基_2H_噠嗪_3_酮(實例20)以及 3-氯-6-甲氧基噠嗪(實例21)來合成。
將消旋的實例10使用手性色譜ChiralCel OJ-H以及在35%甲醇/CO2中的0. 1% 的二乙胺分離成兩種異構(gòu)體。單獨的異構(gòu)體如作為實例22(峰A首先從手性柱中洗脫)以 及實例23 (峰B其次從手性柱中洗脫)進行指定。
啶]
實例24
1’-環(huán)丁基-6-(3-(2-噠嗪-3-酮)丙氧基)_螺[3，4-二氫苯并吡喃-2，4’-哌
d 將在DMF(7mL)中的1，-環(huán)丁基_4_羥基-螺[3，4 二氫-苯并吡喃-2，4，-哌啶](0. 3g，l. Immo 1)加入 NaH(88mg，3. 7mmol)中。0. 5h 之后，加入 2-(3-氯丙基)-2-H-噠 嗪-3-酮(0. 2g，1. 15mmol)并且將反應(yīng)加熱到60°C持續(xù)Ih，濃縮并且在DCM與NaHCO3、NaCl 水溶液之間分配并且干燥(Na2SO4)15將產(chǎn)物通過硅膠色譜法(5-12%Me0H/DCM)進行純化 以產(chǎn)生 360mg (80% )。mp 207-209°C (HCl 鹽)，MS m/z = 410 (M+H).。實例251’-環(huán)丁基-6-(3-(2_噠嗪-3-酮)-2_羥基丙氧基)_螺[3，4_二氫苯并吡喃-2， 4’ -哌啶] 該化合物使用實例24的方法以及2-環(huán)氧乙烷基甲基-2H-噠嗪_3酮來合成。mp 201-203 0C (HCl 鹽)，MS m/z = 426 (M+H)。以下的實例使用實例19-21的方法自6-溴-1’-環(huán)丁基-螺[1，3苯并二噁英_2，
4’ -哌啶]來合成。
合成6-溴-1’ -環(huán)丁基-螺[1，3苯并二噁英_2，4’ -哌啶] 向冰浴中的6-溴-1，H-螺[1，3苯并二噁英_2，4，-哌啶](238g，0. 84mol)以及環(huán)丁酮(117g，1.676mol)在THF(2L)中的溶液中在25分鐘的過程中在氮氣下分部分地加 入NaBH(OAc)3(266g，1. 255mol)。產(chǎn)生的混合物允許加溫到室溫并且攪拌過夜。將反應(yīng)混 合物在用力攪拌下傾倒到冰(1.7L)、飽和NaHCO3(1.7L)以及乙酸乙酯(1. 7L)的一個混合 物中。分離之后，將水相通過加入2M NaOH而調(diào)節(jié)到pH 11并且使用乙酸乙酯萃取(2L χ 2)。將萃取液合并，使用飽和NaHC03(l. 5L)、鹽水(1. 5L)洗滌并且用Na2SO4干燥并且濃縮。 將獲得的固體通過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯3/1至1/1)進行純化以產(chǎn)生208g(73% )。 MS m/z = 339(M+l)。實例341，-環(huán)丁基-6-[5H_4，4-二甲基噠嗪-3-酮)_螺[1，3_苯并二噁英_2，4，-哌
啶] 方法A 在一個3-頸圓底饒瓶中將80mL THF/醚(4 1)中的6_溴-1，-環(huán)丁 基-螺[1，3苯并二噁英-2，4’-哌啶](5. 0g,15mmol)在氮氣氣氛中在_76°C冷卻，逐滴 加入仲叔丁基鋰(在環(huán)己烷中1. 4M，13mL，ISmmol)并且將混合物在該溫度下攪拌4h。然 后，逐滴加入在THF(IOmL)中的3，3-二甲基-二氫呋喃-2，5-二酮(2. 8g，22mmol)，將冷 卻浴除去，并且允許反應(yīng)加溫到0°C持續(xù)lh。LCMS表明了酸產(chǎn)物(MS m/z = 386 (M_l)。加 入水(5mL)，并且將混合物濃縮并且將產(chǎn)生的油溶解在iPr0H(40mL)中。加入水合胼(2mL， 50mmol)并且將反應(yīng)在110°C加熱24h，冷卻到室溫并且濃縮以除去iPrOH。將水層從白色 半固體材料中輕輕倒出，將其溶解在DMC中并且干燥(MgSO4)。將產(chǎn)物在ISCO上進行純化 (硅膠，95/5 增加到 9/lDCM/MeOH)以產(chǎn)生 1. 9g(33% )。mp 266-269°C (HCl 鹽；MeOH-醚)，
521HNMR(DMSo) δ 11. 4(s, 1H)，10，8(s，1H)，7· 6-7. 65 (m, 1H)，7· 54 (s, 1Η)，6· 9-6. 95 (m, 1Η)， 4. 92-4. 94 (d, 2Η, J = 10Hz)，3. 68-3. 76 (ρ, 1Η, J = 7. 6Hz)，3. 2-3. 3 (b, 3H)，2. 88 (m, 2H)， 2. 78 (m, 2H)，2. 37-2. 4 (m, 1H)，2. 16-2. 25 (m, 6H)，1. 67-1. 77 (m, 2H)，1. 06 (s,6H)。LCMS m/z =384(M+l)。方法B 步驟1。向在醚(300mL)中的1’ -羧酸叔丁基酯_6_溴-螺[1，3-苯并二噁英_2， 4，-哌啶](14. 58g，37. 94mmol)中在氬氣下在-78°C逐滴加入仲丁基鋰(1. 4M ；32. 5mL, 45. 5mmol)并且將反應(yīng)在_78°C攪拌30分鐘。加入在醚(IOmL)中的3，3-二甲基二氫呋 喃-2，5-二酮并且將反應(yīng)在-78°C攪拌30分鐘并且使用水(約40mL)淬滅。將反應(yīng)加溫到室 溫并且濃縮以除去有機溶劑。水層使用5N HCl酸化到pH = 3-4，使用二氯甲烷(150mL)萃 取，并且有機層使用水以及鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。產(chǎn)物使用硅膠柱色譜(2-3% 甲醇/ 二氯甲烷)進行純化。將這些部分濃縮，使用二氯甲烷(約5mL)/醚(約IOmL)/己 烷(約15-20mL)進行研磨并且過濾白色固體以獲得5. 52g(34% ) ；MS m/z :434_)。步驟2。向異丙醇(70mL)中的來自步驟1的產(chǎn)物(5. 52g，12. 7mmol) (1’-羧酸叔 丁基酯-6-(2，2-二甲基-4-氧代-丁酸)-螺[1，3_苯并二噁英-2，4’_哌啶])中加入胼 的一水合物(0. 956mL，19. lmmol)并且將反應(yīng)在80°C加熱過夜并且濃縮。將殘余物在水/ 二氯甲烷之間分配，使用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且濃縮以獲得5. 4g( > 95% )的一種 粗產(chǎn)物；MS m/z 430 (M+H)。步驟3。實例35.向二氯甲烷(IOOmL)中的來自步驟2的產(chǎn)物(1’ -羧酸叔丁基 酯-6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-2H-噠嗪-2-酮)-螺[1，3-苯并二噁英-2，4，-哌啶]) (5. 46g, 12. 7mmol)中加入三氟乙酸(10mL，129. 8mmol)并且將反應(yīng)在室溫下攪拌4h并 且濃縮。將該產(chǎn)物與苯共沸并且在真空中干燥以產(chǎn)生5. 6g的粗產(chǎn)物，為一種油；MS m/z 330(M+H)。步驟4。實例34.向在DMF (IOmL) /甲醇(50mL) /乙酸(3mL)中的來自步驟3的產(chǎn) 物(1，-H-6-(4，4-二甲基-噠嗪酮)-螺[1，3-苯并二噁英-2，4，-哌啶]三氟乙酸鹽) (5. 6g,12. 6mmol)以及環(huán)丁酮(2. 83mL，37. 9mmol)中在冷卻在0°C的氬氣下緩慢地分部分 實例34加入氰基硼氫化鈉(3. 97g，63. 2mmol)。將反應(yīng)在60°C加熱過夜并且濃縮。將反應(yīng)在二氯甲 烷/IN碳酸鈉之間分配，用水以及鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且濃縮。將產(chǎn)物使用一個單 步的硅膠柱(5%甲醇/ 二氯甲烷)進行純化并且濃縮。將游離的堿溶解在氯仿(約50mL) 中并且加入IN HCl/醚(約17mL)。在加入醚之后收集產(chǎn)物以產(chǎn)生3. 64g(67% )的白色固 體；mp 269-270 0C MS m/z :384(M+H)。 以下的實例使用對實例34的程序的變更或在此描述的方法來合成。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物尤其有用于作為治療劑。具體地，這些化合物有用于與H3受體相互作用。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防疾病以及障礙的一種方法，如在 此所披露的那些，該方法包括對需要這種治療或預(yù)防的一位受試者給予一個治療有效量的 本發(fā)明的一種化合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于抑制H3活性的一種方法，該方法包括以 足以導(dǎo)致有效抑制的一個量提供本發(fā)明的一種化合物。具體地，可以給予本發(fā)明的化合物 以治療以下疾病以及障礙例如昏睡病或其他睡眠/覺醒障礙(例如阻塞性睡眠性呼吸暫停 /呼吸減弱綜合征、以及倒班工作睡眠障礙)、攝食行為障礙、飲食失調(diào)、肥胖癥、認(rèn)知障礙、 喚醒疾患、記憶障礙、心境障礙、情緒注意力改變、注意力不足過動癥(ADHD)、阿爾茨海默病 /癡呆、精神分裂癥、疼痛、緊張、偏頭痛、暈動病、抑郁、精神性障礙、癲癇、胃腸失調(diào)、呼吸障 礙(例如哮喘)、炎癥、以及心肌梗塞。在某些實施方案中，可以給予這些化合物以治療昏睡 病或其他睡眠/覺醒障礙(例如阻塞性睡眠性呼吸暫停/呼吸減弱綜合征、以及倒班工作 睡眠障礙)、肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力不足過動癥(ADHD、以及癡呆。在其他實施方案中，可 以給予這些化合物以治療昏睡病或其他睡眠/覺醒障礙(例如阻塞性睡眠性呼吸暫停/呼 吸減弱綜合征、以及倒班工作睡眠障礙)，或者它們可以用來治療肥胖癥，或它們可以用來 治療認(rèn)知障礙，或它們可以用來治療注意力不足過動癥(ADHD)，或它們可以用來治療癡呆。本發(fā)明的化合物或者顯示出或者預(yù)期顯示出了 H3抑制并且因此用于治療在此所 描述的適應(yīng)癥。此類應(yīng)用可以使用例如如以下所提出的以下的測定來確定。它們并非旨在 或是會理解為對披露范圍的限制。鼠H3測定細(xì)胞系發(fā)展以及膜制備。將鼠H3受體cDNA從逆轉(zhuǎn)錄的RNA(從鼠的丘腦、下丘腦、 紋狀體以及前額皮質(zhì)匯集)進行PCR擴增，具有一個序列對應(yīng)于Genbank053506 的bp#338-1672，它編碼整個的445-氨基酸鼠組胺H3受體。這被設(shè)計成pIRES-ne03哺乳 動物表達載體，它被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染到CH0-A3細(xì)胞系(Euroscreen，Belgium)中，隨后進行通過 有限稀釋的克隆選擇。獲得細(xì)胞并且將細(xì)胞顆粒冷凍(-80°C )。將細(xì)胞顆粒再懸浮在5mM 的Tris-HCl (pH 7. 5)與5nM EDTA以及一個蛋白酶抑制劑混合物(cocktail)中(Complete Protease Inhibitior Tablets, Roche Diagnostics)。使用一個 Polytron 細(xì)胞勻漿機將 細(xì)胞進行分裂并且將懸浮液以IOOOx g在4°C離心10分鐘。將顆粒丟棄并且將上清液以 40，OOOx g在4°C離心30分鐘。將這種膜顆粒在含有50mM的Tris-HCl (pH 7. 5)與0. 6mM EDTA、5mM MgCl2以及蛋白酶抑制劑的膜緩沖液中洗滌，如以上進行再離心，并且將最終的 顆粒再懸浮在膜緩沖液加250mM的蔗糖中并且在_80°C冰凍。放射性配體結(jié)合。將膜再懸浮在50mM Tris HCl (pH 7.4)、5mM MgCl2^O. 1% BSA 中。將膜懸浮液(每孔IOyg蛋白)在一個96孔的微量滴定板上使用[3H]-N-α-甲基組 胺(大約InM終濃度)、處于不同濃度(0. 01ηΜ-30 μ Μ)的試驗化合物以及閃爍親近測定法 的顆粒(Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以 80 μ 1 的最終體積在室 溫下孵育4小時(免受光)。在10 μ M的clobenpropit存在下確定了非特異性結(jié)合。使用 MicroBeta閃爍計數(shù)器測量結(jié)合到受體上的放射性配體以及因此閃爍親近測定法的顆粒。GTP γ S結(jié)合。將膜再懸浮到含有ImM EDTA、0. 17mg/ml 二硫蘇糖醇、IOOmM的 NaCl,30 μ g/ml的皂苷以及5mM的MgCl2的20mM的HEPES pH 7. 4中。對于反相激動劑活 性的測量，將增加濃度的試驗化合物在96孔的微量滴定板中用IOyg/孔的膜蛋白、5 μ M
56GDP、閃爍親近測定法的顆粒(Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以及 [35S]-GTP γ S (0. InM終濃度)進行孵育。在黑暗中在室溫下孵育45分鐘之后，將微量滴定 板以IOOOx g離心5分鐘并且使用一個MicroBeta閃爍計數(shù)器來計算結(jié)合到膜上的放射活 性。在10μ M的GTP的存在下測量非特異性結(jié)合。結(jié)合的[35S]-GTPyS的降低表明了在該 測定中的H3受體反激動劑活性。所試驗的化合物的拮抗劑活性以類似的實驗在以下條件 下確定。將膜再懸浮到含有ImM EDTA、0. 17mg/ml 二硫蘇糖醇、200mM的NaCl、30y g/ml的 皂苷以及20mM的MgCl2的20mM的HEPES pH 7. 4中。將膜在10 μ g/孔膜蛋白微量滴定板 中使用增加濃度的試驗化合物、20 μ M⑶P、閃爍接近法的顆粒以及[35S]-GTP yS(0. InM的 終濃度)加30nM R-α-甲基組胺進行孵育。將微量滴定板如以上所述的進行孵育并且處 理。R-α-甲基組胺刺激的[35S]_GTPyS結(jié)合的降低表明了在該測定中的H3受體的拮抗劑 活性。人類H3測定方法將穩(wěn)定表汰人類H3受體的CHO細(xì)胞(GenBank :NM_007232)獲得并且將細(xì)胞 顆粒冷凍(_80°C )。將細(xì)胞顆粒再懸浮在5mM的Tris-HCl (pH 7. 5)與5nM EDTA以及一個 蛋白酶抑制劑混合物中(Complete Protease Inhibitior Tablets,Roche Diagnostics)。 使用一個Polytron細(xì)胞勻漿機將細(xì)胞進行分裂并且將懸浮液以lOOOx g在4°C離心10分 鐘。將顆粒丟棄并且將上清液以40，OOOx g在4°C離心30分鐘。將這種膜顆粒在含有50mM 的Tris-HCl (pH 7. 5)與0. 6mMEDTA、5mM MgCl2以及蛋白酶抑制劑的膜緩沖液中洗滌，如以 上進行再離心，并且將最終的顆粒再懸浮在膜緩沖液加250mM的蔗糖中并且在-80°C冰凍。放射性配體結(jié)合。將膜再懸浮在50mM Tris HCl (pH 7. 4)、5mMMgCl2、0. 1 % BSA 中。將膜懸浮液(每孔IOyg蛋白)在一個96孔的微量滴定板上使用[3H]-N-α-甲基組 胺(大約InM終濃度)、處于不同濃度(0. 01ηΜ-30 μ Μ)的試驗化合物以及閃爍親近測定法 的顆粒(Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以 80 μ 1 的最終體積在室 溫下孵育4小時(免受光)。在10 μ M的clobenpropit存在下確定了非特異性結(jié)合。使用 MicroBeta閃爍計數(shù)器測量結(jié)合到受體上的放射性配體以及因此閃爍親近測定法的顆粒。GTP γ S結(jié)合。將膜再懸浮到含有ImM EDTA、0. 17mg/ml 二硫蘇糖醇、IOOmM的 NaCl、30y g/ml的皂苷以及5mM的MgCl2的20mM的HEPES pH 7. 4中。。對于反相激動劑 活性的測量，將增加濃度的試驗化合物在96孔的微量滴定板中用10μ g/孔的膜蛋白、5μΜ GDP、閃爍親近測定法的顆粒(Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以及 [35S]-GTP γ S (0. InM終濃度)進行孵育。在黑暗中在室溫下孵育45分鐘之后，將微量滴定 板以IOOOx g離心5分鐘并且使用一個MicroBeta閃爍計數(shù)器來計算結(jié)合到膜上的放射活 性。在10μ M的GTP的存在下測量非特異性結(jié)合。結(jié)合的[35S]-GTPyS的降低表明了在該 測定中的H3受體反激動劑活性。所試驗的化合物的拮抗劑活性以類似的實驗在以下條件 下確定。將膜再懸浮到含有ImM EDTA、0. 17mg/ml 二硫蘇糖醇、200mM的NaCl、30y g/ml的 皂苷以及20mM的MgCl2的20mM的HEPES pH 7. 4中。將膜在10 μ g/孔膜蛋白微量滴定板 中使用增加濃度的試驗化合物、20 μ M⑶P、閃爍接近法的顆粒以及[35S]-GTP yS(0. InM的 終濃度)加30nM R-α-甲基組胺進行孵育。將微量滴定板如以上所述的進行孵育并且處 理。R-α-甲基組胺刺激的[35S]_GTPyS結(jié)合的降低表明了在該測定中的H3受體的拮抗劑 活性。
可以與本發(fā)明結(jié)合使用的其他測定在以下提出。本發(fā)明的實例可以在以下的體內(nèi) 模型中試驗鼠中的促進覺醒活性的評估用于評估試驗化合物的促進覺醒活性所使用的方法是基于由Edgar和Seidel， Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,283 :757-769,1997 PffWi^E 的，并且將其通過引用以其全文結(jié)合在此。本發(fā)明的化合物或者已經(jīng)證明了或預(yù)期證明用于促進覺醒活性的應(yīng)用。致渴模型(Dipsogenia Model)在鼠中抑制組胺促效劑所誘導(dǎo)的飲水。當(dāng)或 者外圍地或者在中央給藥時，組胺以及H3-選擇性促效劑(R)-a-甲基組胺(RAMH)誘導(dǎo) 7 鼠的飲 /K 行為(Kraiy, F. S.，June, K. R. 1982 Physiol. Behav. 28 :841· ；Leibowitz, S.F. 1973 Brain Res. 63 :440 ；Ligneau X. ,Lin,J-S. ,Vanni-Mercier G. ,Jouvet M. ,Muir J. L. , Ganellin C. R. , Stark H. , Elz S. , Schunack W. , Schwartz, J-C. 1998 J Pharmco 1. Exp. Ther. 287 :658_66. ；Clapham, J. and Kilpatrick G.J. 1993 Eur.J. Pharmacol. 232 99-103)，受H3受體拮抗劑噻普酰胺以及ciproxifan所阻止的一種作用。本發(fā)明的化合物 已經(jīng)證明了亦或預(yù)期會阻止RAMH誘導(dǎo)的飲水行為。新物體辨別新物體辨別(N0D ；還稱為新物體識別)是對于短期視覺識別記憶 的一禾中iil胃，i亥iil胃由 Ennaceur Delacour PJiim^E (Ennaceur, A. and Delacour, J. (1988)Behav Brain Res 31 :47_59)。社會識別社會認(rèn)可(SR)是對于短期社會(嗅覺)記憶的一種測定，它最先由 Thor 以及 Holloway 描述(1982). Thor, D. and Holloway, W. (1982) J Comp Physiolog Psychcol 96 :1000_1006。本發(fā)明的化合物或者顯示出或者預(yù)期顯示出了 H3抑制并且因此用于治療在此所 描述的適應(yīng)癥。表B列出了對于本發(fā)明的實例1-18的人類以及鼠H3結(jié)合數(shù)據(jù)。在此所描述的人 類氏以及鼠H3方法中對于實例1-41的結(jié)合常數(shù)(Ki)用字母描述符來表達以表示以下的 范圍“+++” 是小于 200nM ；‘‘++，，是 200-1000nM ;‘‘ +，，是> IOOOnM0表 B 劑量以及配方出于治療的目的，本發(fā)明的化合物可以是通過導(dǎo)致活性藥劑與受試者體內(nèi)的藥劑 作用位點相接觸的任何方法來進行給藥。通過可供用于與藥物制劑結(jié)合使用的任何一種常 規(guī)的方式可以對這些化合物進行給藥，這些化合物作為單獨的治療劑或與其他治療劑(如 鎮(zhèn)痛藥)進行聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物優(yōu)選給予治療有效量，用于針對在此所說明的疾 病和障礙來治療對其有需要的受試者。治療有效量可以由作為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的主治診斷醫(yī)生通過使用常規(guī)的 方法很容易得到確定。有效劑量將依賴多種因素而進行變化，這些因素包括疾病或障礙的 進展的類型和程度、具體病患的總體健康狀況、所選擇的化合物的相對生物學(xué)療效、活性藥 劑與適當(dāng)?shù)馁x形劑的配制品、以及給藥途徑。典型地，這些化合物將以較低的劑量水平進行 給藥，伴有逐步的增加直到達到所希望的效果。典型的劑量范圍是每天從體重的大約0. 01mg/kg至大約100mg/kg，其中優(yōu)選的劑 量是每天從體重的大約0. 01mg/kg至10mg/kg。優(yōu)選的每日劑量對于成年人而言包括大約 25,50,100以及200mg，以及在兒童中的一個等效的劑量。這些化合物可按照一種或多種 單劑量的形式進行給藥。單劑量的范圍是從大約Img至大約500mg，每天給予一至四次，優(yōu) 選從大約IOmg至大約300mg，每天兩次。在說明有效劑量的一個替代性的方法中，口服的 單劑量是為了在受試者體內(nèi)達到大約0. 05 μ g/ml至20 μ g/ml (并且優(yōu)選大約1 μ g/ml至 20 μ g/ml)的血清水平而必需的劑量。本發(fā)明的化合物可通過與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合而被配制到 藥物組合物之中?；谒x定的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐來選擇賦形劑，如(例如) ^ Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. ；Gennaro, A. R. , Ed.； Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia，PA，2000 中所說明?？梢詫@些組合物 進行配置以控制和/或推遲這種或這些活性藥劑的釋放，如在速溶、修飾性釋放、或持續(xù)釋 放性配制品中。此類控釋、或延長釋放的組合物可以利用例如生物相容性的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或在本領(lǐng)域中已知的 其他固體或半固體的聚合物基質(zhì)?？梢詫@些組合物進行制備，用于通過以下方式進行給藥口服的方式；腸胃外 的方式，包括靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、和皮下的途徑；局部的或經(jīng)皮的方式；經(jīng)粘膜的方式，包括 直腸的、經(jīng)陰道的、舌下的、以及口腔的途徑；眼部的方式；或者吸入的方式。優(yōu)選地，對這 些組合物進行制備，用于口服給藥，特別是處于片劑、膠囊或糖漿的形式；用于腸胃外給藥， 特別是處于液體溶液、懸浮液或乳液的形式；用于鼻內(nèi)給藥，特別是處于粉末、鼻滴劑、或氣 溶膠的形式；或者用于局部給藥，如乳劑、軟膏、溶液、懸浮體氣溶膠、粉末以及類似物。對于口服給藥而言，這些片劑、丸劑、粉末、膠囊、錠劑以及類似物可含有以下物質(zhì) 中的一種或多種稀釋劑或填充劑，如淀粉、或纖維素；粘合劑，如微晶纖維素、明膠、或聚 乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉或纖維素衍生物；潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂；助流劑，如膠 態(tài)二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或者調(diào)味劑，如薄荷或櫻桃調(diào)味劑。膠囊可含有以上 列出的賦形劑中的任何一種，并且可額外地含有一種半固體的或液體的載體，如一種聚乙 二醇。這些固體口服劑型可具有糖、蟲膠、或腸道藥劑的包衣。液體制劑可處于水性或油性 懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑、等等的形式，或著可以是作為一種干燥的產(chǎn)物而存在，用于 在使用之前用水或其他適宜運載體進行改造。此類液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，如表面 活性劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑和調(diào)味劑、染料、以及防腐劑。此類組合物還可以通過腸胃外進行給藥。可注射用途可接受的藥物形式包括，例 如無菌水溶液、或懸浮液。水性載體包括醇類與水、緩沖介質(zhì)、以及類似物的混合物。非水 性溶劑包括醇類和乙二醇類，如乙醇、以及聚乙二醇；油類，如植物油；脂肪酸類和脂肪酸 酯類，以及類似物。可以加入的其他組分包括表面活性劑，如羥丙基纖維素；等滲劑，如氯 化鈉；液體和營養(yǎng)物補充劑；電解質(zhì)補充劑；控制活性化合物釋放的藥劑，如單硬脂酸鋁、 以及不同的共聚物；抗菌劑，如三氯叔丁醇、或苯酚；緩沖劑，以及類似物。腸胃外制劑可以 被裝入安瓿、一次性注射器或多個劑量的小瓶中。針對這些活性化合物而言，其他潛在有用 的腸胃外遞送系統(tǒng)包括乙烯_乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)、以及脂 質(zhì)體。其他可能的給藥方式包括用于吸入的配制品，它們包括諸如干粉、氣溶膠、或滴劑 的形式。它們可以是水性溶液，含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨膽酸鹽以及脫氧 膽酸鹽，或油性溶液，用于以鼻滴劑的形式進行給藥，或者作為一種凝膠在鼻內(nèi)進行施用。 用于局部使用的配制品是處于軟膏、乳劑、或凝膠的形式。典型地，這些形式包括一種載體 (如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇、或它們的組合)以及乳化劑(如月桂基硫酸鈉)或 膠凝劑(如黃蓍膠)。適宜于經(jīng)皮給藥的配制品可作為分片的貼劑來提供，如在貯庫或微貯 庫系統(tǒng)、粘合劑擴散受控系統(tǒng)或基質(zhì)分散型系統(tǒng)中。用于口腔給藥的配制品包括，例如糖錠 或軟錠劑，并且還可以包括一種調(diào)味劑基質(zhì)(如蔗糖或阿拉伯膠)以及其他的賦形劑(如 甘氨膽酸鹽)。適宜于直腸給藥的配制品優(yōu)選作為單位劑量的栓劑而存在，這些栓劑與一種 固態(tài)基質(zhì)的載體(如可可脂)一起，并且可以包括一種水楊酸鹽/酯。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解到的，鑒于以上的傳授內(nèi)容，本發(fā)明的多種改變 和變化是可能的。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，在所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)，本發(fā)明可以如除在 此確切說明之外的其他方式來進行，并且本發(fā)明的范圍旨在涵蓋所有此類變化。
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權(quán)利要求
一種具有化學(xué)式(I)的化合物或它的一種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中R1是H、C1 C4烷基、或C3 C8環(huán)烷基；W是 CH2 、 CH2CH2 、或 CH2 O ；k是0、1、或2；m是0、1、或2；并且m和k之和是1、2、或3；Y2＝Y(jié)3是 C(X)＝CH 或 CH＝C(X) ；X是R2、 OR2、 (C1 C3烷基) R2、 O (C1 C3烷基) R2、 NHR2、 NHC(＝O)R2、或 NHC(＝O)NHR2；其中所述C1 C3烷基是用 OH或C1 C4烷氧基任選取代的；R2是A是F、Cl、或Br；R3是H、F、或C1 C4烷基；R4是H、F、或C1 C4烷基；R4A是H、F、Cl、Br、或C1 C4烷基；R5是H、F、或C1 C4烷基；R5A是H、F、Cl、Br、C1 C4烷基、或苯基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3 C6環(huán)烷基環(huán)，該C3 C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；可替代地，R4A和R5A、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的苯環(huán)，該苯環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；一個C3 C6環(huán)烷基環(huán)，該C3 C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1、2、或3個R14取代；一個5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、O、以及S的雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1、2、或3個R14取代；或一個5至6元稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、O、S、SO、以及SO2的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用1、2、或3個R14取代；R6是H、F、或C1 C4烷基；R7是H、F、Cl、Br、或C1 C4烷基；R8是H、 C(＝O)R27、 CO2R27、被1 3個R20任選取代的C1 C6烷基；被1 3個R20A任選取代的C3 C8環(huán)烷基；被1 3個R20A任選取代的C6 C10芳基；被1 3個R20A任選取代的C7 C15芳烷基；或一個5至10元的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、O、以及S的雜原子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1 3個R20A取代；R9，每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、C1 C4烷基、或C1 C4烷氧基；R10是F、Cl、Br、C1 C3烷基、或C1 C3烷氧基；R14每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、I、 OR21、 OR22、 NR23R24、 NHOH、 NO2、 CN、 CF3、(＝O)、 C(＝O)R21、 CO2R21、 OC(＝O)R21、 C(＝O)NR23R24、 NR27C(＝O)R21、 NR27C(＝O)OR21、 OC(＝O)NR23R24、 NR27C(＝S)R21、 SR21、 S(O)R21、或 S(O)2R21；用OR26任選取代的C1 C6烷基；C2 C6鏈烯基、或C2 C6炔基；R20每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、I、 OR21、 OR22、 NR23R24、 NHOH、 NO2、 CN、 CF3、(＝O)、 C(＝O)R21、 CO2R21、 OC(＝O)R21、 C(＝O)NR23R24、 NR27C(＝O)R21、 NR27C(＝O)OR21、 OC(＝O)NR23R24、 NR27C(＝S)R21、 SR21、 S(O)R21、或 S(O)2R21；用OR26任選取代的C1 C6烷基；C2 C6鏈烯基、C2 C6炔基、C3 C7環(huán)烷基、苯基、3 至7 元雜環(huán)烷基基團、或5 或6 元雜芳基基團；R20A每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、Br、I、 OR21、 OR22、 NR23R24、 NHOH、 NO2、 CN、 CF3、(＝O)、 C(＝O)R21、 CO2R21、 OC(＝O)R21、 C(＝O)NR23R24、 NR27C(＝O)R21、 NR27C(＝O)OR21、 OC(＝O)NR23R24、 NR27C(＝S)R21、 SR21、 S(O)R21、或 S(O)2R21；用OR26任選取代的C1 C6烷基；C2 C6鏈烯基、或C2 C6炔基；R21每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1 C6烷基、C6 C10芳基、或C7 C15芳烷基；R22每次出現(xiàn)時獨立地是羧基基團上的羥基基團除去之后的一個氨基酸殘基；R23和R24每次出現(xiàn)時獨立地是選自H、C1 C6烷基、以及C6 C10芳基；可替代地，R23和R24、與它們所連的氮原子一起可以形成一個3至7元的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、O、以及S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用＝O取代；R26是H或C1 C6烷基；R27是H或C1 C6烷基；n是0、1、2、或3；并且z是0、1、2、3、4、5、或6。FPA00001188302100011.tif,FPA00001188302100012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是C3-C8環(huán)烷基。
3.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1是環(huán)丁基或環(huán)戊基。
4.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中W是-CH2-或-CH2-CH2-。
5.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2是
6.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4和R5與它們所連的多個碳原子一 起形成了一個稠合的環(huán)丙基或環(huán)丁基的環(huán)。
7 .如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中1^和R5a與它們所連的多個碳原子一 起形成了一個稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán) 己基的環(huán)。
8.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中k是1。
9.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中m是1。
10.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中m與k之和是2。
11.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Y2= Y3是-C⑴=CH-。
12.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X是R2。
13.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X是-OR2。
14.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R8是H。
15.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R8是被1-3個R2°任選取代的C1-C6焼基。
16.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R8是C1-C6烷基。
17.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R9是C1-C4烷基。
18.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中η是0。
19.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中η是1。
20.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中ζ是0。
21.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，該化合物是具有化學(xué)式(II)的一種化合以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可接受 的鹽的形式， 其中R1是C3-C8環(huán)烷基； W 是-CH2-或-CH2-CH2-； X 是 R2、-OR2、或-NHR2 ； R2是 R3是H或C1-C4烷基； R4是H或C1-C4烷基； 1^是!1或C「C4烷基； R5是H或C1-C4烷基； R5a是H、C1-C4烷基、或苯基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合WC3-C6環(huán)烷基環(huán)， 該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1-3個R14取代；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成 一個稠合的苯環(huán)，該苯環(huán)任選地用1-3個R14取代； 一個C3-C6環(huán)烷基環(huán)，該C3-C6環(huán)烷基環(huán)任選地用1-3個R14取代； 一個5至6元稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、0、以及S的雜原 子，其中所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代；或一個5至6元稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一、二、或三個選自N、O、S、SO、以及 SO2的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)任選地用1-3個R14取代； R6是!！或^-仏烷基；并且 R7是H或C1-C4烷基；
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1是環(huán)丁基或環(huán)戊基。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R2是
24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R2是
25.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4和R5與它們所連的多個碳原子一起形成了 一個稠合的環(huán)丙基或環(huán)丁基的環(huán)。
26.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4InR5a與它們所連的多個碳原子一起形成了 一個稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基的環(huán)。
27.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R8是H。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是具有化學(xué)式(III)的一種化合物 以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可接受 的鹽的形式， 其中R1是C3-C6環(huán)烷基； W 是-CH2-或-CH2-CH2-； R2是 R3是H、甲基、或乙基； R4是H、甲基、或乙基； R4a是H、甲基、或乙基； R5是H、甲基、或乙基； R5a是H、甲基、或乙基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的C3-C6環(huán)烷基環(huán)；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成 一個稠合的苯環(huán)； C3-C6環(huán)烷基的環(huán)；一個5至6元的稠合的雜芳基環(huán)系統(tǒng)，包含一個、兩個、或三個選自N、0、以及S的雜原、t ι子；或一個5至6元的稠合的雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，包含一個、兩個、或三個選自N、0、S、SO以及 SO2的雜原子；R6是H、甲基、或乙基； R7是H、甲基、或乙基；R9每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基； R10是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；并且 η 是 0、1、或 2。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是具有化學(xué)式(III)的一種化合物 以及它的多種立體異構(gòu)體形式、多種立體異構(gòu)體形式的混合物、或多種藥學(xué)上可接受 的鹽的形式， 其中R1是環(huán)丁基或環(huán)戊基； W 是-CH2-或-CH2-CH2-； R2是 R3是H、甲基、或乙基； R4是H、甲基、或乙基； R4a是H、甲基、或乙基； R5是H、甲基、或乙基； R5a是H、甲基、或乙基；可替代地，R4和R5、與它們所連的多個碳原子一起可以形成一個稠合的環(huán)丙基、環(huán)丁 基、或環(huán)戊基的環(huán)；可替代地，R4a和R5a、與它們所連的多個碳原子一起可以形成了一個稠合的苯基、噻吩 基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基的環(huán)； R6是H、甲基、或乙基； R7是H、甲基、或乙基；R9每次出現(xiàn)時獨立地是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基； R10是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；并且 η 是 0、1、或 2。
30. 一種化合物，該化合物選自下組，其組成為或它們的一種藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項所述的一種化合物以及一種 或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
32.用于治療一種障礙的方法，該障礙選自下組，其組成為昏睡病或睡眠/覺醒障礙、 攝食行為障礙、飲食失調(diào)、肥胖癥、認(rèn)知障礙、喚醒疾患、記憶障礙、心境障礙、情緒注意力改 變、注意力不足過動癥(ADHD)、阿爾茨海默病/癡呆、精神分裂癥、疼痛、緊張、偏頭痛、暈動 病、抑郁、精神性障礙、癲癇、胃腸失調(diào)、呼吸障礙、炎癥、以及心肌梗塞，該方法包括對于需 要治療的一位受試者給予一個治療有效量的如權(quán)利要求1-30中任一項所述的化合物。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中該障礙是昏睡病或睡眠/覺醒障礙。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中該障礙是注意力不足過動癥。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中該障礙是認(rèn)知障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的化合物，它們作為H3拮抗劑/反激動劑的用途、用于制備它們的方法、以及它們的藥物組合物。
文檔編號C07D491/10GK101932585SQ200980103714
公開日2010年12月29日 申請日期2009年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月30日
發(fā)明者巴布·G·桑達爾, 羅伯特·L·赫德金斯, 雷德普帕雷迪·丹杜 申請人:賽福倫公司