專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為組胺h3受體配體治療抑郁的新哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及組胺受體配體。更具體地，本發(fā)明涉及組胺H3受體配體、其制備和其用途。
背景技術(shù)：
：為開(kāi)發(fā)新藥物，目前關(guān)注組胺H3受體。該受體是突觸前自身受體，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，皮膚中，以及器官，例如肺、腸，很可能脾臟和胃腸道中。近期證據(jù)表明，H3受體顯示出體內(nèi)和體外固有的、結(jié)構(gòu)活性(即，在缺少激動(dòng)劑的情況下，也是活性的)。起到反激動(dòng)劑作用的化合物能夠抑制這種活性。組胺H3受體已經(jīng)被證實(shí)可調(diào)節(jié)組胺的釋放，以及諸如5-羥色胺和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。一些組胺H3配體，例如組胺H3受體激動(dòng)劑或反激動(dòng)劑，可能增加這些神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)的釋放，然而其它組胺H3配體，例如組胺H3受體激動(dòng)劑，可能產(chǎn)生對(duì)組胺生物合成的抑制，以及對(duì)組胺釋放的抑制，還有其它神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制。這表明組胺H3受體激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和拮抗劑可能是神經(jīng)元活性的介質(zhì)。因此，組胺H3受體可能是新治療法的靶向。出版物中已經(jīng)公開(kāi)了咪唑衍生物組胺H3配體的制備和用途。但是，仍然需要其它的組胺H3配體。
發(fā)明內(nèi)容除非在本說(shuō)明書(shū)中另有說(shuō)明外，本說(shuō)明書(shū)中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA，B，C，D，E，F(xiàn)，andH，PergamonPress，Oxford，1979中規(guī)定的實(shí)例和規(guī)則，在此將示例性的化學(xué)結(jié)構(gòu)和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則引入本文作為參考。單獨(dú)使用或者作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”是指任何具有m至n個(gè)碳原子的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烴”是指僅包括碳原子和氫原子且至多14個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烴基團(tuán)(hydrocarbonradical)”或“烴基(hydrocarbyl)”是指從烴去除一個(gè)或多個(gè)氫所產(chǎn)生的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包含1至約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指包含1至約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且包含至少2個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且包含至少2個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指包含至少3個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且包含至少3個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且包含約7個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個(gè)至多約14個(gè)碳原子的一價(jià)烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2離域電子)的多不飽和碳環(huán)，并且包含5個(gè)至多約14個(gè)碳原子的二價(jià)烴基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(heterocycle)”是指具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個(gè)至多約20個(gè)原子的含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O、P和S。雜環(huán)可以為飽和或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且雜環(huán)可以含有不止一個(gè)環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個(gè)環(huán)時(shí)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)(fusionring)通常是指共享其間兩個(gè)原子的至少兩個(gè)環(huán)。雜環(huán)可以具有芳香性或不具有芳香性。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，“雜芳族”是指具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包含至少3個(gè)至多約20個(gè)原子的含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O、P和S，其中含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2離域電子)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)狀基團(tuán)(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)狀部分(heterocyclicmoiety)”、“雜環(huán)狀(heterocyclic)”或“雜環(huán)(heterocyclo)”是指從雜環(huán)去除一個(gè)或多個(gè)氫而得到的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基(heterocyclyl)”是指從雜環(huán)去除一個(gè)氫原子而得到的一價(jià)基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclylene)”是指從雜環(huán)去除兩個(gè)氫而得到的二價(jià)基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接到一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”是指具有芳香性的亞雜環(huán)基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的亞雜環(huán)基團(tuán)。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“六元”是指具有含有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“五元”是指具有含有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。五元環(huán)雜芳基是具有五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的五元環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。六元環(huán)雜芳基是具有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的六元環(huán)雜芳基是吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“取代(的)”是指結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)C1-6烴基或含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)所替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。示例性的含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的化學(xué)基團(tuán)包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每個(gè)“R”為C1-6烴基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中所述硝基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯基環(huán)上的任何合適氫。作為第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“取代(的)”(后面為一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)的名稱(chēng))是指第二結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其是用一個(gè)或多個(gè)指定化學(xué)基團(tuán)代替第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫的結(jié)果。例如，“硝基取代的苯基”指硝基苯基。雜環(huán)包括，例如單環(huán)雜環(huán)，例如吖丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷(dioxane)、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚(indoline)、異二氫吲哚(isoindoline)、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿(mǎn)(chroman)、異色滿(mǎn)(isochroman)、呫噸、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹諾里西定(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，其中在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如單環(huán)雜環(huán)基，如吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二烷基、1，3-二烷基、二烷基(dioxanyl)、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜?；脱蹼s環(huán)庚烷基(hexamethyleneoxidyl)。此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。而且，雜環(huán)基包含多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族或非芳族二者)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿(mǎn)基、異色滿(mǎn)基、呫噸基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、菲噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹諾里西定基。除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基，其中在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)基的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基；和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基團(tuán)。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烴基團(tuán)。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)的前綴使用時(shí)，“鹵化的”指所述基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素代替?！癛T”或“rt”是指室溫。一方面，本發(fā)明提供式I、II或III的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者它們的混合物其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，所述氮與式I、II或III中的所述羰基直接相連，在它們之間形成酰胺鍵，并且所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可為式I的化合物，其中Ar1由下式表示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxiny)；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基、2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨(dú)立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價(jià)基團(tuán)，例如其中Ar1為二價(jià)芳族基團(tuán)，例如1，2-亞苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式I表示，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺?；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自及其藥學(xué)可接受的鹽。應(yīng)該理解，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以對(duì)映或非對(duì)映形式存在或分離成對(duì)映或非對(duì)映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I或II化合物的任何可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或它們的混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以通過(guò)如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學(xué)活性原料合成，或者基于下面所描述的不對(duì)稱(chēng)合成。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以作為幾何異構(gòu)體，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括式I或II化合物的任何幾何異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明包含式I、II或III化合物的互變異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化形式，例如水合形式或者非溶劑化的形式存在。還可以理解，本發(fā)明包含式I、II或III化合物的所有這些溶劑化形式。式I、II或III化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽通?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)操作獲得，例如通過(guò)使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應(yīng)，得到生理學(xué)可接受的陰離子。也可以通過(guò)在含水介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機(jī)胺(例如膽堿或甲葡胺)處理具有合適酸性質(zhì)子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)處理以制備相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，上述式I、II或III的化合物可以被轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明的化合物在治療其中與組胺H3受體的相互作用是有益的多種病癥和疾病中是有效的。因此，該化合物可用于，例如治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的疾病。本發(fā)明的化合物在治療中，特別是各種抑郁病癥的治療是有效的。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自身免疫疾病，例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類(lèi)似手術(shù)需要，用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應(yīng)、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物在治療以下疾病中是有效的肥胖癥、癲癇癥、阿耳茨海默氏病、癡呆(dementia)、精神分裂癥(schizophrenia)、認(rèn)知缺陷(cognitivedefect)、鼻炎、認(rèn)知障礙(cognitiondisorders)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(centralnervoussystemdisease)、神經(jīng)障礙(neurologicaldisorder)、癲癇癥(epilepsy)、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(attentiondeficithyperactivitydisorder)、進(jìn)食障礙(eatingdisorder)、過(guò)敏性鼻炎(allergicrhinitis)、過(guò)敏癥(allergy)、炎癥(inflammation)、偏頭痛(migraine)、睡眠障礙(sleepdisorder)、發(fā)作性睡病(narcolepsy)、焦慮障礙(anxietydisorder)、精神病癥(psychiatricconditions)、抑郁(depression)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、焦慮癥(anxiety)、雙相性精神障礙(bipolardisorder)、中風(fēng)(stroke)、睡眠障礙、精神障礙(mentaldisorder)、認(rèn)知障礙(cognitivedisorder)和非胰島素依賴(lài)性糖尿病(non-insulindependentdiabetes)。本發(fā)明的化合物可用作抗抑郁藥。不同藥劑的組合可用于實(shí)現(xiàn)治療抑郁所需的效果平衡。上述任何式I、II或III化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I、II或III化合物給藥至需要這種治療的患者。因此，本發(fā)明提供用于治療的上述式I、II或III化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供上述式I、II或III的化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”也應(yīng)該相應(yīng)理解。本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)″治療″還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀況或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。在用于治療溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的藥物組合物的形式通過(guò)各種路徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部地、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)(intracerebroventricularly)和注入關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，給藥路徑可以為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。當(dāng)確定對(duì)于特定患者最適合的個(gè)用藥法和劑量水平時(shí)，劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通常考慮的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎固體，其可以為與本發(fā)明微細(xì)粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過(guò)攪拌，在其內(nèi)分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中并使之冷卻和硬化。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“組合物”還意圖包括活性組分與作為載體并提供膠囊的包封材料的制劑，其中活性組分(有或沒(méi)有其它載體)由此被與之結(jié)合的載體包裹著。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無(wú)菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為聚乙二醇水溶液的形式?？诜盟芤嚎梢酝ㄟ^(guò)將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、增溶劑和增稠劑來(lái)制備?？诜玫暮鞈覄┛梢酝ㄟ^(guò)將微細(xì)粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來(lái)制備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領(lǐng)域已知的其它懸浮劑?；诮o藥的方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優(yōu)選0.10至50w％的本發(fā)明化合物，所有百分比都是基于組合物總重。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括單個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在被治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I、II或III化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I、II或III化合物在制造用于治療抑郁的藥物中的用途。此外，提供式I或II的任何化合物在制備用于治療各種抑郁病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I、II或III化合物給藥給需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。特別是，提供用于治療，更具體地用于治療抑郁的藥物組合物，包括式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。此外，提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，包括式I或II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。在另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯反應(yīng)，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯結(jié)合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、1，2，3，4-四氫-萘-5-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基、喹啉-2-基、異喹啉-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙?；?-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；被酋；h(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結(jié)構(gòu)Q中左側(cè)的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。在具體的實(shí)施方案中，結(jié)合Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯的步驟可在環(huán)境溫度和在有機(jī)堿，例如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。所述鹵代甲酸酯可為氯甲酸(4-硝基苯基)酯。在另一方面，本發(fā)明提供制備式II化合物的方法，包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯反應(yīng)，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備式II化合物的方法包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯結(jié)合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；⒁阴；?、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺?；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結(jié)構(gòu)Q中左側(cè)的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。在具體的實(shí)施方案中，結(jié)合Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯的步驟可在環(huán)境溫度和在有機(jī)堿，例如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。所述鹵代甲酸酯可為氯甲酸(4-硝基苯基)酯。生物學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)溫血?jiǎng)游?例如，人)中的H3受體具有活性。特別地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是有效的H3受體配體。體外測(cè)定、紅外證實(shí)了這些意料不到的活性。這些活性可能與體內(nèi)活性相關(guān)，以及可能不與結(jié)合親合性線性相關(guān)。在這些體外測(cè)定中，測(cè)試化合物對(duì)H3受體的活性，并且獲得pIC50以確定具體化合物對(duì)H3受體的活性。FLIPR測(cè)定鑒定人H3受體的拮抗劑細(xì)胞培養(yǎng)H3受體響應(yīng)組胺而激活，這調(diào)節(jié)了人H3受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員。這種Ca2+的增加能夠使用熒光成像板讀數(shù)計(jì)(FLIPR)，利用Fluo-3AM裝載的H3受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞來(lái)測(cè)定。在T225cm2組織培養(yǎng)瓶中，在補(bǔ)充有10％(v/v)熱滅活的胎牛血清的NUTHams(具有1％(v/v)谷氨酰胺)中培養(yǎng)CHO-H3-Gα16轉(zhuǎn)染細(xì)胞，為單層形式，細(xì)胞在1mg/ml遺傳霉素抗生素選擇和1mg/mlZeocin選擇下生長(zhǎng)。在具有5％CO2的潮濕氣氛中，在37℃保持培養(yǎng)物，每三天傳代。測(cè)定緩沖液向1000mLHanks平衡鹽溶液中，加入4.8gHEPES和0.714g丙磺舒(其溶解在5mL1MNaOH中，并加入所述溶液中)。用NaOH將該緩沖液的pH調(diào)節(jié)至7.4。對(duì)化合物制劑板，制備含有10％DMSO(v/v)的測(cè)定緩沖液。通常，200ml(含有20ml凈DMSO)對(duì)12×384板是足夠的。裝載緩沖液向120mL測(cè)定緩沖液中，加入100mgBSA和1小瓶MDCFLIPRCalcium測(cè)定試劑(溶解在測(cè)定緩沖液中)，然后立即裝載細(xì)胞化合物載體對(duì)照緩沖液將400μLDMSO加到20mL測(cè)定緩沖液中，生成2％(v/v)溶液(最終濃度0.4％(v/v))FLIPR測(cè)定組胺EC50確定使用1×離解溶液收獲細(xì)胞，在聚-D-賴(lài)氨酸涂覆的FLIPR板上進(jìn)行平板接種18-24小時(shí)，密度為1.0×104細(xì)胞/孔，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。傾斜倒出細(xì)胞中的培養(yǎng)基，用薄紙輕輕地吸去板上任何過(guò)量的培養(yǎng)基。將30μL裝載緩沖液加到全部孔中，在37℃保持90分鐘。準(zhǔn)備96孔組胺EC50板，然后將40μL定位轉(zhuǎn)移(index)至384孔板中的4個(gè)象限中。準(zhǔn)備96孔化合物載體板，并定位轉(zhuǎn)移至384孔板的一個(gè)象限。將板轉(zhuǎn)移至FLIPR，并使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程運(yùn)行。使用結(jié)果計(jì)算組胺的EC50。化合物測(cè)試使用1×離解溶液收獲細(xì)胞，在聚-D-賴(lài)氨酸涂覆的FLIPR板上進(jìn)行平板接種18-24小時(shí)，密度為1.0×104細(xì)胞/孔，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。傾斜倒出細(xì)胞中的培養(yǎng)基，用薄紙輕輕地吸去板上任何過(guò)量的培養(yǎng)基。將30μL裝載緩沖液加到全部孔中，在37℃保持90分鐘。準(zhǔn)備96孔組胺板(×10EC50)，然后將60μL定位轉(zhuǎn)移至384孔板中的4個(gè)象限中。準(zhǔn)備96孔化合物載體板，并定位轉(zhuǎn)移至384孔板的一個(gè)象限。在96孔板中準(zhǔn)備ATP板，然后將60μL定位轉(zhuǎn)移至384孔板中的4個(gè)象限中。將板轉(zhuǎn)移至FLIPR，并使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程運(yùn)行。將裝載緩沖液中的30μL細(xì)胞置于FLIPR384板的各孔中；加入10μL化合物溶液，讀取數(shù)值5分鐘，以確定化合物作用；加入10μL激動(dòng)劑溶液，讀取數(shù)值，以確定激動(dòng)劑響應(yīng)；加入10μLATP，讀取數(shù)值5分鐘，以確定ATP響應(yīng)。最終測(cè)定濃度化合物濃度范圍＝10μM至0.1μM；載體0.4％DMSO；組胺＝2×計(jì)算的EC50；ATP＝11μM測(cè)定[3H]-組胺抑制劑對(duì)人重組H4受體的結(jié)合利用結(jié)合測(cè)定，確定本發(fā)明化合物的pIC50值，這使得可以通過(guò)與來(lái)自過(guò)表達(dá)人重組H4受體的CHO細(xì)胞的膜結(jié)合來(lái)鑒定[3H]-組胺的抑制劑。適合進(jìn)行這種測(cè)定的細(xì)胞是可商購(gòu)的，例如獲自Euroscreen的目錄編號(hào)1220；適合進(jìn)行這種測(cè)定的[3H]-組胺是可商購(gòu)的，例如獲自Amersham的目錄編號(hào)TRK631；將化合物溶解在500μlDMSO中，并用DMSO稀釋?zhuān)玫交谒龌衔锏幕瘜W(xué)式量的1mM儲(chǔ)備液。將儲(chǔ)備液半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋在DMSO中，得到化合物濃度1000、300、100、30和10μM。通常，確定兩個(gè)5點(diǎn)曲線。對(duì)于10點(diǎn)曲線而言，單個(gè)濃度通常為1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1和0.03μM。將測(cè)定緩沖液加入到上述各濃度中，得到10％(v/v)DMSO(1∶10稀釋)。以1％(v/v)DMSO中最終化合物濃度范圍為10、3、1、0.3和0.1μM，對(duì)5μl各稀釋的化合物溶液進(jìn)行測(cè)定，重復(fù)一次。以較低的濃度，測(cè)定更多的活性化合物。在96孔深孔板中進(jìn)行測(cè)定；所述板含有0.1-10μM化合物或20μM組胺；0.015mg蛋白質(zhì)/孔H4膜和3.9nM[3H]-組胺，最終體積為200μl。在室溫下培養(yǎng)板1.5小時(shí)。過(guò)濾，并從過(guò)濾器上收集各孔中的內(nèi)含物，用2×1mLTris/EDTA洗滌緩沖液洗滌。將過(guò)濾器在60℃干燥約2小時(shí)，并且通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)確定[3H]。分析數(shù)據(jù)，作出抑制曲線，并且使用4參數(shù)的logistic模型，通過(guò)非線性回歸估計(jì)pIC50。IC50為化合物相對(duì)于板對(duì)照物產(chǎn)生50％抑制時(shí)的濃度。在該測(cè)定中，使用噻普酰胺(thioperamide)作為標(biāo)準(zhǔn)化合物。抑制百分比＝100-((試樣讀數(shù)-NSB讀數(shù))/(對(duì)照讀數(shù)-NSB讀數(shù))×100)pIC50＝-log(IC50)實(shí)施例通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步更詳細(xì)地描述本發(fā)明，所述實(shí)施例描述了可制備、純化、分析和生物測(cè)試本發(fā)明化合物的方法，并且這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。下述實(shí)施例中所用的縮寫(xiě)和一般工藝條件aq.含水；atm大氣壓；BOC1，1-二甲基乙氧基羰基；ACN乙腈；DCM二氯甲烷；DMRN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；EtOH乙醇；Et2O乙醚；EtOAc乙酸乙酯；h小時(shí)；HPLC高效液相色譜；EDC·HCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT1-羥基苯并三唑；MeOH甲醇；min分鐘；MS質(zhì)譜；NMR核磁共振；psi磅/平方英寸；RT室溫；sat.飽和的；TEA三乙胺；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃。溫度表示為攝氏度(℃)。除非另有說(shuō)明外，操作是在室溫或環(huán)境溫度(18-25℃)進(jìn)行的。除非另有說(shuō)明外，色譜是指硅膠快速柱色譜。溶劑混合物組合物表示為體積百分比或體積比。在描述將最終化合物轉(zhuǎn)換成檸檬酸鹽時(shí)，將游離堿溶解在MeOH、DCM或ACN中，與檸檬酸(1.0當(dāng)量)的甲醇溶液合并，減壓濃縮，并真空干燥(25-60℃)。當(dāng)指出從乙醚中過(guò)濾分離出所述鹽時(shí)，將化合物的檸檬酸鹽在乙醚中攪拌4-18小時(shí)，過(guò)濾回收，乙醚洗滌，并真空干燥(25-60℃)。實(shí)施例1N-(3，4-二氯苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺向3，4-二氯苯甲基胺(0.195g，1.11mmol)和二異丙基乙胺(0.193mL，1.11mmol)的4mLTHF溶液中，加入預(yù)先形成的氯甲酸(4-硝基苯基)酯(0.223g，1.11mmol)的4mLTHF溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3.5小時(shí)。向該溶液中，加入N-甲基哌嗪(0.442g，4.42mmol)，并且在室溫?cái)嚢枭傻娜芤?6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc(50mL)稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡吞妓釟溻c水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌該溶液。減壓除去溶劑，對(duì)殘余物進(jìn)行超臨界流體色譜分析(21mm×150mm二醇鍵合的SiO2(6μm粒度)，等度方法，25％MeOH(含有0.5％異丙基胺)/CO2)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.245g，73％)。MSm/z302.2(M+H)+；1HNMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.22-2.26(m，4H)，3.25-3.31(m，4H)，4.20(d，J＝5.8Hz，2H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)。上述操作可用于合成下列化合物*高分辨分析型MS方法在電噴霧正交飛行時(shí)間質(zhì)譜儀上，以正離子電噴霧模式，采用約6500的分辨率，采取數(shù)據(jù)。利用反相HPLC進(jìn)樣進(jìn)行測(cè)量，使用線性ACN/水梯度，使用0.1％甲酸作為改性劑。使用lockspray附件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用利血平作為lock質(zhì)量化合物。此外，實(shí)施例1的操作可用于制備本發(fā)明書(shū)中以上描述的所有化合物。權(quán)利要求1.式I、II或III的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者它們的混合物其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，所述氮與式I、II或III中的所述羰基直接相連，在它們之間形成酰胺鍵，并且所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合，或者Ar1由下式表示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基、2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨(dú)立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價(jià)基團(tuán)，例如其中Ar1為二價(jià)芳族基團(tuán)，例如1，2-亞苯基。2.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者它們的混合物，其中Ar1由下式表示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基、2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨(dú)立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價(jià)基團(tuán)，例如其中Ar1為二價(jià)芳族基團(tuán)，例如1，2-亞苯基。3.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者它們的混合物，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；⒓籽趸驶?、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙?；?-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺?；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自4.化合物、及其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療抑郁的藥物中的用途。7.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。8.治療溫血?jiǎng)游镆钟舻姆椒?，包括?duì)需要這種治療的所述動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物的步驟。9.制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯反應(yīng)，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。10.制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與3-(1-哌啶子基)丙胺和鹵代甲酸酯結(jié)合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺?；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結(jié)構(gòu)Q中左側(cè)的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。11.制備式II化合物的方法包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯反應(yīng)，Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選地被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基，以及所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。12.制備式II化合物的方法包括使Ar1-Q-H與N-甲基哌嗪和鹵代甲酸酯結(jié)合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；⒁阴；?、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺酰基、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結(jié)構(gòu)Q中左側(cè)的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接，形成氨基。全文摘要本發(fā)明制備下述化合物及其鹽、其對(duì)映異構(gòu)體，其中Ar文檔編號(hào)C07D401/06GK1993340SQ200580026233公開(kāi)日2007年7月4日申請(qǐng)日期2005年7月27日優(yōu)先權(quán)日2004年8月2日發(fā)明者詹姆斯·福爾默,西蒙·F·亨特,彼得·漢利,史蒂文·韋索洛斯基申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司