組胺h4受體的苯并咪唑-2-基嘧啶調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】組胺舊受體的苯并咪唑-2-基嘧啶調(diào)節(jié)劑
[0001] 本申請要求2013年3月6日提交的美國臨時申請61/773, 706、2013年3月11日 提交的美國臨時申請61/776, 260以及2013年3月14日提交的美國臨時申請61/784, 909 的權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶、這類化合物的純化方法、包含這類化合物 的藥物組合物、獲得它們及使用它們治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥 的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 組胺H4受體（H4R)是所鑒定的組胺受體之一（有關(guān)綜述，參見：Fung-Leung，W. -P. 等人，《現(xiàn)代研究藥物觀點》（Curr.Opin.Invest.Drugs) 2004, 5 (11)，1174-1183;deEsch， I.J.P?等人，《藥理學(xué)趨勢》（TrendsPharmacol.Sci.) 2005, 26 (9)，462-469)。該受體存 在于骨髓和脾臟中，并在嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞（Liu，C.等人，《分子藥理 學(xué)》（Mol.Pharmacol.) 2001，59(3)，420-426 ;Morse，K.L?等人，《藥理學(xué)與實驗療法雜志》 (J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2001，296 (3)，1058-1066 ;Hofstra，C.L?等人，《藥理學(xué)與實驗 療法雜志》（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2003, 305 (3) ,1212-1221 ;Lippert，U?等人，《皮膚 病學(xué)研究雜志》（J.Invest.Dermatol.) 2004,123 (1)，116-123 ;Voehringer，D?等人，《免疫 學(xué)》（Immunity) 2004, 20 (3)，267-277)、CD8+T細胞（Gantner，F(xiàn).等人，《藥理學(xué)與實驗療法 雜志》（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2002, 303 (1)，300-307)、樹突狀細胞和類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 患者的人滑膜細胞（Ikawa，Y.等人，《生物與藥物通報》（Biol.Pharm.Bull.)2005,28(10)， 2016-2018)上表達。然而，在嗜中性粒細胞和單核細胞中的表達未完全確定（Ling，P.等 人，《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.) 2004,142 (1)，161-171)。受體表達至少部分地受 多種炎性刺激的控制（Coge，F(xiàn).等人，《生物化學(xué)和生物物理研究通訊》（Biochem.Biophys. Res.Commun.) 2001，284 (2)，301-309;Morse等人，2001)，從而支持了H4受體活化影響炎癥 應(yīng)答的說法。因為H4受體優(yōu)先在免疫活性細胞上表達，所以它與免疫應(yīng)答期間組胺的調(diào)節(jié) 功能密切相關(guān)。
[0004] 在免疫學(xué)和自身免疫性疾病的情況下，組胺的生物活性與變應(yīng)性應(yīng)答及其有害作 用如炎癥密切相關(guān)。引起炎癥應(yīng)答的事件包括物理刺激（包括外傷）、化學(xué)刺激、感染和異 物侵襲。炎癥應(yīng)答表征為疼痛、體溫升高、發(fā)紅、腫脹、功能減退或這些特征的組合。
[0005] 肥大細胞脫粒作用（胞吐作用）釋放組胺，導(dǎo)致炎癥應(yīng)答，其最初表征為組胺調(diào) 節(jié)的風(fēng)團和潮紅反應(yīng)。各種各樣的免疫刺激（如變應(yīng)原或抗體）和非免疫（如化學(xué)）刺 激可導(dǎo)致肥大細胞的活化、募集和脫粒。肥大細胞活化啟動變應(yīng)性炎癥應(yīng)答，繼而引起進 一步促成炎癥應(yīng)答的其他效應(yīng)細胞的募集。也已顯示組胺可誘導(dǎo)小鼠肥大細胞的趨化性 (Hofstra等人，2003)。采用源自H4受體敲除小鼠的肥大細胞不產(chǎn)生趨化性。此外，該應(yīng)答 可被H4-特異性詰抗劑，而不是H!、H2或H3受體詰抗劑阻斷（Hofstra等人，2003 ;Thurmond， R.L.等人，《藥理學(xué)與實驗療法雜志》（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2004, 309 (1)，404-413)。 對肥大細胞向組胺的體內(nèi)迀移也進行了研究，并顯示此迀移具有H4受體依賴性（Thurmond 等人，2004)。肥大細胞的迀移在變應(yīng)性鼻炎和變態(tài)反應(yīng)（其中發(fā)現(xiàn)肥大細胞數(shù)量增加） 中可能發(fā)揮作用（Kirby，J.G?等人，《美國呼吸疾病評論》（Am.Rev.Respir.Dis.) 1987， 136(2)，379-383 ;Crimi，E?等人，《美國呼吸疾病評論》（Am.Rev.Respir.Dis.) 1991， 144(6)，1282-1286;Amin，K.等人，《美國呼吸和重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)雜志）》（Am.J.Resp.Crit. CareMed.)2000，162(6)，2295-2301;Gauvreau，G.M?等人，《美國呼吸和重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)雜 志》（Am.J.Resp.Crit.CareMed.)2000，161(5)，1473-1478 ;Kassel，0?等人，《臨床與實 驗變態(tài)反應(yīng)》（Clin.Exp.Allergy) 2001，31 (9)，1432-1440)。此外，已知在對變應(yīng)原的應(yīng)答 中，肥大細胞重新分布在鼻粘膜的上皮層上（Fokkens，W.J.等人，《臨床與實驗變態(tài)反應(yīng)》 (Clin.Exp.Allergy) 1992, 22 (7)，701-710 ;Slater，A?等人，《耳喉科學(xué)雜志》(J.Laryngol. Otol.) 1996,110,929-933)。這些結(jié)果顯示，肥大細胞的趨化反應(yīng)是由組胺H4受體介導(dǎo)的。
[0006] 還已顯示嗜酸性粒細胞可向組胺趨化（〇'Reilly，M.等人，《受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)雜 志）》（J.Recept.SignalTransduction) 2002, 22 (1-4)，431-448 ;Buckland，K.F?等人，《英 國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.) 2003,140 (6)，1117-1127;Ling等人，2004)。已經(jīng)顯示， 使用H4選擇性配體，組胺誘導(dǎo)的嗜酸性粒細胞的趨化是經(jīng)由H4受體介導(dǎo)的（Buckland等 人，2003;Ling等人，2004)。組胺治療后，粘連分子CDllb/CD18(LFA-l)和CD54(ICAM-1)在 嗜酸性粒細胞的細胞表面表達量增加（Ling等人，2004)。該增加被比受體拮抗劑，而不被 氏、氏或H3受體拮抗劑阻斷。
[0007]H4R還在樹突狀細胞和T細胞中發(fā)揮作用。在人單核細胞來源的樹突細胞中，H4R 的刺激抑制IL_12p70產(chǎn)生，并驅(qū)動組胺介導(dǎo)的趨化性（Gutzmer，R.等人，《免疫學(xué)雜志》 (J.Immunol.) 2005,174 (9)，5224-5232)。也報道了H4受體在CD8+T細胞中的作用。Gantner 等人（2002)指出，HjPH2受體控制由組胺介導(dǎo)的人CD8+T細胞的IL-16釋放。IL-16可見 于變應(yīng)原或組胺激發(fā)性哮喘的支氣管肺泡液中（Mashikian，V.M.等人，《變態(tài)反應(yīng)與臨床免 疫學(xué)雜志》（J.AllergyClin.Immunol.) 1998,101 (6,第 1 部分），786-792 ;Krug，N.等人， 《美國呼吸和重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)雜志》（Am.J.Resp.Crit.CareMed.) 2000,162(1)，105-111)并 且被認(rèn)為在CD4+細胞迀移中很重要。受體在這些細胞類型中的活性表明了在適應(yīng)性免疫 應(yīng)答（如在自身免疫性疾病中活躍的那些）中的重要作用。
[0008] 體內(nèi)H4受體拮抗劑能夠在酵母聚糖誘導(dǎo)的腹膜炎或胸膜炎模型中阻斷中性 粒細胞增多癥（Takeshita，K.等人，《藥理學(xué)與實驗療法雜志》（J. Pharmacol. Exp. Ther.)2003, 307 (3) ,1072-1078 ;Thurmond，R.等人，2004)。此外，H4受體拮抗劑在被廣 泛使用并被很好表征的結(jié)腸炎模型中具有活性（Varga，C.等人，《歐洲藥理學(xué)雜志》（Eur. J. Pharmacol.)2005, 522 (1-3)，130-138)。這些結(jié)果支持比受體拮抗劑具有體內(nèi)抗炎能力 的結(jié)論。
[0009] 組胺的另一種生理學(xué)作用是作為瘙癢介質(zhì)，臨床上氏受體拮抗劑不完全有效。最 近，已發(fā)現(xiàn)比受體與小鼠中組胺誘導(dǎo)的搔抓有關(guān)（Bell，J.K.等人，《英國藥理學(xué)雜志》(Br. J.Pharmacol.) 2004,142 (2)，374-380)。組胺的作用可被114詰抗劑阻斷。這些結(jié)果支持這 樣的假設(shè)，即H4受體參與組胺誘導(dǎo)的瘙癢，因此H4受體拮抗劑將在瘙癢癥的治療中具有積 極效果。
[0010] 通過調(diào)節(jié)H4受體控制了炎性介質(zhì)的釋放并抑制了白細胞募集，從而提供預(yù)防和/ 或治療H 4介導(dǎo)的疾病和病癥（包括變應(yīng)性應(yīng)答如炎癥的有害作用）的能力。根據(jù)本發(fā)明 的化合物具有H4受體調(diào)節(jié)性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抑制白細胞募集的性質(zhì)。根據(jù) 本發(fā)明的化合物具有抗炎性質(zhì)。
[0011]有關(guān)炎癥主題的教科書的實例包括：Gallin，J. I. ;Snyderman，R.，《炎癥：基本 原理與臨床相關(guān)性〉〉（Inflammation :Basic Principles and Clinical Correlates)，第 3版；費城的利平科特&威廉斯&威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia)，1999 ;Stvrtinova，V?等人，《炎癥與發(fā)燒：疾病的病理生理學(xué)原理》 (Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases)(醫(yī)學(xué)系學(xué)生教科 書）；紐約學(xué)術(shù)出版社（Academic Press :New York)，1995;Cecil 等人，《內(nèi)科學(xué)》(Textbook Of Medicine)，第18版；W. B?桑德斯公司（W. B. Saunders Co. )，1988 ;和《斯特德曼醫(yī)學(xué)詞 典〉〉（Stedman' s Medical Dictionary)〇
[0012] 關(guān)于炎癥和炎癥相關(guān)病癥的背景和綜述材料可在諸如以下的文章中找 到：Nathan，C.，《自然》（Nature) 2002,420 (6917)，846-852 ;Tracey，K. J.，《自然》 (Nature) 2002,420 (6917)，853-859 ;Coussens，L.M?等人，《自然》（Nature) 2002， 420(6917)，860-867 ;Libby，P.，《自然》（Nature) 2002,420,868-874 ;Benoist，C.等人， 《自然》（Nature) 2002,420 (6917)，875-878 ;Weiner，H.L?等人，《自然》（Nature) 2002， 420 (6917)，879-884 ;Cohen，J.，《自然》（Nature) 2002,420 (6917)，885-891 ;Steinberg，D.， 《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Med. )2002,8(11)，1211-1217。
[0013] 因此，根據(jù)本發(fā)明的小分子組胺H4受體調(diào)節(jié)劑控制炎癥介質(zhì)的釋放并抑制白細胞 募集，并且可用于治療多種病因的炎癥，包括下列病癥和疾?。貉仔约膊　⒆儜?yīng)性疾病、皮膚 病、自身免疫疾病、淋巴疾病、瘙癢癥和免疫缺陷疾病。由組胺比受體活性介導(dǎo)的疾病、障 礙和醫(yī)學(xué)病癥包括本文提及的那些。
[0014] 組胺H4受體調(diào)節(jié)劑已描述于例如以下專利中：美國專利7, 432, 378 ;美國專 利7, 507, 737 ;美國專利8, 343, 989 ;美國專利申請公開2009/0137608 ;美國專利申請 13/676, 595 (美國專利8, 598, 189);美國專利8, 309, 720 ;美國專利申請13/663, 233 ;以 及美國專利申請公開2011/0076324,所有這些專利以引用方式并入本文。組胺H4受體調(diào) 節(jié)劑也已描述于例如以下專利中：美國專利申請公開2010/0029942 ;美國專利申請公開 2012/0184740 ;美國專利申請公開2012/0178932以及W02010/002777。然而，仍然需要具 有理想藥學(xué)性質(zhì)的組胺H4受體調(diào)節(jié)劑。
[0015]就此類調(diào)節(jié)劑的具體形式而言，通常將初始為游離堿形式的活性藥物成分轉(zhuǎn)化成 其鹽形式以改善其某些藥學(xué)性質(zhì)。通常有多種鹽可由足夠堿性的化合物制成，本申請中所 述的化合物就是如此。就具體鹽而言，該鹽的具體溶劑化物（如果有的話）以及這種溶劑 化物的將引起藥學(xué)性質(zhì)的特定期望改善的具體溶劑化程度，通常是不可預(yù)測的。這已在例 如W02012/060590中認(rèn)識到，該專利尤其闡述道，"對于改善包括藥物穩(wěn)定性、吸濕性質(zhì)等的 藥學(xué)性質(zhì)而言，沒有例如水合物優(yōu)于無水物的總體趨勢或反之亦然"，并且藥學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化 要根據(jù)具體情況來進行。物理藥學(xué)性質(zhì)諸如吸濕性、結(jié)晶度、熔點、溶解度、溶出度和雜質(zhì)偏 析能力可帶來可預(yù)測性挑戰(zhàn)。此外，鑒定對于相同化合物的所需制劑而言最佳呈現(xiàn)此類性 質(zhì)的活性藥物化合物的具體形式，在一些情況下可能難以實現(xiàn)。由于在本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員將能夠?qū)Υ祟愋再|(zhì)進行預(yù)計的方面存在這些局限性，以及這些性質(zhì)在制藥工業(yè)的某些方 面所起到的作用，因此仍然需要尋找具有改善性質(zhì)（諸如以上示例性列出的那些性質(zhì)）的 某些藥物化合物的具體形式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明涉及如下列結(jié)構(gòu)式所示的水合半酒石酸鹽苯并咪唑-2-基嘧啶以及使用、 獲得和純化該化合物的方法。
[0017]
[0018] 本發(fā)明還涉及相同苯并咪唑-2-基嘧啶的延胡索酸鹽和磷酸鹽。
[0019] 在另一個方面，本發(fā)明涉及各自包含有效量的上述化合物中的至少一種的藥物組 合物。
[0020] 在另一個方面，本發(fā)明涉及治療患有或診斷有由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障 礙或醫(yī)學(xué)病癥的方法，該方法包括將有效量的上述化合物中的至少一種或其可藥用鹽、此 類化合物的可藥用前藥或藥物活性代謝物施用給需要這種治療的受檢者。在本發(fā)明方法的 某些優(yōu)選實施例中，疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥是炎癥。本文中炎癥是指因組胺釋放而引起的反 應(yīng)，而組胺釋放則是由至少一種刺激所引起的。此類刺激的實例是免疫刺激和非免疫刺激。
[0021] 在另一個方面，本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)組胺&受體活性的方法，該方法包括將組胺 H 4受體暴露于有效量的上述化合物中的至少一種。
[0022] 在另一個方面，本發(fā)明涉及制備（包括純化）上述化合物。
[0023] 通過以下【具體實施方式】和本發(fā)明實踐，本發(fā)明的另外的實施例、特征和優(yōu)點將是 顯而易見的。
【附圖說明】
[0024] 圖1化合物2. 2的粉末X射線衍射（XRD)圖譜
[0025] 圖2化合物2和3的雜質(zhì)偏析分布的比較（另參見實例5)
[0026] 圖3化合物2. 1和3的雜質(zhì)偏析分布的比較（另參見實例7)
[0027] 圖4化合物3的XRD圖譜
[0028] 圖5化合物2和4的雜質(zhì)偏析分布的比較（另參見實例9)
[0029] 圖6化合物2. 1的差示掃描量熱法（DSC)和熱重量分析（TGA)
[0030] 圖7化合物3的DSC和TGA
[0031] 圖8化合物2. 2的DSC和TGA
[0032] 圖9化合物2. 1、2. 2和3的XRD圖譜
【具體實施方式】
[0033] 如本文所用，術(shù)語"包括"、"含有"和"包含"是以其開放的、非限制性的意思使用。
[0034] 除非在使用的具體情形中有明確限定，否則術(shù)語"低級烷基"是指鏈中具有1至6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。烷基基團的示例包括甲基（Me)、乙基（Et)、正丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基（tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基以及根據(jù)本領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員和本文提供的教導(dǎo)內(nèi)容被認(rèn)為與前述實例中任一實例等同的基團。"Q 4 烷基"是指鏈中具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。
[0035] 本文給定的任何式還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同位 素標(biāo)記的化合物具有本文給出的式所描繪的結(jié)構(gòu)，不同的是一個或多個原子被具有選定 的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。可摻入本發(fā)明化合物中的同位素的示例包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，諸如分別為 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、ls0、170、31p、32p、 35S、18F、36Cl 和 1251。這種同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究（優(yōu)選用14C)、反應(yīng)動力學(xué)研究（例如用 2H或3H)、檢測或成像技術(shù)[如正發(fā)射斷層掃描術(shù)（PET)或單光子發(fā)射計算機斷層掃描術(shù) (SPECT)]，包括藥物或底物的組織分布測定法，或者可用于患者的放射治療。具體來講， 1SF 或nC標(biāo)記的化合物尤其可優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，用較重的同位素如氘（即 2H) 進行置換可以提供由更大的代謝穩(wěn)定性所帶來的某些治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期延長或需 要的劑量減少。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前藥通?？梢酝ㄟ^用容易獲得的同位素標(biāo) 記試劑替代非同位素標(biāo)記試劑以執(zhí)行下文描述的"方案"中或"實例和制備"中所公開的程 序來制備。
[0036] 當(dāng)提及任何本文給出的化學(xué)式時，從指定變量的可能種類的列表中選擇具體部分 并不旨在限定對在別處出現(xiàn)的該變量也要同樣選擇該種類。換句話講，除非另外指明，否則 當(dāng)變量在相同化學(xué)式中不止一次出現(xiàn)時，從指定列表中選擇該種類與對化學(xué)式別處的同一 變量選擇該種類無關(guān)。
[0037] 化合物2具有比受體調(diào)節(jié)劑活性，如例如美國專利7, 507, 737、美國專利 8, 343, 989、美國申請公開US2009/0137608和美國申請13/676, 595 (美國專利8, 598, 189) 中所述，所有這些專利以引用方式并入本文：
[0038]
[0039]
[0040] 在本發(fā)明的上下文中已發(fā)現(xiàn)，化合物2的半酒石酸鹽四水合物（本文稱為化合物 3)具有改善的所需物理藥學(xué)性質(zhì)，這使其成為用于預(yù)防或治療由比受體活性介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病 癥、疾病或障礙的甚至更合適的化學(xué)實體。藥物中的雜質(zhì)是非期望的化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物 質(zhì)在活性藥物成分合成后與活性藥物成分保持在一起，在配制期間或在