專利名稱：：適用于治療組胺h3受體相關(guān)病癥的組胺h3受體的聯(lián)苯磺?；捅交?雜芳基磺?；{(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)組胺H3受體活性的某些式(Ia)化合物和其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的化合物和其醫(yī)藥組合物是針對適用于治療組胺H3相關(guān)病癥的方法，所述組胺H3相關(guān)病癥為例如認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙(例如發(fā)作性睡病、倒班工作綜合癥、作為藥物治療副作用的瞌睡、為輔助完成任務(wù)而維持警覺性等等、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等)、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)等等。
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一方面涉及某些如式(Ia)所示的化合物:或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R'選自由以下各基團組成的群組H、C廣C6酰基、C廣Cs酰氧基、C2-Q烯基、d-Cs烷氧基、d-Q烷基、d-Q烷基羧酰胺、C2-CV炔基、d-Cs垸基磺酰胺、d-C8烷基亞磺酰基、CVCV烷基磺酰基、d-C8垸基硫基、Q-Q烷基脲基、氨基、C!-C8垸基氨基、C2-Q二烷基氨基、C!-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代烷氧基、CrC6鹵代烷基、d-C6鹵代垸基亞磺?；?、CrC6鹵代烷基磺?；?、CrQ鹵代烷基硫基、<:3-(^7雜環(huán)基、羥基、硫醇、14硝基、苯基和磺酰胺，且各基團任選地經(jīng)1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自由C,-C6酰基、d-C6酰氧基、C2-Cs烯基、C,-C6烷氧基、C,-C8垸基、C!-Q烷基羧酰胺、C2-Q炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-C8垸基亞磺?；-C8烷基磺?；?、Ci-C8院基硫基、Ci-Cg院基服基、氛基、Ci陽Cg院基氣基、C2-Cs二院基氣基、Ci陽C6院氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二垸基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、CrQ鹵代垸氧基、d-Ce鹵代烷基、CrC6鹵代烷基亞磺?；-C6鹵代垸基磺?；?、d-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或W連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述C5-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立選自由d-C6酰基、d-Cs酰氧基、CrCs烯基、CrC6烷氧基、CrC8垸基、C,-C8烷基羧酰胺、C2-Cs炔基、d-C8烷基磺酰胺、Ci-Cs垸基亞磺?；?、CrQ垸基磺?；?、d-C8烷基硫基、d-Cs烷基脲基、氨基、d-Cs垸基氨基、CVCs二烷基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、CrC6鹵代烷氧基、CrC6鹵代烷基、d-Q鹵代垸基亞磺酰基、Ci-C6鹵代烷基磺?；-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺組成的群組；W是d-C4亞垸基、C2-C4亞烯基、C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞雜環(huán)基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)1、2、3、4、5、6、7或8個取代基取代，所述取代基獨立選自由烷基、d-C4烷氧基、羧基、氰基、d-C3鹵代烷基、鹵素、羥基和氧代基組成的群組；環(huán)A是各自經(jīng)R12、R13、R"和R"取代的1,3-亞苯基或1，4-亞苯基，其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、d-C6酰基、CrC6酰氧基、C2-Cs烯基、CrC6烷氧基、d-Q垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、d-C8垸基磺酰胺、d-C8烷基亞磺?；i-Cs垸基磺?；?、d-Cs烷基硫基、Ci-Cs垸基脲基、氨基、d-Cs烷基氨基、C2-Q二烷基氨基、CVC6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Q二烷基羧酰胺、C2-Q二烷基磺酰胺、鹵素、C,-Cs鹵代烷氧基、C,-C6鹵代烷基、d-C6鹵代烷基亞磺?；rC6鹵代烷基磺?；-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或環(huán)A是各自任選地經(jīng)R16、R"和R"取代的6元亞雜芳基或5元亞雜芳基，其中R6、R'7和R"各自獨立選自由C廣Cs?；?、C廣C6酰氧基、C2-Q烯基、d-C6烷氧基、d-Q垸基、d-Cs垸基羧酰胺、C2-Q炔基、d-C8垸基磺酰胺、d-C8垸基亞磺?；?、C!-Q烷基磺酰基、C,-Q烷基硫基、C!-C8垸基脲基、氨基、d-C8烷基氨基、C2-C8=垸基氨基、CVC6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-C8二垸基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代垸氧基、d-C6鹵代垸基、Ci-Cs鹵代烷基亞磺?；-C6鹵代垸基磺?；-C6鹵代垸基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；R2、R3、R4和R5各自獨立逸自由H、C廣C6酰基、d-C6酰氧基、C2-C8烯基、d-C6垸氧基、C,-Cs烷基、CrC8烷基羧酰胺、CVC8炔基、d-Cs垸基磺酰胺、d-C8烷基亞磺?；-C8烷基磺?；?、d-Cs烷基硫基、d-C8烷基脲基、氨基、d-Q烷基氨基、C2-C8二垸基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Q二垸基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代烷氧基、d-C6鹵代垸基、CrQ鹵代烷基亞磺?；?、CrC6鹵代垸基磺?；-Q鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；R6、R7、R8和R9各自獨立選自由H、CrC3烷基、d-Q垸氧基、羧基、氰基、C廣C3鹵代烷基、鹵素和羥基組成的群組；并且R"和R1'連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-1-基；條件是1)環(huán)B和RLW-S(0)2-基團的硫不與環(huán)A的相鄰環(huán)原子鍵結(jié)；并且2)如果環(huán)A是1，3-亞苯基或1,4-亞苯基，并且W是C3-C7亞雜環(huán)基，那么與R、W-S(0)2-基團的硫直接鍵結(jié)的W的環(huán)原子不是氮。本發(fā)明的一方面涉及醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑。本發(fā)明的一方面涉及治療個體的組胺H3受體相關(guān)病癥的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一方面涉及治療組胺H3受體相關(guān)病癥的方法，所述病癥選自由認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙(例如發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等)、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥和阿爾茨海默病組成的群組。本發(fā)明的一方面涉及治療個體的睡眠和覺醒障礙的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一方面涉及治療個體的認知障礙的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一方面涉及治療個體猝倒的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一方面涉及誘發(fā)個體覺醒的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一方面涉及治療個體的疼痛的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療組胺H3受體相關(guān)病癥的藥物的用途。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療組胺H3受體相關(guān)病癥的藥物的用途，所述病癥選自由認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙(例如發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等)、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥和阿爾茨海默病組成的群組。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療睡眠和覺醒障礙的藥物的用途。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療認知障礙的藥物的用途。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療猝倒的藥物的用途。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造用于誘發(fā)覺醒的藥物的用途。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療疼痛的藥物的用途。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的方法使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的組胺H3受體相關(guān)病癥的方法使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的組胺H3受體相關(guān)病癥的方法使用的本發(fā)明化合物，所述病癥選自由認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙(例如發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等)、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥和阿爾茨海默病組成的群組。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的睡眠或覺醒障礙的方法使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的認知障礙的方法使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的猝倒的方法使用的本發(fā)明化合物。17本發(fā)明的一方面涉及供通過療法誘發(fā)人體或動物體的覺醒的方法使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一方面涉及供通過療法治療人體或動物體的疼痛的方法使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一方面涉及制備組合物的方法，其包含將本發(fā)明化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑混合。將隨著本專利揭示內(nèi)容繼續(xù)進行而更詳細地闡明本文所揭示的本發(fā)明的這些方面和其它方面。圖1展示通過L-脯氨醇還原來合成(i)-2-甲基吡咯烷以及其隨后轉(zhuǎn)化成(i)-l-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸的一般合成流程。圖2展示通過苯基硼酸與經(jīng)諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基等離去基取代的環(huán)A之間的微波調(diào)控型鈀催化鈴木反應(yīng)(Suzukireaction)來制備本發(fā)明化合物的一般合成流程。經(jīng)磺酰基取代的環(huán)A是通過硫醇基團與R、W-LG"反應(yīng)并且用適當氧化劑將所得硫醚進一步氧化為磺?；频?。硼酸是由含有兩個離去基的前體以兩步來制備。第一步包括與胺反應(yīng)。第二步包括與硼酸三垸酯反應(yīng)。圖3展示通過苯基鹵或三氟甲磺酸酯等等與經(jīng)砜和硼酸取代的環(huán)A之間的微波調(diào)控型鈀催化偶合反應(yīng)(例如鈴木反應(yīng))來制備本發(fā)明化合物的一般合成流程。圖4展示制備在本發(fā)明化合物的制備中所用的中間體的一般合成流程。圖5展示制備本發(fā)明化合物(其中R8和1^都是氫)的一般合成流程。第一步利用式Ri-W-LGS的化合物以向來自圖4的中間體引入R'-W-基團。第二步包括用胺置換離去基(即LG5)。對于通過選擇適當試劑(即R'-W-LG6)而引入多種R'-W-基團來說，這是尤其有用的制備。這種制備也適用于通過選擇適當胺而引入多種R^和R"基團。圖6展示制備在本發(fā)明化合物的制備中所用的中間體的一般合成流程。圖7展示制備本發(fā)明化合物(其中118和W都是氫)的一般合成流程。對于通過選擇適當試劑(即R、W-LG6)而引入多種R、W-基團來說，這是尤其有用的制備。具體實施例方式定義出于清晰性和連貫性目的，將在本專利文件通篇中使用以下定義。術(shù)語"激動劑"打算表示與受體(例如組胺H3受體)相互作用并激活受體并且引發(fā)所述受體的生理學或藥理學反應(yīng)特征的部分。舉例來說，部分在與受體結(jié)合后激活細胞內(nèi)反應(yīng)，或增強與膜的GTP結(jié)合。術(shù)語"拮抗劑"打算表示在與激動劑(例如，內(nèi)源性配體)相同的位點處與受體競爭性結(jié)合的部分，但其并不激活由活性形式的受體引發(fā)的細胞內(nèi)反應(yīng)，并且從而可以抑制激動劑或部分激動劑所引起的細胞內(nèi)反應(yīng)。拮抗劑并不減弱在不存在激動劑或部分激動劑的情況下的基線細胞內(nèi)反應(yīng)。術(shù)語"接觸"打算表示在活體外系統(tǒng)或活體內(nèi)系統(tǒng)中使指定部分集合在一起。因此，使組胺H3受體與本發(fā)明化合物"接觸"包括向具有組胺H3受體的個體(優(yōu)選人類)投與本發(fā)明化合物，以及(例如)將本發(fā)明化合物引入含有具有組胺H3受體的細胞制劑或更純制劑的樣品中。術(shù)語"需要治療"和術(shù)語"有需要的"在提及治療時可互換使用以表示由護理人員(例如，在人類的情況下為醫(yī)師、護士、護師等；在動物(包括非人類哺乳動物)的情況下為獸醫(yī))所作出的關(guān)于個體或動物需要治療或?qū)闹委熤蝎@益的判斷。這種判斷是根據(jù)多種因素作出的，所述因素在護理人員的專業(yè)知識領(lǐng)域內(nèi)，但其包括關(guān)于個體或動物因可由本發(fā)明化合物治療的疾病、病狀或病癥而生病或?qū)⒁〉恼J識。因此，本發(fā)明化合物可以保護性或預(yù)防性方式使用；或本發(fā)明化合物可用于減輕、抑制或改善疾病、病狀或病癥。術(shù)語"個體"打算表示任何動物，包括哺乳動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，并且最優(yōu)選人類。術(shù)語"反向激動劑"打算表示與內(nèi)源性形式的受體或組成性活化形式的受體結(jié)合的部分，并且其抑制由活性形式的受體引發(fā)的基線細胞內(nèi)反應(yīng)使其低于在不存在激動劑或部分激動劑的情況下所觀測到的正常基本活性水平，或降低與膜的GTP結(jié)合。與在不存在反向激動劑的情況下的基線反應(yīng)相比，在存在反向激動劑的情況下的基線細胞內(nèi)反應(yīng)經(jīng)抑制優(yōu)選至少30%、更優(yōu)選至少50。/。并且最優(yōu)選至少75%。術(shù)語"調(diào)節(jié)"打算表示特定活性、功能或分子的量、品質(zhì)、反應(yīng)或作用的增加或降低。術(shù)語"醫(yī)藥組合物"打算表示包含至少一種包括(但不限于)本發(fā)明化合物的鹽、溶劑化物和水合物的活性成分的組合物；由此所述組合物適用于研究在哺乳動物(例如(不限于)人類)中的指定有效結(jié)果。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將了解并理解適用于根據(jù)技術(shù)人員的需要測定活性成分是否具有所需的有效結(jié)果的技術(shù)。術(shù)語"治療有效量"打算表示在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人類中引起由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所探求的生物或醫(yī)學反應(yīng)的活性化合物或醫(yī)藥劑的量，所述生物或醫(yī)學反應(yīng)包括以下情形中的一種或一種以上(1)預(yù)防疾??；舉例來說，對可能傾向于患上疾病、病狀或病癥但尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的病理或癥狀的個體進行疾病、病狀或病癥的預(yù)防；(2)抑制疾??；舉例來說，對正經(jīng)歷或顯示疾病、病狀或病癥的病理或癥狀的個體進行疾病、病狀或病癥的抑制(即，阻止病理和/或癥狀的進一步發(fā)展)；和(3)改善疾?。慌e例來說，對正經(jīng)歷或顯示疾病、病狀或病癥的病理或癥狀的個體進行疾病、病狀或病癥的改善(即，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)?；瘜W基團、部分或基術(shù)語"d-C6?；?打算表示與羰基的碳連接的d-C6烷基，其中垸基的定義具有與本文中所述相同的定義；一些實例包括(但不限于)乙酰基、丙?；?、正丁?；?、異丁酰基、新戊?；?、戊?；鹊取Ｐg(shù)語"d-C6酰氧基"打算表示與氧原子連接的?；渲絮；哂信c本文中所述相同的定義；一些實施例為酰氧基是C廣C5酰氧基，一些實施例為酰氧基是d-C4酰氧基。一些實例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等等。術(shù)語"CVC8烯基"打算表示存在至少一個碳碳雙鍵的含有2到8個碳的基團，一些實施例為2到7個碳，一些實施例為2到6個碳，一些實施例為2到5個碳，一些實施例為2到4個碳，一些實施例為2到3個碳，并且一些實施例具有2個碳。術(shù)語"烯基"涵蓋E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體。此外，術(shù)語"烯基"包括二烯基和三烯基。因此，如果存在一個以上雙鍵，那么所述鍵可能是全￡或全Z或其混合物。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烷基、2,4-己二烯基等等。術(shù)語"CVC6烷氧基"打算表示與氧原子直接連接的如本文中所定義的C-C6垸基，一些實施例為1到5個碳，一些實施例為1到4個碳，一些實施例為1到3個碳，并且一些實施例為l或2個碳。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等等。術(shù)語"d-Cs烷基"打算表示含有1到8個碳的直鏈或支鏈碳基，一些實施例為1到7個碳，一些實施例為1到6個碳，一些實施例為1到5個碳，一些實施例為1到4個碳，一些實施例為1到3個碳，并且一些實施例為1或2個碳。垸基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、l-甲基丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基、正庚基、正辛基等等。術(shù)語"Ci-C8烷基羧酰胺基"或"d-C8烷基羧酰胺"打算表示與酰胺基團的碳或氮連接的單一Ci-C8垸基，其中烷基具有與本文中所見相同的定義。d-C8烷基羧酰胺基可由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>實例包括(但不限于)7V-甲基羧酰胺、W-乙基羧酰胺、仏正丙基羧酰胺、異丙基羧酰胺、iV-正丁基羧酰胺、AM中丁基羧酰胺、iV-異丁基羧酰胺、7V-叔丁基羧酰胺等等。術(shù)語"d-C4亞烷基"打算表示含有1到4個碳的C!-C4二價直鏈碳基團，一些實施例為1到3個碳，并且一些實施例為1到2個碳。在一些實施例中，亞垸基是指(例如)-ch2-、-ch2ch2-、-0^2(:112(:112-和/或-(:112012012(:112-。術(shù)語"C2-C4亞烯基"打算表示含有1到4個碳和至少一個雙鍵的C2-C4二價直鏈碳基團，一些實施例為2到3個碳，并且一些實施例為2個碳。在一些實施例中，亞烯基是指(例如)-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-術(shù)語"芳基-CrC4亞烷基"打算表示與芳基鍵結(jié)的CrQ亞垸基，各基團如本文中所定義。在一些實施例中，芳基-d-C4亞垸基是指(例如)芐基(-CH2-苯基)、苯基乙基(-CH2CH2-苯基)等等。術(shù)語"雜芳基-C!-C4亞垸基"打算表示與雜芳基鍵結(jié)的d-Q亞烷基，各基團如本文中所定義。在一些實施例中，雜芳基-C,-C4亞烷基是指(例如)吡啶基甲基(-CH2-吡啶基)等等。術(shù)語"CrCs烷基亞磺?；?打算表示與具有式-S(O)-的亞砜基的硫連接的d-C8烷基，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。實例包括(但不限于)甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒄鶃喕酋；?、異丙基亞磺?；⒄』鶃喕酋；⒅俣』鶃喕酋；?、異丁基亞磺?；⑹宥』鶃喕酋；鹊?。術(shù)語"d-C8烷基磺酰胺"打算表示下文所示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>gC,"Cb焼基其中C,-C8烷基具有與本文中所述相同的定義。術(shù)語"CVC8烷基磺?；?打算表示與具有式-S(0)2-的砜基的硫連接的d-Q烷基，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。實例包括(但不限于)甲基磺?；⒁一酋；?、正丙基磺酰基、異丙基磺?；⒄』酋；?、仲丁基磺?；惗』酋；?、叔丁基磺?；鹊?。術(shù)語"CrCs烷基硫基"打算表示與硫原子(即-S-)連接的d-Cs烷基，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。實例包括(但不限于)甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、異丁基硫基、叔丁基硫基等等。術(shù)語"CVC8烷基脲基"打算表示式-NC(O)N-的基團，其中一種情況是兩個氮都經(jīng)相同或不同的d-C8烷基取代，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。烷基脲基的實例包括(但不限于)CH3NHC(0)NH-、NH2C(0)NCH3-、(CH3)2NC(0)NH-、(CH3)2NC(0)NH-、(CH3)2NC(0)NCH3-、CH3CH2NHC(0)NH-、CH3CH2NHC(0)NCH3-等等。術(shù)語"C2-Cs炔基"打算表示含有2到8個碳和至少一個碳碳三鍵的基團，一些實施例為2到4個碳，一些實施例為2到3個碳，并且一些實施例具有2個碳。炔基的實例包括(但不限于)乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。術(shù)語"炔基"包括二炔和三炔。術(shù)語"氨基"打算表示基團-NH2。術(shù)語"Q-Cs烷基氨基"打算表示與-NH-基連接的一個垸基，其中垸基具有與本文中所述相同的含義。一些實例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基等等。一些實施例為"cn:2烷基氨基"。術(shù)語"芳基"打算表示含有6到IO個碳的芳香族環(huán)基。實例包括苯基和萘基。術(shù)語"d-C6烷氧羰基"打算表示羧酸的d-C6烷基酯，其中垸基如本文中所定義。實例包括(但不限于)甲氧羰基[-C^O)OCH3]、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、叔戊氧羰22基、新戊氧羰基、正己氧羰基等等。術(shù)語"羧酰胺"打算表示基團-CONH2。術(shù)語"羧基"打算表示基團-C02H;也稱為羧酸基團。術(shù)語"氰基"打算表示基團-CN。術(shù)語"C3-C7環(huán)烷基"打算表示含有3到7個碳的飽和環(huán)基；一些實施例含有3到6個碳；一些實施例含有3到5個碳；一些實施例含有5到7個碳；一些實施例含有3到4個碳。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。術(shù)語"C3-C7亞環(huán)烷基"打算表示含有3到7個碳的飽和環(huán)二基；一些實施例含有3到6個碳；一些實施例含有3到5個碳；一些實施例含有5到7個碳；一些實施例含有3到4個碳。實例包括亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基等等。在一些實施例中，C3-C7亞環(huán)垸基二基可能經(jīng)1，2二取代；例如，1,2-環(huán)丙基、1,2-環(huán)丁基、1,2-環(huán)戊基、1，2-環(huán)己基、1，2-環(huán)庚基等等。術(shù)語"C2-C8二烷基氨基"打算表示經(jīng)兩個相同或不同的d-Q垸基取代的氨基，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。一些實例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、二丙基氨基、丙基異丙基氨基等等。一些實施例為"C2-C4二烷基氨基"。術(shù)語"C2-C8二垸基羧酰胺基"或"C2-Q二烷基羧酰胺"打算表示與醯胺基團連接的相同或不同的兩個烷基，其中烷基具有與本文中所述相同的定義。C2-Q二垸基羧酰胺基可以由以下基團表示其中d-Q具有與本文中所述相同的定義。二烷基羧酰胺的實例包括(但不限于)iV,7V-二甲基羧酰胺、iV-甲基-iV-乙基羧酰胺、7V，,二乙基羧酰胺、7V-甲基-iV-異丙基羧酰胺等等。術(shù)語"C2-Cs二烷基磺酰胺"打算表示下文所示的以下基團中的一個CrCq烷基/S、,C，"C4烷基CVC4烷基C,-C4烷基其中d-C4具有與本文中所述相同的定義，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基等等。術(shù)語鹵代烷氧基"打算表示與氧原子直接連接的如本文中所定義的CrC6鹵代垸基。實例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。術(shù)語"d-C6鹵代垸基"打算表示本文中所定義的d-Cs垸基，其中所述烷基經(jīng)一個鹵素取代至全取代并且全取代C!-Q鹵代烷基可以由式CnL2n+1表示，其中L是鹵素并且"n"是l、2、3、4、5或6;當存在一個以上鹵素時，那么其可能相同或不同并且選自由F、Cl、Br和I組成的群組，優(yōu)選F，一些實施例為1到5個碳，一些實施例為1到4個碳，一些實施例為1到3個碳，并且一些實施例為1或2個碳。鹵代垸基的實例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等等。術(shù)語卣代烷基亞磺?；?打算表示與具有式-S(O)-的亞砜基的硫原子連接的C-C6鹵代烷基，其中鹵代烷基具有與本文中所述相同的定義。實例包括(但不限于)三氟甲基亞磺酰基、2,2,2-三氟乙基亞磺?；?、2,2-二氟乙基亞磺酰基等等。術(shù)語"d-C6卣代烷基磺?；?打算表示與具有式-S(0)2-的砜基的硫原子連接的CrC6卣代烷基，其中鹵代烷基具有與本文中所述相同的定義。實例包括(但不限于)三氟甲基磺?；?,2,2-三氟乙基磺?；?,2-二氟乙基磺酰基等等。術(shù)語"d-C6鹵代垸基硫基"打算表示直接與硫連接的CVCs鹵代垸基，其中鹵代烷基具有與本文中所述相同的含義。實例包括(但不限于)三氟甲基硫基(即CF3S-，也稱為三氟甲基硫基)、1,1-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基等等。術(shù)語"鹵素"或"鹵基"打算表示氟、氯、溴或碘基。術(shù)語"雜芳基"打算表示可能是單環(huán)、兩個稠環(huán)或三個稠環(huán)的芳香族環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)碳經(jīng)選自(但不限于)由O、S和N組成的群組的雜原子置換，其中所述N可任選地經(jīng)H、d-Q?；騞-Q烷基取代。在一些實施例中，雜芳基是6元雜芳基(例如，吡啶基、吡嗪基等等)。在一些實施例中，雜芳基是5元雜芳基(例如，吡咯基、噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基等等)。雜芳基的實例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、噴啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1//-苯并咪唑基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等等。在一些實施例中，雜原子選自(但不限于)由O、S和N組成的群組，其中N經(jīng)H取代(即NH),實例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基、1/f-苯并咪唑-2-基等等。術(shù)語"亞雜芳基"打算表示雜芳基環(huán)的二基，其中雜芳基如本文中所定義。在一些實施例中，亞雜芳基是指6元亞雜芳基，例如，分別如下所示的噠嗪、吡啶和嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在一些實施例中，亞雜芳基是指5元亞雜芳基，例如，分別如下所示的[1,2,4]噻:唑、4H-[1,2,4]三唑和[1,3,4]噻二唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>術(shù)語"c3-c7亞雜環(huán)基"打算表示雜環(huán)的二基，其中雜環(huán)如本文中所定義。在一些實施例中，亞雜環(huán)基是指(例如)四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶、吡咯烷等等；這些基團可分別如下所示來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>術(shù)語"C3-C7雜環(huán)"或"C3-C7雜環(huán)基"打算表示非芳香族碳環(huán)(即如本文中所定義的C3-C7環(huán)垸基或Q-C7環(huán)烯基)，其中一或兩個環(huán)碳經(jīng)選自(但不限于)由O、S、S(=0)、S(=0)2、NH組成的群組的雜原子置換，其中所述N可任選地經(jīng)如本文中所述的C廣C4垸基取代，在一些實施例中，氮任選地經(jīng)CVQ酰基或CrC4垸基取代，且環(huán)碳原子任選地經(jīng)氧代基或硫代基取代，因此形成羰基或硫羰基。雜環(huán)基團可與任何可用環(huán)原子(例如環(huán)碳、環(huán)氮等等)連接/鍵結(jié)。雜環(huán)基團為3元、4元、5元、6元或7元環(huán)。雜環(huán)基團的實例包括(但不限于)氮丙啶-l-基、氮丙啶-2-基、吖丁啶-l-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、哌嗪-l-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基、硫代嗎啉-4-基、[1,4]噁氮雜環(huán)庚烷-4-基、l，l-二氧代-l入6-硫代嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚垸-l-基、氮雜環(huán)庚烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-3-基、氮雜環(huán)庚烷-4-基、四氫-呋喃-2-基、四氫-呋喃-3-基、四氫-吡喃-2-基、四氫-吡喃-3-基、四氫-吡喃_4-基等等。術(shù)語"羥基"打算表示基團-OH。術(shù)語"硝基"打算表示基團-N02。術(shù)語"氧代基"打算表示取代基=0，相應(yīng)地，因此當碳經(jīng)"氧代基"取代時，由碳和氧代基一起產(chǎn)生的新的基團是羰基。術(shù)語"苯基"打算表示基團C6H5-。術(shù)語"亞苯基"打算表示苯的二基。在一些實施例中，亞苯基打算表示1,2-亞苯基，在一些實施例中，亞苯基打算表示1,3-亞苯基，在一些實施例中，亞苯基打算表示1,4-亞苯基，其可如下表示1,2-亞苯基，3-亞苯基1，4-亞苯基術(shù)語"磺酰胺"打算表示基團-S02NH2。術(shù)語"硫醇"打算表示基團-SH。本發(fā)明化合物本發(fā)明的一方面涉及某些如式(Ia)所示的化合物:或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、W和環(huán)A具有與本文上文和下文中所述相同的定義。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是環(huán)B和R'-W-S(0)2-基團的硫不與環(huán)A的相鄰環(huán)原子鍵結(jié)。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是如果環(huán)A是l,3-亞苯基或1,4-亞苯基，并且W是CrC7亞雜環(huán)基，那么與R'-W-S(0)2-基團的硫直接鍵結(jié)的W的環(huán)原子不是氮。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是如果W是C3-C7亞雜環(huán)基，那么與-SCO)2-的硫直接鍵結(jié)的W的環(huán)原子不是氮。在一些實施例中，本發(fā)明涉及除以下化合物之外的如本文中所述的化合物其具有化學名稱4'-[2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-甲烷磺?；?聯(lián)苯-4-甲酸。在一些實施例中，本發(fā)明涉及除以下化合物之外的如本文中所述的化合物其具有化學名稱3-乙垸磺?；?4'-[2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-甲酸。在一些實施例中，本發(fā)明涉及除以下化合物之外的如本文中所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其具有化學名稱4'-[2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-(丙烷-2-磺酰基)-聯(lián)苯-4-甲酸。在一些實施例中，本發(fā)明涉及經(jīng)分離的如本文中所述的式(Ia)化合物。在一些實施例中，本發(fā)明涉及在個體體外經(jīng)分離的如本文中所述的式(Ia)化合物。在一些實施例中，經(jīng)分離的式(Ia)化合物具有大于約0.1%、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約98%或約99%的純度。應(yīng)了解，出于清晰性目的描述于個別實施例的內(nèi)容中的本發(fā)明的某些特征也可組合提供于單一實施例中。相反地，出于簡潔性目的描述于單一實施例的內(nèi)容中的本發(fā)明的各種特征也可單獨或以任何合適的子組合形式提供。關(guān)于由本文中所述的通用化學式[例如(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)等]中所含的變量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、W、環(huán)A等)所表示的化學基團的實施例的所有組合明確地涵蓋于本發(fā)明中，正如其明確地經(jīng)揭示一樣，其程度為這些組合涵蓋作為穩(wěn)定化合物(即，可經(jīng)分離、表征和測試生物活性的化合物)的化合物。另外，在描述這些變量的實施例中列出的化學基團的所有子組合以及本文中所述的用途和醫(yī)學適應(yīng)癥的所有子組合也明確地涵蓋于本發(fā)明中，正如化學基團的這種子組合以及用途和醫(yī)學適應(yīng)癥的子組合各自明確地于本文中揭示一樣。如本文中所用，"經(jīng)取代"表示化學基團的至少一個氫原子經(jīng)非氫取代基或基團置換，所述非氫取代基或基團可能是單價或二價。當取代基或基團是二價時，那么應(yīng)了解這種基團經(jīng)另一個取代基或基團進一步取代。當本文中的化學基團"經(jīng)取代"時，其可具有高達全部價態(tài)的取代；舉例來說，甲基可經(jīng)l、2或3個取代基取代，亞甲基可經(jīng)l或2個取代基取代，苯基可經(jīng)l、2、3、4或5個取代基取代，萘基可經(jīng)l、2、3、4、5、6或7個取代基取代等等。同樣地，"經(jīng)一個或一個以上取代基取代"是指基團經(jīng)一個取代基到所述基團在物理上所允許的全部數(shù)目的取代基取代。此外，當基團經(jīng)一個以上基團取代時，其可相同或其可不同。本發(fā)明化合物也可包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體等等?；プ儺悩?gòu)形式可處于平衡狀態(tài)或通過適當取代在空間上鎖定為一種形式。應(yīng)了解，各種互補異構(gòu)形式都在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。作為說明，當W是3,5-二取代-l,2,4-三唑基時，那么可存在三種可能的互變異構(gòu)體，并且盡管可能僅展示一種式，但應(yīng)了解所述式涵蓋所有可能的互變異構(gòu)體，所述可能的互變異構(gòu)體展示于下應(yīng)了解，互變異構(gòu)形式對于各互變異構(gòu)體來說也可具有相應(yīng)的命名。因此，本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)體以及所有互變異構(gòu)體的各種命名名稱。本發(fā)明化合物也可包括中間體和/或最終化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氘和氚。應(yīng)了解并且理解，本發(fā)明化合物可能具有一個或一個以上手性中心，并且因此可以對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)了解本發(fā)明擴展到并且涵蓋所有這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其混合物，包括(但不限于)外消旋物。因此，本發(fā)明的一些實施例涉及作為i對映異構(gòu)體的本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明的一些實施例涉及作為s對映異構(gòu)體的本發(fā)明化合物。在存在一個以上手性中心的實例中，那么本發(fā)明的一些實施例包括作為i^或si對映異構(gòu)體的化合物。在其它實施例中，本發(fā)明化合物為i^或ss對映異構(gòu)體。應(yīng)了解，除非另外說明或展示，否則本發(fā)明化合物打算表示所有可能的個別對映異構(gòu)體和其混合物，正如各自用所提供的結(jié)構(gòu)個別地命名一樣。本發(fā)明的一方面涉及某些如式(Ia)所示的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；3巾W選自由以下各基團組成的群組H、d-C6?；?、d-C6酰氧基、C2-Cs烯基、C廣C6垸氧基、d-Q垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-Q炔基、C-Q烷基磺酰胺、C,-Q烷基亞磺酰基、CVC8烷基磺?；?、d-Q烷基硫基、d-Cs烷基脲基、氨基、d-C8垸基氨基、C2-Cs二垸基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Cs二烷基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代烷氧基、d-C6鹵代烷基、d-C6鹵代垸基亞磺?；^C6鹵代垸基磺?；-C6鹵代烷基硫基、C3-C7雜環(huán)基、羥基、硫醇、硝基、苯基和磺酰胺，且各基團任選地經(jīng)1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自由C,-Cs酰基、d-C6酰氧基、C2-C8烯基、d-C6垸氧基、C!-C8垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-CV炔基、d-C8垸基磺酰胺、d-C8烷基亞磺?；?、d-C8垸基磺?；,-C8垸基硫基、Ci-C8垸基脲基、氨基、C!-C8垸基氨基、C2-C8二烷基氨基、d-Cs垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-C8二垸基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、鹵素、C,-C6鹵代烷氧基、d-Ce鹵代垸基、d-C6鹵代烷基亞磺?；?、C,-C6鹵代垸基磺酰基、Q-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或Ri連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立選自由C,-C6?；?、CrCs酰氧基、C2-Q烯基、d-Q烷氧基、C,-Q垸基、d-Cs垸基羧酰胺、C2-Cs炔基、d-Cs烷基磺酰胺、d-C8烷基亞磺?；?、C!-C8垸基磺?；-C8烷基硫基、d-Q烷基脲基、氨基、C,-Q烷基氨基、C2-Q二垸基氨基、d-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-Cs二烷基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、鹵素、CrC6鹵代烷氧基、C廣C6鹵代垸基、d-Q鹵代烷基亞磺?；-C6卣代垸基磺?；?、d-C6鹵代垸基硫基、羥基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺組成的群組；W是Ci-C4亞垸基、C2-C4亞烯基、C3-C7亞環(huán)烷基、CrC7亞雜環(huán)基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)1、2、3、4、5、6、7或8個取代基取代，所述取代基獨立選自由C廣C3烷基、d-C4烷氧基、羧基、氰基、d-C3鹵代垸基、鹵素、羥基和氧代基組成的群組；環(huán)A是各自經(jīng)R12、R13、R"和R"取代的1,3-亞苯基或1,4-亞苯基，其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、d-C6酰基、d-Cs酰氧基、C2-C8烯基、d-Cs垸氧基、C,墨Cs垸基、d-C8垸基羧酰胺、C2-Cs炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-C8垸基亞磺?；?、C,-C8垸基磺?；?、d-Q烷基硫基、CrC8垸基脲基、氨基、d-C8垸基氨基、C2-Q二垸基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代烷氧基、d-C6鹵代垸基、d-C6鹵代烷基亞磺?；?、d-C6鹵代烷基磺?；?、d-Q鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或環(huán)A是各自任選地經(jīng)R16、R卩和R"取代的6元亞雜芳基或5元亞雜芳基，其中R16、R"和R"各自獨立選自由d-C6?；?、C,-C6酰氧基、C2-Cs烯基、d-C6烷氧基、Q-Q烷基、d-C8垸基羧酰胺、C2-C8炔基、CrQ烷基磺酰胺、d-Q垸基亞磺?；?、Q-C8垸基磺?；?、Q-Q烷基硫基、Q-C8烷基脲基、氨基、d-Q烷基氨基、C2-Cs二垸基氨基、Ci-Cs烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代垸氧基、d-C6鹵代垸基、d-Cs鹵代烷基亞磺?；-Ce鹵代烷基磺?；?、C-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；R2、R3、R4和R5各自獨立選自由H、C廣C6酰基、C廣C6酰氧基、C2-Q烯基、d-C6垸氧基、d-Cs垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-Q炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-C8烷基亞磺?；i-Q焼基磺酰基、d-C8垸基硫基、d-Q垸基脲基、氨基、d-C8烷基氨基、CVC8二烷基氨基、C,-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Q二烷基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、鹵素、CrC6鹵代烷氧基、C!-C6鹵代垸基、d-C6鹵代垸基亞磺酰基、CrC6卣代烷基磺酰基、d-Q卣代垸基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；r6、r7、r8和R9各自獨立逸自由h、c,-C3烷基、c廣Q烷氧基、羧基、氰基、c廣C3鹵代垸基、鹵素和羥基組成的群組；并且1110和R"各自獨立選自由H、d-C8烷基、C2-Q烯基、C2-Cs炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-CrC4亞烷基和雜芳基-d-C4亞烷基組成的群組，并且各R^和RH任選地經(jīng)1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自由CrCe酰基、C,-C6酰氧基、C2-Cs烯基、d-C6烷氧基、C-Cs垸基、d-Q烷基羧酰胺、C2-Q炔基、Q-Cs垸基磺酰胺、C,-Q垸基亞磺酰基、C,-Q烷基磺酰基、C^Q垸基硫基、C,-C8垸基脲基、氨基、C!-Q垸基氨基、C2-C8二烷基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、鹵素、CrCs鹵代烷氧基、d-Cs鹵代垸基、C廣C6鹵代烷基亞磺?；i-C6鹵代烷基磺?；-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或R^和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成任選地經(jīng)1、2、3、4、5或6個取代基取代的C3-C7雜環(huán)基，所述取代基獨立選自由d-C6酰基、Q-C6酰氧基、C2-Q烯基、OC6垸氧基、d-C8烷基、d-C8垸基羧酰胺、C2-C8炔基、C,-Q垸基磺酰胺、d-Cs烷基亞磺?；-Q垸基磺?；?、d-Q垸基硫基、d-Q垸基脲基、氨基、d-Q垸基氨基、C2-Q二垸基氨基、d-Cs烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)垸基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、鹵素、d-C6鹵代烷氧基、d-C6鹵代垸基、d-Cs鹵代烷基亞磺?；?、Q-C6齒代烷基磺?；-Cs鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺組成的群組，并且C,-C8垸基任選地經(jīng)d-C6垸氧基或羥基取代；1)環(huán)B和R^W-S(0)2-基團的硫不與環(huán)A的相鄰環(huán)原子鍵結(jié)；2)如果環(huán)A是1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，并且W是C3-C7亞雜環(huán)基，那么與R、W-S(0)2-基團的硫直接鍵結(jié)的W的環(huán)原子不是氮；并且3)所述化合物不是4'-[2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-甲烷磺?；?聯(lián)苯-4-甲酸；3-乙垸磺?；?4'-[2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-甲酸；或4'-[2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-(丙烷-2-磺酰基)-聯(lián)苯-4-甲酸。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Ic)所示的化合物其中式(Ic)中的各變量具有與本文上文和下文中所述相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是如果R12、R13、R都是H，那么R"不是羧基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些化合物，其中環(huán)A是1,3-亞苯基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Ie)所示的化合物條件是:R14r13r4R5(Ic)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(Ie)其中式(Ie)中的各變量具有與本文上文和下文中所述相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是如果R、W-S(0)2-基團和環(huán)B在環(huán)原子1和環(huán)原子3處與環(huán)A鍵結(jié)(例如如式(Ie)所示)，并且R12、R13、RM和R"基團中三個基團都是氫，那么R12、R13、R"和R"基團中的第四個基團不是羧基。應(yīng)了解，環(huán)原子1和環(huán)原子3的數(shù)值名稱是指環(huán)A的1,3-取代模式并且可能或可能不對應(yīng)于化學名稱中的實際數(shù)值名稱。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是R"不是羧基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些化合物，其中環(huán)A是1,4-亞苯基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Ig)所示的化合物其中式(Ig)中的各變量具有與本文上文和下文中所述相同的含義。在一些實施例中，R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、d-Q垸基、羧基和鹵素組成的群組。在一些實施例中，R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、-CH3、羧基、Cl禾卩Br組成的群組。在一些實施例中，R12、R13、R"禾卩R"各自為H。本發(fā)明的一些實施例涉及某些化合物，其中環(huán)A是6元亞雜芳基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Ii)所示的化合物R1—WR4R5(Ii)其中，X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;條件是至少一個X、Y和Z是N;并且式(Ii)中的各剩余變量具有與本文上文和下文中所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及某些化合物，其中環(huán)A是5元亞雜芳基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Ik)所示的化合物其中，J是N或NH;并且E和G各自獨立選自N或S，條件是至少一個E和G是N;并且式(Ik)中的各剩余變量具有與本文上文和下文中所述相同的含義。在一些實施例中，R'選自由H、C!-C6垸氧基、氨基、CVC6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C7雜環(huán)基、羥基和苯基組成的群組，并且各自任選地經(jīng)氰基或C3-C7環(huán)垸基取代；或W連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述C5-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且C5-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代。在一些實施例中，R)選自由H、d-C6垸氧基、d-C6烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或W連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A,由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且C5-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代。在一些實施例中，R'選自由H、C,-C6烷氧基、d-C6烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組。在一些實施例中，W是H或C,-C6垸氧基。R4R!(Ik)在一些實施例中，R'是H。在一些實施例中，R"是d-C6垸氧基。在一些實施例中，R1選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組。在一些實施例中，W是d-C4亞烷基、d-C4亞烯基、C3-C7亞環(huán)垸基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)d-C3垸基取代。在一些實施例中，W是d-C4亞垸基或C2-C4亞烯基，各基團任選地經(jīng)C"C3垸基取代。在一些實施例中，W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HOCH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1，4-亞苯基組成的群組。應(yīng)了解4-四氫吡喃-2-基和3-四氫吡喃-5-基是指下式在一些實施例中，W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2--CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH^P1,3-亞環(huán)戊基組成的群組。在一些實施例中，W和W—起形成選自以下基團或其任何子組合的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在一些實施例中，W選自由-CH2CH2-和-HC-CH-組成的群組。在一些實施例中，W是-CH2CH2-。在一些實施例中，W是-IK^CH-。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是R'和W—起形成除-CH3之外的基團(即W和W—起時不是甲基)。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是W和W—起形成除-012013之外的基團(即R'和W—起時不是乙基)。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是R'和W—起形成除-1((:113)2之外的基團(即R'和W—起時不是異丙基)。在一些實施例中，R2、R3、R4和R5各自是H。在一些實施例中，R6、R7、R8和R9各自是H。在一些實施例中，本發(fā)明涉及如本文中所述的化合物，條件是如果一個R"和R11基團是芳基-CVC4亞垸基，那么所述芳基-d-C4亞烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個除羥基之外的取代基取代。在一些實施例中，本發(fā)明涉及以下化合物，其中R"和R"各自獨立選自由H、d-Q烷基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-d-C4亞烷基和雜芳基-C,-C4亞垸基組成的群組，并且各R"和R"任選地經(jīng)1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自由C,-C6酰基、d-Cs酰氧基、C2-C8烯基、CrCs烷氧基、CrQ烷基、d-Q垸基羧酰胺、C2-C8炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-Q烷基亞磺酰基、CpCs烷基磺酰基、d-C8垸基硫基、C,-Cs烷基脲基、氨基、d-C8垸基氨基、C2-C8二烷基氨基、C,-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Cs二烷基磺酰胺、鹵素、CrC6鹵代垸氧基、d-Q鹵代烷基、d-C6鹵代垸基亞磺?；?、C,-Ce鹵代烷基磺?；?、d-C6鹵代烷基硫基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組。在一些實施例中，111()和R"各自獨立選自由H、d-Cs烷基、芳基-d-Q亞垸基和雜芳基-CVC4亞垸基組成的群組；或111()和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成任選地經(jīng)1或2個取代基取代的C3-C7雜環(huán)基，所述取代基獨立選自由d-Cs烷基、鹵素和羥基組成的群組，并且d-C8烷基任選地經(jīng)C,-C6烷氧基或羥基取代。在一些實施例中，R"和R"各自獨立選自由H、d-Q烷基、芳基-d-C4亞烷基和雜芳基-C,-C4亞垸基組成的群組。在一些實施例中，R"和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成任選地經(jīng)1或2個取代基取代的C3-C7雜環(huán)基，所述取代基獨立選自由d-C8烷基和鹵素組成的群組。在一些實施例中，R"禾QR"各自獨立選自由H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-(^2-苯基組成的群組。在一些實施例中，RW和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成C3-C7雜環(huán)基，其選自由吡咯垸-l-基、2-甲基-吡咯烷-l-基、2,5-二甲基-吡咯烷小基、3-羥基-吡咯垸-l-基、3,3-二氟-P比咯垸-l-基、3-羥基甲基-吡咯垸-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-l-基和4-甲基-哌嗪-l-基組成的群組。在一些實施例中，111()禾卩^1連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-1-基。在一些實施例中，R"和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成(R)-2-甲基-P比咯烷-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Im)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；3中R12、R13、R"和Rs各自獨立選自由H、d-Q垸基、羧基和鹵素組成的群組；Ri選自由H、Ci-C6垸氧基、氨基、C,-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C7雜環(huán)基、羥基和苯基組成的群組，并且各基團任選地經(jīng)氰基或C3-C7環(huán)烷基取代；或R'連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A,由此所述C5-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且C5-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代；W是d-Q亞烷基、C2-C4亞烯基、CrC7亞環(huán)烷基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)C-C3垸基取代；并且111()和RH各自獨立選自由H、d-CV烷基、芳基-d-C4亞垸基和雜芳基-d-C4亞垸基組成的群組；或RM和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成任選地經(jīng)1或2個取代基取代的C3-C7雜環(huán)基，所述取代基獨立選自由d-Q垸基、鹵素和羥基組成的群組，并且d-Cs烷基任選地經(jīng)d-C6垸氧基或羥基取代。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Im)所示的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、d-Cs烷基、羧基和鹵素組成的群組；R'選自由H、d-Cs垸氧基、氨基、C,-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C雜環(huán)基、羥基和苯基組成的群組，并且各基團任選地經(jīng)氰基或C3-C7環(huán)垸基取代；或W連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代；W是d-Q亞垸基、C2-C4亞烯基、C3-C7亞環(huán)垸基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)C廣C3垸基取代；并且111()和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Im)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、-CH3、羧基、Cl和Br組成的群組;R'選自由H、d-C6烷氧基、d-C6垸氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或R1連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述C5-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代；W選自由隱CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1,4-亞苯基組成的群組；并且RW和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成C3-C7雜環(huán)基，其選自由吡咯烷-l-基、2-甲基-吡咯垸-l-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、3-羥基-吡咯烷-l-基、3,3-二氟-吡咯烷-l-基、3-羥基甲基-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-l-基和4-甲基-哌嗪-l-基組成的群組。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Im)所示的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、-CH3、羧基、Cl和Br組成的群組；W選自由H、CrQ烷氧基、d-CV烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或W連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述CVC7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代；W選自由以下各基團組成的群組-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1,4-亞苯基；并且R"和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Im)所示的化合物R14R13dm)或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R'2、R13、R"和R'5各自是H;R!選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-HOCH-組成的群組；并且R"和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Io)所示的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R12、R13、R"禾口R"各自是H;R'選自由H、-0CH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-HC二CH-組成的群組；并且111()和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Iq)所示的化合物40或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中R12、Ri3、R"禾QR!5各自是H;R選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-HC二CH-組成的群組；并且R^和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Is)所示的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物;其中環(huán)A選自X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;條件是至少一個X、Y和Z是N;J是N或NH;并且E和G各自獨立選自N或S，條件是至少一個E和G是N;W選自由H、d-C6垸氧基、d-C6烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或R'連同W-S02基團以及W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子；W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1,4-亞苯基組成的群組；并且RW和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成C3-C7雜環(huán)基，其選自由吡咯烷-l-基、2-甲基-吡咯烷-l-基、2,5-二甲基-吡咯垸-1-基、3-羥基-吡咯烷-l-基、3，3-二氟-吡咯烷-l-基、3-羥基甲基-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-l-基和4-甲基-哌嗪-l-基組成的群組。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Is)所示的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物;其中環(huán)A選自X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;條件是至少一個X、Y和Z是J是N或NH;并且E和G各自獨立選自N或S，條件是至少一個E和G是N;R'選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-HOCH-組成的群組；并且RW和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。本發(fā)明的一些實施例涉及某些如式(Is)所示的化合物42或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中環(huán)A選自由1,4-亞苯基、1,3-亞苯基、4-羧基-l,3-亞苯基、4-甲基-l,3-亞苯基、吡啶-2，5-亞基、嘧啶-2,5-亞基和1,2,4-噻二哇-3,5-亞基組成的群組；R1選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基、苯基、嗎啉-4-基、四氫-吡喃-4-基、羧基、4-氰基哌啶-l-基、氨基、環(huán)己基氨基、甲基氨基、四氫-吡喃-2-基組成的群組；或W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、-CH2HC=CH-、-CH2CH2C(=0)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-和哌啶-2,4-亞基組成的群組；并且R"和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。在一些實施例中，W和W—起形成選自以下基團或其任何子組合的基團<image>imageseeoriginaldocumentpage44</image>本發(fā)明的一些實施例包括一種或一種以上選自表A中所示的以下群組的化合物的每一組合。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>24,.QO=c0=O2-甲烷磺酰基-5-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-i-基)-乙基]-苯基卜嘧啶254-(2-{4'-[2-(0/)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-嗎啉26o=w=o(!)."、、(i)-2-甲基-l-(2-[4'-(四氫-吡喃-4-基甲垸磺酰萄-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸27(i)-l-[2-(3'-甲垸磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯垸28HO、3-(4'-[2-((i)-2-甲基-卩比咯烷-l-基)-乙基]—聯(lián)苯-4-磺?；鶀-丙酸291-(2-{4'-[2-((i)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基>哌啶-4-甲腈30o~~甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-蜀-乙基}-吡咯烷312-{4'-[2-((i)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯—4-磺?；鶀-乙胺329"/=\廠。環(huán)己基-(2-{4'-[2-((7)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-胺33丄5-甲垸磺酰基-2-{4-[2-((巧-2-甲基-批咯烷-l-基)-乙基]-苯基H比啶34』、、甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?丙酰胺4735(/)_3_(4L(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺酰基)-l-嗎啉基丙-l-酮36工(jR)_4-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?哌啶37(i)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-噻二挫38一o05W2—[4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-P比咯垸39\o、0—i—(2-(4'-(2-甲氧基乙基磺?；?聯(lián)苯-4-萄乙基)-2-甲基吡咯垸40CR)-2,2-二甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙萄聯(lián)苯-4-基磺?；?丙-1-醇41o(2i)-2-甲基-1-(2-(4'-((四氫-2H-吡P南-2-基)甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)吡咯院42一O0/~^y~v廣NJ1-(2-(4'-(甲氧基甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯垸另外，本發(fā)明的個別化合物和化學種類(例如表A中可見的那些化合物，包括其非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)涵蓋其所有醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑化物和尤其水合物。本發(fā)明的一些實施例涉及適用于制備新穎的式(Ia)化合物的方法和中間體。用于制備本發(fā)明化合物的一般方法展示于圖1到圖7中并且該等反應(yīng)的例示性試劑和程序在下文出現(xiàn)于操作實例中?？赏ㄟ^所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中一般已知的程序來進行保護和去保護(例如參看格林，T.W.(Greene,T.W.)和武茨，P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，有機合成中的保護基(/Vo&c""gGraw/wOga"/cSyw^ej"),第3版，1999年[威立(Wiley)];以引用的方式全文并入本文中)。應(yīng)了解，本發(fā)明涵蓋本文中所揭示的各化合物和通式的各非對映異構(gòu)體、各對映異構(gòu)體和其混合物，正如其各自用各手性碳的特定立體化學名稱個別地揭示一樣。通過應(yīng)用所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員眾所周知的各種方法來實現(xiàn)個別異構(gòu)體的分離(例如，手性HPLC、非對映異構(gòu)混合物的再結(jié)晶等等)或個別異構(gòu)體的選擇性合成(例如，對映異構(gòu)選擇性合成等等)。本文中展示代表性實例。預(yù)防和/或治療的適應(yīng)癥和方法組胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]通過四種不同的G蛋白偶合受體(GPCR)(稱為H1、H2、H3和H4)發(fā)揮其生理學作用。組胺H3受體在1983年首次被鑒別出，當時測定H3受體用作控制組胺的合成與釋放的自身受體(參看阿讓(Arrang)等人，自然(i^f"w)，1983年，302,832-7)。已經(jīng)證實至少四種人類剪接變異體和三種大鼠剪接變異體在藥理學分析中具有功能活性(帕薩尼(Passani)等人，藥理學科學趨勢(7>e"Ai^armaco/.ScO，2004年，25,618-625)。大鼠和人類組胺H3受體也展示組成性活性，這表示其即使在不存在配體的情況下也可轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。組胺H3受體也充當異身受體(heteroceptor)，其調(diào)節(jié)包括血清素、乙酰膽堿、多巴胺(dopamine)和去甲腎上腺素的多種其它傳遞物質(zhì)的釋放(參看布朗(Brown)等人，神經(jīng)生物學進展(/Vog.iVewra^o/.),2001年，63，637-672)。因此，存在對靶向組胺H3受體的配體的多種治療應(yīng)用，其中配體充當拮抗劑或反向激動劑(關(guān)于評論參看利尤斯(Leurs)等人，自然評論藥物發(fā)現(xiàn)(M^.iev.Z>wg.Z)/"ov.)，2005年，4，107-120;帕薩尼(Passani)等人，藥理學科學趨勢(7>e"A泡環(huán),/.5W.),2004年，25,618-625)。因此，臨床前研究已鑒別出多種可由組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑(例如本發(fā)明化合物)治療的適應(yīng)癥。據(jù)認為本文中所揭示的化合物適用于治療和/或預(yù)防若干種疾病和病癥，并且適用于改善其癥狀。這些化合物可以單獨使用或組合其它化合物使用以治療和/或預(yù)防疾病和病癥。不加限制地，這些疾病和病癥包括以下疾病和病癥。已展示組胺H3受體拮抗劑增加覺醒(例如林J.S.(LinJ.S.)等人，腦研究(Sra/n7esearc/0,1990年，523，325-330)。這種作用表明H3受體拮抗劑可用于睡眠和覺醒障礙(帕門蒂爾(Pa畫ntier)等人，神經(jīng)科學雜志(J.jVe歸c/.),2002年，22，7695-7711;利紐(Ligneau)等人，藥理學與實驗治療學雜志(■/.尸/^rmaco/.￡xp.77"),1998年，287,658-666)。舉例來說，組胺H3受體掊抗劑和反向激動劑可以用于治療與不同病理學病狀(例如，睡眠呼吸暫停和帕金森病(Parkinson'sdisease))有關(guān)的嗜眠綜合癥或與生活方式有關(guān)的情況，例如由于夜間工作、過度工作或時差造成的睡眠剝奪而引起的白天嗜眠(參看帕薩尼(Passani)等人，藥理學科學趨勢(7>e"A尸//簡腳/.),2004年，25,618-625)。嗜眠是一種主要的公眾健康問題，因為其具有高發(fā)病率(總?cè)丝诘?9%-37%)和造成工作和交通事故的風險。睡眠呼吸暫停(或者睡眠窒息)是一種特征為在睡眠期間呼吸短暫中斷的常見睡眠障礙。被稱為呼吸暫停的這些事件持續(xù)10秒或IO秒以上并且在整個夜間重復(fù)地發(fā)生。患有睡眠呼吸暫停的人在其竭力呼吸時部分地覺醒，但他們早上可能不會意識到其睡眠紊亂。睡眠呼吸暫停的最常見類型是阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)，其是由喉嚨后部的軟組織放松阻斷空氣通道而造成。中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)是由大腦對呼吸的正常信號的無規(guī)律性造成。所述病癥的標志性癥狀是白天過度嗜睡。睡眠呼吸暫停的其它癥狀包括睡眠不寧、鼾聲如雷(一段時期寂靜，接著氣喘)、在白天入睡、早晨頭痛、注意力集中困難、煩躁、健忘、情緒或行為改變、體重增加、心率加快、焦慮和抑郁癥。盡管已進行二十多年的研究和試驗，但已知很少基于藥物的對于阻塞性睡眠呼吸暫停的治療。口服甲基黃嘌呤茶堿(在化學上與咖啡因(caffeine)類似)可以減少呼吸暫停事件的出現(xiàn)次數(shù)，但也可能產(chǎn)生諸如心悸和失眠等副作用。茶堿在患有OSA的成年人中一般無效，但有時用于治療CSA，以及患有呼吸暫停的嬰兒和兒童。在2003年和2004年中，已經(jīng)報導(dǎo)一些神經(jīng)活性藥物(尤其現(xiàn)代抗抑郁藥，包括米氮平(mirtazapine))降低阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率。當其它治療不完全治療OSA時，有時候開具藥物來治療患者的白天嗜睡或嗜眠。這些藥物的范圍是從諸如安非他明(amphetamine)等興奮劑到現(xiàn)代抗發(fā)作性睡病藥物。到2004年為止，可見藥物莫達非尼(modafinil)以這種作用的使用在不斷增加。另外，例如，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于治療發(fā)作性睡病(泰福德(Tedford)等人，神經(jīng)科學學會文摘(Soc.7Vewmw/.)，1999年，25,460.3)。發(fā)作性睡病是最通常特征為白天過度嗜睡(EDS)、發(fā)作性睡眠和快速眼動(REM;rapideyemovement)睡眠障礙的神經(jīng)學病狀。發(fā)作性睡病的主要特征是無法抵抗的白天過度嗜睡(EDS)，即使在足夠夜間睡眠后也是如此?；加邪l(fā)作性睡病的人通常會在不適當?shù)臅r間和地點有可能變得昏昏欲睡或入睡。另外，夜間睡眠可能夾雜著頻繁醒來。發(fā)作性睡病的典型癥狀包括(例如)猝倒，其為肌肉功能喪失的突然發(fā)作，范圍從輕度虛弱(例如頸部或膝部疲倦、面部肌肉松弛或言語不清)到完全身體虛脫。其發(fā)作可能是由諸如大笑、憤怒、驚愕或恐懼等突發(fā)性情緒反應(yīng)引發(fā)，并且可能持續(xù)數(shù)秒到幾分鐘。發(fā)作性睡病的另一個癥狀是睡眠性麻痹，其是指在醒來時暫時無法講話或移動。其它癥狀包括(例如)睡前幻覺，其是指在瞌睡、入睡和/或清醒時出現(xiàn)的栩栩如生的、通常令人恐懼的夢境般體驗；以及無意識行為，其是指某人在睡眠發(fā)作期間持續(xù)進行某些活動(講話、收拾東西等)、但醒來時卻不記得進行過這些活動。不具有發(fā)作性睡病的人(例如罹患50極度缺乏睡眠的人)也會出現(xiàn)白天嗜睡、睡眠性麻痹和睡前幻覺。通常認為只有發(fā)作性睡病才會出現(xiàn)猝倒。目前用于發(fā)作性睡病的治療只治療癥狀，而不治療潛在的病因。對于猝倒和REM睡眠癥狀來說，處方藥物是抗抑郁藥物和其它抑制REM睡眠的藥物。通常使用諸如哌甲酉旨(methylphenidate)(利他林(Ritalin))、安非他明(苯丙胺(Adderall))、右旋安非他明(dextroamphetamine)(右旋苯丙胺(Dexedrine))、甲基安非他明(methamphetamine)(甲基苯丙胺(Desoxyn))、莫達非尼(保清醒(Provigil))等興奮劑來治療瞌睡。使用的其它藥物為可待因(codeine)和司立吉林(selegiline)。使用氯米帕明(clomipramine)、丙咪嗪(imipramine)或普羅替林(protriptyline)來治療猝但ij，但是只有在嚴重情況下才需要這種治療。美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration)批準使用藥物Y-羥基丁酸鹽(GHB)(艾瑞姆(Xyrem))治療與發(fā)作性睡病有關(guān)的猝倒和白天過度嗜睡。有趣的是，最近己展示莫達非尼(保清醒)增加下丘腦組胺釋放(石冢(Ishizuka)等人，神經(jīng)科學通訊(iV，固'.),2003年，339,143-146)。另外，使用典型發(fā)作性睡病多伯曼(Doberman)模型對非咪唑組胺H3受體拮抗劑的近來研究展示組胺H3受體拮抗劑可以降低猝倒發(fā)作的次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間(卡魯特斯(Carruthers),歐洲組胺研究學會年會Me".歷W顯.we紐Soc.),2004年，文摘，第31頁)?？傊M胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于治療和/或預(yù)防與白天過度嗜睡有關(guān)的病狀(例如睡眠過度、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停、時區(qū)改變障礙)以及與白天過度嗜睡有關(guān)的其它病癥(例如纖維肌痛和多發(fā)性硬化癥)(帕門蒂爾(Parmentier)等人,神經(jīng)科學雜志(■/.iVe顆cO,2002年，22，7695-7711;利紐(Ligneau)等人，藥理學與實驗治療學雜志尸/rar附flco/.fix:/.Tfer),1998年，287，658-666)。其它病狀包括因輪班工作造成的過度嗜睡、醫(yī)療性病癥、精祌病癥、發(fā)作性睡病、原發(fā)性睡眠過度等等。也可以在輪班工人、睡眠剝奪、麻醉后軟弱無力、作為藥物治療副作用的瞌睡、軍事用途等等中偶爾使用組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑來促進覺醒或警覺。另外，覺醒是包括注意力、學習力和記憶力的若干種大腦功能的先決條件并且為回應(yīng)環(huán)境挑戰(zhàn)的適當行為所必需。已展示組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑在各種動物模型中改善認知表現(xiàn)(漢考克(Hancock)和?？怂?Fox)，藥物療法的里程碑(M//eWoww"ragT7zera")，布卡弗斯科(Buccafusco)編，2003年)。這些化合物可以用作認知促進劑并且可以增加警覺性。因此，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于警覺性、注意力和記憶力受損的老化或退行性病癥中，例如用于阿爾茨海默病或其它癡呆癥中。阿爾茨海默病(AD)(—種神經(jīng)退行性病癥)是癡呆癥的最常見病因。其臨床特征為進行性認知功能衰退以及神經(jīng)精神癥狀和行為改變。最顯著的早期癥狀是記憶喪失，其通常表現(xiàn)為輕微健忘，隨著疾病進展健忘不斷變得更顯著，其相對保留較老記憶。隨著病癥進展，認知(智力)損害擴展至語言、技巧性動作、識別以及與大腦的額葉和顳葉緊密相關(guān)的功能(例如作決定和定計劃)領(lǐng)域。目前尚無AD的治愈方法，伹存在提供癥狀益處的藥物，特別是關(guān)于短期記憶損害方面。這些藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如多奈哌齊(donepezil)(安理申(Aricept))、加蘭他敏(galantamine)(雷扎定(Razadyne))和利凡斯的明(rivastigmine)(艾斯能(Exelon));和NMDA拮抗劑，例如美金岡lj(memantine)。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于治療或預(yù)防認知障礙(帕薩尼(Passani)等人，藥理學科學趨勢(尸/zarmaco/.Sc/.),2004年，25，618-625)、癲癇癥(沃荷拉(Vohora)等人，藥理學、生物化學和行為(尸/zarmaco/.萬e/rav.)，2001年，68,735-741)、抑郁癥(匹瑞茲-伽西亞(Perez-Garcia)等人，精神藥理學(尸^c/w;^a77aco/.),1999年，142,215-220)、注意力缺陷過動癥(ADHD)(福克斯(Fox)等人，腦行為學研究(Se/wv.Sraz力7^.),2002,131，151-61)和精神分裂癥(福克斯(Fox)等人，藥理學與實驗治療學雜志(■/.P/zfl7Mflco/.77er.),2005年，313,176-190)。下文簡述這些適應(yīng)癥。關(guān)于其它信息，參看利尤斯(Leurs)等人，自然評論藥物發(fā)現(xiàn)(WW.Wev.Drag.D/scov.),2005年，4,107-120和沃荷拉(Vohora),研究藥物(/"ve勸'ga"owa/Drags),2004年，7，667-673的評論。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑也可以用作恢復(fù)昏迷或腦創(chuàng)傷患者的皮層激活的新穎治療方法(帕薩尼(Passani)等人，藥理學科學趨勢(IVewA&尸/z涯,/.5W.),2004年，25,618-625)。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于治療或預(yù)防癲癇癥。癲癇癥(通常稱為癲癇發(fā)作病癥)是一種特征為復(fù)發(fā)性無端發(fā)作的慢性神經(jīng)病狀。就其活動類型來說，癲癇發(fā)作可以稱為部分性(局灶性)或全身性。部分性癲癇發(fā)作只涉及大腦的局部部分，而全身性癲癇發(fā)作涉及整個皮層。存在多種不同的癲癇綜合癥，各自呈現(xiàn)其自身獨特的癲癇發(fā)作類型、典型發(fā)作年齡、EEG研究結(jié)果、治療和預(yù)后的組合。一些常見的癲癇發(fā)作綜合癥包括(例如)嬰兒痙攣癥(韋斯特綜合癥(Westsyndrome))、兒童失神性癲癇癥和兒童良性局灶性癲癇癥(良性羅蘭多癲癇癥(BenignRolandicepilepsy))、青少年肌陣攣性癲癇癥、顳葉癲癇癥、額葉癲癇癥和林-戈綜合癥(Lennox-Gastautsyndrome)。本發(fā)明化合物可以與各種已知藥物組合使用。舉例來說，本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上預(yù)防癲癇發(fā)作或降低癲癇發(fā)作頻率的藥物一起使用，這些藥物包括卡馬西平(carbamazepine)(常用商標名稱得理多(Tegretol))、氯巴詹(clobazam)(氧異安定(Frisium))、氯硝西泮(clonaz印am)(克諾平(Klonopin))、乙琥胺(ethosuximide)(柴浪丁(Zarontin))、非氨酯(felbamate)(非巴妥(Felbatol))、磷苯妥英(fosphenytoin)(希樂比(Cerebyx))、氟西泮(flurazepam)(帶爾眠(Dalmane))、加巴噴丁(gabapentin)(鎮(zhèn)頑癲(Neurontin))、拉莫三嗪(l誦trigine)(樂命達(Lamictal))、左乙拉西坦(levetimcetam)(開浦蘭(Keppra))、奧卡西平(oxcarbazepine)(曲萊(Trileptal))、美芬妥英(mephenytoin)(美索因(Mesantoin))、苯巴比妥(phenobarbital)(魯米諾(Luminal))、苯妥英(phenytoin)(地侖丁(Dilantin))、普瑞巴林(pregabalin)(利瑞卡(Lyrica))、普里米酮(primidone)(美速林(Mysoline))、丙戊酸鈉(德巴金(Epilim))、噻加賓(tiagabine)(伽比曲(Gabitril))、托吡酯(topiramate)(妥泰(Topamax))、丙戊酸半鈉(德帕克特(Depakote)),丙戊酸(敵百痙(Depakene)、抗癲靈(Co,lex))和氨己烯酸(vigabatrin)(喜保寧(SabriI))。通常使用其它藥物來中止活動性癲癇發(fā)作(activeseizure)或中斷癲癇發(fā)作混亂；這些藥物包括地西泮(diazepam)(安定(Valium))和勞拉西泮(lorazepam)(安定文(Ativan))。只用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物包括三聚乙醛(paraldehyde)(副醛(Paral))和戊巴比妥(pentobarbital)(耐波他(Nembutal))。如上所述，組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可以用作單獨治療劑或可以與其它藥劑組合使用。舉例來說，沃荷拉(Vohora)等人展示組胺H3受體拮抗劑可以用作抗癲癇癥、抗癲癇發(fā)作藥物并且也展示次有效劑量的H3受體拮抗劑與次有效劑量的已知抗癲癇藥物的作用(沃荷拉(Vohora)等人，藥理學、生物化學和行為(P/zara7flco/.所oc/^肌,2001年，68,735-741)。匹瑞茲-伽西亞(Perez-Garcia)等人(精神藥理學(尸^c/7o;^a7waco/.),1999年，142，215-220)測試組胺H3受體激動劑和拮抗劑對焦慮癥(高架十字迷宮(elevatedplus-maze))和抑郁癥(強迫游泳試驗(forcedswimmingtest))的實驗小鼠模型的作用。他們發(fā)現(xiàn)盡管所述化合物對焦慮癥模型不具有顯著作用，但H3受體拮抗劑在抑郁癥模型中確實具有顯著劑量依賴性作用。因此，組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可能具有抗抑郁作用。臨床抑郁癥是已經(jīng)發(fā)展到破壞個體的社會功能和/或日常生活活動的程度的憂傷或憂郁狀態(tài)。臨床抑郁癥侵襲群體的約16%，在其一生中出現(xiàn)至少一次。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization),臨床抑郁癥目前在美國以及其它國家是勞動能力喪失的主要原因，并且預(yù)期到2020年將變成世界范圍內(nèi)勞動能力喪失的第二大原因(繼心臟疾病之后)。本發(fā)明化合物可以與各種巳知藥物組合使用。舉例來說，本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上可以減輕抑郁癥狀的目前可用藥物一起使用。這些藥物包括(例如)單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，例如苯乙肼(Nardil)或嗎氯貝胺(Moclobemide)(瑪那瑞(Manerix));三環(huán)抗抑郁劑；選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，例如氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac))、帕羅西汀(paroxetine)(賽樂特(Paxil))、依他普侖(escitalopram)(來士普(Lexapro))和舍曲林(sertraline)(左洛復(fù)(Zoloft));去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀(reboxetine)(依曲納(Edro腿));和血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，例如文拉法辛(venlafaxine)(速悅(Effexor))和度洛西汀(duloxetine)(欣百達(Cymbalta))。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于治療或預(yù)防注意力缺陷過動癥(ADHD)。根據(jù)精神病癥的診斷和統(tǒng)計手冊-IV-TR(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders-IV-TR)，ADHD是一種出現(xiàn)于兒童期(在大多數(shù)情況下在7歲之前)的發(fā)育性病癥，其特征為發(fā)育上不當程度的注意力不集中和/或過分活動-沖動行為，并且導(dǎo)致一種或一種以上主要生命活動(例如家庭、同輩、教育、職業(yè)、社會或適應(yīng)功能)的損害。也可能在成年期診斷出ADHD。用于治療ADHD的一線藥物主要是興奮劑，其通過刺激負責集中、注意力和沖動控制的腦部區(qū)域而起作用。使用興奮劑來治療特征通常為過分活動的綜合癥有時稱作矛盾作用(paradoxicaleffect),但并不存在真正的矛盾，原因在于興奮劑激活大腦抑制和自我組織機制，從而允許個體具有更大的自我調(diào)節(jié)。所用興奮劑包括(例如)哌甲酯(以利他林(Ritalin)、利他林SR和利他林LA銷售)、哌醋甲酯(Metadate)、哌醋甲酯緩釋劑(MetadateER)、鹽酸哌醋甲酯(MetadateCD)、專注達(Concerta)、鹽酸右哌甲酯(Focalin)、鹽酸右哌甲酯緩釋膠囊(FocalinXR)或鹽酸哌甲酯(Methylin)。興奮劑也包括(例如)安非他明，例如右旋安非他明，以右旋苯丙胺、右旋苯丙胺分時溶解膠囊(DexedrineSpansule)、苯丙胺和苯丙胺鹽混合物(AdderallXR)(右旋安非他明與左旋安非他明鹽的混合物的商標名)銷售；甲基安非他明，以甲基苯丙胺銷售；安非他酮(bupropion);多巴胺；和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，以商品名威博雋(Wellbutrin)銷售。用于治療ADHD的非興奮劑藥物是阿托莫西汀(Atomoxetine)(以擇思達(Strattera)銷售)，它是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑。有時用于ADHD的其它藥物54包括(例如)芐丙苯異丙胺(benzphetamine)、保清醒/阿勒泰克(Alertec)/莫達非尼和可樂定(clonidine)。近來已經(jīng)報導(dǎo)在ADHD的大鼠幼畜模型中，組胺H3受體拮抗劑至少與哌甲酯(利他林)一樣有效(漢考克(Hancock)和?？怂?Fox),藥物療法的里程碑(M//eWo"M/"Drag77era;^)，布卡弗斯科(Buccafusco)編，2003年)。本發(fā)明化合物可以與各種已知藥物組合使用。舉例來說，本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上用于治療ADHD和相關(guān)病癥的藥物一起使用。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可以用于治療或預(yù)防精神分裂癥。精神分裂癥是描述特征為現(xiàn)實感知力或表達損害以及顯著社會或職業(yè)機能障礙的精神病癥的精神病診斷。經(jīng)歷未經(jīng)治療的精神分裂癥的人通常特征為顯示思維混亂以及經(jīng)歷幻覺或幻聽。盡管認為所述病癥主要影響認知力，但其也可能造成關(guān)于行為和情緒的慢性問題。通常就"陽性"癥狀和"陰性"癥狀方面描述精神分裂癥。陽性癥狀包括幻覺、幻聽和思維障礙，并且通常被視為精神病的表現(xiàn)形式。陰性癥狀是因為認為其為正常特性或能力的喪失或不存在而如此命名的，并且包括諸如平淡、遲鈍或刻板的情感和情緒、語言貧乏和缺乏動力等特征。一些精神分裂癥模型包括第三組中的思維形式障礙和定計劃困難("錯亂綜合癥")。關(guān)于精神分裂癥的一線藥理學療法通常是使用抗精神病藥物。認為抗精神病藥物只提供精神病陽性癥狀的癥狀減輕。較新的非典型性抗精神病藥物(例如氯氮平(clozapine)、禾廿培嗣(risperidone)、奧氣平(olanzapine)、瞎硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)和阿立哌唑(aripiprazole))因其有利的副作用概況而通常優(yōu)于較老的典型性抗精神病藥物(例如氯丙嗪(chlorpromazine)和氟哌啶醇(haloperidol))。盡管非典型性抗精神病藥物相較于常規(guī)抗精神病藥物產(chǎn)生較小錐體外系副作用和遲發(fā)性運動障礙，但這一類中的一些藥劑(尤其是奧氮平和氯氮平)似乎產(chǎn)生諸如體重增加、高血糖癥和高甘油三酯血癥等代謝副作用，在選擇適當藥物療法時應(yīng)考慮到這個問題。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可以用于治療肥胖癥(漢考克(Hancock),研究藥物的最新評論(C群.Op/"./騰Wg.Z>，),2003年，4,1190-1197)。神經(jīng)元性組胺在食物攝取中的作用已經(jīng)確定許多年并且神經(jīng)元性組胺釋放和/或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)牽涉于進食循環(huán)中已知介體(例如痩素(leptin)、胰淀素(amylin)和蛙皮素(bombesin))的降低食欲作用中。在大腦中，H3受體牽涉于調(diào)節(jié)下丘腦的組胺釋放中。此外，原位雜交研究已揭示大鼠褐色脂肪組織中的組胺H3受體mRNA表達，表明調(diào)節(jié)生熱的作用(卡爾思泰德(Karlstedt)等人，分子細胞神經(jīng)科學(Mo/.Ce〃.臉薩"'.)，2003年，24,614-622)。此外，已在各種臨床前肥胖癥模型中研究組胺H3受體拮抗劑并且其已展示在小鼠中可有效降低食物攝取、降低體重以及降低全身脂肪(totalbodyfat)(漢考克(Hancock)等人，歐洲藥理學雜志(￡欲尸/w附aco/.),2004年，487，183-197)。用于治療肥胖癥的最常見藥物是西布曲明(sibut腿ine)(諾美婷(Meridia))和奧利司他(orlistat)(賽尼可(Xenical))，其兩者具有有限的效力和顯著副作用。因此，需要新穎的抗肥胖劑，例如組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑也可以用于治療上氣道過敏反應(yīng)(美國專利第5,217,986號；第5,352,707號；和第5,869,479號)，包括過敏性鼻炎和鼻充血。過敏性鼻炎是侵襲大量人群的常見慢性疾病。通過定量PCR對組胺H3受體在外周表達的最新分析揭示H3受體mRNA大量表達于人類鼻粘膜中(維蒂(Varty)等人，歐洲藥理學雜志J.P/z簡腳/.),2004年，484，83-89)。另外，在減輕鼻充血的貓模型中，組胺H3受體拮抗劑與Hl受體拮抗劑氯苯那敏(chlo卬heniramine)的組合產(chǎn)生顯著的鼻充血減輕，而無腎上腺素激動劑可見的高血壓作用(麥克勞德(McLeod)等人，美國鼻科學雜志(J附.J.i/z/"o/.),1999年，13，391-399)。因此，組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可以單獨使用或與H1受體阻斷組合使用以治療過敏性鼻炎和鼻充血。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑具有治療疼痛的治療潛力(麥都思(Medhurst)等人，生物化學藥理學(^octem/ca/P/zarwaco/ogv),(2007)，73(8),1182-1194)。醫(yī)藥組合物本發(fā)明的另一方面涉及醫(yī)藥組合物，其包含一種或一種以上如本文中所述的化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學上可接受的載劑。一些實施例涉及醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑。本發(fā)明的一些實施例包括一種制造醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)任何本文中所揭示的化合物實施例的化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑混合?？赏ㄟ^任何合適方法來制備調(diào)配物，通常通過將一種或一種以上活性化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者以所需比例均勻混合并且接著(必要時)將所得混合物成形為所需形狀來制備。.諸如粘合劑、填充劑、可接受的潤濕劑、制錠潤滑劑和崩解劑等常規(guī)賦形劑可以用于片劑和膠囊中以進行口服投與。用于口服投與的液體制劑可能呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液和糖漿的形式?；蛘?，口服制劑可能呈干粉的形式，其可以在使用前用水或另一種合適的液體媒劑重配?？蓪⒅T如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括食用油)、防腐劑和調(diào)味劑和著色劑等其它添加劑加入液體制劑中?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物溶解于合適的液體媒劑中并且對溶液進行過濾器滅菌，接著填充并密封適當?shù)男∑炕虬碴硜碇苽浞墙?jīng)腸劑型。這些只是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知的用于制備劑型的眾多適當方法中的一些實例?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)將本發(fā)明化合物調(diào)配成醫(yī)藥組合物。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知除本文中所述之外的合適的醫(yī)藥學上可接受的載劑；例如參看雷明頓(Remington),制藥科學與實踐(77e5We"cea7^戶ra"/ceo/P/zarwacj),第20版，2000年，利平科蒂威廉姆斯-威爾金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins),(編輯杰那羅(Gen畫)等人)。盡管為用于預(yù)防或治療，本發(fā)明化合物有可能在另一用途中可以原化學物質(zhì)或純化學物質(zhì)形式投與，但優(yōu)選以進一步包含醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥調(diào)配物或組合物形式呈現(xiàn)化合物或活性成分。因此本發(fā)明進一步提供醫(yī)藥調(diào)配物，其包含本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或衍生物以及一種或一種以上其醫(yī)藥學上可接受的載劑和/或預(yù)防成分。在可與調(diào)配物的其它成分相容并且不過度危害其接受者的意義上，所述載劑應(yīng)為"可接受的"。醫(yī)藥調(diào)配物包括適于經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)頰和經(jīng)舌下)、經(jīng)陰道或非經(jīng)腸(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))投與的醫(yī)藥調(diào)配物或呈適于通過吸入、吹入或通過透皮貼劑投與的形式的醫(yī)藥調(diào)配物。透皮貼劑通過在藥物降解最小的情況下以有效方式呈現(xiàn)藥物以供吸收而以受控速率分配藥物。通常，透皮貼劑包含不可滲透性的襯里層、單一壓敏性粘著劑和具有釋放襯墊的可去除的保護層。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將了解并理解基于技術(shù)人員的需要適于制造所需的有效透皮貼劑的技術(shù)。因此可將本發(fā)明化合物以及常規(guī)佐劑、載劑或稀釋劑置于醫(yī)藥調(diào)配物形式和其單位劑型中，并且在這種形式中可以以下形式使用諸如片劑或填充膠囊等固體，或諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或填充有所述物質(zhì)的膠囊等液體，所有都用于口服使用；栓劑形式，以用于直腸投與；或無菌可注射溶液形式，以用于非經(jīng)腸(包括皮下)使用。這些醫(yī)藥組合物和其單位劑型可能包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，其中具有或不具有其它活性化合物或成分，并且這些單位劑型可能含有相當于欲使用的預(yù)期每日劑量范圍的任何合適的有效量的活性成分。對于口服投與來說，醫(yī)藥組合物可能呈(例如)片劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。優(yōu)選將醫(yī)藥組合物制成含有特定量活性成分的劑量單位的形式。這些劑量單位的實例是膠囊、片劑、散劑、顆粒劑或懸浮液，其中具有諸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉等常規(guī)添加劑；具有諸如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠等粘合劑；具有諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉等崩解劑；以及具有諸如滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑。也可以通過以組合物形式注射來投與活性成分，其中，例如鹽水、右旋糖或水可以用作合適的醫(yī)藥學上可接受的載劑。本發(fā)明化合物或其溶劑化物或生理學功能衍生物可以用作醫(yī)藥組合物中的活性成分，尤其用作組胺H3受體調(diào)節(jié)劑。術(shù)語"活性成分"在"醫(yī)藥組合物"的內(nèi)容中進行定義并且打算表示提供主要藥理學作用的醫(yī)藥組合物的組分，與之相反，一般將認為"非活性成分"不提供醫(yī)藥益處。在使用本發(fā)明化合物時，劑量可以在寬泛范圍內(nèi)改變，并且如醫(yī)師所常用并已知，在各個體情況下將根據(jù)個體狀況來調(diào)節(jié)劑量。劑量取決于(例如)欲治療疾病的性質(zhì)和嚴重性；患者的狀況；所用化合物；或是否對急性或慢性疾病狀態(tài)進行治療或是否進行預(yù)防；或除本發(fā)明化合物之外是否投與其它活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括(但不限于)約0.001mg到約5000mg、約0.001mg到約2500mg、約0.001mg到約1000mg、0.001mg到約500mg、0.001mg到約250mg、約0.001mg至U100mg、約0.001mg到約50mg以及約0.001mg到約25mg。尤其當認為需要相對較大量時，在一天內(nèi)可以投與多個劑量，例如2、3或4個劑量。視個體而定并且當患者的醫(yī)師或護理人員認為適當時，可能有必要向上或向下偏離本文中所述的劑量。用于治療所需的活性成分或其活性鹽或衍生物的量不僅將關(guān)于所選特定鹽而改變，而且將關(guān)于投藥途徑、欲治療的病狀性質(zhì)和患者的年齡和狀況而改變，并且最后將根據(jù)主治醫(yī)師或臨床醫(yī)生的判斷。一般來說，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解如何將在模型系統(tǒng)(通常是動物模型)中獲得的活體內(nèi)數(shù)據(jù)外推到另一個系統(tǒng)(例如人類)。在一些情況下，這些外推可能只是基于動物模型與另一系統(tǒng)(例如哺乳動物，優(yōu)選人類)的體重比較，然而，更通常的是，這些外推不是簡單地基于體重，而是包括多種因素。代表性因素包括患者的體型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)學狀況；疾病的嚴重性；投藥途徑；藥理學考慮，例如所用特定化合物的活性、功效、藥物動力學和毒物學概況，是否利用藥物傳遞系統(tǒng)，是否正對急性或慢性疾病狀態(tài)進行治療或是否進行預(yù)防，或除本發(fā)明化合物之外是否投與其它活性化合物并作為藥物組合的部分。根據(jù)如上所述的多種因素來選擇用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病狀況的給藥方案。因此，所用的實際給藥方案可以在寬泛范圍內(nèi)改變并因此可能偏離優(yōu)選給藥方案，并且所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到在這些典型范圍之外的劑量和給藥方案可以經(jīng)測試并且在適當時可以用于本發(fā)明的方法中。所需劑量可適宜地呈現(xiàn)為單一劑量或以適當時間間隔投與的分劑量形式，例如每天兩個、三個、四個或四個以上子劑量。子劑量本身可以進一步細分為(例如)多個離散58的松散間隔的投藥。尤其當認為投與相對較大量為適當時，可以將日劑量分為若干份(例如2、3或4份)投與。視個體行為而定，適當時，劑量可能有必要向上或向下偏離所述曰劑量。可以多種口服和非經(jīng)腸劑型來投與本發(fā)明化合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將明顯認識到，以下劑型可能包含作為活性組分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽。為了由本發(fā)明化合物來制備醫(yī)藥組合物，合適的醫(yī)藥學上可接受的載劑的選擇可能是固體、液體或兩者的混合物。固體形式制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載劑可能是一種或一種以上物質(zhì)，其也可能充當稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或囊封材料。在散劑中，載劑是細粉狀固體，它是與細粉狀活性組分的混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載劑以合適比例混合并壓制成所需形狀和大小。散劑和片劑可含有不同百分比量的活性化合物。散劑或片劑中的代表性量可含有0.5%到約90%的活性化合物；然而，技術(shù)人員會知道何時需要在這個范圍之外的量。用于散劑和片劑的合適載劑是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等等。術(shù)語"制劑"打算包括活性化合物與作為載劑的囊封材料的調(diào)配物，從而提供其中含有或不含有載劑的活性組分由載劑包圍且因此互相締合的膠囊。類似地，包括扁膠劑和糖錠。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁膠劑和糖錠可以適于口服投與的固體形式使用。為制備栓劑，首先使低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融并且通過攪拌將活性組分均勻地分散在其中。接著將熔融的均質(zhì)混合物倒入適宜尺寸的模具中，使其冷卻，并從而固化。適于陰道投與的調(diào)配物可呈現(xiàn)為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫體或噴霧的形式，其除含有活性成分之外，也含有如所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知為適當?shù)妮d劑。液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例來說，非經(jīng)腸注射液體制劑可以經(jīng)調(diào)配成于聚乙二醇水溶液中的溶液形式?？梢愿鶕?jù)己知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來調(diào)配可注射制劑，例如無菌的可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑也可能是于無毒的非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿拿絼┖腿軇┌ㄋ?、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等張氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌的不揮發(fā)性油作59為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于這個目的，可使用任何無刺激性的不揮發(fā)性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸等脂肪酸可用于制備注射劑。本發(fā)明化合物因此可以經(jīng)調(diào)配以用于非經(jīng)腸投與(例如通過注射，例如推注(bolusinjection)或連續(xù)輸注)并且可以添加有防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中的單位劑量形式呈現(xiàn)。醫(yī)藥組合物可以采用諸如于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液等形式，并且可能含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等調(diào)配劑?；蛘?，活性成分可能是通過無菌固體的無菌分離或通過從溶液凍干而獲得的粉末形式，在使用前用合適的媒劑(例如無菌的無熱原質(zhì)水)進行重配。可以通過將活性組分溶解或懸浮在水中并按需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備適于口服使用的水性調(diào)配物?？梢酝ㄟ^將細粉狀活性組分分散在含有粘性物質(zhì)的水中來制備適于口服使用的水性懸浮液，所述粘性物質(zhì)為例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它眾所周知的懸浮劑。也包括固體形式制劑，打算在即將使用前將其轉(zhuǎn)化成液體形式制劑以進行口服投與。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除含有活性組分之外，這些制劑還可能含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等等。關(guān)于對表皮的局部投與，可以將本發(fā)明化合物調(diào)配成軟膏、乳膏或洗劑形式，或調(diào)配成透皮貼劑形式?？梢岳缭诩尤牒线m的增稠劑和/或膠凝劑的情況下用水性或油性基質(zhì)來調(diào)配軟膏和乳膏?？梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)來調(diào)配洗劑并且其一般來說也將含有一種或一種以上的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部投與的調(diào)配物包括糖錠，其包含通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠的調(diào)味基質(zhì)中的活性劑；錠劑，其包含諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等惰性基質(zhì)中的活性成分；和漱口液，其包含合適的液體載劑中的活性成分。溶液或懸浮液是通過常規(guī)方式(例如用滴管、吸管或噴霧器)直接施用到鼻腔。可以單劑量或多劑量形式提供調(diào)配物。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過向患者投與適當?shù)念A(yù)定體積的溶液或懸浮液來實現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以例如借助于計量噴霧泵來實現(xiàn)。也可以借助于氣霧劑調(diào)配物來實現(xiàn)向呼吸道的投與，在氣霧劑調(diào)配物中活性成分是提供于具有合適的推進劑的加壓包中。如果本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物是以氣霧劑(例如鼻用氣霧劑)形式或通過吸入來投與，那么這可以例如使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計量吸入器或干粉吸入器來實施。可以通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的方法來制備用于以氣霧劑形式投與本發(fā)明化合物的醫(yī)藥形式。關(guān)于其制備，舉例來說，可以使用本發(fā)明化合物在水、水/醇混合物或合適的鹽水溶液中的溶液或分散液，其使用常用添加劑(例如芐醇)或其它合適的防腐劑、用于增加生物利用度的吸收增強劑、增溶劑、分散劑和其它試劑；以及適當時常用推進劑，例如包括二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷或二氯四氟乙垸)；等等。氣霧劑也可能適宜地含有諸如卵磷脂等表面活性劑?？赏ㄟ^提供計量閥來控制藥物的劑量。在打算用于向呼吸道投與的調(diào)配物(包括鼻內(nèi)調(diào)配物)中，化合物一般將具有在例如IO微米或IO微米以下量級的較小粒度?？赏ㄟ^所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方式(例如通過微粉化)來獲得這種粒度。需要時，可以使用適于提供活性成分的緩釋的調(diào)配物?；蛘撸梢愿煞坌问絹硖峁┗钚猿煞?，例如，化合物在諸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))等合適粉末基質(zhì)中的粉末混合物。粉末載劑將方便地在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如明膠膠囊或藥筒，或可借助于吸入器從其中投與粉末的泡罩包裝。醫(yī)藥制劑優(yōu)選呈單位劑型。在這種形式中，制劑被細分成含有適當量的活性組分的單位劑量。單位劑型可為包裝制劑，所述包裝含有離散量的制劑，例如包裝片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁膠劑或糖錠本身，或其可以是適當數(shù)目的任何呈包裝形式的這些單位劑型。用于口服投與的片劑或膠囊和用于靜脈內(nèi)投與的液體是優(yōu)選組合物。本發(fā)明化合物可以任選地以醫(yī)藥學上可接受的鹽形式存在，所述鹽包括由醫(yī)藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)制備的醫(yī)藥學上可接受的酸加成鹽。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等等，例如醫(yī)藥科學雜志(Jow77a/o/P/7ara^ce她'ca/Sc/eMCM),66:1-19(1977年)中所列出的那些醫(yī)藥學上可接受的鹽；所述文獻的全文以引用的方式并入本文中。酸加成鹽可作為化合物合成的直接產(chǎn)物而獲得。在替代性方法中，可以將游離堿溶解于含有適當酸的合適溶劑中，并且通過蒸發(fā)溶劑或以其它方式分離鹽與溶劑來分離出鹽。使用熟練技術(shù)人員已知的方法，例如醫(yī)藥固體的多態(tài)現(xiàn)象(Po/ywow/^MP^A777flceM"ca/^//&,由哈里G.布里頓(HarryG.Brittain)編輯，馬賽爾戴克(MarcelDekker)，紐約(NewYork),1999年，其全文以引用的方式并入本文中)中所述的方法，本發(fā)明化合物可以與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化成"前藥"。術(shù)語"前藥"是指已經(jīng)所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的特定化學基團修飾的化合物并且當投與到個體中時這些基團經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化以提供母體化合物。因此可以認為前藥是含有一個或一個以上以短暫方式使用的專用無毒性保護基以改變或消除某種化合物特性的本發(fā)明化合物。在一個一般方面中，利用"前藥"法來促進經(jīng)口吸收。詳細的論述提供于T.桶口(T.Higuchi)和V.斯特拉(V.Stella),作為新穎傳遞系統(tǒng)的前藥(ProdrugsasNovelDeliverySystems)，A.C.S.論文集系列(SymposiumSeries)的第14巻；以及藥物設(shè)計中的生物可逆性載齊!K歷oreveM/6/eCam'e^!力Z)ragDeWgw)，愛德華B.羅氏(EdwardB.Roche)編，美國藥學協(xié)會與培格曼出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987中，所述兩禾中參考文獻都是以引用的方式全文并入本文中。本發(fā)明的一些實施例包括一種制造用于"組合療法"的醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)本文中所揭示的任何化合物實施例的化合物與至少一種如本文中所述的已知醫(yī)藥劑和醫(yī)藥學上可接受的載劑一起混合。應(yīng)注意到，當利用組胺H3受體調(diào)節(jié)劑作為醫(yī)藥組合物中的活性成分時，這些物質(zhì)不是打算只用于人類，而是也用于其它非人類哺乳動物。實際上，動物衛(wèi)生保健領(lǐng)域的最新進展要求考慮使用諸如組胺H3受體調(diào)節(jié)劑等活性劑來治療家養(yǎng)動物(例如貓和狗)和其它家養(yǎng)動物(例如牛、雞、魚等)的H3相關(guān)性疾病或病癥。容易地相信所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員了解這些化合物在這些情形下的效用。其它效用本發(fā)明的另一目的涉及經(jīng)放射性標記的本發(fā)明化合物，其不僅將適用于放射性成像，而且將適用于活體外與活體內(nèi)分析，以定位和定量組織樣品(包括人類)中的組胺H3受體并通過放射性標記化合物的抑制結(jié)合來鑒別組胺H3受體配體。本發(fā)明的另一目的在于開發(fā)包含這些放射性標記化合物的新穎H3受體分析。本發(fā)明涵蓋經(jīng)同位素標記的本發(fā)明化合物。"同位素標記"或"放射性標記"化合物是與本文中所揭示的化合物相同，但一個或一個以上原子經(jīng)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中最常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換或取代的化合物?？梢圆⑷氡景l(fā)明化合物中的合適的放射性核素包括(但不限于)2H(也將氘寫成D)、3H(也將氚寫成T)、'C、13C、l4C、nN、15N、150、170、lsO、18F、35S、36C1、S2Br、75Br、76Br、77Br、123I、621241、1251和1311。并入本發(fā)明的放射性標記化合物中的放射性核素將視所述放射性標記化合物的特定應(yīng)用而定。舉例來說，對于活體外組胺H3受體標記和競爭分析來說，并有311、14C、82Br、1251、^I或"S的化合物一般將最適用。對于放射性成像應(yīng)用來說，uc、、125i、I23][、124i、131i、75Br、76Br或77Br一般將最適用。應(yīng)了解"放射性標記"或"標記化合物"是已并有至少一個放射性核素的式(la)化合物；在一些實施例中，放射性核素選自由311、14C、125I、"S和"Br組成的群組。某些經(jīng)同位素標記的本發(fā)明化合物適用于化合物和/或底物組織分布分析中。在一些實施例中，放射性核素311和/或14<:同位素適用于這些研究中。此外，經(jīng)較重同位素(例如氘，即211)取代可提供由較大代謝穩(wěn)定性(例如，增加的活體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢并且因此在一些情況下可為首選。一般可以通過遵循與下文圖式和實例中所揭示類似的程序，用經(jīng)同位素標記的試劑代替未經(jīng)同位素標記的試劑，來制備經(jīng)同位素標記的本發(fā)明化合物。下文論述適用的其它合成方法。此外，應(yīng)了解，本發(fā)明化合物中所表示的所有原子可以是這些原子的最常見同位素或較罕見放射性同位素或非放射性同位素。將放射性同位素并入有機化合物中的合成方法可應(yīng)用于本發(fā)明化合物并且在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知。這些合成方法(例如將活性水平的氣并入目標分子中)如下所示A.用氚氣進行催化還原一這個程序通常產(chǎn)生高比活性產(chǎn)物并且需要鹵化或不飽和前體。B.用硼氫[3司化鈉還原一這個程序相當便宜并且需要含有諸如醛、酮、內(nèi)酯、酯等等可還原官能團的前體。C.用氫[3司化鋰鋁還原一這個程序提供具有幾乎理論比活性的產(chǎn)物。它也需要含有諸如醛、酮、內(nèi)酯、酯等等可還原官能團的前體。D.氚氣暴露標記一這個程序包括在存在合適催化劑的情況下使含有可交換質(zhì)子的前體暴露于氚氣中。E.使用碘甲烷[3司進行W-甲基化一這個程序通常用于通過用高比活性碘甲垸(3H)處理適當前體來制備O-甲基或jV-甲基(3H)產(chǎn)物。這種方法一般允許較高比活性，例如約70-90Ci/mmol。將活性水平的1251并入目標分子中的合成方法包括A.桑德邁爾(Sandmeyer)反應(yīng)和類似反應(yīng)一這個程序?qū)⒎及坊螂s芳胺轉(zhuǎn)化為諸如四氟硼酸鹽等重氮鹽，并且隨后使用Na^I轉(zhuǎn)化為經(jīng)1251標記的化合物。所述程序由朱G-D(Zhu,G-D.)和同事報導(dǎo)于有機化學雜志a.C7^附.),2002年，67，943-948中。B.酚的鄰位1251碘化一這個程序使得在酚的鄰位上并入1251，如柯里爾T.L.(Collier,T.L.)和同事在標記化合物放射性藥物雜志(/.Co附;^.)，1999年,42,S264-S266中所報導(dǎo)。C.芳基溴和雜芳基溴與1251進行交換一這個方法一般是兩步法。第一步是在存在三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]的情況下使用(例如)Pd催化型反應(yīng)[即Pd(Ph3P)4]或通過芳基鋰或雜芳基鋰將芳基溴或雜芳基溴轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三烷基錫中間體。代表性程序由李巴斯M.-D.(LeBas,M,D.)和同事報導(dǎo)于標記化合物放射性藥物雜志(■/.ZWeZ/e^Cow/^.ia&o/^a7w.),2001年，44,S280-S282中。經(jīng)放射性標記的式(Ia)的組胺H3受體化合物可以用于篩選分析中以鑒別/評估化合物。一般來說，可以對新近合成或鑒別的化合物(即測試化合物)評估其降低"經(jīng)放射性標記的式(Ia)化合物"與H3受體結(jié)合的能力。因此，測試化合物與"經(jīng)放射性標記的式(Ia)化合物"競爭結(jié)合組胺H3受體的能力與其結(jié)合親和性直接相關(guān)。經(jīng)標記的本發(fā)明化合物與組胺H3受體結(jié)合。在一個實施例中，經(jīng)標記化合物具有小于約500uM的IC5o，在另一個實施例中，經(jīng)標記化合物具有小于約100yM的ICso，在另一個實施例中，經(jīng)標記化合物具有小于約10iiM的IC5d，在另一個實施例中，經(jīng)標記化合物具有小于約1yM的ICso，并且在另一個實施例中，經(jīng)標記抑制劑具有小于約0.1yM的IC50。尤其根據(jù)本發(fā)明的評論，所揭示受體和方法的其它用途對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將變得顯而易見。將認識到，本發(fā)明方法的步驟無需進行任何特定次數(shù)或以任何特定順序進行。在研究過本發(fā)明的以下實例之后，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和新穎特征對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將變得顯而易見，所述實例打算作為說明而不打算構(gòu)成限制。實例實例l:本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物的說明性合成展示在圖1到圖7中，其中符號具有與本發(fā)明通篇所用相同的定義。由以下實例來進一步說明本發(fā)明的化合物和其合成。提供以下實例來進一步說明本發(fā)明，但并非將本發(fā)明局限于這些實例的細節(jié)。本文上文和下文中所述的化合物是根據(jù)CSChemDrawUltra7.0.1版、AutoNom2.2版進行命名。在某些情況下使用俗名并且應(yīng)了解這些俗名將為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解?；瘜W用配備有4核可自動切換探頭和z梯度的瓦里安汞Vx-400(VarianMercuryVx-400)或配備有四核探頭(QNP;QuadNucleusProbe)或?qū)拵Х聪?BBI;BroadBandInverse)和z梯度的布魯克阿旺斯-400(BrukerAvance-400)來記錄質(zhì)子核磁共振。HNMR)譜。關(guān)于用作參考的殘余溶劑信號以百萬分率(ppm)提供化學位移。使用如下NMR縮寫8=單峰，d-雙重峰，t-三重峰，q二四重峰，111=多重峰，br-寬峰，dt=三重峰的雙重峰，{(1=雙重峰的三重峰，dd-雙重峰的雙重峰，dddz雙重峰的雙重峰的雙重峰。使用史密斯合成器"1(SmithSynthesizer)或艾姆瑞斯伏化器tm(EmrysOptimizer)(個人化學公司(PersonalChemistry))來實施微波照射。用硅膠60F254(默克(Merck))來進行薄層色譜(TLC)，用PK6F硅膠60A1mm板(沃特曼(Whatman))來進行制備型薄層色譜(制備型TLC)，并且使用金賽吉60(Kieselgel60)0.063-0.200mm(默克(Merck))用硅膠柱來進行柱色譜。用步琪(Buchi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下進行蒸發(fā)。在鈀過濾期間使用硅藻土545(Celite545)。LCMS規(guī)格HPLC泵LC-10ADFP，島津公司(ShimadzuInc.);HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10AFP，島津公司(ShimadzuInc);UV檢測器SPD-10AF尸，島津公司(ShimadzuInc);自動取樣器CTCHTS，PAL，利普科學(LeapScientific);質(zhì)譜儀API150EX,具有渦輪離子噴霧源(TurboIonSpraysource),美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司/蒙迪斯賽柯斯公司(AB/MDSSciex);軟件分析家1.2(Analyst1,2)。實例1.1:制備中間體(及)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸步驟A:制備中間體甲烷磺酸4-溴苯乙酯將4-溴苯乙醇(38.9g，193mmol)溶解于DCM(193mL)中。加入三乙胺(40.4mL，290mmol)并且使混合物在冰浴中冷卻。通過加料漏斗逐滴加入甲垸磺酰氯(18mL，232mmol)。移除冰浴并且將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM(200mL)稀釋，用1MHC1(各100mL)洗滌兩次，接著用鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下去除溶劑，得到定量產(chǎn)率的標題化合物(54.0g)。'H雨R(400MHz,CDC13)Sppm2.89(s,3H)，3.02(t，J=6.82Hz,2H),4.40(t,=6.82Hz，2H)，7.03-7.17(m,2H),7.43-7.47(m，2H)。65步驟B:制備中間體(及)-l-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯垸將甲垸磺酸4-溴苯乙酯(12.2g，43.8mmoD溶解于乙腈(88mL)中。加入碳酸鈉(6.04g，57.0mmo1)，接著加入(A)-(-)-2-甲基吡咯烷(4.48g，52.6mmol)。將反應(yīng)混合物升溫到80'C并且攪拌整夜。將碳酸鈉過濾并且在減壓下去除溶劑。將粗殘余物再次懸浮于乙酸乙酯(約200mL)中，用1MHC1(75mL)萃取。用1MHC1(各30mL)將乙酸乙酯再萃取三次。將HCl層合并并且通過加入碳酸鈉使其呈堿性(pH值為約10)。用DCM(100mL)萃取堿性水層。將1mL的50%氫氧化鈉加入水層中，隨后用DCM(各50mL)將其萃取三次。將DCM層合并，經(jīng)Na2S04干燥并過濾。在減壓下去除溶劑，得到黃色油狀物(10.2g，87%粗產(chǎn)率)。通過用乙酸乙酯、接著用乙酸乙酯中的0-10%MeOH洗提的二氧化硅柱色譜將粗油狀物進一步純化，得到呈淺黃色油狀的標題化合物(8,85g，75%)。C13H18BrN的精確質(zhì)量計算值267.1，實驗值LCMS附/z=268.0(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.15(d,J=6.06Hz,3H),1.37-1.53(m,1H),1.73-1.86(m,2H),1.94-2.07(m，1H),2.21-2.35(m,2H),2.35-2.48(m,1H)，2.68-2.91(m,2H)，2,98-3.11(m,1H),3.18-3.29(m,1H)，7.14陽7.20(m，2H),7.38-7.48(m,2H)。步驟C:制備中間體CR)-4-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)苯基硼酸在氬氣下將(i)-l-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷(2.16g，8.04mmd)溶解于THF(20mL)中。將反應(yīng)混合物冷卻到-78'C并且緩慢加入正丁基鋰(1.6M己垸溶液，6.53mL，10.4mmo1)。攪拌90分鐘后，加入硼酸三異丙酯(7.42mL，32.1mmol)。將反應(yīng)在-78。C下保持2小時。使其升溫到室溫并且攪拌1.5小時。用40mL的1MHC1使混濁的反應(yīng)混合物中止反應(yīng)。在減壓下去除THF。用50%氫氧化鈉使剩余水溶液呈堿性(pH值為約8)并且用乙酸乙酯(各50mL)將其萃取兩次，以及用DCM(各50mL)萃取三次。將經(jīng)合并有機物經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到1.70g黃色泡沫狀物。將泡沬狀物用Et20(2X20mL)濕磨，并且在高真空下干燥，得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(1.19g，64。/。產(chǎn)率)。d3H2。BN02的精確質(zhì)量計算值233.2，實驗值LCMSm/z=234.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.25(d，《/=6.32Hz,3H),1.49-1,61(m，1H),1.80-1.97(m，2H),2.04-2.18(m，1H),2.61-2.74(m,2H),2.76-2.98(m,3H),3.19-3.45(m,2H),7.16(d,2H),7.48-7.62(m,2H)。實例1.2:制備{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙酸甲酯(化合物19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步驟A:制備中間體2-聯(lián)苯-4-基-乙醇在(TC下通過加料漏斗向含有THF(250mL)中的4-聯(lián)苯乙酸(20.0g，94.2mmo1)的1000mL圓底燒瓶中加入硼烷THF絡(luò)合物(240mL，240mmol)。接著將反應(yīng)加熱到65'C達3小時并且接著冷卻到0°C。用MeOH(250mL)緩慢中止反應(yīng)并且濃縮。將產(chǎn)物用EtOAc(500mL)稀釋并且用1MHC1(200mL)、飽和NaHC03(200mL)和鹽水(200mL)洗滌。將有機物經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(18.0g，96%產(chǎn)率)。'H麗R(400MHz,CDC13)Sppm2.92(t,J=6.44Hz,2H),3.91(t,J=6.57Hz，2H)，7.29-7.37(m，3H),7.40-7.47(m,2H)，7.52-7.61(m，4H)。步驟B:制備中間體甲烷磺酸2-聯(lián)苯-4-基-乙酯向含有DCM(50mL)中的2-聯(lián)苯-4-基-乙醇(5.00g，25.2mmol)的250mL圓底燒瓶中加入三乙胺(3.52mL，25.2mmol)和甲磺酰氯(2.16mL，27.7mmol)。將這種混合物在-30'C下攪拌并且經(jīng)2小時使其升溫到25'C。將反應(yīng)物過濾并用EtOAc(100mL)稀釋。將這種物質(zhì)用水(50mL)、1MHC1(50mL)、飽和NaHC03(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機物經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈奶白色固體狀的標題化合物(5.93g，85%產(chǎn)率)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm2.89(s,3H),3.11(t,■/=6.82Hz，2H),4.46(t,/=6.95Hz，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.34-7.38(m,1H),7.41-7.47(m，2H),7.54-7.60(m,4H)。步驟C:制備中間體(W)-l-(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-甲基-吡咯烷向配備有冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶中裝入乙腈(30mL)中的碳酸鈉(14.6g，137.4mol)和(i)-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(5.57g，45.8mmol)。將混合物在25'C下攪拌IO分鐘，并且加入乙腈(50mL)中的甲垸磺酸2-聯(lián)苯-4-基-乙酯(14.5g'52.7mmol)。接著將混合物加熱到回流并且攪拌16小時。將反應(yīng)物過濾并濃縮，得到深棕色油狀物。將這種物質(zhì)溶解于EtOAc(125mL)中并用1MHC1(4X25mL)萃取。將水層合并并且通過加入50。/。NaOH(20mL)使其呈堿性。將水層用DCM(7X25mL)萃取，將有機層合并，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(百特基(Biotage)柱65M，2。/。-20。/。MeOH/DCM)將粗反應(yīng)混合物純化，得到呈橙色油狀的標題化合物(10.1g，82%)。C19H23N的精確質(zhì)量計算值265.2，實驗值LCMSw/z=266.1(M+H十)；'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.13((!，■/=6.06Hz,3H),1.40-1.51(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.78-1.88(m,1H)，1.88-1.99(m，1H),2.21(q，《/=8.84Hz，1H)，2.28-2.39(m,2H)，2.79-2.94(m,2H)，3.07(td,/=11.24,6.06Hz,1H),3.27(dt，//=8.65,力=2.65Hz，1H),7.29(d,/=8.34Hz,2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.38-7.46(m，2H),7.49-7.54(m，2H)7.55-7.62(m,2H)。步驟D:制備中間體4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙基-聯(lián)苯-4-磺酰氯在100mL圓底燒瓶中將(i)-l-(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-甲基-卩比咯烷(0.703g，2.65mmol)溶解于DCM(10mL)中并冷卻到0。C。經(jīng)10分鐘逐滴加入DCM(10mL)中的氯磺酸(1.76mL，26.5mmol)。將反應(yīng)物攪拌3小時，同時緩慢升溫到25'C。通過逐滴加入50。/。飽和NaHC03的冰冷溶液(10mL)中來中止反應(yīng)，加入其它冰使溶液保持冰冷。用DCM(20mL)稀釋這種物質(zhì)并且分離各層。用DCM(2X40mL)萃取水層。將經(jīng)合并有機物經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到呈黃色固體狀的標題化合物(0.74g，74%)。C19H22N02S的精確質(zhì)量計算值363.1，實驗值LCMSw/z=364.1(M+H+);NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1.21(d,J=7.07Hz,0.3H),1.40(d,J=6.57Hz,2.7H),1.62(s，1H),1.96(s，2H),2.14-2.27(m，1H)，2.98-3.12(m,2H),3.14-3.28(m,2H),3.44(s,1H),3.49-3.59(m,1H),3.59-3.69(m,1H),7.42(d，J=8.34Hz，2H),7.59-7.64(m,2H)，7.64-7.70(m，4H)。步驟E:制備中間體4'-[2-(CR)-2-甲基-吡咯垸-l-基)-乙基I-聯(lián)苯-4-亞磺酸鈉鹽向20mL閃爍瓶中裝入(《)-4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺酰氯(l.OOg，2.50mmol)、亞硫酸鈉(0.598g，4.75mmol)和碳酸氫鈉(0.629g，7.49mmol)。接著加入水(9mL)并且將所得混合物在8(TC下攪拌3小時。將反應(yīng)物過濾并用水(3mL)和己烷(10mL)洗滌。將奶白色固體在真空下干燥整夜，得到標題化合物(0.660g，40%)。步驟F:制備{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基1-聯(lián)苯-4-磺酰基}-乙酸甲酯向20mL閃爍瓶中加入(R)-4'-[2-(2-甲基-卩比咯烷-l-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸鈉鹽(125mg，356ymol)、DMSO(0.5mL)和2-溴乙酸甲酯(43.9y1，462umol)。將這種混合物在25。C下攪拌7天。向其中加入水(20mL)和DCM(20mL)。將所得混合物過濾，分離各層并且用DCM(20mL)萃取水層。將經(jīng)合并有機層用水(5mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。將這種物質(zhì)從DCM/Et20中再結(jié)晶，過濾并在真空下干燥。將這種物質(zhì)溶解于DCM(2mL)中并且加入Et20(1.0mL)中的IMHCI。將這種物質(zhì)過濾并在真空下干燥，得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(0.082g，50%產(chǎn)率)。C22H27N04S的精確質(zhì)量計算值401.2,實驗值LCMSm/z=402.2(M+H+);&NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.33(<!,/=6.82Hz,1H)，1.49(d，《/=6.32Hz，2H),1.71-1.82(m,1H),2.01-2.25(m，2H),2.30-2.42(m,1H),3.06-3.24(m,2H),3.24-3.37(m,2H)，3.53-3.60(m,1H)，3.61-3.72(m,4H),3.73-3.81(m，1H)，4.40(s,2H)，7.49(d,/=8.34Hz，2H)，7.72(d,J=8.34Hz，2H)，7.88(d,/=8.34Hz，2H)，8.00(d,/=8.59Hz，2H)。實例1.3:制備{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙酸叔丁酯(化合物18)向20mL閃爍瓶中加入(i)-4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸鈉鹽(200mg,569umol)、DMSO(2.0mL)和2-溴乙酸叔丁酯(109U1，740Pmol)。將這種混合物在25'C下攪拌3天。向其中加入水(20mL)和二氯甲垸(20mL)。將所得混合物過濾，分離各層并且用DCM(20mL)萃取水層。將經(jīng)合并有機層用水(5mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過制備型HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)純化粗混合物。將洗提份用飽和碳酸鉀U0mL)中和并用DCM(5X20mL)萃取。將有機物經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到呈白色蠟狀固體狀的標題化合物(326mg，40%產(chǎn)率)。C25H33N04S的精確質(zhì)量計算值443.6，實驗值LCMSw/z=444.6(M+H+)。實例1.4:制備6-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1入6-硫代苯并二氫吡喃-4-酮(化合物7)向含有THF(4mL)中的(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(0.182g，0.78mmol)的5mL史密斯瓶(Smithvial)中加入6-氯-l,l-二氧代-l入6-硫代苯并二氫吡喃69-4-酮(0.150g，0.650mmol)、乙酸鉀(0.414g，1.95mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-聯(lián)苯(X陽Phos)(0.016g,0.033mmol)和乙酸鈀(II)(0.0029g，0.013mmol)。使用史密斯合成器(SmithSynthesizer)(微波)將這種混合物加熱到120'C達45分鐘。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，同時用EtOAc(10mL)沖洗。將粗物質(zhì)濃縮并通過制備型HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)純化。將洗提份凍干，得到呈油狀的標題化合物(0.189g,61%產(chǎn)率)。C22H25N03S的精確質(zhì)量計算值383.2，實驗值LCMSm/z=384.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.33(d,■/=6.82Hz,1H),1.49(d,J=6.57Hz,2H),1.70-1.83(m,1H),2.01隱2.23(m,2H)，2.29隱2.41(m,1H)，3.05陽3.23(m,2H),3.23-3.30(m，1H),3.30隱3.33(m,2H),3.37({,/=3.37Hz,2H),3.48-3.59(m,1H)，3.61-3.69(m,1H),3.73陽3.83(m，1H),3.86(t,/=6.01Hz,2H)，7.47(d,■/=8.34Hz,2H),7.67(d，■/=8.34Hz,2H),7.99(d,■/=8.18Hz，1H),8.08(dd,力=8.17Hz,力=1.93Hz，1H),8.25((!，>/=2.02Hz,IH)。實例1.5:制備(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸(化合物3)步驟A:制備中間體(4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向4-溴苯硫酚(2.50g，12.6mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(于礦物油中的60%分散液)(0.754g，18.8mmo1),接著加入l-溴-2-甲氧基乙烷(2.62g，18.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取兩次。通過硅膠快速色譜(于己垸中的0-5%EtOAc)純化，得到呈透明油狀的標題化合物(2.58g,83%產(chǎn)率)。'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm3.11(t，/=6.44Hz，2H),3.28-3.31(m,3H),3.56(t，■/=6.44Hz，2H),7.28((!,■/=8.59Hz,2H),7.43(d,/=8.59Hz,2H)。步驟B:制備中間體l-溴-4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向(4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷(2.58g，10.4mmol)于DCM(25mL)中的溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(最大77%)(4.91g，21.9mmoD。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)物用1NNaOH堿化并用EtOAc萃取三次。將有機物經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈透明油狀的標題化合物(2.91g，100%產(chǎn)率)。&NMR(400MHz，甲醇隱A)Sppm3.17(s,3H)，3.49(t,J=5.81Hz,2H),3.71(t,■/=5.81Hz,2H)，7.73-7.87(m,4H)。步驟C:制備(及)-1-{2-4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷向厚壁小瓶中加入EtOH(0.75mL)與苯(2.25mL)的混合物中的l-溴-4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯(320mg，1.15mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(267mg，1.15mmol)、Na2C03水溶液(2M溶液，1.15mL，2.29mmo1)和四(三苯基膦)鈀(0)(33.1mg，0.029mmo1)。將所得反應(yīng)混合物在微波照射下在IOO'C下加熱60分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并且分離有機物。用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機物濃縮，溶解于DMSO中，并通過HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)純化。將經(jīng)合并洗提份用1NNaOH堿化并用EtOAc萃取三次。將經(jīng)合并有機物經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解于MeOH(2mL)中。接著加入HC1UMEt20溶液，0.72mL)，然后加入EtOAc(5mL)。將所得混合物濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物的鹽酸鹽(303mg，62%產(chǎn)率)。C22H29N03S的精確質(zhì)量計算值387.2，實驗值LCMSw/z=388.4(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d,■/=6.82Hz,0.3H),1.50(d,■/=6.32Hz,2.7H),1.70陽1.86(m,1H)，2.00-2,25(m,2H),2.28-2.43(m,1H),3.04-3.29(m,7H)，3.49-3.58(m，3H),3.58-3.70(m,1H),3.70-3.84(m,3H),7.48(d,J=7.83Hz,2H),7.70(d，/=7.07Hz,2H),7.86(d，■/=7.83Hz,2H),7,97(d,■/=7.83Hz，2H)。實例1.6:制備(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(丙垸-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物5)使用l-溴-4-(丙基磺?；?苯(274mg，1.04mmol)和(及)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(243mg,1.04mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為52%的白色固體。C22H29N02S的精確質(zhì)量計算值:371.2，實驗值LCMSot/z=372.3(M+H+);!HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.01(t,■7-7.45Hz,3H),1.33(d,/=6.82Hz，0.3H)，1.49(d,J=6.57Hz，2.7H)，1.65-1.82(m,3H),2.02-2.22(m,2H),2.28-2.41(m,1H),3.03-3.30(m，6H),3.49-3.58(m,1H),3.59-3.71(m,1H)，3.71-3.83(m,1H),7.38-7.54(m,2H),7.72(d，/=8.08Hz,2H),7.81-7.93(m,2H),7.93-8.05(m,2H)。實例1.7:制備(及)-2-甲基-l-[2-(4'-苯基甲烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙萄-吡咯烷(化合物6)使用l-(芐基磺?；?-4-溴苯(115mg，0.370mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(86.1mg，0.370mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為50。/。的黃色固體。C26H29N02S的精確質(zhì)量計算值:419.2，實驗值LCMSm/z=420.4(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-山)Sppm1.33(d,J=7.07Hz,0.3H),1.48(d,:-6.32Hz,2.7H)，1.68-1.82(m,1H),2.00-2.25(m,2H),2.28誦2.41(m,1H),3.04-3.28(m,4H),3.46-3.59(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.70-3.82(m,1H),4.53(s,2H),7.07-7.20(m,2H),7.21-7.37(m，3H),7.46(d,■/=8.08Hz,2H),7,59-7.82(m,6H)。實例1.8:制備(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基卜乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>使用l-溴-4-(3-甲氧基丙基磺?；?苯(81,0mg，0.276mmol)和("-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(64.4mg，0.276mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為53%的透明固體。C23H31N03S的精確質(zhì)量計算值401.2，實驗值LCMSw/z=402.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇陽c4)Sppm1.45((!,/=6.32Hz,3H),1.67-1.83(m，1H),1.83-1.98(m,2H),2.01-2.18(m,2H)2.23-2.40(m,1H)，2.99-3.29(m,9H)，3.38-3.53(m,3H),3.53-3.63(m,1H),3.64-3.76(m,1H)，7.47(d,■/=8.34Hz，2H),7.71((!，■/=8.08Hz,2H),7.89(d，/=8.34Hz，2H),7.94-8.02Cm,2H)。實例1.9:制備(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基-乙基}-吡咯烷(化合物9)使用l-溴-4-(異丁基磺?；?苯(189mg，0.682mmol)和("-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(159mg，0.682mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為41%的黃色油狀物。C23H31N02S的精確質(zhì)量計算值385.2，實驗值LCMSw/z=386.1(M+H+);NMR(400MHz,甲醇陽A)5ppm1.06(d，J=6.82Hz,6H),1.48(d,/=6.57Hz，3H),1.70-1.86(m,1H),2.03-2.23(m,3H)，2.27-2.41(m,1H),3.07-3.28(m,6H),3.52-3.68(m,2H),3.67-3.81(m,1H),7.47(d,■/=8.08Hz,2H),7.70(d,/=8.08Hz,2H),7.87(d，■/=8.34Hz，2H),7.93-8.03(m,2H)。實例1.10:制備2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙醇(化合物10)使用2-(4-溴苯基磺?；?乙醇(238mg，0.898mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(209mg，0.898mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為34%的白色固體。C21H27N03S的精確質(zhì)量計算值373.2，實驗值LCMSm/z=374.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d，0.3H)，1.49((!，/=6.32Hz,2.7H),1.70-1.85(m,1H),2.02-2.20(m，2H),2.28-2.4373(m,1H),3.05-3.28(m,4H),3.45(t,/=6.19Hz,2H)，3.50-3,59(m,1H),3.59-3.68(m1H),3.73-3.82(m，1H),3.89(t,/=6.19Hz,2H),7.47(d,/=8.08Hz,2H),7.70(d,=8.08Hz，2H),7.87(d,■/=8.34Hz,2H),7.99(d,J=8.34Hz,2H)。實例1.11:制備{4'-〖2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基-聯(lián)苯-4-磺酷基}-乙酸乙酯(化合物11)使用2-(4-溴苯基磺酰基)乙酸乙酯(207mg，0.674mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(157mg，0.674mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為6%的透明固體。C23H29N04S的精確質(zhì)量計算值415.2，實驗值LCMSm/z=416.7(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.15(m,3H),1.33(d,J=6.82Hz,0.3H),1,50((!,■/=6.57Hz,2.7H),1.70-1.84(m,1H),2.00-2,23(m,2H),2.29-2.43(m,1H),3.05-3.28(m，4H),3.50-3.59(m,1H),3.59-3.70(m，1H),3.71-3.82(m,.1H),4.11(q,■/=7.07Hz，2H),4.38(s,2H),7.48(d,J=8.34Hz,2H),7.71(d，J=8,34Hz,2H),7.88(d，J"=8.59Hz,2H),8.00(d,/=8.59Hz,2H)。實例1.12:制備(W)-l-[2-(4'-環(huán)戊烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物14)使用l-溴-4-(環(huán)戊基磺?；?苯(250mg，0.864mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(202mg，0.864mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為40%的白色固體。C24H31N02S的精確質(zhì)量計算值397.2，實驗值LCMSm/z=398.4(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.48(d,J"=6.57Hz,3H),1.59-1.80(m,5H),1.84-1.96(m,2H),1.96-2.20(m,4H),2.27-2.42(m,1H)，2.99-3.29(m,3H),3.42-3.59(m,2H),3.59-3.81(m,3H),7.48(d,/=8.08Hz,2H),7.73(d,/=8.34Hz，2H),7.84-7.92(m,2H),7.93-8.04(m,2H)。實例1.13:制備(i)-l-[2-(4'-甲烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基卜2-甲基-吡咯烷(化合物1)向厚壁小瓶中加入EtOH(0.75mL)與苯(2.25mL)的混合物中的(/)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(200mg，0.746mmol)、4-(甲基磺?；?苯基硼酸(194mg，0.969mmol)、Na2C03水溶液(0.746mL，1.49mmol，2M溶液)和四(三苯基膦)鈀(O)(21.5mg,0.019mmol)。將所得反應(yīng)混合物在微波條件下在IOO'C下加熱30分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并且分離有機相。用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機物濃縮，溶解于DMSO中并且通過HPLC(乙腈中的0.P/。TFA/水中的0.1%TFA)純化。將經(jīng)合并洗提份用1NNaOH堿化并且用EtOAc萃取三次。將經(jīng)合并有機物經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解于MeOH(2mL)中。接著加入HC1(1MEt20溶液，0.72mL)，然后加入EtOAc(5mL)。將所得混合物濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物的鹽酸鹽(70,0mg，25%產(chǎn)率)。C2。H25N02S的精確質(zhì)量計算值343.2，實驗值LCMSm/z=344.2(M+H+);!HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d,/=6.82Hz，0.3H),1.48(d,J=6.57Hz,2.7H),1.70-1.82(m,1H),2.02-2.20(m,2H)，2.30-2.40(m，1H),3.06-3.22(m，4H)，3.23-3.33(m,3H),3.46-3.57(m，1H)，3.59-3.69(m,1H),3.71-3.84(m,1H),7.48(d，7=8.34Hz,2H)，7.70(d,/=8.34Hz，2H)，7.87(d,/=8.59Hz,2H)，8.01(d,/=8.59Hz,2H)。實例1.14:制備(/0-2-甲基-1-{2-[4'-(丙垸-2-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物4)使用CR)-l-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-妣咯垸(200mg，0.746mmol)和4-(異丙基磺?；?苯基硼酸(170mg，0.746mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.13中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為58%的透明固體。C22H29N02S的精確質(zhì)量計算值371.2，實驗值LCMSw/z=372.3(M+H十)；'HNMR(400MHz,甲醇-(/4)5ppml.20墨1.33(m,6H)，1.48(d,J=6.06Hz,3H),1.70-1.87(m,1H),2.04-2.22(m，2H),2.30-752.42(m,1H),3.01-3.29(m,3H),3.32-3.46(m,2H),3.48-3.82(m,3H),7.48(d，■/=7.83Hz,2H),7.70(d,J=7.83Hz，2H),7.80-8.05(m,4H)。實例1.15:制備(及)-l-[2-(4'-乙烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物2)使用l-溴-4-(乙基磺?；?苯(365mg,1.465mmol)和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(342mg，1.465mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為48%的透明固體。C21H27N02S的精確質(zhì)量計算值357.2，實驗值LCMSm/z=358.1(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppml.27(t,J=7.33Hz,3H)，1.35(d,J=7.07Hz,0.3H),.50(d，J二6.57Hz，2.7H)，1.72-1.83(m,1H),2.03-2.23(m,2H)，2.33-2.43(m,1H)，3.07-3.23(m,2H),3.23-3.32(m,4H)，3.51-3.61(m，1H),3.63-3.72(m，1H),3.75-3.83(m,1H),7.49(d,J=8.34Hz,2H)，7.73(d/=8.34Hz,2H)，7.88-7.92(m，2H),7.97-8.01(m,2H)。實例1.16:制備(及)-1-{2-[4'-(2-乙氧基-乙垸磺?；?-聯(lián)苯-4-基1-乙基}-2-甲基-卩比咯烷(化合物12)使用l-溴-4-(2-乙氧基乙基磺?；?苯(210mg,0.716mmol)和(7)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(167mg，0.716mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為13%的透明固體。C23H31N03S的精確質(zhì)量計算值401.2，實驗值LCMSm/z=402.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm0.95(t,■/=7.07，3H),1,33(d,J"=6.57，0.3H),1.49(d,/=6.57，2.7H),1.71-1.82(m，1H),2,03-2.20(m，2H),2.31-2.40(m，1H),3.07-3.23(m，2H),3.24-3.29(m,1H),3,32-3.37(m,3H),3.49-3,60(m,3H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.82(m，3H),7.48(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,/-8.34Hz，2H)，7.85(d,/=8.59Hz,2H),7.98(m,2H)。實例1.17:制備(及)-1-{2-[3'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物16)步驟A:制備中間體(3-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷向氫化鈉(96.6mg，2.42mmo1)于DMF(4.2mL)中的懸浮液中加入3-溴苯硫酚(0.22mL，2.132mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，將l-溴-2-甲氧基乙垸(0.22mL，2.341mmol)加入反應(yīng)混合物中。攪拌17小時后，將反應(yīng)混合物用H20中止反應(yīng)并且用EtOAc萃取。將經(jīng)合并有機層用H20、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。用15%EtOAc/85。/。己烷通過硅膠柱純化殘余物，得到呈無色油狀的標題化合物(425.1mg，81。/0)。'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm3,13(t,■/=6.5Hz,2H),3.33(s,3H),3.57(t,■/=6.5Hz,2H),7.20(dd，J=7.9,7.9Hz，1H),7.30隱7.35(m,2H),7.50-7.52(m,1H)。步驟B:制備中間體l-溴-3-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯向(3-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷(425.1mg，1.72mmol)于DCM(8.5mL)中的溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(最大77%)(1.09g，4.88mmo1)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時。在完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03中止反應(yīng)并用EtOAc萃取。將經(jīng)合并有機層用H20、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。用30%EtOAc/70。/。己垸通過硅膠柱純化殘余物，得到呈無色油狀的產(chǎn)物(0.426g，89%)。'HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm3.172(s，3H)，3.514(t，J=5.7Hz，2H)，3.719(W=5.7Hz,2H)，7.540(dd,/=8.0,8.0Hz，1H)，7.85-7.91(m,2H),8.06(dd，J=1.8,1.8Hz,1H)。步驟C:制備(及)-1-{2-[3'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>向反應(yīng)瓶中裝入乙醇(0.50mL，8.563mmol)與苯(1.5mL)的混合物中的1-溴-3-(2-甲氧基乙基磺?；?苯(200.7mg，0.719mmol)、(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(170.1mg，0.7297mmol)、碳酸鈉(0.716mL，1.432mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(20.0mg,0.01731mmol)。使用微波將所得反應(yīng)混合物在IO(TC下加熱1.5小時。在完成后，吸移出有機層并且用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，凍干并用HC1處理，得到標題化合物的鹽酸鹽(152.3mg)。C22H29N03S的精確質(zhì)量計算值387.2，實驗值LCMSm/z=388.4(M+H+);NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.48((!，/=6.5Hz,3H),1.71-1.82(m,1H),2.01-2.22(m,2H),2.31-2.41(m,1H),3.06-3.23(m,5H),3.24-3.36(m,2H),3.51-3.58(m,3H),3.61-3.70(m,1H),3.72-3.80(m,3H),7.48(d，/=8.3Hz,2H),7.68-7.73(m,3H),7.91(ddd,J=1.1,1.6,7.9Hz，1H),7.97(ddd,■/=1.1,1.7,7.8Hz,1H),8.13(dd,J=1.7,1.7Hz,1H)。實例1.18:制備(W)-l-[2-(4'-乙烯磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物13)向反應(yīng)瓶中裝入乙醇(0.500mL，8.56mmo1)與苯(1.5mL)的混合物中的異丁酸2-(4-溴苯基磺?；?乙酯(120mg，0.357mmol)、(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(85.7mg,0.368mmol)、碳酸鈉(0.357mL，0.714mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(11.6mg，10.0umol)。使用微波照射將所得反應(yīng)混合物在IOO'C下加熱1.5小時。在完成后，吸移出有機層并且用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，凍干并用HC1處理，得到標題化合物的鹽酸鹽(16.7mg)。C21H25N02S的精確質(zhì)量計算值355.2，實驗值LCMSm/z=356.3(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.49(d,■/=6.5Hz,3H),1.71-1.82(m,1H),2.02-2.21(m,2H)，2.30-2.40(m,1H),3.07-3.23(m，2H)，3.24-3.35(m,2H),3.49-3.60(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.81(m,1H),6.14(dd，J=0.0,9.9Hz，1H),6,43(dd,■/=0.0,16.5Hz,1H),6.93(dd,■/=9.9,16.5Hz，1H),7.48(d,/=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.84-7.88(m,2H),7.93-7.97(m,2H)。實例1.19:制備2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-3-磺?；鶀-乙醇(化合物17)使用2-(3-溴苯基磺?；?乙醇(116.5mg，0.439mmol)和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯垸小基)乙基)苯基硼酸(102.8mg，0.4410mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.17步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為51%的白色固體。C21H27N03S的精確質(zhì)量計算值373.2'實驗值LCMSm/z=374.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-(/4)Sppm1.487(d,J=6.5Hz,3H),1.71-1,82(m,1H),2.01-2.27(m,2H),2.31-2.41(m,1H),3.06-3,22(m，2H),3.24-3.35(m，2H),3.474(t,■/=6.1Hz,2H),3.49-3.60(m,1H),3.61-3.70(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.90(t,■/=6.1Hz,2H),7.48((!,■/=8.3Hz,2H),7.68墨7.74(m,3H),7.90-7.94(m,1H),7.96-8.00(m,1H)，8.15(dd,J"=1.7,1.7Hz,1H)。實例1.20:制備3-{4'-[2-((及)-2-甲基-卩比咯烷-1-基)-乙基卜聯(lián)苯-4-磺?；鶀-丙-1-醇(化合物15)使用3-(4-溴苯基磺酰基)丙-l-醇(200mg，0.716mmol)和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)苯基硼酸(167mg，0.716mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為13%的透明固體。C22H29N03S的精確質(zhì)量計算值387.2，實驗值LCMSm/z二388.3(M+H+);)HNMR(400MHz,甲醇-兇)Sppm1.33(d，■/=6.82Hz,0.3H),1.49(d，J=6.32Hz，2.7H),1.71-1.82(m,1H),1.84-1,93(m,2H)，2.01陽2.21(m,2H),2.31-2.41(m,1H)，3.06-3.23(m，2H),3.24-3.29(m,2H),3.32-3.36(m,2H),3.49-3,70(m,4H),3.73陽3.80(m,1H),7.48((!，/=8.08Hz,2H),7.72(d,J=8.34Hz,2H)，7.89(d,7=8.34Hz,2H),7.97-8.01(m,2H)。實例1.21:制備中間體4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉步驟A:制備2-聯(lián)苯-4-基-乙醇BF3-OEti-PrOAc為稀釋從反應(yīng)器中連續(xù)放出的氫氣副產(chǎn)物，在整個制備過程中維持氮氣通過反應(yīng)器的強勁流動，直到完成用氫氧化鈉水溶液中止反應(yīng)。向含有乙酸異丙酯(16.7L)的50L反應(yīng)器中加入硼氫化鈉(0.762Kg，20.14摩爾，1.60當量)。用額外乙酸異丙酯(1L)將硼氫化鈉沖洗到反應(yīng)器中。接著足夠緩慢地加入4-聯(lián)苯乙酸(2.67Kg，12.58摩爾，1.00當量)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在0'C-8'C下。用額外乙酸異丙酯(1L)將聯(lián)苯乙酸沖洗到反應(yīng)器中。接著將反應(yīng)器內(nèi)含物升溫到25'C達一小時并且接著再冷卻到-5'C-0。C。接著經(jīng)三小時的時期以恒定速率加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(3.584Kg,25.25摩爾，2.01當量)，同時在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在0'C-5t:。將反應(yīng)器內(nèi)含物升溫到2(TC-25'C，并且在所述溫度下持續(xù)攪拌，直到根據(jù)液相色譜證實4-聯(lián)苯乙酸大體上完全轉(zhuǎn)化(通常在1-12小時內(nèi)實現(xiàn)大體上完全轉(zhuǎn)化)。接著足夠緩慢地加入氫氧化鈉(3.355Kg，83.9摩爾，6.67當量)于水(15.0L)中的溶液以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在10°C-20°C。將反應(yīng)器內(nèi)含物加熱到40'C,并且在所述溫度下持續(xù)攪拌一小時或直到大體上所有固體都溶解。接著將經(jīng)攪拌混合物冷卻到15°C-20°C，并且使各相分離。排出水相，并且用水(4X5.0L)洗滌有機(上層)相。在升高到不超過6(TC的溫度下通過真空蒸餾將上層有機相濃縮到8L體積。將反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到20。C，并且加入庚垸(20L)。在升高到不超過40'C的溫度下通過真空蒸餾將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物濃縮到16L體積。將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到20'C，在所述溫度下攪拌至少2小時，并且隨后過濾。將經(jīng)過濾固體用庚垸(5L)洗滌并在25。C下真空干燥，得到標題化合物2-聯(lián)苯-4-基-乙醇。產(chǎn)量為約2.148Kg(10.83摩爾，86.1%)。步驟B:制備4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸80向在氮氣下攪拌并且通到氫氧化鈉水溶液洗滌器中的含有l(wèi)-氯丁烷(11.4L)的30L反應(yīng)器中加入2-聯(lián)苯-4-基-乙醇(1.9323Kg，9.75摩爾，1.00當量)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA，84.3g，0.968摩爾，0.099當量)。接著足夠緩慢地加入亞硫酰氯(1.468Kg，12.34摩爾，1.27當量)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在12'C-20。C。用額外l-氯丁烷(50mL)將亞硫酰氯沖洗到反應(yīng)器中。將反應(yīng)器內(nèi)含物加熱到55°C，并且在所述溫度下持續(xù)攪拌11小時，直到根據(jù)液相色譜證實2-聯(lián)苯-4-基-乙醇大體上完成轉(zhuǎn)化為4-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯。加入更多1-氯丁烷(3.9L)，并且將反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到-5°C。接著足夠緩慢地加入氯磺酸(1.648Kg，14.14摩爾，1.45當量)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在-5'C到1°C。用額外1-氯丁烷(50mL)將氯磺酸沖洗到反應(yīng)器中。將反應(yīng)器內(nèi)含物升溫到2(TC-23'C，并且在所述溫度下持續(xù)攪拌17小時，直到根據(jù)液相色譜證實4-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯大體上完成轉(zhuǎn)化為4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸。將反應(yīng)混合物過濾，并且將經(jīng)過濾固體用1-氯丁烷(11.5L)洗滌并在55'C下真空干燥到恒重，得到4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸(2.674Kg，9.01摩爾，92.4%產(chǎn)率)，如果使其與空氣保持接觸，那么它將吸收大量水。步驟C:制備4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯向在氮氣下攪拌并且通到氫氧化鈉水溶液洗滌器中的含有亞硫酰氯(3.82Kg，32.1摩爾，11.5當量)的反應(yīng)器中足夠緩慢地加入4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸(0.831Kg(在關(guān)于12.5重量％水含量修正后)，2.80摩爾，1.00當量)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在5'C-2(TC。接著足夠緩慢地加入N,N-二甲基乙酰胺(28.1g，0.323摩爾，0.115當量)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在-rc到5'C。將SOCI'DMA反應(yīng)器內(nèi)含物加熱到65'C，并且在所述溫度下持續(xù)攪拌6.5小時，直到根據(jù)液相色譜證實4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸大體上完全轉(zhuǎn)化為4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯。在反應(yīng)器內(nèi)含物已經(jīng)冷卻到23'C后，加入庚垸(4.75L)，并且在23'C下持續(xù)攪拌1.5小時。接著過濾反應(yīng)混合物。將經(jīng)過濾固體依次用庚烷(依次為1L和3L)和水(5.4L)洗滌并在40'C下真空干燥到恒重，得到4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯(0.6955Kg，2.21摩爾，78.8%產(chǎn)率)。步驟D:制備4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>將亞硫酸鈉(600.3g，4.76摩爾，5.00當量)、Na2HP04(135.0g，0.951mol，1.00當量)、氯化芐基三乙基銨(11.71g，47.6mmol，0.0500當量)與水(2500mL)的混合物攪拌并且在氮氣下加熱到37°C。向所得溶液中加入4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯(300.2g，0.952摩爾，1.00當量)，同時在氮氣下維持攪拌。在加料結(jié)束時棕色反應(yīng)漿料的溫度為48'C并且接著升高到6(TC。在所述溫度下將反應(yīng)混合物攪拌13.5小時后，LC/MS分析揭示起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化，并且使攪拌混合物冷卻到室溫。將產(chǎn)物混合物在24。C-29'C下攪拌兩小時并接著過濾。將經(jīng)過濾固體用水(600mL，接著400mL)和乙腈(2X600mL)洗滌并接著在真空下在6CTC下干燥，得到含有作為雜質(zhì)的磺酸(8.8LC/MS面積。/。)和亞硫酸鈉的白色粗4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉(243.8g，0.805摩爾，84.6%產(chǎn)率)。除非去除亞硫酸鈉雜質(zhì)，否則4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉的后續(xù)垸基化不能進行到完全轉(zhuǎn)化。因此，通過以下步驟來去除亞硫酸鈉雜質(zhì)在氮氣下在4(TC下將粗4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉(231.17g)于水(2.0L)中攪拌15分鐘并且接著通過真空過濾回收純4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉，用水(2X1.0L)和乙腈(2X500mL)洗滌，并在6(TC下真空干燥。實例1.22:制備(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基』比咯垸鹽酸鹽(化合物3，呈鹽酸鹽形式)步驟A:制備4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯在氮氣下向經(jīng)攪拌的Na2HP04(468.9mg，3.303mmol，1.00當量)、溴化四正丁基銨(106.5mg，0.3303mmol，0.100當量)、4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉(1.00g，3.303mmol，1.00當量)和水(5.0mL)的混合物中加入2-甲氧基乙基溴化物(0.326mL，3.468毫摩爾，1.05當量)。將所得混合物在80'C油浴中攪拌3.5小時，直到根據(jù)LC/MS證實4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉大體上完成轉(zhuǎn)化為4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯。停止加熱，并且當反應(yīng)器內(nèi)含物為55'C-6(TC時加入甲醇(10.0mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4.5小時后，將其過濾。將經(jīng)過濾白色固體用水洗滌并在45'C下真空干燥，得到4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-聯(lián)苯(0.989g，2.92毫摩爾，88.4%產(chǎn)率)。步驟B:制備(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(化合物3，呈鹽酸鹽形式)在氮氣下向經(jīng)攪拌的4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-聯(lián)苯(98mg，0.289毫摩爾，1.00當量)與乙腈(1.0mL)的混合物中加入碳酸鉀(47.9mg，0.347毫摩爾，1.20當量)和碘化鉀(48mg，0.289毫摩爾，1.00當量)。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘后，加入(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(24.6mg，0.289毫摩爾，1.00當量)。在60'C下攪拌16小時后，4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙垸磺?；?-聯(lián)苯轉(zhuǎn)化為(/)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的游離堿的轉(zhuǎn)化率為約50%。在加入更多(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(9.8mg，0.115毫摩爾，0.40當量)并且在8(TC下持續(xù)攪拌40小時后，根據(jù)LC/MS分析，4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯大體上完全轉(zhuǎn)化為("-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-妣咯烷的游離堿。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾以去除鉀鹽。將濾液蒸發(fā)并溶解于乙酸乙酯中。用5重量％Kl,K2C03CI"UCN83HC1水溶液萃取所得溶液。將碳酸鈉加入水性萃取物中以將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其游離堿，將其萃取到乙酸乙酯中。用HC1氣體處理乙酸乙酯萃取物，得到呈鹽酸鹽形式的(/)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙垸磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-卩比咯烷。實例1.23:制備(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-卩比咯垸(化合物8)步驟A:制備4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯Na2HP04n-Bu4NBr水在氮氣下向經(jīng)攪拌的Na2HP04(15.84g，111.6mmol，1.00當量)、溴化四正丁基銨(3.60g，11.2mmol，0.100當量)、溴化鉀(13.28g，111.6毫摩爾，1.00當量)、4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉(33.78g,111.6mmol,1.00當量)和水(169mL)的混合物中加入2-甲氧基丙基溴化物(18.78g，122.7毫摩爾，1.10當量)。將所得混合物在80'C油浴中攪拌，直到根據(jù)色譜分析證實4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉大體上完全轉(zhuǎn)化為4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-聯(lián)苯。將反應(yīng)混合物冷卻并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取物通過硅膠柱塞過濾以去除殘余溴化四正丁基銨并接著蒸發(fā)為4-(2-氯-乙基)—4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯的殘余物，其在靜置后固化。步驟B:制備(及)-1-{2-4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-卩比咯烷在氮氣下向經(jīng)攪拌的4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯(101.9mg，0.289毫摩爾，1.00當量)與乙腈(1.0mL)的混合物中加入碳酸鉀(47.9mg,0.347毫摩爾，1.20當量)和碘化鉀(48mg，0.289毫摩爾，1.00當量)。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘后，加入(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(24.6mg，0.289毫摩爾，1.00當量)。在60'C下攪拌16小時后，加入更多(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(9.8mg，0.115毫摩爾，0.40當84Kl,K2C03ChUCN量)，并且在8CTC下持續(xù)攪拌，直到根據(jù)色譜分析4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯大體上完全轉(zhuǎn)化為(司-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾以去除鉀鹽。將濾液蒸發(fā)并溶解于乙酸乙酯中。用5重量n/。HCl水溶液萃取所得溶液。將碳酸鈉加入水性萃取物中以使標題化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿，將其萃取到乙酸乙酯中。蒸發(fā)乙酸乙酯萃取物，得到("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸。實例1.24:制備(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氫-卩比喃-4-基甲垸磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸(化合物26)步驟A:制備中間體4-((4-溴苯基硫基)甲基)-四氫-2H-吡喃使用4-(溴甲基)-四氫-2//-吡喃(0.663g，3.702mmol)，以與實例1.5步驟A中所述類似的方式制備標題化合物。通過硅膠快速色譜(于己烷中的10%EtOAc)純化，得到呈透明油狀的標題化合物(0.467g，87.8%)。NMR(400MHz，CDC13)5ppml.29-1.42(m,2H),1.68-1.82(m,3H)，2.83(d,■/=6.57Hz,2H),3.35(t,J=11.62Hz,2H),3.97(dd，■/=11.37,3.79Hz，2H),7.16-7.21(m,2H),7.38-7.43(m，2H)。步驟B:制備中間體4-((4-溴苯基磺?；?甲基)-四氫-2H-吡喃向4-((4-溴苯基硫基)甲基)-四氫-2界吡喃(0.465g，1.619mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入水(3mL)中的Oxone⑧(2.19g，3.562mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取兩次。將有機相經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈透明油狀的標題化合物(0.432g，83.5%)。NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.38-1.51(m,2H)，1.81(dd,>/=13.14,1.77Hz，2H),2.20-2.33(m,1H),3.01(d，J=6.32Hz,2H),3.37墨3.45(m，2H),3.93(dd,J"=11.37,3.54Hz,2H),7.71-7.81(m,4H)。步驟C:制備(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基卜乙基}-吡咯烷(化合物26)o使用4-((4-溴苯基磺酰基)甲基)-四氫-2if-吡喃(385mg，1.206mmol)和(及)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(385mg，1.206mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為60%的白色固體。C25H33N03S的精確質(zhì)量計算值427.2，實驗值LCMSw/z=428.3(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-c4)Sppm1.33(d,■/=6.82Hz,0.3H)，1.37-1.51(m,4.7H),1.71-1.83(m,3H)，2.01-2,22Cm,3H)，2.30-2.40(m,1H),3.07-3.20(m,2H),3.20-3.24(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.49-3.59(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.73-3.81(m,1H)，3.88(dd,■/=11.62，2.27Hz,2H),7.48(d，J=8.08Hz,2H),7.71((!，/=8.08Hz,2H)，7.89(d,J=8.34Hz,2H),7.97-8.01(m,2H)。實例1.25:制備2-甲垸磺酰基-5-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基-苯基}-吡啶(化合物22)使用5-溴-2-(甲基磺?；?吡啶(150mg，0.635mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(163mg,0.699mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為16%的白色固體(鹽酸鹽)。C19H24N202S的精確質(zhì)量計算值344.2，實驗值LCMSm/z=345.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-山)Sppm1.33(d，J=6.82Hz,0.3H),1.44陽1.54(m，2.7H),1.80(s,1H),2.12((!，■/=13.89Hz,2H),2.35(s,1H),3.08-3.22(m,2H),3.22-3.35(m,5H),3.49-3.71(m,2H),3.72-3.83(m,1H),7.53(d,/=8.08Hz,2H)，7.76((!,■/=8.08Hz,2H),8.15(d,J=8.08Hz,1H),8.33(dd,8.21,2.15Hz，1H)，9.00((!,/=1.77Hz,1H)。實例1.26:制備5-甲垸磺?；?2-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶(化合物33)使用2-溴-5-(甲基磺?；?吡啶(150mg，0.635mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(163mg，0.699mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為14%的黃色油狀物(鹽酸鹽)。C!9H24N202S的精確質(zhì)量計算值344.2，實驗值LCMS=345.1(M+H+);NMR(400MHz，甲醇OSppm1.33(d,■/=6.57Hz,0.3H),1.50(d,■/=6.32Hz,2.7H),1.70-1.85(m,1H),2.01-2.22(m,2H),2.28-2.42(m,1H),3.11-3.38(m,7H),3.49-3.61(m，1H),3.61-3.72(m，1H),3.72陽3.84(m,1H),7.55((!，■/=7.83Hz,2H)，8.12(d,/=7.83Hz,2H),8.19(d,/=8.59Hz,1H),8.47(dd,>/=8.34,2.02Hz,1H),9.14(d,J=2.02Hz，1H)。實例1.27:制備CR)-l-[2-(3'-甲烷磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物27)使用4-溴-l-甲基-2-(甲基磺?；?苯(200mg，0.803mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(206mg,0.883mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.5步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為67%的黃色油狀物(鹽酸鹽)。C21H27N02S的精確質(zhì)量計算值357.2,實驗值LCMSw/z=358.4(M+H+);4NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.32(dd,/=6.82,1.77Hz,0.3H),1.49(dd,■/=6.44,1.89Hz,2.7H),1.70-1,84(m,1H),1.99-2.23(m,2H),2.33(d,/=6.82Hz,1H),2.69-2.77(m，3H),3.07-3.37(m,7H),3.48-3.70(m,2H),3.71-3.83(m,1H),7.42-7.55(m,3H),7.64(d,■/=6.32Hz,2H)，7.84(d，■/=7.83Hz,1H),8.19(s,IH)。實例1.28:制備3-甲垸磺酰基-4'-[2-((W)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙基l-聯(lián)苯-4-甲酸(化合物20)o向小瓶中加入EtOH(lmL)與苯(3mL)的混合物中的4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸(200mg,0.717mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(184mg，0.788mmol)、Na2C03水溶液(2M溶液,0.717mL，1.43mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(25mg,0.022mmol)。將所得反應(yīng)混合物在微波照射下在100'C下加熱60分鐘。隨后，吸移出有機層并且用EtOAc萃取水層。將粗混合物濃縮并通過HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1。/。TFA)純化。將洗提份凍干，得到產(chǎn)率為9。/。的呈白色固體狀的標題化合物(TFA鹽)。C21H25N04S的精確質(zhì)量計算值387.2，實驗值LCMSw/z=388.3(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-4)Sppm1.32(d,J=5,81Hz,0.3H)，1.48(d，/=5.81Hz,2.7H),1.68-1.82(m,1H)，1.99-2.24(m,2H),2.28-2.41(m,1H),3.02-3.35(m,4H),3.42-3.48(m，3H)，3.48-3.59(m,1H),3.59-3.71(m，1H)，3.71-3.82(m,1H),7.48(d，■/=8.08Hz,2H)，7.728.34Hz,2H),7.89(d,J=7.83Hz,1H),8.027.96,1.89Hz,1H)，8.31(d,J=1.77Hz,IH)。實例1.29:制備2-{4'-[2-((及)-2-甲基^比咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙胺(化合物31)使用2-(4-氯苯基磺?；?乙胺(125mg，0.569mmol)和("-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(146mg,0.626mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為25%的白色固體(TFA鹽)。C21H28N202S的精確質(zhì)量計算值372.2，實驗值LCMSWz=373.1(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-山)Sppm1.26-1.35(m,0.3H)，1.42-1.50(m,2.7H),1.67-1.82(m,1H),1.97-2.20(m，2H),2.27-2.40(m,1H)，2.95-3.38(m，4H)，3.44-3.67(m，6H)，3.68-3.82(m，1H),7.24-7.38(m,3H),7.69-7.75(m,4H),7.95-8.01(m,4H)。實例1.30:制備3-{4'-[2-((及)-2-甲基-卩比咯烷-1-基)-乙基-聯(lián)苯-4-磺酰基}-丙酸(化88合物28)HO,C使用3-(4-氯苯基磺?；?丙酸(200mg，0.804mmol)和(/)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(206mg，0.885mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為6%的黃色油狀物(TFA鹽)。C22H27N04S的精確質(zhì)量計算值401.2，實驗值LCMSw/z=402.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-(/4)Sppm1.47(d，J=6.57Hz,3H)，1.67-1.81(m，1H),1.98-2.25(m,2H),2.36(m，1H),2.69(t,/=7,45Hz,2H),3.03-3.37(m,4H)，3.53(t,J"=7.33Hz，3H),3.60-3.82(m,2H)，7.48(d,J=8.08Hz,2H),7.73(d，8.34Hz,2H),7.90(d，■/=8.34Hz，2H)，8.00(d,J=8.33Hz,2H)。實例1.31:制備2-甲烷磺?；?5-{4-[2-((們-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基卜苯基}-嘧啶(化合物24)使用5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(100mg，0.519mmo1)和(7)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(133mg，0.571mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為5%的黃色油狀物(TFA鹽)。C18H23N302S的精確質(zhì)量計算值345,2，實驗值LCMSm/z=346.4(M+H+);]HNMR(400MHz,甲醇-rf4)Sppm1.24-1.35(m,0.3H),1.40-1.53(m,2.7H)，1.68-1.83(m,1H),1.98-2,23(m,2H),2.25-2.42(m，1H),2.93-3.35(m,5H),3.37-3.45(m，2H),3.45-3.83(m,3H)，7.24-7.44(m,3H),7.51-7,64(m，1H),7.82(d,J二8.08Hz,1H),9.26(s,1H)。實例1.32:制備環(huán)己基-(2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺酰基}-乙基)-胺(化合物32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用N-(2-(4-氯苯基磺?；?乙基)環(huán)己胺(100mg，0.331mmol)和(及)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(85mg，0.364mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為71%的棕色油狀物(TFA鹽)。C27H38N202S的精確質(zhì)量計算值454.3，實驗值LCMSw/z=455.4(M+H+);1HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.14-1.43(m，6H)，1.48(d，/=6.32Hz,3H),1.60-1.94(m,4H),1.99-2.22(m，4H),2.27-2.41(m,1H)，3.04-3.35(m,5H),3.36-3.48(m,2H),3.47-3.58(m，1H)，3.58-3.71(m，3H),3.72-3.84(m，1H)，7.49(d,J=8.08Hz,2H),7.73(d，J"=8.34Hz，2H)，7.94((!，/=8.34Hz,2H)，8.02-8,10(d，J"=8.59Hz，2H)。實例1.33:制備1-(2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-哌啶-4-甲腈(化合物29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用l-(2-(4-氯苯基磺?；?乙基)哌啶-4-甲月青(100mg，0.320mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(82mg，0.352mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為73%的黃色油狀物(TFA鹽)。C27H35N302S的精確質(zhì)量計算值465.2，實驗值LCMSw/z=466.4(M+H+);NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1,33(d,■/=6.82Hz,0.3H)，1.48(d，J=6.57Hz,2.7H),1.67-1.85(m,1H),1.99-2.42(m,7H),3.02-3.36(m,7H),3.36-3.72(m,6H),3.72-3.91(m:3H),7.48(d,J=8.08Hz，2H),7.72(d,J=8.08Hz,2H),7.93(d，■/=8.34Hz,2H),8.05((!，/=8.34Hz,2H)。實例1.34:制備4-(2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-嗎啉(化合物25)使用4-(2-(4-氯苯基磺酰基)乙基)嗎啉(100mg，0.345mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(89mg，0.380mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為83%的黃色油狀物(TFA鹽)。C25H34N203S的精確質(zhì)量計算值442.2，實驗值LCMSw/z=443.3(M+H+);'HNMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.336.83Hz,0.3H),1.47(d,■/=6.57Hz,2.7H),1.68-1.84(m，1H),1.98-2.24(m,2H),2.27曙2.42(m，1H),3.04-3.45(m,7H),3.45-3.71(m,5H)，3.70-4.08(m,7H),7.48(d,■/=8.34Hz,2H),7.72(d,J=8.34Hz，2H)，7.93(d,J"=8,84Hz,2H),8.05(d，J^8.58Hz，2H)。實例1.35:制備(1)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氫-吡喃-4-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物21)步驟A:制備中間體4-(4-溴苯基硫基)-四氫-2H-吡喃向4-溴苯硫酚(300mg，1.60mmo1)于DMF(3mL)中的溶液中加入氫化鈉(于礦物油中的60%分散液)(95mg，2.38mmol)和4-溴-四氫-2樂吡喃(458mg，1.75mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取兩次。通過硅膠快速色譜(己垸中的0-5%EtOAc)純化，得到呈透明油狀的標題化合物(340mg，78%)。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.60-1.76(m,2H),1.92(dd,J=11.87,1.52Hz,2H),3.20-3.33(m,1H)，3.39-3.51(m,2H),3,93-4.05(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.42-7.49(m,2H)。步驟B:制備中間體4-(4-溴苯基磺酰基)-四氫-2H-吡喃向4-(4—溴苯基硫基)-四氫-2/f-吡喃(580mg，2.12mmol)于THF/水(10mL/5mL)中的溶液中加入Oxone(1.57g,2.55mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取兩次。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(620mg，96%)。CuH13Br03S的精確質(zhì)量計算值304.0，實驗值LCMS附/z(%)=305.1(M+H+79Br,100%),307.1(M+H+81Br,97%);&NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.73-1.88(m,2H),1.89-1.98(m，2H),3.10-3.23(m,1H)，3.30-3.42(m,2H),4.04-4.16(m,2H)，7.77(s,4H)。步驟C:制備(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氫-吡喃-4-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸(化合物21)向小瓶中加入EtOH(lmL)與苯(3mL)的混合物中的4-(4-溴苯基磺酰基)-四氫-2F-吡卩南(500mg，1.64mmoI)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(420mg，1,80mmol)、Na2C03水溶液(2M溶液，1.64mL，3,28mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(57mg，0.049mmol)。將所得反應(yīng)混合物在微波照射下在IO(TC下加熱60分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并去除有機相。用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機層濃縮，溶解于ACN/H20(含有AcOH)中并通過HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)純化。將洗提份合并，用2MNa2C03堿化并用EtOAc萃取三次。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解于MeOH(5mL)中。接著加入HC1(1MEt20溶液，1.65mL)，然后加入EtOAc(5mL)。將所得混合物濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物的鹽酸鹽(408mg，55%產(chǎn)率)。C24H31N03S的精確質(zhì)量計算值413.2，實驗值LCMSw/z=414.3(M+H+);麗R(400MHz,CDC13)Sppm1.22(d,>/=6.57Hz,0.4H),1.62(d，J=5.56Hz,2.6H),1.67-2.10(m,6H),2.11-2.31(m，2H),2.82(s,2H),3.04陽3.22(m,3H),3.22-3.35(m,2H),3.49(s,2H),3.86-3.96(m,1H),4.00(dd,■/=11.49,3.92Hz,2H),7.33((!,■/=7.58Hz,2H),7.50(d,■/=7.58Hz,2H),7.67(d,J=8.08Hz,2H)，7.85(d,/=8.34Hz，2H)。實例1.36:制備(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基卜乙基}-2-甲基-卩比咯烷(化合物23)92<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>向4mL小瓶中加入("-2-甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸三氟乙酸鹽(10mg，21.43ymol)、甲醇(0.5mL)和甲醇鈉(250/。，于MeOH中)(19.60lM，85.74umol)。將反應(yīng)溶液在周圍溫度下攪拌約20小時，此時加入三氟乙酸(8.3uL，107umol)并且將所得溶液濃縮，得到呈濃稠粘性油狀的標題化合物。C23H31N03S的精確質(zhì)量計算值401.2，實驗值LCMSm/z=402.2(M+H+);力NMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.22(d，/=6,32Hz,3H),1.32(d,■/=6.82Hz,0.3H),1.48(<!,/=6.57Hz,2.7H),1.68-1.85(m,1H),1.98-2.20(m,2H),2.28-2.41(m,1H),3.05-3.15(m,2H),3.17(s,3H),3.19-3.29(m，2H)，3.33-3.37(m,1H),3.49(d,J"=7.58Hz,1H),3.53(d,J=7.58Hz，1H)，3.58-3.71(m,1H)，3.72-3.90(m，2H),7.47(d，■/=8.34Hz，2H)，7.70(d，■/=8.08Hz,2H),7.87(d,J=8.59Hz,2H),7.98(d,/=8,59Hz,2H)。實例1.37:制備(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>向4mL小瓶中加入(7)-4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-亞磺酸鈉鹽(200mg，569nmol)、DMSO(2.0mL)和烯丙基溴(89.5mg，64.0u1，740ymol)。將混合物在80'C下攪拌6小時，此時加入DCM(20mL)。將所得懸浮液過濾，用水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。通過制備型HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)純化粗混合物。將洗提份合并并凍干，得到呈濃稠粘性油狀的標題化合物(77.6mg,29%)。C22H27N02S的精確質(zhì)量計算值369.2，實驗值LCMSw/z=370.1(M+H+);jH麗R(400MHz,CDC13)Sppm1.28(d,J=6.82Hz,0.3H),1.56((!，/=6.57Hz,2.7H)，1.90-2.10(m,2H),2.19-2.32(m，2H),2.85-3.03(m,2H),3.04-3.16(m，1H),3.16-3.36(m,2H),3.57-3.68(m,1H),3.85(d，■/=7.33Hz,2H),4.00-4.18(m,1H)，5.20(dd,J"=16.93,1.01Hz，1H),5.37(d,7=10.11Hz，1H),5.76-5.90(m,1H),7,37(d,/=8.08Hz,2H),7.578.08Hz,2H),7.72(d,■/=8.59Hz,2H),7.92(d,.■/=8.59Hz,2H)。實例1.38:制備(及)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基)-3-(甲基磺?；?-l，2,4-噻二唑(化合物37)向小瓶中加入EtOH(1mL)與苯(3mL)的混合物中的5-氯-3-(甲基磺?；?-1,2,4-噻二唑(125mg，0.629mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(161mg，0.692mmol)、K2C03(174mg，1.26mmo1)和二氫二氯雙(二叔丁基亞膦酸根-kP)鈀酸鹽(6mg，0.013mmol)。將所得反應(yīng)混合物在微波照射下在IO(TC下加熱60分鐘。在完成后，吸移出有機層并且用EtOAc萃取水層。將粗混合物濃縮并通過HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)純化。將經(jīng)合并純洗提份凍干，得到呈黃色油狀的標題化合物的TFA鹽(7.6mg，5%產(chǎn)率)。C16H21N302S2的精確質(zhì)量計算值351.1，實驗值LCMS=352.2(M+H+);麗R(400MHz,CDC13)Sppm1.25-1.40(m,3H),1.64(d,J=6.32Hz,3H)，1.91-2.43(m,4H),2.93-3.53(m,5H),3.70(s,1H)，4.06(s，1H),7.37-7.54(m,2H),8.00(d,■/=7.83Hz,2H)。實例1.39:制備(及)-2-甲基-1-(2-(4'-((四氫-2及-吡喃-2-基)甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)吡咯烷(化合物41)使用2-((4-溴苯基磺?；?甲基)四氫-2//-吡喃(185mg，0.580mmol)和0)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(149mg,0.638mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.35步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為35%的透明油狀物(鹽酸鹽)。C25H33N03S的精確質(zhì)量計算值427.2，實驗值LCMSm/z=428.3(M+H+);'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.16-1.53(m,7H)，1.55-1.80(m,3H),1.85-2.06(m,2H),2.12-2,26(m,1H)，3.04-3.31(m,5H),3.34-3.58(m,4H),3.57-3.79(m,3H),7.47(d,■/=8.08Hz,2H),7,76(d,/=8,34Hz,2H),7.88-7,99(m,4H)。實例1.40:制備(及)-2，2-二甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?丙-l-醇(化合物40)使用3-(4-溴苯基磺?；?-2,2-二甲基丙-l-醇(149mg，0.485mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(124mg，0.534mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.35步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為56%的透明油狀物(鹽酸鹽)。C24H33N03S的精確質(zhì)量計算值415.2，實驗值LCMSm/z=416.4(M+H+);'HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.15-1.27(m,4H),1.28-1.40(m，2H)，1.69(d,>/=6.57Hz,3H),2.00-2.18(m，2H),2.23-2,42(m，2H)，2.89-3.10(m,2H)，3.11-3.39(m,4H),3,47(dd/=12.63,3.79Hz,1H),3.63(s,1H)，3.74(s,1H),4.06(s,1H)，4.45(s，1H),7.41(d，/=8.08Hz,2H),7.60(d,J=8.08Hz,2H),7.77(d,J=8.34Hz，2H),8.00(t,■/=9.09Hz,2H)。實例1.41:制備(R)-4-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?哌啶(化合物36)使用4-{(4-溴苯基)磺?；鵠哌啶鹽酸鹽(150mg,0.440mmol)禾口(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(113mg，0.484mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.28中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為70%的黃色油狀物(TFA鹽)。C24H32N202S的精確質(zhì)量計算值412.2，實驗值LCMSm/z=413.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇墨^)Sppm1.32(d,J=6.82Hz,0.3H),1.48(d,■/=6.32Hz,2.7H),1,70-1.82(m，1H)，1.85-1.99(m,2H),2.00-2.19(m,2H),2.23(d,/=11.87Hz，2H),2.29-2.41(m,1H)，2.95-3.36(m,7H),3.45-3.71(m,5H),3.72-3.83(m，1H),7.48(d,7=8.08Hz，2H),7.71((!，■/=8.34Hz,2H)，7.89-8.01(m，4H)。實例1.42:制備(J)-l-(2-(4'-(甲氧基甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷(化合物42)步驟A:制備(4-溴苯基)(甲氧基甲基)硫烷Br_HQ_s_y0向4-溴苯硫酚(500mg，2.64mmo1)于THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.737mL，5.29mmo1)、氯甲基甲醚(0.301mL,3.97mmo1)。在密封閃爍瓶中將所得混合物在0'C下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取兩次。將有機層合并，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈黃色油狀的標題化合物(585mg，95%產(chǎn)率)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm3.47(s,3H),4.98(s,2H)，7.33-7.41(m,2H),7.41-7.52(m,2H)。步驟B:制備l-溴-4-(甲氧基甲基磺?；?苯向(4-溴苯基)(甲氧基甲基)硫烷(585mg，2.51mmo1)于THF/水(10mL/5mL)中的溶液中加入Oxone⑧(1.85g，3.01mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取兩次。將經(jīng)合并層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(610mg，92°/。產(chǎn)率)。NMR(400MHz,CDC13)5ppm3.70(s,3H),4.54(s,2H),7,67-7.90(m,4H)。步驟C:制備(及)-l-(2-(4'-(甲氧基甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷(化合物42)向小瓶中加入四氫呋喃(4mL)中的l-溴-4-(甲氧基甲基磺酰基)苯(100mg，0.377mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(88mg，0.377mmol)、二環(huán)己基(2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦(9,0mg，0.019mmol)、二乙酰氧基鈀(1.7mg，7.54umol)和磷酸鉀(240mg，1.132mmol)。將所得反應(yīng)混合物在微波照射下在100°C下加熱60分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并且分離出有機相。用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機層濃縮，溶解于ACN/H20(含有AcOH)中并通過HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1。/。TFA)純化。將洗提份合并，用2MNa2C03堿化并用EtOAc萃取三次。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解于MeOH(5mL)中。接著加入HC1(1MEt20溶液，1.65mL)，然后加入EtOAc(5mL)。將所得混合物濃縮，得到呈黃色固體狀的標題化合物的鹽酸鹽(45.1mg，29%產(chǎn)率)。C21H27N03S的精確質(zhì)量計算值373.2，實驗值LCMS附/z=374.2(M+H+);'HNMR(400MHz，甲醇-^)Sppm1.29(brs,0.3H),1.53(brs,2.7H),1.80(brs，1H),2.13(brs,2H),2.37(brs,1H)，3.08-3.42(m,5H),3.50-3.70(m,5H),3.80(brs，1H),4.68(s,2H),7.50(brs,2H),7.70(brs,2H),7.88(d,J=6.57Hz,2H),7,98(d,J=6.82Hz,2H)。實例1.43:制備(及HV-甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?丙酰胺(化合物34)步驟A:制備3-(4-氯苯基磺酰基)丙酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>向3-(4-氯苯基磺?；?丙酸(431mg，1.73mmo1)和草酰氯(330mg,0.228mL，2.60mmo1)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入DMF(0.3mL)。將反應(yīng)物再攪拌45分鐘。45分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(463mg，100%)，其不經(jīng)進一步純化便使用。NMR(400MHz，CDC13)Sppm3.36-3.44(m,2H),3.45-3.54(m,2H)，7.63(d,■/=8.84Hz,2H),7,89(d,■/=8.84Hz,2H)。步驟B:制備3-(4-氯苯基磺?；?-N-甲基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>向溶解于水(lmL)中的甲胺鹽酸鹽(38mg，0.562mmol)、乙酸鉀(331mg，3.37mmol)的溶液中緩慢加入溶解于THF(1mL)中的3-(4-氯苯基磺酰基)丙酰氯(100mg，0.374mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。2小時后，LCMS指示反應(yīng)完成。用水稀釋反應(yīng)混合物并且分離出有機相。用EtOAc萃取水層。將經(jīng)合并有機層濃縮，溶解于ACN/H20(含有AcOH)中并通過HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)純化。將經(jīng)合并洗提份用2MNa2C03堿化并用EtOAc萃取三次。將經(jīng)合并有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(26mg，27%)。&NMR(400MHz,CDC13)Sppm2.55-2.64(m,2H),2.68(d,/=4.80Hz，3H)，3.34-3.49(m,2H),5.92(brs,1H),7.49(d,■/=8.85Hz,2H),7.78(d,■/=8.59Hz,2H)。步驟C:制備(i)-N-甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺酰基)丙酰胺(化合物34)向小瓶中加入四氫呋喃(4mL)中的3-(4-氯苯基磺?；?-iV-甲基丙酰胺(26mg，0,099mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(23mg，0.099mmol)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦(2.4mg，4.97umol)、二乙酰氧基鈀(0.446mg，1.987nmol)和磷酸鉀(63mg，0.298mmol)。將所得反應(yīng)混合物在微波照射下在120。c下加熱60分鐘。接著吸移出有機層并且用EtOAc萃取水層。將粗混合物濃縮并通過HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)純化。將經(jīng)合并純洗提份凍干，得到呈黃色油狀的標題化合物的TFA鹽(29mg，55%產(chǎn)率)。C23H3qN203S的精確質(zhì)量計算值414.2,實驗值LCMSw/z=415.1(M+H+);'HNMR(400MHz，甲醇-^)sppml,34(d，/=6.82Hz,0.3H),1.49(d,■/=6.57Hz，2.7H),1,69-1.85(m,1H),2.01墨2.25(m,2H),2.29-2,43(m,1H),2.53-2.68(m,6H),2.99-3.37(m,3H),3.47-3,61(m,4H),3.62-3.73(m,1H)，3.73-3.86(m,1H),7.49(d,J=8.08Hz,2H),7.72(d,/=8.34Hz,2H),7.89(d，J=8.59Hz,2H),7.99((!，■/=8.33Hz,2H)。實例1.44:制備(i)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?-l-嗎啉基丙-l-酮(化合物35)使用3-(4-氯苯基磺酰基)-l-嗎啉基丙-l-酮(20mg，0.063mmol)、(R)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(15mg，0.063mmol)作為起始物質(zhì)，以與實例1.43步驟C中所述類似的方式制備標題化合物，得到產(chǎn)率為5P/。的白色固體(TFA鹽)。C26H34N204S的精確質(zhì)量計算值470.2，實驗值LCMSw/z=471.6(M+H+);NMR(400MHz，甲醇-c4)Sppm1.34(d,■/=6.82Hz，0.3H),1.49((!,■/=6.56Hz,2.7H),1.70-1.85(m,1H)，2.00-2.25(m，2H),2.30-2.44(m,1H),2.85(t,■/=7.33Hz,2H),3.04-3.38(m，4H),3,45-3.74(m,12H),3.73-3.85(m,1H),7.49((!，/=8.08Hz，2H),7.748.08Hz,2H),7.91(d,■/=8.34Hz,2H),8.02(d,■/=8.34Hz,2H)。實例1.45:制備(5>1-(2-(4'-(2-甲氧基乙基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷(化合物39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>向反應(yīng)容器中加入乙腈(1mL)中的4-(2-氯乙基)-4'-(2-甲氧基乙基磺?；?聯(lián)苯(75mg,0.221mmol)、碳酸鈉(70mg，0.664mmol)和0S)-2-甲基吡咯烷(57mg，0.664mmol)。將反應(yīng)混合物回流18小時并接著過濾。將濾液濃縮，溶于DMSO中并通過HPLC(乙腈中的0.P/。TFA/水中的0.1%TFA)純化。將經(jīng)合并洗提份凍干，得到呈白色固體狀的標題化合物的TFA鹽(9.5mg，8.5%產(chǎn)率)。C22H29N03S的精確質(zhì)量計算值387.19，實驗值LCMSw/z=388.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d,J=6.82Hz,0.3H),1.48(d,/=6.57Hz，2.7H)，1.70-1.81(m,1H)，2.02-2.19(m,2H)，2.31-2.40(m，1H),3.04-3.21(m,5H)，3.23-3.29(m，2H),3.49-3.57(m,3H)，3.61-3.70(m,1H),3.71-3.81(m,3H),7.47(d，■/=8.08Hz,2H),7.71(d,J"=8.08Hz,2H)，7.86(d,/=8.59Hz，2H),7,98(d,8.59Hz，2H)。實例1.46:制備中間體2-聯(lián)苯-4-基-乙醇方法1:為稀釋并排出氫氣副產(chǎn)物，在整個制備過程中用氮氣凈化反應(yīng)器，直到完成用氫氧化鈉水溶液中止反應(yīng)。向含有乙酸異丙酯(16.7L)的50L反應(yīng)器中加入硼氫化鈉(0.762kg,20.14mol)。用額外乙酸異丙酯(1L)將硼氫化鈉沖洗到反應(yīng)器中，并且使經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到2°C。接著足夠緩慢地加入4-聯(lián)苯乙酸(2.67kg,12.58mol)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在2'C-13°C。用額外乙酸異丙酯(1L)將聯(lián)苯乙酸沖洗到反應(yīng)器中，并且使經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到-4'C。接著經(jīng)兩小時以恒定速率加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(3.2L，3.584kg,25.25mol),同時在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在-4'C到6'C。將反應(yīng)器內(nèi)含物升溫到20°C，并且LC/MS分析揭示19分鐘后4-聯(lián)苯乙酸轉(zhuǎn)化率為95%。在15°C-22°C下將反應(yīng)混合物攪拌16.6小時后，使其冷卻到TC。將6升的氫氧化鈉于水中的50重量％溶液與9升去離子水混合。將11升的所得稀釋氫氧化鈉水溶液足夠緩慢地加入經(jīng)攪拌反應(yīng)混合物中以在反應(yīng)器夾套冷卻下將反應(yīng)器內(nèi)含物維持在rC-12°C。將所得混合物在12°C-20'C下攪拌30分鐘并接著加熱到40°C。在4(TC-48'C下持續(xù)攪拌31分鐘，并且接著將混合物冷卻到22'C。將氯化鈉(0.50kg)、去離子水(2.0L)和甲醇(500mL)加入經(jīng)攪拌混合物中以促進相分離。接著使各相分離。排出水相，并且用去離子水(4X5.0L)洗滌有機(上層)相。在升高到59'C的溫度下通過真空蒸餾將上層有機相濃縮到11L體積。將反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到20°C，并且加入庚垸(20L)。在升高到36'C的溫度下通過真空蒸餾將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物濃縮到16L體積。將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到20°C，在所述溫度下攪拌21.4小時，并且隨后過濾。將經(jīng)過濾固體用庚垸(5L)洗滌并在周圍溫度下真空干燥，得到標題化合物(2.148kg，86.1%)。方法2:將硼氫化鈉(1.2g，31.7mmol)加入在氮氣下攪拌的含有四氫呋喃(THF)(40mL)的燒瓶中。接著經(jīng)20分鐘緩慢地加入4-聯(lián)苯乙酸(5.0g，23.6mmol)，同時將經(jīng)攪拌反應(yīng)混合物維持在20'C-3(TC下。接著加入THF沖洗液(5mL)，并且將所得混合物攪拌20分鐘。接著經(jīng)約一小時緩慢地加入碘(2.9g，11.4mmol)于THF(10mL)中的溶液，同時將經(jīng)攪拌反應(yīng)混合物維持在20°C-30°C。在所述溫度下持續(xù)攪拌約一小時，此時色譜分析揭示4-聯(lián)苯乙酸完成轉(zhuǎn)化。接著通過加入5重量％氫氧化鈉水溶液(26mL)使反應(yīng)混合物中止反應(yīng)。在所得混合物充分混合后，使各相分離，并且排出下層相以與上層相分離。用乙酸異丙酯(2X25mL)萃取下層(水)相。將上層(有機)相合并，用去離子水(4X20mL)洗滌并在減壓下蒸發(fā)，得到呈淺黃色結(jié)晶殘余物形式的2-(聯(lián)苯_4'_基)乙醇(4.6g，98.5%)。或者，可以通過如上文方法1中所述用庚垸交換乙酸異丙酯來使產(chǎn)物結(jié)晶。實例1.47:制備(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物8)100步驟A:制備中間體4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯向通向氫氧化鈉水溶液洗滌器的氮氣凈化反應(yīng)器中加入4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸(2.101kg(在關(guān)于3.7重量％水含量修正后)，7.08mol)，接著加入亞硫酰氯(5.358L，8.74kg，73.5mol)。將所得混合物攪拌并冷卻到-2.5'C。接著足夠緩慢地加入N,N-二甲基乙酰胺(68mL，63.7g，0.731mol)以在反應(yīng)器夾套冷卻下將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物維持在-3'C到0'C。將反應(yīng)器內(nèi)含物加熱到63'C,并且在63'C-66'C下持續(xù)攪拌6.4小時，直到根據(jù)LC/MS分析證實起始物質(zhì)大體上完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。在將反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻到19。C之后，經(jīng)2.5小時以六等份加入庚烷(7.62L)。接著在30'C-32。C和降到109托的壓力下從產(chǎn)物混合物中蒸餾出主要由亞硫酰氯組成的揮發(fā)物。濃縮物體積是4L。將濃縮產(chǎn)物混合物冷卻到22'C，并且在20'C-22'C下持續(xù)攪拌15.4小時。接著過濾產(chǎn)物混合物。將經(jīng)過濾固體依次用庚烷(11L)和去離子水(11L)洗漆(都在周圍溫度下)，并且接著在40'C下真空干燥到恒重，得到4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯(1.664kg，74.6%產(chǎn)率，根據(jù)HPLC峰面積純度為97.9%)。步驟B:制備中間體4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉向在29'C下攪拌的含有去離子水(14.1L)的氮氣凈化反應(yīng)器中加入亞硫酸鈉(3.3145kg，26.3mol)、Na2HP04(0.7459kg,5.25mol)和氯化節(jié)基三乙基銨(65.1g,0.265mol)。加入氯化芐基三乙基鉸使反應(yīng)器內(nèi)含物的溫度升高到37°C。在35°C-37°C下持續(xù)攪拌16分鐘后所有試劑都溶解，然后加入4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯(1.6584g，5.26mol)和去離子水沖洗液(2.5L)。接著將經(jīng)攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物的溫度升高到57°C，并且在57'C-6(TC下在氮氣下持續(xù)攪拌6小時，直到LC/MS分析揭示起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化。將經(jīng)攪拌混合物冷卻到42'C并接著過濾。將去離子水(8.3L)加入反應(yīng)器中并在攪拌下加熱到36°C。接著將經(jīng)過濾固體再加入反應(yīng)器中，并且在38'C下將所得混合物攪拌整夜，隨后將其過濾。在周圍溫度下首先用去離子水(3.3L)洗滌經(jīng)過濾固體，并且接著用乙腈(依次為3.3L和2.8L)洗滌兩次。將經(jīng)洗滌固體在60'C下真空干燥，得到含有4'-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酸(7.4HPLC面積。/。)的白色粗4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉(1.2282kg，77.1%產(chǎn)率，根據(jù)HPLC峰面積純度為92.6%)。步驟C:制備4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯和4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯在周圍溫度下向4'-(2-氯乙基)-4-聯(lián)苯亞磺酸鈉(217.9g，719.7mmol)、磷酸氫二鈉(102.2g，719.7mmol)、溴化四丁基銨(TBAB)(232.0g，719.7mmol)、溴化鉀(85.65g，719.7mmol)和去離子水(809mL)的經(jīng)攪拌混合物中加入l-溴-3-甲氧基丙烷(137.7g，899.9mmol)。當所得混合物經(jīng)攪拌并在氮氣下加熱到80'C時變成透明溶液。在80'C下將反應(yīng)混合物攪拌16小時后，加入額外l-溴-3-甲氧基丙烷(12.11g，79.1mmol)。在8(TC下再攪拌4小時后，加入更多l(xiāng)-溴-3-甲氧基丙烷(6.0g，39.2mmol)。在80°C下再持續(xù)加熱兩小時(總共22小時)并接著停止加熱。當混合物冷卻到約65'C時加入甲醇(1.09L)，并且接著使經(jīng)攪拌混合物冷卻到周圍溫度整夜。將所得白色沉淀物過濾，用去離子水(2X500mL)漿洗，風干并且接著在周圍溫度下在乙酸乙酯(l.OL)中攪拌1小時。將混合物通過硅膠柱塞過濾以去除TBAB,產(chǎn)生透明的黃色濾液。在減壓下去除溶劑，產(chǎn)生微黃白色固體。將固體在周圍溫度下用庚垸(2X500mL)槳洗，過濾并風干，導(dǎo)致極小程度的純化。在73.4'C下將經(jīng)庚烷洗滌的固體(294.8g)溶解在無水乙醇(l.OL)中。使經(jīng)攪拌溶液冷卻到周圍溫度并接著置于冰-水浴中達30分鐘。將白色固體過濾，用乙醇(2X500mL)漿洗，并接著首先在40'C下真空干燥15小時并接著在60'C下真空干燥9小時。根據(jù)HPLC峰面積確定所得固體(178.9g，66.0%)為43.5%4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯和50.6%4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-聯(lián)苯。C18H21C103S的精確質(zhì)量計算值352.09，實驗值LCMSm/z=353.1(M+H+);C18H21Br03S的精確質(zhì)量計算值396.04，實驗值LCMSm/z(%)=397.2(M+H+78Br，100),399.0(M+H+80Br，97);NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm1.72-1.83(m,2H),3.07-3.13(CI,t,/=7.00Hz,2H)，3.12-3.19(s,3H),3.16-3.24(Br,t,■/=7.18,2H),3.31-3.39(m,4H),3.25-3.33(Br,t,J=7.15Hz,2H)，3.88-3.95(Cl，t,■/=6.99Hz，2H)，7.41-7.48(d,J"=7.09Hz,2H),7.69-7.74(d，■/=8.13Hz,2H),7.93-7.97(m,4H)。步驟D:制備中間體4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯在周圍溫度下將總共161.8g的先前實例中制備的4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯與4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯的混合物(根據(jù)HPLC峰面積分別為43.5%和50.6。/。)溶解于乙腈(1.0L)中。加入TBAB(88.71g，275.2mmol)禾口LiBr(95.84g，1104mmol)并且用更多乙腈(600mL，總共為1.6L)沖洗到反應(yīng)燒瓶中。隨著將所得混合物攪拌并在氮氣下在60'C-65'C加熱44小時，加入額外LiBr:在5.5小時后加入94.75g(1091mmol);在20小時后加入99.82g(1149mmol);并且在28小時后加入64.49g(743mmol)。接著使反應(yīng)混合物冷卻到33°C。傾析出反應(yīng)混合物的液相以與固體分離，用乙腈沖洗固體。將沖洗液加入上清液中，并且在減壓下去除溶劑。向蒸發(fā)殘余物中加入去離子水(1.5L)。沉淀出白色固體，并且在周圍溫度下將所得混合物攪拌1.0小時。將固體過濾，用去離子水(3X500mL)洗滌并在40'C-45。C下真空干燥4天。將經(jīng)干燥固體溶解在乙酸乙酯(3.4L)與乙腈(3.1L)的混合物中，并且通過硅膠柱塞過濾所得溶液，隨后用乙腈(2X500mL)將其洗滌。將濾液和洗滌液合并，并且在減壓下去除溶劑。將蒸發(fā)殘余物在45'C下真空干燥，得到白色固體(160.2g，99.0%回收率)，根據(jù)HPLC峰面積測得為10.7%4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯和85.6%4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺?；?-聯(lián)苯。C18H21Br03S的精確質(zhì)量計算值396.04，實驗值LCMSm/z(%)=397.2(M+H+78Br,100),399.0(M+H+80Br,97);'H麗R(400MHz,薩SO-A)Sppm1.72-1.83(m，2H),3.12-3.19(s,3H),3.16-3.24(t,■/=7.18Hz,2H),3.31-3.39(m,4H)3.25-3.33(t,■/=7.15Hz,2H),7.41-7.48(d,/=7.09Hz,2H),7.69-7.74(d,■/=8.13Hz,2H),7.93-7.97(m,4H)。步驟E:制備(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基卜乙基}-2-甲基-吡咯垸(化合物8)將4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-聯(lián)苯和4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯(根據(jù)HPLC峰面積分別是85.55%和9.31%)(198.4g，0.499mol，基于主要起始物質(zhì))轉(zhuǎn)移到配備有機械攪拌器、溫度探頭、冷凝器和氮氣入口的5L三頸圓底燒瓶中。向反應(yīng)燒瓶中加入(i)-2-甲基吡咯垸-L-酒石酸鹽(95.9g)，接著加入乙腈(2L)。向在氮氣下攪拌的這種混合物中轉(zhuǎn)移碳酸鉀(213.9g，1.548mol)，接著轉(zhuǎn)移乙腈(380mL，含有洗滌物)。將漿料升溫到6(TC,并且緩慢地加入水(119mL)。在60。C下持續(xù)加熱整夜。當根據(jù)LC/MS未觀測到起始4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯時，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。通過在減壓下蒸餾乙腈而將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物用水(1.2L)稀釋并用乙酸乙酯(2X600mL,接著500mL)萃取。用2NHC1(2X600mL，接著500mL)洗滌經(jīng)合并有機層。將經(jīng)合并水層通過冰浴冷卻并用50%NaOH水溶液緩慢地中和(保持內(nèi)部溫度在25'C之內(nèi))并進一步堿化到pH12-14。用乙酸乙酯(2X600mL，接著500mL)萃取水性混合物。將經(jīng)合并乙酸乙酯層用水(2X600mL，接著500mL)洗滌直到洗滌物具有中性pH值，經(jīng)MgS04干燥，過濾并在減壓下去除溶劑。加入庚烷(300mL)并蒸餾以去除殘余乙酸乙酯。將油性殘余物在真空下干燥整夜，得到粗產(chǎn)物(126g)。將產(chǎn)物溶于庚垸(1.6L)中，加熱到80'C并攪拌1小時。將產(chǎn)物溶解于熱庚垸中并且殘留呈粘性固體狀的雜質(zhì)。將溶液趁熱過濾并在減壓下去除庚烷。將殘余物在真空下干燥整夜，得到呈淺黃色蠟狀固體狀的產(chǎn)物(113.2g)。產(chǎn)物的HPLC展示97.63。/。純度(根據(jù)峰面積)。將這種物質(zhì)溶解于乙酸乙酯(700mL)中并用2NHC1(500mL，含有15%NaCl)洗滌。分離各層需要額外2NHC1(300mL)和水(依次為200mL和100mL)。用額外2NHC1(400mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯(3X600mL)洗滌經(jīng)合并水層。酸性水相的HPLC展示產(chǎn)物純度為99.09%(根據(jù)峰面103說明書第91/94頁積)。將水層用乙酸乙酯(600mL)萃取并接著通過緩慢加入50。/。NaOH水溶液來中和，同時在用冰浴冷卻下維持溫度低于25'C。接著將水層進一步堿化到pH12-14。用乙酸乙酯(2X600mL)萃取水性混合物，并且依次用水(700mL)和5。/。NaCl溶液(700mL)洗滌乙酸乙酯萃取物。將經(jīng)合并有機相經(jīng)MgS04干燥，過濾并在減壓下去除溶劑。將殘余物懸浮在最小體積的庚烷中，在減壓下蒸餾出庚烷。將所需產(chǎn)物在真空下干燥，得到淺黃色蠟狀固體(96.7g，48.2%)。HPLC純度99.04%(根據(jù)峰面積)；手性分析，99.3%ee。C23H31N03S的精確質(zhì)量計算值401.20，實驗值LCMSw/z=401.8(M+H)+,316.8,285.2,207.1,179.8。NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1.02(d，J"=6Hz,3H),1.27(m,1H),1.64(m,2H),1.81(m,3H),2.13(m,1H),2.28(寬m,2H)，2.79(m,2H)，3,00(m,1H),3.15(m,1H),3.17(s,3H),3.35(m,4H),7.38(d,■/=8.18Hz,2H),7.68(d,J=8.24Hz,2H),7.94(s,4H)。步驟F:制備(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯垸二檸檬酸鹽(化合物8)將("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸游離堿(58.7g，0.146mol)轉(zhuǎn)移到配備有機械攪拌器和氮氣入口的1L三頸圓底燒瓶中。加入乙腈(600mL),在氮氣下攪拌混合物，直到獲得透明溶液。向含有檸檬酸(59g，0.307mol)的250mL愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyerfksk)中加入水(29.5mL)并且在60'C下加熱漿料以獲得透明溶液。將檸檬酸的溫熱溶液緩慢地加入("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基卜2-甲基-卩比咯垸游離堿的乙腈溶液中。使用額外水(5mL)來洗滌愛倫美氏燒瓶，并加入反應(yīng)混合物中。5分鐘后，溶液變混濁并且在室溫下將混合物攪拌1.5小時。過濾混合物并且將固體用乙腈(300mL)洗滌并在真空烘箱中在40'C下在室內(nèi)真空(約15托)下干燥，得到("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基)-2-甲基-B比咯烷二擰檬酸鹽(104.6g，91%)。HPLC純度為99.15%(根據(jù)峰面積)。手性分析，99.5%ee。C23H31N03S的精確質(zhì)量計算值401.20，實驗值LCMSw/z=402.0(M+H)+,316.8，285.0,242.5,207.1,179.9,137.0。麗R(400MHz，DMSO-A)Sppm1.35(d,■/=6.48Hz,3H),1.61(m,1H),1.79(m,2H),1.95(m,2H),2.18(m,1H),2.61(m,8H)，3.05(m,2H),3.18(s，3H)，3.2(m,2H),3.35(m,4H),3.5(m,3H),7.48(d,/=8.24Hz,2H),7.66(d,J=8.24Hz,2H),7.96(s,4H)。實例2:鹽篩選通過將化合物溶解在適當溶劑中并且等分到個別小瓶中來產(chǎn)生游離堿儲備溶液。向游離堿儲備溶液的個別小瓶中加入摩爾過量的抗衡離子以試圖產(chǎn)生化合物的獨特鹽形式?？赡軙r收集任何沉淀物質(zhì)并用PXRD和DSC進行表征，這是典型的第一層篩選。實例2.1:2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙醇(化合物10)的鹽篩選如上所述在乙酸乙酯、THF、甲醇和丙酮中使用以下抗衡離子來篩選2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙醇鹽酸根、氫溴酸根、磷酸根、硫酸根、甲烷磺酸根、D-葡萄糖酸根、DL-乳酸根、乙酸根、檸檬酸根、酒石酸根、丙二酸根和蘋果酸根。分離出檸檬酸鹽并用PXRD和DSC進行表征。實例2.2:(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-[]比咯垸鹽酸鹽(化合物3)的表征用PXRD、DSC禾BTGA來表征(/)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-批咯垸鹽酸鹽。實例2.3:0)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物8)的鹽篩選如上所述在乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、THF、MTBE、乙腈、甲苯和乙酸異丙酯中使用以下抗衡離子來篩選("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸根、氫溴酸根、磷酸根、硫酸根、甲烷磺酸根、乙垸磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、D-葡萄糖酸根、DL-乳酸根、乙酸根、檸檬酸根、酒石酸根和丙二酸根。分離出單檸檬酸鹽和二檸檬酸鹽并用PXRD、DSC、蒸汽吸附、NMR、FTIR和HPLC進行表征。實例3:[3H]TV-a-甲基-組胺競爭性組胺H3受體結(jié)合分析使用如下所述的標準實驗室程序來進行組胺受體結(jié)合分析。使用保創(chuàng)均化器(polytron)來均質(zhì)化組織，接著在含有蛋白酶抑制劑的基于HEPES的緩沖液中進行差示離心而由全大鼠大腦皮層來制備粗膜部分。將膜冷凍在-8(TC下備用。將冷凍膜解凍并再次懸浮在由含有5mMEDTA(pH=7.4)的50mMTRIS組成的冰冷分析緩沖液中。將50微克(Wg)膜蛋白以及測試化合物和[SH]-,a-甲基-組胺(l納摩爾(nM)最終分析濃度)加入96孔分析板的各孔中。使用不同濃度的依麥提(Imetit)作為分析陽性對照。在室溫下將板培育30分鐘。通過使用細胞收集器(珀金埃爾默(Perkin-Elmer))用96孔玻璃纖維過濾板(GF/C)快速過濾來終止分析。用冷的分析緩沖液將捕獲的膜洗滌三次并在5(TC下將板干燥。將35微升(uL)的閃爍混合液加入各孔中并且使用托普康(TopCount)96孔板閃爍計數(shù)器(珀金埃爾默(Perkin-Elmer))來記錄膜結(jié)合放射性。105下表展示某些本發(fā)明化合物的觀測活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>在本分析中，某些其它的本發(fā)明化合物具有在約16nM到約750pM的范圍內(nèi)的活性值。實例4:大鼠多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnography)方案動物將雄性斯普瑞格多利(Sprague-Dawley)大鼠(225-350g)(美國加利福尼亞州圣地亞哥市哈蘭公司(Harlan,SanDiego,CA))單獨收容并飼養(yǎng)在以12小時12小時光/黑暗循環(huán)(在早上6:30開燈)的濕度(30%-70%)和溫度(20°C-22°C)受控的設(shè)施中，其可自由取用食物(美國加利福尼亞州橙市哈蘭-泰拉德西餐館(Harlan-TekladWesternRes.,Orange,CA)，嚙齒動物飼料8604)和水。在手術(shù)前使大鼠對動物設(shè)施適應(yīng)至少三天。程序用氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)混合物麻醉大鼠，并且為EEG和EMG記錄作手術(shù)準備。在手術(shù)后恢復(fù)2-3周后，使大鼠適應(yīng)聚丙烯測試籠至少三天。在測試當天，將大鼠置于測試腔室中并適應(yīng)整夜。在第二天早上10點，向大鼠投與測試化合物，使其與記錄裝置連接并再置于測試腔室中達3小時。數(shù)據(jù)分析在三小時的測試時期內(nèi)將EEG和EMG數(shù)據(jù)數(shù)字化并以10秒的時間間隔存儲。接著對這些數(shù)據(jù)目測評分，并且各10秒時間間隔表征為非REM睡眠、REM睡眠或覺醒事件。計算各大鼠在媒劑投與或測試化合物投與后在三小時時期內(nèi)的總覺醒時間。接著得到各大鼠的覺醒增加百分比。下表展示在口服投與0.6mg/kg的代表性化合物之后在1小時內(nèi)所觀測的覺醒增加百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>實例5:人類組胺H3受體結(jié)合分析一美迪生藥業(yè)服務(wù)公司(MDSPharmaServices)(臺灣)使用美迪生藥業(yè)服務(wù)公司(MDSPharmaServices)(臺灣)分析(目錄號239810)對本發(fā)明化合物測試其與人類組胺H3受體結(jié)合的能力。某些本發(fā)明化合物和其相應(yīng)活性值展示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>在本分析中，某些其它的本發(fā)明化合物具有在約1.7nM到約lO.lnM的范圍內(nèi)的活性值。實例6:RAMH誘導(dǎo)飲水的阻斷分析當投與嚙齒動物時，諸如R-a-甲基-組胺(RAMH)等H3激動劑誘導(dǎo)飲水反應(yīng)，其對于用H3拮抗劑逆轉(zhuǎn)有敏感性。RAMH誘導(dǎo)飲水的阻斷因此可以用作功能性H3拮抗劑活性的活體內(nèi)分析。在本分析中，每個籠子中收容三只雄性斯普瑞格多利(Sprague-Dawley)大鼠(250-350g)并在顛倒的12小時光循環(huán)(在11:30關(guān)燈)下詞養(yǎng)。在測試當天10:30，將大鼠個別收容在新籠中并移開食物。120分鐘后，對大鼠投與測試物品(媒劑或H3拮抗劑，0.3mg/kg，經(jīng)口)。30分鐘后，移開水，并投與RAMH(媒劑或RAMH，3mg/kg鹽，皮下)。在投與RAMH10分鐘后，將已稱重的水瓶置于籠中，并且使動物飲用20分鐘。通過對各瓶稱重(精確到O.lg)來測定各動物的水消耗量。根據(jù)下式以水攝取減少百分比來表示數(shù)據(jù)]X100<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到可以在不悖離本發(fā)明的精神的情況下對本文中所述的說明性實例作出各種修改、添加、取代和變更，并且因此認為其在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文所提及的所有文件(包括但不限于印刷公開案以及臨時和正規(guī)專利申請案)是以引用的方式全文并入本文中。權(quán)利要求1.一種化合物，其選自式(Ia)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物；其中R1選自由以下各基團組成的群組H、C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基磺?；1-C6鹵代烷基硫基、C3-C7雜環(huán)基、羥基、硫醇、硝基、苯基和磺酰胺，并且各基團任選地經(jīng)1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立選自由C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亞磺酰基、C1-C8烷基磺?；?、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或R1連同W-SO2基團以及所述W-SO2基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述C5-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述C5-C7雜環(huán)任選地經(jīng)1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立選自由C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亞磺酰基、C1-C8烷基磺?；?、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺組成的群組；W是C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基、C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞雜環(huán)基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)1、2、3、4、5、6、7或8個取代基取代，所述取代基獨立選自由C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、C1-C3鹵代烷基、鹵素、羥基和氧代基組成的群組；環(huán)A是各自經(jīng)R12、R13、R14和R15取代的1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，其中R12、R13、R14和R15各自獨立選自由H、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亞磺?；1-C8烷基磺?；?、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；或環(huán)A是各自任選地經(jīng)R16、R17和R18取代的6元亞雜芳基或5元亞雜芳基，其中R16、R17和R18各自獨立選自由C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；R2、R3、R4和R5各自獨立選自由H、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亞磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基硫基、羥基、硫醇、硝基和磺酰胺組成的群組；R6、R7、R8和R9各自獨立選自由H、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、C1-C3鹵代烷基、鹵素和羥基組成的群組；并且R10和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-1-基；條件是1)環(huán)B和R1-W-S(O)2-基團的硫不與環(huán)A的相鄰環(huán)原子鍵結(jié)；并且2)如果環(huán)A是1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，并且W是C3-C7亞雜環(huán)基，那么與所述R1-W-S(O)2-基團的所述硫直接鍵結(jié)的W的環(huán)原子不是氮。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中環(huán)A是1,3-亞苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中環(huán)A是1,4-亞苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、d-C8烷基、羧基和鹵素組成的群組。5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、-CH3、羧基、Cl和Br組成的群組。6.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"各自是H。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是6元亞雜芳基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是5元亞雜芳基。9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R'選自由H、d-Cs烷氧基、氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C7雜環(huán)基、羥基和苯基組成的群組，并且各基團任選地經(jīng)氰基或CrC7環(huán)烷基取代；或R!連同所述W-S02基團以及所述W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成(35-<37雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代。10.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ri選自由H、d-C6烷氧基、d-Cs烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或R!連同所述W-S02基團以及所述W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述C5-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代。11.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R'選自由H、d-Cs垸氧基、CpC6垸氧羰基、羥基和苯基組成的群組。12.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R"選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組。13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是C廣C4亞垸基、C)-C4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>亞烯基、C3-C7亞環(huán)垸基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)d-C3烷基取代。14.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是d-C4亞烷基或C2-C4亞烯基，各基團任選地經(jīng)d-C3烷基取代。15.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1,4-亞苯基組成的群組。16.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC二CH-和1,3-亞環(huán)戊基組成的群組。17.根據(jù)權(quán)利要求1至ij12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W選自由-CH2CH2-和-HC《H-組成的群組。18.根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2、R3、R"和115各自是H。19.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6、R7、118和R"各自是H。20.根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R'g和RH連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成(i)-2-甲基-卩比咯垸-l-基。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自式(Im)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物R12、R13、R"和R"各自獨立選自由H、d-C8烷基、羧基和鹵素組成的群組；R'選自由H、d-C6垸氧基、氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、Cs-C7雜環(huán)基、羥基和苯基組成的群組，并且各基團任選地經(jīng)氰基或C3-C7環(huán)垸基取代；或W連同所述W-S02基團以及所述W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成C5-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述C5-C7雜環(huán)其中任選地經(jīng)氧代基取代；W是C,-C4亞烷基、C2-C4亞烯基、C3-C7亞環(huán)垸基或亞苯基，各基團任選地經(jīng)Q-C3垸基取代；并且R^和RU連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。22.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自式(Im)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物R12、R13、1114和1115各自獨立選自由H、-CH3、羧基、Cl和Br組成的群組；Ri選自由H、C,-C6烷氧基、d-C6烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或Ri連同所述W-S02基團以及所述W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子，并且所述Cs-C7雜環(huán)任選地經(jīng)氧代基取代；W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1,4-亞苯基組成的群組；并且R"和RH連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自式(Im)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R12、R13、R!4禾口R"各自是H;R'選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；r"r13g巾W選自由-CH2CH2-和-IKX:H-組成的群組；并且111()和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。24.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自式(Io)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物其中R12、R13、R"禾BR"各自是H;R^選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-IKX:H-組成的群組；并且R"和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-R比咯烷-l-基。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自式(Iq)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物g巾R12、R13、R"禾QR"各自是H;R'選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-IKX:H-組成的群組；并且R"和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自式(Is)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物其中:環(huán)A選自X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;條件是至少一個X、Y和Z是N;J是N或NH;并且E和G各自獨立選自N或S，條件是至少一個E和G是N;W選自由H、d-C6烷氧基、d-C6烷氧羰基、羥基和苯基組成的群組；或R!連同所述W-S02基團以及所述W-S02基團所鍵結(jié)的環(huán)原子一起形成Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A，由此所述Cs-C7雜環(huán)與環(huán)A共用兩個相鄰環(huán)原子；W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、3-四氫吡喃-5-基和1，4-亞苯基組成的群組；并且111()和R11連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自式(Is)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;條件是至少一個X、Y和Z是N;J是N或NH;并且E和G各自獨立選自N或S，條件是至少一個E和G是N;^巾環(huán)A選自R'選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基和苯基組成的群組；W選自由-CH2CH2-和-fK^CH-組成的群組；并且R"和RU連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物1-[2-(4'-甲烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷；1-[2-(4'-乙烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯垸；1-口-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基卜2-甲基-吡咯烷；2-甲基-1-{2-[4'-(丙烷-2-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷；2-甲基-1-{2-[4'-(丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷；2-甲基-i—[2-(4'-苯基甲垸磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基]-吡咯烷；6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1,1-二氧代-1入6-硫代苯并二氫吡喃-4-酮；1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸；2-甲基-1-{2-[4'-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯烷；2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙醇；{442-(2-甲基-卩比咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙酸乙酯；1-{2-[4'-(2-乙氧基-乙烷磺?；?—聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷；l-[2-(4'-乙烯磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-B比咯烷；1-[2-(4'-環(huán)戊烷磺?；?聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯垸；3-{4'-[2-(2-甲基-妣咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-丙-1-醇；1-{2-[3'-(2-甲氧基-乙垸磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷；2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-3-磺?；鶀-乙醇；{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙酸叔丁酯；禾口{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙酸甲酯；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述化合物是(i)-對映異構(gòu)體。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自式(Is)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物(Is)其中環(huán)A選自由1,4-亞苯基、1,3-亞苯基、4-羧基-l,3-亞苯基、4-甲基-l,3-亞苯基、吡啶-2,5-亞基、噴啶-2,5-亞基和1,2,4-噻二唑-3，5-亞基組成的群組；R1選自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羥基、苯基、嗎啉-4-基、四氫-卩比喃-4-基、羧基、4-氰基哌啶-1-基、氨基、環(huán)己基氨基、甲基氨基、四氫-吡喃-2-基組成的群組；或W選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-HC=CH-、1,3-亞環(huán)戊基、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫吡喃-2-基、-CH2HC=CH-、-CH2CH2C(=0)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-和哌啶-2,4-亞基組成的群組；并且111()和R"連同其兩者所鍵結(jié)的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物3-甲烷磺?；?4'-[2-(2-甲基-卩比咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-甲酸；2-甲基-1-{2-[4'-(四氫-吡喃-4-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸；2-甲烷磺酰基-5-{4-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶；'1-{2-[4'-(2-甲氧基-丙垸-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-口比咯垸；2-甲垸磺?；?5-{4-[2-(2-甲基-妣咯垸-1-基)-乙基]-苯基}-嘧啶；4-(2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-嗎啉；2-甲基-1-{2-[4'-(四氫-吡喃-4-基甲垸磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸；1-[2-(3'-甲垸磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷；3-{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-丙酸；1_(2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-哌啶-4-甲腈；2-甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-吡咯垸；2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙胺；環(huán)己基-(2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-聯(lián)苯-4-磺?；鶀-乙基)-胺；5-甲垸磺?；?2-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶；A^甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?丙酰胺；3-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?-l-嗎啉基丙-l-酮；4-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺酰基)哌啶；5-(4-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)苯基)-3-(甲基磺?；?-l,2,4-噻二唑；H2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基卜2-甲基-批咯烷；1-(2-(4'-(2-甲氧基乙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷；2,2-二甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)聯(lián)苯-4-基磺?；?丙-1-醇；2-甲基-1-(2-(4'-((四氫-2//-吡喃-2-基)甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)吡咯垸；1-(2-(4'-(甲氧基甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯垸；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。31<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述化合物是(i)-對映異構(gòu)體。33.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑。34.—種治療個體的組胺H3受體相關(guān)病癥的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求33所述的醫(yī)藥組合物。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥選自由認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥和阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)組成的群組。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥是睡眠或覺醒障礙。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥是認知障礙。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥是猝倒。39.—種誘發(fā)個體覺醒的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求33所述的醫(yī)藥組合物。40.—種治療個體的疼痛的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求33所述的醫(yī)藥組合物。41.一種根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治療組胺H3受體相關(guān)病癥的藥物。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥選自由認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥和阿爾茨海默病組成的群組。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥是睡眠或覺醒障礙。44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥是認知障礙。45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)病癥是猝倒。46.—種根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供誘發(fā)覺醒的藥物。47.—種根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治療疼痛的藥物。48.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的方法中。49.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的組胺H3受體相關(guān)病癥的方法中。50.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的組胺H3受體相關(guān)病癥的方法中，所述組胺H3受體相關(guān)病癥選自由認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥和阿爾茨海默病組成的群組。51.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的睡眠或覺醒障礙的方法中。52.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的認知障礙的方法中。53.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的猝倒的方法中。54.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法誘發(fā)人體或動物體覺醒的方法中。55.根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的疼痛的方法中。56.—種制備組合物的方法，其包含將根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一權(quán)利要求所述的化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑混合。全文摘要本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)組胺H3受體活性的某些式(Ia)聯(lián)苯磺酰胺衍生物和其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的化合物和其醫(yī)藥組合物是針對適用于治療組胺H3相關(guān)病癥的方法，所述組胺H3相關(guān)病癥為例如認知障礙、癲癇癥、腦外傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠和覺醒障礙(例如發(fā)作性睡病、倒班工作綜合癥、作為藥物治療副作用的瞌睡、為輔助完成任務(wù)等而維持警覺性、猝倒、睡眠過度、嗜眠綜合癥、時差反應(yīng)、睡眠呼吸暫停等等)、注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、過敏癥、上氣道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻充血、癡呆癥、阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease)等等。文檔編號C07D207/06GK101528684SQ200780038806公開日2009年9月9日申請日期2007年10月16日優(yōu)先權(quán)日2006年10月17日發(fā)明者任少君,布賴恩·史密斯,文森特·J·尚托拉,杰弗里·A·舒爾茨,杰弗里·史密斯,格雷姆·森普爾,瑞安·M·哈特,賈森·B·伊巴拉,道格拉斯·M·帕克申請人:艾尼納制藥公司