專利名稱：(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種莫西沙星的側(cè)鏈(S， S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法。
背景技術(shù)：
莫西沙星(moxifloxacin，式I)化學(xué)名為1_環(huán)丙基_6_氟-1，4_ 二氫 _7_[ (4aS， 7aS)_八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德國(guó)Bayer公 司研發(fā)的氟喹諾酮類抗菌藥，臨床用其鹽酸鹽。本品于1999年9月首次在德國(guó)上市，同年 12月在美國(guó)上市，用于治療急性竇腺炎，慢性支氣管炎的急性發(fā)作，獲得性肺炎，以及皮膚 感染等。本品特點(diǎn)是治療呼吸道感染較好的藥物之一。式II是莫西沙星的側(cè)鏈，即合成莫 西沙星的關(guān)鍵中間體。 <formula>formula see original document page 3</formula>莫西沙星(moxifloxacin) IIT關(guān)于II的合成有以下幾篇專利進(jìn)行描述US 5480879，US 5607942，ΕΡ-Α-0350733 和 JP2001039979 四篇專利大致采用以下<formula>formula see original document page 3</formula>這些類似路線從2，3_吡啶二羧酸出發(fā)，先經(jīng)過(guò)脫水生成酸酐，芐胺對(duì)酸酐的開(kāi) 環(huán)，再在乙酸酐的作用下關(guān)環(huán)得到酰亞胺的化合物，然后經(jīng)過(guò)氫化吡啶環(huán)，再進(jìn)行拆分，最 后氫化去芐基就得了莫西沙星的關(guān)鍵側(cè)鏈II。US 5480879也采用了大致這個(gè)路線不同的是，先進(jìn)行拆分，再進(jìn)行酰亞胺的還
原<formula>formula see original document page 4</formula>2007年US2007026333采用另外一種不同的方法 <formula>formula see original document page 4</formula>這條路線從2，3_ 二甲基吡啶出發(fā)，通過(guò)對(duì)兩個(gè)甲基的雙鹵代，然后用烷基磺酰胺 對(duì)二鹵代化合物進(jìn)行親核關(guān)環(huán)，構(gòu)筑雙環(huán)結(jié)構(gòu)，然后吡啶環(huán)還原，再拆分制得莫西沙星的側(cè) 鏈II，ee值為99%。至今，制備莫西沙星的關(guān)鍵中間體II依然是各國(guó)研究的熱門(mén)課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供了一種新的莫西沙星藥物的中間體(S， S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其具有方法簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，成本低，安全可 靠，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶的制備方法為從2，3_吡啶二羧 酸出發(fā)，經(jīng)酯化、還原、雙甲烷磺酰酯化、氨氣環(huán)化，然后再對(duì)吡啶環(huán)進(jìn)行還原、拆分后得到， 其具體流程如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，路線1-2為2，3-吡啶二甲酸二甲酯2的制備，具體制備步驟為將2，3_吡啶二羧酸溶解于甲醇中，2，3_吡啶二羧酸的濃度較佳的為0. 7M ；攪拌下加入濃硫酸后進(jìn)行反應(yīng)，濃硫酸與2，3_吡啶二羧酸的摩爾比較佳的為1 1.2，反應(yīng)時(shí)間 較佳的為3-10小時(shí)，反應(yīng)溫度較佳的為加熱回流溫度。反應(yīng)完成后，蒸去溶劑，加入適量的 水，并加入適量的乙酸乙酯，然后用固體碳酸氫鈉調(diào)堿，直至沒(méi)有氣泡冒出，經(jīng)過(guò)常規(guī)的后 處理即得。路線2-3為2，3- 二羥甲基吡啶3的制備，具體制備步驟為將2，3-吡啶二甲酸甲酯溶于乙醇中，2，3-吡啶二甲酸甲酯的濃度較佳的為0. 5M ； 然后加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與2，3_吡啶二甲酸甲酯的摩爾比較佳的為1 2到1 6，更 佳的為1 4;反應(yīng)溫度為加料時(shí)的0°C到室溫然后再到回流，反應(yīng)時(shí)間為8-20小時(shí)。反應(yīng) 完成后，加入適量乙醇，熱過(guò)濾除去不溶物。濾液濃縮，40°C下真空干燥即得。路線3-4為2，3-吡啶二羥甲基二烷基磺酸酯4的制備，具體制備步驟為將2，3- 二羥甲基吡啶溶于1. 5-4L的無(wú)水甲苯與0. 4-0. 7L的三乙胺的混合液中， 低溫下(溫度控制在-20-10°C )加入2. 5mol-6mol的烷基磺酰氯，滴畢保持低溫4-10小 時(shí)。反應(yīng)混合物加入200-600ml水，攪拌下升溫至45°C并保持在這個(gè)溫度10_5分鐘，分液， 水洗，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，即得粘稠的2，3-吡啶 二羥甲基二烷基磺酸酯。路線4-5為6，7- 二氫_5H_吡咯[3，4_b]吡啶5的制備，具體制備步驟為將2，3_吡啶二羥甲基二烷基磺酸酯溶于1. 5-4L甲醇中，冰浴下通入氨氣1小時(shí) (在通入氨氣前先用氮?dú)廒s走體系的氧氣)，攪拌1-3小時(shí)。蒸去溶劑，得到淡黃色粘稠物， 加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾掉不溶物。加入水300ml，用6N鹽酸調(diào)至pH = 2，攪拌20分鐘后， 分液。水層用6NNa0H堿化到pH = 7，叔丁基甲基醚萃取，棄去乙酸乙酯相和叔丁基甲基醚 相。水相繼續(xù)用6NNa0H堿化到pH= 12，二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，然后水洗，飽和 食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到第四個(gè)中間體的粗品。路線5-6為八氫-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶6的制備，具體制備步驟為6，7-二氫_5!1-吡咯[3，4_b]吡啶的粗品溶于三氟才醋酸中，三氟醋酸與6，7_ 二 氫-5H-吡咯[3，4-b]吡啶的摩爾比為1 1.5-1 3，溶于600ml THF，加入10%的Pd/C， Pd/C與底物的質(zhì)量比為1 0.1-1 1，推薦1 0.4，常壓通入氫氣，5-25小時(shí)后過(guò)濾掉 催化劑，濾液濃縮，殘余物溶于300ml水中，用20% NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH = 14，用二氯甲烷 萃取，干燥，蒸去溶劑即得。路線6-7為(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶7的制備，具體制備步驟為將D-(-)_酒石酸于80°C下溶于DMF中，0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到6的DMF溶液中，同溫 攪拌1小時(shí)，自然降至室溫后再攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅依次用DMF和乙醇洗，用乙二醇單甲 醚重結(jié)晶，得到白色(S，S)-6的酒石酸鹽。(S，S) -6的D-酒石酸鹽溶于水(60ml)，攪拌下加入30% NaOH水溶液(17ml)，室 溫?cái)嚢?小時(shí)，環(huán)己烷(200ml χ 3)的提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，得黃色粘 液狀的(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。本發(fā)明使用的原料或試劑均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于提供了一種新的制備(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其具有方法簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，成本低，安全可靠，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，且 ee值達(dá)99%以上。
具體實(shí)施方式

下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。實(shí)施例12，3- 二羥甲基吡啶的制備取2，3-吡啶二羧酸(167g，lmol)溶于1. 5L甲醇中，攪拌下加入濃硫酸(65ml)，油 浴加熱回流10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，冰浴下加入水(800ml)，乙酸乙酯(800ml)，加 入碳酸氫鈉只到?jīng)]有氣泡放出，水相再用乙酸乙酯(800x2)萃兩次，合并有機(jī)相，飽和食鹽 水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得2，3-吡啶二甲酸甲酯(196g)，沒(méi)有進(jìn)一步純化，直接進(jìn)入下
“■步 ο2，3_吡啶二甲酸甲酯(196g)溶于2L乙醇中，冰浴并攪拌，保持溫度在低于5°C 的情況下一份一份加入硼氫化鈉(190g，4mol)，加完升溫至室溫再回流20小時(shí)。加入乙醇 2L，熱過(guò)濾除去不容物。濾液濃縮，40°C下真空干燥，即得2，3_ 二羥甲基吡啶(120g，產(chǎn)率 86% )。實(shí)施例22，3-吡啶二羥甲基二甲磺酸酯的制備將實(shí)施例1中所得的化合物(lllg，0. 8mol)溶于3L無(wú)水甲苯和三乙胺(433ml， 3. lmol)中，冰鹽浴(小于_5°C)下攪拌滴加甲烷磺酰氯(262g，2. 3mol)，滴畢保持_5°C下 4個(gè)小時(shí)。反應(yīng)混合物加入300ml水，攪拌下升溫至45°C并保持在這個(gè)溫度20分鐘，然后 分液，水洗(200ml)，飽和碳酸氫鈉洗(200ml)，飽和食鹽水洗(200ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，濃縮，得到粘稠油狀的2，3-吡啶二羥甲基二甲磺酸酯(223g，產(chǎn)率95% )。實(shí)施例36，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶的制備將實(shí)施例2中所得2，3-吡啶二羥甲基二甲磺酸酯(223g)溶于3L甲醇中，冰浴下 通入氨氣1小時(shí)(在通入氨氣前先用氮?dú)廒s走體系的氧氣)，攪拌4小時(shí)。蒸去溶劑，得到 淡黃色粘稠物，加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾掉不溶物。加入水300ml，用6N鹽酸調(diào)至pH = 2， 攪拌20分鐘后，分液。水層用6NNa0H堿化到pH = 7，叔丁基甲基醚萃取(400x2)，棄去乙 酸乙酯相和叔丁基甲基醚相。水相繼續(xù)用3N NaOH堿化到pH= 12，三氯甲烷萃取(800x 2)。二氯甲烷相合并水洗(100ml)，飽和食鹽水洗(100ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得 到6,7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶的粗品(68g，產(chǎn)率75% )。實(shí)施例4八氫-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備將實(shí)施例3中所得的粗品68g溶于74g三氟才醋酸中，溶于600ml THF，加入28g 10%的Pd/C，常壓通入氫氣，10小時(shí)后過(guò)濾掉催化劑，濾液濃縮，殘余物溶于300ml水中，用 20% NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH= 14，用二氯甲烷(300ml χ 2)萃取，合并有機(jī)相，干燥，蒸去溶劑 得到八氫-IH-吡咯并[3,4-b]吡啶的粗品(64g)。實(shí)施例5 (S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備D-(-)_酒石酸于80°C下溶于DMF中，0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到八氫_1Η_吡咯并[3，4_b] 吡啶(64g)的DMF溶液中，同溫?cái)嚢?小時(shí)，自然降至室溫后再攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅依次 用DMF和乙醇洗，用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，得到白色(S，S)-6的酒石酸鹽(37g)。(S，S) -6的D-酒石酸鹽溶于水(60ml)，攪拌下加入30% NaOH水溶液(17ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 環(huán)己烷(200ml X 3)的提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，得黃色粘 液(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(25g,39% ), ee >99%。
權(quán)利要求
一種(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，從2，3-吡啶二羧酸出發(fā)制備(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其包括路線1-3從2，3-吡啶二羧酸制備2，3-吡啶二羥甲基，其特征在于其還包括路線3-4對(duì)2，3-吡啶二羥甲基進(jìn)行雙烷基磺酰酯化，得到化合物4；路線4-5對(duì)化合物4進(jìn)行氨氣關(guān)環(huán)制備化合物5；路線5-6還原化合物5中的吡啶環(huán)得化合物6；路線6-7將化合物6拆分后得(S，S)型化合物7；反應(yīng)流程如下F2009100474967C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的(S，S)_八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在 于所述的化合物4中R為甲基、乙基、苯磺?；?qū)妆交酋；?br> 3.如權(quán)利要求1所述的(S，S)_八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在 于所述的路線3-4中時(shí)使用的磺酰化試劑為甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆?磺酰氯。
4.如權(quán)利要求1所述的(S，S)_八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在 于所述的路線4-5中使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的(S，S)_八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在 于所述的路線5-6中使用催化劑。
6.如權(quán)利要求5所述的(S，S)_八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在 于所述的催化劑為①硼氫化鈉和硼氫化碘，②甲酸、甲醇和鈀碳，③三氟醋酸和鈀碳，④ 醋酸和鈀碳，⑤三氟醋酸和銠或⑥醋酸和銠。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，從2，3-吡啶二羧酸出發(fā)制備(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其包括路線1-3從2，3-吡啶二羧酸制備2，3-吡啶二羥甲基，其特征在于其還包括路線3-4對(duì)2，3-吡啶二羥甲基進(jìn)行雙烷基磺酰酯化，得到化合物4；路線4-5對(duì)化合物4進(jìn)行氨氣關(guān)環(huán)制備化合物5；路線5-6還原化合物5中的吡啶環(huán)得化合物6；路線6-7將化合物6拆分后得(S，S)型化合物7；反應(yīng)流程如下。本發(fā)明的制備方法具有方法簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，成本低，安全可靠，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101830898SQ20091004749
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者吳天俊 申請(qǐng)人:上海普渡生化科技有限公司