專(zhuān)利名稱(chēng)：一種(r)或(s)-2-氨甲基四氫吡咯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體的涉及一種(R)或(S)-2-氨甲基四 氫吡咯的制備方法。
背景技術(shù)：
具有二氮雙齒的化合物分子與和1，1-環(huán)丁基二羧酸鉬螯合的絡(luò)合分子有著很有 效的抗腫瘤活性，而光活性的2-胺甲基四氫吡咯就是其優(yōu)良的配體，在不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的催化 劑中，光活性的2-胺甲基四氫吡咯作為手性誘導(dǎo)的配體，得到廣泛的應(yīng)用。對(duì)于光活性的2-胺甲基四氫吡咯的合成，已有文獻(xiàn)報(bào)道了兩種方法，如下圖所
示
co2hco2ch3 νη4θη conh2 ^^在上述的兩種方法中，在還原酯基或還原酰胺的反應(yīng)中，都存在著還原成本高，產(chǎn) 品的部分消旋化，因而無(wú)法最終得到高度光活性的產(chǎn)品，而且兩種方法中反應(yīng)的后處理操 作復(fù)雜、困難，溶劑用量極大，成本很高，因此上述方法均無(wú)法用于放大中試或工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的制備(r)或(s)-2-氨甲基四氫吡 咯的制備方法中步驟較長(zhǎng)，最后的產(chǎn)品部分消旋化，無(wú)法得到高度光活性的產(chǎn)品，以及后處 理操作復(fù)雜，溶劑用量極大，無(wú)法放大或工業(yè)化生產(chǎn)以及成本較高的缺陷，而提供了一種 (r)或(s)-2-氨甲基四氫吡咯的制備方法。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)步驟較少，后處理簡(jiǎn)單， 成本較低，收率較高，能夠避免產(chǎn)品的消旋化，從而得到光學(xué)活性純度大于99%以上的高純 度產(chǎn)品，特別適用于中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明涉及一種如D所示的(R)或(S)-2_氨甲基四氫吡咯的制備方法，其包含下 列步驟(1)有機(jī)溶劑中，在硼氫化鈉和碘的作用下，將化合物B進(jìn)行還原酰氨基的反應(yīng)，即可制得化合物C ；(2)有機(jī)溶劑或水中，步驟(1)所得的化合物C在三氟醋酸的作用下，脫去氨基的 叔丁氧羰基保護(hù)基，即可制得化合物D ；
權(quán)利要求
一種如D所示的(R)或(S) 2 氨甲基四氫吡咯的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)有機(jī)溶劑中，在硼氫化鈉和碘的作用下，將化合物B進(jìn)行還原酰氨基的反應(yīng)，即可制得化合物C；(2)有機(jī)溶劑或水中，步驟(1)所得的化合物C在三氟醋酸的作用下，脫去氨基的叔丁氧羰基保護(hù)基，即可制得化合物D；其中，*表示手性碳的絕對(duì)構(gòu)型R或S。F2009100552985C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑為四氫 呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、1，4_ 二惡烷和甲醇中的一種或多種；所述的有 機(jī)溶劑與化合物B的體積質(zhì)量比為10 40ml/g ；所述的硼氫化鈉的用量為化合物B摩爾量 的3 6倍；所述的碘的用量為化合物B摩爾量的1 5倍；所述的反應(yīng)的溫度為40°C 120°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟(2)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯 甲烷、甲醇和乙醇中的一種或多種；所述的有機(jī)溶劑與化合物C的體積質(zhì)量比為5 40ml/ g ；所述的三氟乙酸的用量為化合物C摩爾量的2 4倍；所述的反應(yīng)的溫度為0°C 40°C ； 所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的化合物B由下列方法制得有機(jī) 溶劑中，將化合物A進(jìn)行上二級(jí)氨基的叔丁氧羰基保護(hù)基的反應(yīng)、以及羧基的酰胺化反應(yīng) 即可；
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的化合物B由下列方法制得有機(jī) 溶劑中，在吡啶的作用下，化合物A和碳酸氫銨以及二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，即可。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇和 二氯甲烷中的一種或多種；所述的有機(jī)溶劑與化合物A的體積質(zhì)量比為2 20ml/g ；所述 的二碳酸二叔丁酯的用量為化合物A摩爾量的1 5倍；所述的碳酸氫銨的用量為化合物 A摩爾量的2 6倍；所述的吡啶的用量為化合物A摩爾量的1 6倍；所述的反應(yīng)的溫度 為0°C 90°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如D所示的(R)或(S)-2-氨甲基四氫吡咯的制備方法，其包含下列步驟(1)有機(jī)溶劑中，在硼氫化鈉和碘的作用下，將化合物B進(jìn)行還原酰氨基的反應(yīng)，即可制得化合物C；(2)有機(jī)溶劑中，步驟(1)所得的化合物C在三氟醋酸的作用下，脫去氨基的叔丁氧羰基保護(hù)基，即可制得化合物D；其中，*表示手性碳的絕對(duì)構(gòu)型R或S。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)步驟較少，后處理簡(jiǎn)單，成本較低，收率較高，能夠避免產(chǎn)品的消旋化，從而得到光活性純度大于99％以上的高純度產(chǎn)品，特別適用于中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/09GK101962353SQ200910055298
公開(kāi)日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
發(fā)明者何偉華, 傅克洪, 唐本剛, 金仲恩 申請(qǐng)人:凱惠科技發(fā)展(上海)有限公司;中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所