一種二氫吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物及其合成方法
【專利說明】一種二氫吡咯并[4, 3,2-de]喹啉衍生物及其合成方法 技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明的技術(shù)方案涉及一種二氫吡咯并喹啉衍生物，特別涉及一種氨基取代的二 氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物及其合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。 【背景技術(shù)】
[0002] 吡咯并喹啉骨架存在于眾多的天然生物堿分子結(jié)構(gòu)中，該類天然產(chǎn)物的分離、 提取以及人工合成引起了有機(jī)化學(xué)家廣泛的研宄興趣。吡咯并[4,3,2_de]喹啉衍生 物作為一類重要的稠雜環(huán)化合物，具有良好的生物活性及藥理作用，如抗腫瘤和抗HIV 活性（Bewley，C.A.，etal.J.Nat.Prod. 2002,65, 776-778.);可以作為免疫抑制劑對(duì) 人體內(nèi)激酶和mTOR酶有較好的抑制作用（Moore，B.S.，etal.J.Am.Chem.Soc. 2011， 133,13311-13313.);同時(shí)也是潛在的降鈣素基因相關(guān)肽的受體拮抗劑（Stump，C.A.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010, 20, 2572-2576) 〇
[0003] 此外，吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉還是許多具有重要生物活性天然產(chǎn)物的核心骨架， 如AmmosamideA-C(附圖）是一類從鏈霉菌屬CNR-698中提取得到的吡咯并[4,3,2-de] 喹啉類海洋生物堿（Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed. 2009,48, 725-727)。進(jìn)一 步研宄發(fā)現(xiàn)，其中AmmosamideB對(duì)人類結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116具有很好的選擇性抑制作用 (Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed. 2009,48, 728-732)，并且對(duì)人體內(nèi)醌還原酶 具有較好的抑制活性（Cushman，K.，etal.J.Med.Chem. 2012, 55, 367-377);Lymphostin 是從鏈霉菌屬培養(yǎng)液中分離出的吡咯并[4,3,2_de]喹啉類生物堿（Tamaoki，T.J.，et al.Antibiot. 1997, 50, 537-542)，對(duì)人體淋巴細(xì)胞激酶具有良好的抑制作用，是一種潛在 的免疫抑制劑（Yoshida，M.J.，etal.Antibiot. 1997, 50, 543-545)。
[0004] 近年來，吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物由于其豐富的生物活性和藥理作用，以 及新穎的三元稠環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，受到了有機(jī)合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。目前，對(duì)該類化合物 骨架構(gòu)建主要基于以下三種合成策略：（1)基于喹啉環(huán)體系引入吡咯環(huán)的方法（Joule， J.A. ,etal.J.Org.Chem. 1994, 59,4571-4575 ；Alvarez,M. ,etal.Eur.J.Org.Chem. 1999, 1173-1183 ;Verma，A.K.，etal.J.Org.Chem. 2013, 78, 5372-5384) ; (2)基于吲哚或者靛 紅骨架實(shí)現(xiàn)喹啉環(huán)的關(guān)環(huán)（Tatsuta，K.，etal.TetrahedronLett. 2004,45,2847_2850 ; Fenical，W.，etal.J.Am.Chem.Soc. 2010,132, 2528-2529)，上述兩種策略均存在起始原 料不易獲得、需要經(jīng)過多步化學(xué)轉(zhuǎn)化、合成總收率低以及某些轉(zhuǎn)化過程中需過渡金屬參與 等缺點(diǎn)；（3)基于特定的苯衍生物，經(jīng)過多步化學(xué)轉(zhuǎn)化構(gòu)建吡咯并[4,3,2-de]喹啉體系 (Lown,J.ff. ,etal.Cur.Med.Chem. 1999,6,1-27 ；Cushman,M. ,etal.Org.Lett. 2010, 12,3112-3114；XieP. ,etal.TetrahedronLett. 2010,51,4806-4807；NagasawaK., etal.Chem.Commun. 2013,49,6519-6521 ;Li，J_H.，etal.Angew.Chem.Int.Ed. 2014, 53， 9017-9020)。該方法起始底物結(jié)構(gòu)單一，底物適用范圍小。因此，實(shí)現(xiàn)從簡單易得的原料出 發(fā)，構(gòu)建吡咯并[4,3,2-de]喹啉骨架的新穎、簡便、高效的合成方法，仍然是有機(jī)合成化學(xué) 中一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種新的氨基取代二氫吡咯并[4,3,2_de]喹啉衍生物，以 及合成吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物的方法。
[0006] 本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
其中：
1. 一類氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物，其特征在于具有如式I所示的化 學(xué)結(jié)構(gòu)通式：
R1選自未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基取代的芳基或雜芳基、C1-C6烷氧羰基中的一種； R2選自氫、C1-C6烷基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧羰基、芐基中的一種； R3選自氫、鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一種； R4選自C1-C6烷基、芐基中的一種。
2. 權(quán)利要求1所述氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征 在于氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I按如下方法合成：
具體分為以下步驟實(shí)施： 將反應(yīng)底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有機(jī)溶劑中，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將三苯基膦加 入反應(yīng)體系中，上述化合物摩爾投料比為1 : 1-1.5 : 1-1. 5,所得反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌反應(yīng)15分鐘至10小時(shí)。用薄層層析TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后將溶劑在減壓下脫 除，粗產(chǎn)品經(jīng)200~300目硅膠柱層析純化，得目標(biāo)化合物I。淋洗劑采用石油醚-乙酸乙 酯混合溶劑，體積比為10 : 1~5 : 1;以所得純品計(jì)算收率。根據(jù)目標(biāo)化合物的不同，收 率為58~99%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其 特征在于：所述反應(yīng)底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其 特征在于：所述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲 酸二叔丁酯及偶氮二甲酸二芐酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述氨基取代二氫吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其 特征在于：所述有機(jī)溶劑選自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、 1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)中的任意一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類新型的氨基取代二氫吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物及其合成方法，本發(fā)明涉及吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物，它們具有如I所示化學(xué)結(jié)構(gòu)通式。本發(fā)明公開了上述化合物的結(jié)構(gòu)通式、合成方法及潛在的生物活性用途。合成方法：將不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮、偶氮二甲酸酯以及三苯基膦溶于有機(jī)溶劑中，所得反應(yīng)混合物在室溫及氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，反應(yīng)完成后經(jīng)柱層析分離，得氨基取代二氫吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物。
【IPC分類】C07D471-06
【公開號(hào)】CN104710421
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510032634
【發(fā)明人】賀崢杰, 楊昌江, 陳翔宇
【申請(qǐng)人】南開大學(xué)
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2015年1月21日