專利名稱：喜樹堿及其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種(dl)-喜樹堿及其類似物的制備方法。
背景技術(shù)：
喜樹堿(R1= R2 = H，camptothecin，C PT)是 1966 年由美國 Wall 等(Wall M Ε, WaniM C, Cook C E et al. J Am Chem Soc.，1966，88 (16) 3888)首次從珙桐科植物喜樹 中分離得到的一個(gè)含有喹啉五環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的抗腫瘤生物堿。從1985年Hsiang等(Hsiang YH, Hertzberg R,Hecht S et al. J Bio Chem.，1985，260 14873)發(fā)現(xiàn)喜樹堿是拓?fù)洚悩?gòu)酶 I的特異性抑制劑這一獨(dú)特作用機(jī)制后，此類化合物的研發(fā)進(jìn)入了高速發(fā)展階段。二十多 年來喜樹堿及其衍生物的高效化學(xué)全合成一直是藥物化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，國內(nèi)外的 不同研究小組已相繼報(bào)道了 30多條喜樹堿及其類似物的全合成路線(Du W. Tetrahedron, 2003,59 :5120)，在眾多合成方法中三環(huán)羥內(nèi)酯(IV)與取代鄰氨基苯甲醛(酮)(V)經(jīng)一步 Friedlander縮合反應(yīng)而方便制備高活性的取代喹啉環(huán)喜樹堿類似物的策略尤其令人感興 趣。美國專利4894456，歐洲專利 220601，Terasawa 等(Terasawa H, Sugimori M, Ejima A et al. Chem Pharm Bull，1989，37 (12) 3382)及繆震元等(繆震元，張萬年，姚建 忠等.中國藥物化學(xué)雜志，2005，15 (4) 244)先后報(bào)道了在化學(xué)計(jì)量金屬路易斯酸氯化銅、 醋酸銅或雷尼鎳/氯化亞銅合金為催化劑，在碳酸鉀或二甲胺存在下化合物(II)經(jīng)氧氣氧 化生成化合物(III)，繼而在酸性水溶液中縮酮脫保護(hù)得到三環(huán)羥內(nèi)酯(IV)。Terasawa等 (Terasawa H，Sugimori M，Ejima A et al. J Chem Soc Perkin Trans 1,1990, (1) 27) 還報(bào)道了將中氮茚衍生物經(jīng)溴代、堿性醇解及酸性水解等一系列復(fù)雜的化學(xué)轉(zhuǎn)化制備化合 物(IV)。這些方法均存在催化劑用量大、三廢污染嚴(yán)重、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)步驟繁瑣、工 藝復(fù)雜等缺點(diǎn)?；衔?IV)與取代鄰氨基苯甲醛(酮)(V)的Friedlander縮合反應(yīng)通常 是在對(duì)甲苯磺酸催化下，在無水甲苯/乙醇體系中共沸帶水反應(yīng)5 10小時(shí)而制得喜樹 堿及其類似物(I)，但是此技術(shù)存在反應(yīng)收率低且產(chǎn)品純度差等不足，不利于大規(guī)模制備。 中國專利101270123描述了在氯化三甲基硅烷的作用下，化合物(IV)與化合物(V)進(jìn)行 Friedlander縮合制備化合物(I)，雖然此技術(shù)反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度有一點(diǎn)提高，但是仍然 存在氯化三甲基硅烷的用量過大(相對(duì)反應(yīng)底物4 5倍化學(xué)計(jì)量最佳)及反應(yīng)操作不簡(jiǎn) 便等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種三廢污染小、反應(yīng)高效、簡(jiǎn)便、 低成本制備(dl)-喜樹堿及其類似物(I)的方法。(I)<formula>formula see original document page 5</formula>式中R1 = H，OH, OCH3 ;R2 = H，C1 5 烷基。本發(fā)明提出的合成喜樹堿及其類似物⑴的方法，以3，10_ 二氧-4-乙基-6，6_雙 取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氫吡喃(3，4_f)中氮茚(II)為起始原料，其合成路線如 下<formula>formula see original document page 5</formula>
式中R1 = H, OH, OCH3 ;R2 =扎(卜5烷基；R2，R3為相連或不相連的直鏈或支鏈C卜
5烷基；X為氧或硫。本方法對(duì)應(yīng)于上述合成路線，包括下述步驟a)在催化劑鈀/碳作用下，化合物(II)進(jìn)行氧化反應(yīng)生成化合物(III)；b)由步驟a)所得化合物(III)經(jīng)碘催化脫縮酮反應(yīng)生成化合物(IV)；c)由步驟b)所得化合物(IV)與取代鄰氨基苯甲醛(酮)(V)在碘催化下經(jīng) Friedlander縮合反應(yīng)制得喜樹堿及其類似物(I)。本發(fā)明中，步驟a)在催化量的有機(jī)堿存在或無堿條件下，化合物(II)在有機(jī)溶劑中經(jīng)鈀/ 碳催化氧化制得化合物(III)。所用有機(jī)堿為有機(jī)堿為二甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、奎 寧、吡啶、哌啶、吡咯、N-甲基哌啶和N-甲基吡咯之一種，優(yōu)選的堿為三乙胺。所用有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈和乙酸乙酯之一種，優(yōu)選的溶劑為 甲醇或乙醇。所用氧化劑為氧氣，過氧叔丁醇、過氧化叔丁基、雙氧水、過氧化異丙苯、過氧苯甲酰和過氧苯甲酰叔丁酯之一種，優(yōu)選的氧化劑為氧氣。其中化合物(II)與有機(jī)堿的摩爾比為1 0.01 0.3，優(yōu)選的摩爾比為1 0.1。 化合物(II)與催化劑的質(zhì)量比為1 0. 05 0.3，優(yōu)選的質(zhì)量比為1 0.1?；衔?II) 與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1 5 30，優(yōu)選的質(zhì)量體積比是1 10。反應(yīng)溫度為10 40°C，優(yōu)選的溫度為20 30°C。在有機(jī)堿催化條件下，反應(yīng)控制時(shí)間為1 3小時(shí)；在無 堿條件下，反應(yīng)控制時(shí)間為8 10小時(shí)。反應(yīng)中催化劑鈀/碳至少可以回收利用三次而不 影響催化活性。步驟b)化合物(III)在分子碘催化下，在溶劑丙酮中反應(yīng)制得化合物(IV)?；?物(III)與催化劑碘的摩爾比為1 0. 05 0.3，優(yōu)選的摩爾比為1 0.1?；衔?III) 與有機(jī)溶劑丙酮的質(zhì)量體積比為1 5 30，優(yōu)選的質(zhì)量體積比是1 10。反應(yīng)溫度為 30 60°C，優(yōu)選的溫度為50 60°C。反應(yīng)控制時(shí)間為2 4小時(shí)步驟c)化合物(IV)在分子碘催化下，與取代鄰氨基苯甲醛(酮)(V)在有機(jī)溶 劑中經(jīng)Friedlander縮合反應(yīng)制得喜樹堿及其類似物(I)。所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺之一種，優(yōu)選的溶劑為N， N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。化合物(IV)與催化劑碘的摩爾比為1 0.05 0. 3，優(yōu)選的摩爾比為1 0. 1?；衔?IV)與化合物(V)的摩爾比為1 1 2，優(yōu)選的 摩爾比為1 1.2 1.5?；衔?IV)與溶劑的質(zhì)量體積比為1 5 30，優(yōu)選的質(zhì)量體 積比是1 10。反應(yīng)溫度為30 120°C，優(yōu)選的溫度是80 90°C。反應(yīng)控制時(shí)間為6 10小時(shí)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)高效、成本低、收率高 且產(chǎn)品質(zhì)量佳，并且反應(yīng)三廢污染少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的進(jìn)行詳細(xì)地描述，本發(fā)明不 限于下述實(shí)施例。需要特別指出的是，具體實(shí)例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和 改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例13，10-二氧-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基_1，4，7，8-四氫_4_羥基吡喃(3， 4-f)中氮茚(III)的制備將化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亞乙二氧基-1，4，7，8-四氫吡喃(3，4_f)中 氮茚(II) (2. 91g，10mmol)、10%鈀 / 碳(0. 29g)、三乙胺(0. 10g, lmmol)與甲醇(30mL)置 反應(yīng)瓶中，于20°C下常壓通入氧氣，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾，濾液減壓下旋干，加入 二氯甲烷(IOOmL)，有機(jī)層分別用水(50mLX2)和飽和食鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鈉干 燥，回收二氯甲烷，得到類白色化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亞乙二氧基-1，4，7，8-四 氫-4-羥基吡喃(3，4-f)中氮茚(111)2. 7g，收率88%，mp 178. 5 180°C，純度彡98%。實(shí)施例2將化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亞乙二氧基-1，4，7，8-四氫吡喃(3，4_f) 中氮茚(II) (0. 29g，lmmol)、實(shí)施例1中回收的10%鈀/碳(0.029g)、三乙胺(10. Img,0. lmmol)與甲醇(3mL)置反應(yīng)瓶中，于25°C下常壓通入氧氣，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)畢， 過濾，濾液減壓下旋干，加入二氯甲烷(50mL)，有機(jī)層分別用水(20mLX2)和飽和食鹽水 (20mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷，得到類白色化合物3，10-二氧-4-乙基-6， 6-亞乙二氧基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3,4-f)中氮茚(III) 0. 26g，收率85 %，mp 177. 3 180. 5°C，純度彡 96%。實(shí)施例3將化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6_(2' ,2' - 二甲基-Γ ,4'亞丙二二氧 基)-1，4，7，8_ 四氫吡喃(3,4-f)中氮茚(II) (3. 33g，IOmmol)、10%鈀/碳(0. 33g)、三乙胺 (0. 10g, lmmol)與乙醇(30mL)置反應(yīng)瓶中，于25°C下常壓通入氧氣，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反 應(yīng)畢，過濾，濾液減壓下旋干，加入二氯甲烷(IOOmL)，有機(jī)層分別用水(50mLX2)和飽和食 鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷，得到類白色化合物3，10- 二氧-4-乙 基-6，6-(2' ,2' - 二甲基-1' ,4'-亞丙二氧基)-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3，44) 中氮茚(111)3. 12g，收率 89%，mp 188 189. 7°C，純度彡 98%。實(shí)施例33，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3,4-f)中氮茚(IV)的制 備將化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亞乙二氧基-1，4，7，8-四氫-4_羥基吡喃(3， 4-f)中氮茚(III) (0. 31g，lmmol)、碘(25. 4mg，0. lmmol)與丙酮(3mL)置反應(yīng)瓶中，于 56°C 下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物用二氯甲烷(50mL)溶解， 依次用5%硫代硫酸鈉(25mL)、水(25mL)和飽和食鹽水(25mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，濃 縮，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得無色晶體3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥 基吡喃(3,4-f)中氮茚(IV)O. 2g，收率 76%，mp 187 188. 6°C，純度彡 95%。實(shí)施例4將化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6_(2' ,2' - 二甲基-Γ ,4'-亞丙二氧 基)-1，4，7，8_ 四氫-4-羥基吡喃(3，4-f)中氮茚(III) (1.05g，3mmol)、碘(76. 2mg， 0. 3mmol)與丙酮(9mL)置反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，減壓除去溶劑， 殘留物用二氯甲烷(150mL)溶解，依次用5%硫代硫酸鈉(SOmL)JK (80mL)和飽和食鹽水 (SOmL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，濃縮，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得無色晶體3，6，10-三 氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3,4-f)中氮茚(IV)0. 55g，收率70%，mp 190 192. 5°C，純度彡 95%。實(shí)施例5喜樹堿及其類似物(I)的制備將化合物3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3,4-f)中氮茚 (IV) (1. 0g，3. 8mmol)、鄰氨基苯甲酸(0. 55g，4. 56mmol)、碘(96. 5mg，0. 38mmol)與 N，N-二 甲基甲酰胺(IOmL)置反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于80°C下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室 溫，將反應(yīng)液倒入冰水(50mL)中，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥，得黃色固體喜樹 堿 1. 08g，收率 80 %，mp 260. 7 263 °C，純度彡 98 %。實(shí)施例6將化合物3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3,4-f)中氮茚 (IV) (1. Og, 3. 8mmol)、5_ 甲氧基 _2_氨基苯甲醛(0. 75g，4. 94mmol)、碘(96. 5mg，0. 38mmol)與N，N 二甲基甲酰胺(IOmL)置反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于80°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng) 畢，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水(50mL)中，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥，得棕 黃色固體10-甲氧基喜樹堿1. lg，收率76%，mp 252. 5 255°C，純度彡96%。實(shí)施例7將化合物3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3，4_f)中氮茚 (1￥)(1.(^，3.8讓01)、1-(2-氨基-5-羥基苯基)丙-1-酮(0.94g，5. 7mmol)、碘(96. 5mg, 0. 38mmol)與N，N 二甲基乙酰胺(IOmL)置反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90°C下攪拌反應(yīng)8小 時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水(50mL)中，過濾，濾餅用80%乙酸水溶液重 結(jié)晶，得棕黃色固體7-乙基-10-羥基喜樹堿1. Og,收率70%，mp 217. 5 220°C，純度 彡 98%。
權(quán)利要求
一種喜樹堿及其類似物(I)的制備方法，式中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，C1～5烷基，其特征在于通過下述步驟a)在催化量有機(jī)堿的存在或無堿條件下，3，10-二氧-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氫吡喃(3，4-f)中氮茚(II)經(jīng)鈀/碳催化氧化生成3，10-二氧-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3，4-f)中氮茚(III)式中R2，R3為相連或不相連的直鏈或支鏈C1～5烷基；X為氧或硫；b)由步驟a)所得化合物(III)在分子碘催化下經(jīng)縮酮脫保護(hù)生成3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3，4-f)中氮茚(IV)c)由步驟b)所得化合物(IV)在分子碘催化下，與取代鄰氨基苯甲醛(酮)(V)經(jīng)Friedlander縮合反應(yīng)生成喜樹堿及其類似物(I)。F2009100472321C0000011.tif,F2009100472321C0000012.tif,F2009100472321C0000013.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化量的有機(jī)堿存在或無堿條件下， 化合物(II)在有機(jī)溶劑中于10 40°C經(jīng)鈀/碳催化氧化反應(yīng)0. 5 15小時(shí)制得化合物 (III)，催化劑鈀/碳至少可以回收利用三次而不影響其催化活性。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物(III)在分子碘催化下，在溶劑丙 酮中于30 60°C反應(yīng)1 10小時(shí)制得(IV)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)在分子碘催化下，與取代鄰氨基 苯甲醛(酮)(V)在有機(jī)溶劑中于30 120°C經(jīng)Friedlander縮合反應(yīng)制得喜樹堿及其類 似物(I)。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)堿選自二甲胺、三乙胺、三丁胺、 二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、奎寧、吡啶、哌啶、吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吡咯之一種； 所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈或乙酸乙酯之一種；所述氧化劑選自氧 氣，過氧叔丁醇、過氧化叔丁基、雙氧水、過氧化異丙苯、過氧苯甲?；蜻^氧苯甲酰叔丁酯之一種。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述化合物(II)與有機(jī)堿的摩爾比為 1 0. Ol 0. 3，化合物(II)與催化劑的質(zhì)量比為1 0. 05 0. 3，化合物(II)與溶劑的 質(zhì)量體積比為1 5 30，化合物(II)與氧化劑的摩爾比為1 1. 5 10。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為20 30°C，在有機(jī)堿催化 下，反應(yīng)時(shí)間為1 3小時(shí)；在無堿條件下反應(yīng)時(shí)間為8 10小時(shí)。
8.如權(quán)利要求3所述的方法，，其特征在于化合物(III)與催化劑的摩爾比為 1 0.05 0.3，化合物(III)與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1 5 30。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為50 60°C，反應(yīng)時(shí)間為2 4小時(shí)。
10.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙 烷、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺之一種。
11.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述化合物(IV)與催化劑的摩爾比為 1 0. 05 0. 3，化合物(IV)與化合物(V)的摩爾比為1 1 2，化合物(IV)與溶劑的 質(zhì)量體積比為1 5 30。
12.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為80 90°C，反應(yīng)時(shí)間為 6 12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及喜樹堿及其類似物(I)的制備方法。本發(fā)明以3，10-二氧-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氫吡喃(3，4-f)中氮茚為起始原料，在催化量有機(jī)堿的存在或無堿條件下，經(jīng)鈀/碳催化氧化生成3，10-二氧4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氫-4-羥基吡喃(3，4-f)中氮茚，繼而經(jīng)分子碘催化縮酮脫保護(hù)、與取代鄰氨基苯甲醛(酮)進(jìn)行Friedlander縮合即得到喜樹堿及其類似物。本發(fā)明方法中催化劑鈀/碳可以回收利用三次而不降低催化效果，整條合成路線反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，環(huán)境友好，產(chǎn)品收率高且質(zhì)佳，適合工業(yè)化生產(chǎn)。式中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，C1～5烷基。
文檔編號(hào)C07D491/22GK101824038SQ20091004723
公開日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者匡云艷, 陳芬兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)