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由胺和氧化胺引發(fā)的合成烷基次膦酸的方法

文檔序號:3501886閱讀:343來源:國知局
專利名稱:由胺和氧化胺引發(fā)的合成烷基次膦酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及從烷基卣合成烷基次膦酸的新方法。
背景技術(shù)
先前,由下述文獻已^口步克基卣禾口)欠石粦酉交(hypophosphorous acid)書1" 生物,雙(三曱基曱硅烷基)次磷酸酯(hypophosphite),之間的反應(yīng) K. Issleib et al., Z. anorg. AUg. Chem. 530 (1985), pp. 16-28。
在次磷酸和烯烴之間的自由基引發(fā)反應(yīng)公開在下述文獻中 Deprde, S., et al, J. Org. Chem,, 2001, 66, 6745-6755。該反應(yīng)是將次磷 酸酯自由基添加到烯烴并且自由基反應(yīng)由三烷基硼烷和氧氣來引發(fā)。
Winqvist A., et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 1509-1515,尤其描述 了從烷基卣和雙(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯合成次膦酸(phosphonic acid)。該出版物描述了在反應(yīng)期間溫度的影響。
WO 01/41743公開了(氨丙基)曱基次膦酸和其由受保護的氨基丙 基卣和次磷酸衍生物開始的合成方法。
US 2,724,718和US 4,632,741公開了在光引發(fā)劑的存在下借助于 用UV光的輻照通過次磷酸鹽(hypophosphite salt)自由基添加到烯烴 來合成次磷酸鹽(phosphinate salt)。
EP 1055676公開了使用烯烴通過自由基引發(fā)的反應(yīng)制備二烷基 次膦酸的方法。
在合適的自由基引發(fā)劑的集合中的許多引發(fā)劑需要用于引發(fā)反 應(yīng)的熱量添加。此外,氧氣可被用作自由基反應(yīng)的引發(fā)劑。然而,一 些次磷酸衍生物是自燃的并且因此在大規(guī)模生產(chǎn)中氧氣不是合適的 引發(fā)劑。 一種這樣的實例是次磷酸衍生物雙(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯。
化學(xué)自由基引發(fā)劑將可能引發(fā)烷基卣和次磷酸衍生物之間的反 應(yīng)。最通常地,當(dāng)使用這樣的引發(fā)劑時,通過提高反應(yīng)混合物的溫度 來開始反應(yīng)。然而,對于減少副產(chǎn)物的量來說,溫度也是關(guān)鍵參數(shù), 溫度越低,副產(chǎn)物的數(shù)量越少。降低溫度的缺點是在低溫下還降低了 反應(yīng)速率,這對于期望產(chǎn)物的結(jié)果和收率來說有影響。因此,需要一種方法,其中保持了低的所獲得的副產(chǎn)物的量,同時具有快速的且有 效率的反應(yīng)速率。
WO 2006/038870公開了在烷基次膦酸的形成中UV-光能夠催化 烷基碘和BTHP之間的反應(yīng)。UV-光的使用在實驗室規(guī)模上是適宜的, 但是已經(jīng)證明難于發(fā)現(xiàn)在較大規(guī)模上的可行的技術(shù)解決方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及在胺和氧化胺的存在下從烷基卣和次磷酸衍生物開 始合成烷基次膦酸的新方法。
更具體地說,本發(fā)明涉及一種用于合成下式I的化合物的方法
H R2 O
R'選自氫;C廣d。-烷基;C,-C『烷氧基;氟;和氯;
R"選自羥基;氟;氯;氧代;和C廣C,烷氧基;
R 選自氫和C,-C6-烷基;
R4選自氫和C(0)R5;
Rs選自C,-do烷基和d-C,o烷氧基;
其包括在胺和氧化胺的存在下使以下物質(zhì)反應(yīng)下式II的化合物 H R7
R6選自氫;C,-do-烷基;C,-d。-烷氧基;氟;和氯; R^選自羥基;氟;氯;氧代;和C廣C,o-烷氧基; Rs選自氬和C,-CV烷基; 119選自氫和C(0)R1Q;
R'o選自d-do烷基和Crd。烷氧基;和 X是碘或溴;
其中與下式III的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
R11和R12各自獨立地選自C,-C,o烷基和Si(R13)3;

R3是C,-C6烷基。
當(dāng)取代基112和/或W是氧代時,那么這種取代基通過雙鍵結(jié)合到 碳原子。在這種情況下,沒有氫原子結(jié)合到所述碳原子。
在另一實施方案中,式II的化合物是通過使另一式II的化合物, 其中X是甲磺酰氧基,與一種或多種鹵化物反應(yīng)來制備。
在另一實施方案中,卣化物選自碘化鈉和碘化四丁銨。
在另一實施方案中,式I的化合物是
<formula>formula see original document page 6</formula>
在另一實施方案中,式II的化合物是<formula>formula see original document page 6</formula>
在另 一 實施方案中,式III的化合物是雙(三曱基曱硅烷基)次磷酸 酉旨(bis(trimethylsilyl)hypophosphite )。
在另 一實施方案中,胺選自六曱基二硅氮烷(hexamethyldisilazan), N-曱基嗎啉,三曱胺,三乙胺,二異丙基乙胺,和2,2,6,6-四曱基哌啶。
在另一實施方案中,氧化胺選自氧化三曱胺,N-曱基嗎啉氧化物 (NMM-氧化物)和2,2,6,6-四曱基哌啶氧基基團(TEMPO)。
在另一實施方案中,反應(yīng)在甲苯,四氬呋喃,乙腈,乙酸乙酯的 存在下或在其混合物中進行。在另一實施方案中,反應(yīng)在-70。C至20°C的溫度下進行。
在另一實施方案中,反應(yīng)在-70。C至0。C的溫度下進行。
如本文中使用的
ACN是指乙腈;
BTHP是指雙(三曱基甲硅烷基)次磷酸酯;
DIPEA是指二異丙基乙胺;
EtOAc是指乙酸乙酯;
HPLC是指高效液相色譜法;
IPC是指過程中控制;
MEK是指曱基乙基酮;
NMM是指N-曱基嗎啉;
PEG是指聚乙二醇;
QI是指》典化四丁4妄;
TEMPO是指2,2,6,6-四曱基哌啶氧基基團; THF是指四氫呋喃; TLC是指薄層色語法。
根據(jù)本發(fā)明,NMM用于上述反應(yīng)中,作為形成在反應(yīng)中產(chǎn)生的 與碘化氫的沉淀物的堿(base)。 NMM-氧化物用作催化劑?;谶@些發(fā) 現(xiàn)的方法開發(fā)得到了這樣的方法,其在1000-L規(guī)模上產(chǎn)生可重復(fù)的 結(jié)果,這導(dǎo)致了較短的反應(yīng)時間和略微較高的收率。
除非另有說明,如本說明書中使用的術(shù)語"CVC,o烷基"包括直鏈 或支鏈d-do烷基。d-do烷基的實例包括但不局限于C,-C6烷基如 曱基,乙基,丙基,正丙基,異丙基,丁基,異丁基,仲丁基,叔丁 基,戊基和己基。
除非另有說明,術(shù)語"烷氧基"表示O-烷基,其中烷基是如上所定 義的。如本說明書中使用的術(shù)語"C , - C , o烷氧基"包括直鏈或支鏈 C廣C,o烷氧基。C廣d()烷氧基的實例包括但不局限于C,-C6烷氧基如曱 氧基,乙氧基,丙氧基,正丙氧基,和叔丁氧基。
根據(jù)本發(fā)明的次膦酸的合成可以在等于或低于大約室溫的溫度 (即在等于或低于20°C的溫度下)下進行。降溫效果在于可以降低 限制反應(yīng)收率的各種的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的數(shù)量。根據(jù)本發(fā)明的 一個實 施方案,反應(yīng)混合物被保持在大約0°C的溫度下。通過降低反應(yīng)溫度至大約-70。C,可以獲得提高的收率。脫卣是一種出現(xiàn)的副反應(yīng)。然而, 通過降溫抑制了脫卣,并且因此,抑制了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。
在惰性環(huán)境(即,通過使用氮氣或氬氣獲得的沒有氧氣的環(huán)境)中, 通過將溶于溶劑(其可以是有機物)的烷基卣添加到被冷卻的溶液(其 包括次磷酸衍生物)中,根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)了烷基次膦酸。
用于形成次磷酸衍生物,即,次磷酸酯基團,的組分,例如,是
次磷酸銨和六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazan),次磷酸銨,DIPEA 和氯化三曱基硅烷。它們在容器中混合直到反應(yīng)完成,然后冷卻反應(yīng) 混合物并且將其保持在沒有氧氣的環(huán)境中。
例如,當(dāng)BTHP用作次磷酸衍生物時,用于獲得烷基次膦酸的合 成的第一步是BTHP的形成。剛好在添加烷基卣之前形成次磷酸衍生 物是一種優(yōu)點,因為次磷酸衍生物是高度自燃的。然后添加烷基鹵并 且其后通過NMM和NMM-氧化物引發(fā)反應(yīng)。通過例如HPLC或TLC 來測量反應(yīng)的完成。
在本發(fā)明的方法期間,在反應(yīng)期間形成的卣化氫的中和可以通過 在次膦酸的合成期間使堿存在來進行。堿合適地是胺如六甲基二硅氮 烷(hexamethyldisilazan), N-曱基嗎啉,三甲胺,三乙胺,或DIPEA。
反應(yīng)在質(zhì)子惰性的有機溶劑例如,曱苯,THF, EtOAc,乙腈, MEK中,或在其混合物中進行。
形成的化合物通過在極性溶劑如乙酸乙酯,異丙醇,正丁醇或其 混合物中萃取來回收。
其混合物是指兩種或更多種所述溶劑的混合物。
根據(jù)所要求保護的本發(fā)明的方法合成的化合物可以與堿形成鹽。 與堿的鹽例如是堿金屬鹽,例如鈉或鉀鹽,或者與氨或有機胺的那些。
根據(jù)本發(fā)明的方法是一種用于制備烷基次膦酸的高效且經(jīng)濟的 方法。以下實施例將進一步舉例說明本發(fā)明,但不意圖限制如本文中 所述的或者如下文所要求保護的本發(fā)明的范圍。
實施例
用于合成(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟丙基次磷酸銨鹽(化合物 2)的大規(guī)模方法
所討論的化合物以下列方式合成<formula>formula see original document page 9</formula>
化合物1a:X = MsO 化合物1b: X = l
<formula>formula see original document page 9</formula>催化量 NMM-氧化物
<formula>formula see original document page 9</formula>
化合物2
<formula>formula see original document page 9</formula>
NMM珙化物
主要的副產(chǎn)物
作為原材料,使用(2R)-2-氟-3-甲磺酰基氧丙基氨基曱酸叔丁基酯 (化合物la)或(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物lb)。如果 化合物la用作原材料,其必須首先被轉(zhuǎn)化為化合物lb(實施例1)?;?合物lb的制備還7>開在WO 01/41743的實施例19中。
從化合物lb和BTHP開始的化合物2的合成已經(jīng)公開在WO 2006/038870的實施例7中。
化合物la可以如下合成(總收率52%):
<formula>formula see original document page 9</formula>收率 =102.2%<formula>formula see original document page 10</formula>甲苯/PEG
收率=98.6%
Bn2N
H, / Pd/C / H2S04
AcOH / EtOH
收率- 84.3%
收率=85.6%
Boc20 / Et3N 曱苯/MeOH
MsCI / Et3N
化合物1a
收車=77.2%
—在環(huán)己烷中結(jié)晶
收率=96.0%
實施例1-化合物la轉(zhuǎn)化為化合物lb(Nal)
添加化合物la(1.0eq, 80kg)、碘化鈉(NaI, 2.0叫,88.4kg)和曱基乙 基酮(MEK, 8體積,640L)并且在60°C攪拌所形成的漿料。在完成反應(yīng) ( 20小時)時,將漿料冷卻至20。C并且添加水(1.4體積,112L)以便溶 解沉淀物。進行相分離并且拋棄水相。隨后,添加Na2SO3(0.33q, 11.9kg)/水(1.3體積,100L)的溶液以Y更將所形成的石典還原成^典化物,其 產(chǎn)生脫色的有機相。進行相分離并且拋棄水相。有才幾相在減壓下濃縮 至大約25%的總體積。添加曱苯(6.5體積,520L)并且重復(fù)在減壓下濃 縮至大約50%的總體積。向溶液中添加水(0.6體積,48L)以便溶解在濃 縮期間可能已經(jīng)沉淀的鹽。進行相分離并且拋棄水相。添加曱苯(2.2 體積,176L)并且將剩余的溶液濃縮至大約65%的總體積。將化合物lb/ 甲苯溶液原樣地添加到BTHP的溶液(下文)。以1000-L^L模的典型的 收率=卯%。分析 30。/。w/w。
實施例2-從化合物lb開始的化合物2的合成(曱苯-乙腈) 在形成BTHP的惰性氣氛下在8-10小時期間在100。C在甲苯(2體積,156L)中使次磷酸銨(2.0eq, 43.1kg)與六甲基二硅氮烷(4.0叫, 167.5kg)反應(yīng)。在-10。C將溶于曱苯(2.3體積,179L)中的化合物lb(由 實施例l)添加到BTHP-溶液,隨后受控添加溶于乙腈(0.13體積,10L) 的NMM-氧化物(0.01叫,301g)并隨后NMM(1.0叫,26.0kg)。使混合物 反應(yīng)直到IPC顯示出原材料的完全轉(zhuǎn)化(通常1小時)。通過添加氫氧 化銨25%w/w(4.(kq, 70.0kg)和水(3.0體積,236L),猝滅反應(yīng)混合物。 分離所獲得的相并且拋棄有機層。通過添加4.5M好^酸( 1.2eq, 67.7L) 使混合物變酸性(pH 4.5)并且添加硫酸銨的水溶液(4.1叫,140,0kg, 2.7體積,208L)。用正丁醇(2X4.1體積,319L)萃取溶液兩次。通過添 加氫氧化銨25。/。w/w(0.5叫,8.7kg)使合并的正丁醇層堿化并且部分濃 縮(至一半體積)。在65。C慢慢地添加乙腈(4.2體積,327L),由此產(chǎn)物 沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.2體積,327L)洗滌 并且在40。C干燥。以1000丄規(guī)模的典型的收率=53-57%。(自化合物 la的收率=50-53%)分析90-93%w/w。
H NMR (D20, 5 in ppm) 6.97 (m, 1H, 'JPH=512 Hz, H-P), 4.80 (m, 1H, 2JOT=43.4 Hz, H-2), 3.30 (m, 1H, H-3a), 3.20 (m, 1H, H-3b), 1.96 (m, 1H, H-la), 1.68 (m, 1H, H-lb), .3〗(s' 9H, t-Bu).
實施例3-從化合物la開始的化合物2的合成(THF-乙腈) 添加化合物la(1.0叫,100kg)、碘化鈉(NaI, 1.5eq, 82.9kg)和四氫呋 喃(THF, 6.0體積,600L)并且使混合物在65-68。C反應(yīng)。在完成反應(yīng) ( 24小時)時,將漿料冷卻至0°C并且濾出鹽。將沉淀物用THF(2體 積,200L)洗滌。將濾液濃縮至大約3體積(化合物la的相對重量)。將 化合物lb/THF溶液原樣地添加到BTHP的溶液(下文)。在形成BTHP 的惰性氣氛下在15小時期間在68。C在THF(1.5體積,150L)中使次磷 酸銨(1.5eq, 45.9kg)與六曱基二硅氮烷(3.0叫,178.5kg)反應(yīng)。
在-10°C將溶于THF(3體積,300L)的化合物lb(自上)添加到 BTHP-溶液,隨后受控添加溶于乙腈(0.2體積,20L)的NMM-氧化物 (0,05eq, 2.2kg)并隨后添加NMM(1.0eq, 37.3kg)。使混合物反應(yīng)直到 IPC顯示出原材料的完全轉(zhuǎn)化(通常0.5小時)。通過添加氫氧化銨 25。/ow/w(1.0叫,25.1kg)和水(2,0體積,200L),猝滅反應(yīng)混合物。分離 所獲得的相并且拋棄有4幾層。通過添加4.5M ;克酸( 0.4eq, 32.7L)使混 合物變酸性(pH 4.5)并且添加石克酸4妄的水溶液(2.5叫,122kg, 2.0體積,200L)。用正丁醇(2X4.0體積,400L)萃耳又溶液兩次。通過添加氫氧化 銨25%w/w( 1叫,25.1 kg)使合并的正丁醇層堿化并且部分濃縮至4體積 (化合物la的相對重量)。在65。C慢慢地添加乙腈(4.0體積,400L), 由此產(chǎn)物沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.0體積, 400L)洗滌并且在40°C干燥。自化合物la的以IOOO-L規(guī)模的典型的 收率=44-47%。分析85-87%w/w。
實施例4-從化合物la開始的化合物2的合成(曱苯-QI) 添加化合物la(1.0叫,600 g)、碘化鈉(NaI, 1.5叫,497 g)、碘化四 丁銨(QI, 0.2叫,163 g)和曱苯(6.0體積,3600mL)并且使混合物在 65-68。C反應(yīng)。在完成反應(yīng)( 24小時)時,將漿料冷卻至20°C并且添 加水(2.0體積,1200mL)。分離各相并且將有機層濃縮至大約3體積(化 合物la的相對重量)。將化合物lb/曱苯溶液原樣地添加到BTHP的溶 液(下文)。
在形成BTHP的惰性氣氛下在12小時期間在100°C在甲苯(1.5 體積,900mL)中使次磷酸銨(1.5叫,275 g)與六曱基二硅氮烷(3.0叫, 1071 g)反應(yīng)。
在-10。C將溶于曱苯(3體積,1800mL)的化合物lb(自上)添加到 BTHP-溶液,隨后受控添加溶于乙腈(0.2體積,120mL)的NMM-氧化 物(0.05叫,13 g)并隨后添加NMM(1.0叫,224 g)。使混合物反應(yīng)直到 IPC顯示出原材料的完全轉(zhuǎn)化(通常0.5小時)。通過添加氫氧化銨 25%w/w(l.(kq, 151 g)和水(2.0體積,120mL),猝滅反應(yīng)混合物。分離 所獲得的相并且拋棄有機層。通過添加4.5M硫酸( 0.4eq, 196mL)使混 合物變酸性(pH 4.5)并且添加碌l酸4妄的水溶液(2.5叫,731g, 2.0體積, 1200mL)。用正丁醇(2X4.0體積,2400mL)萃取溶液兩次。通過添加氫 氧化銨25。/。w/w(l叫,151 g)使合并的正丁醇層堿化并且部分濃縮至4 體積(化合物la的相對重量)。在65°C慢慢地添加乙腈(4.0體積, 2400mL),由此產(chǎn)物沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.0 體積,2400mL)洗滌并且在40。C干燥。自化合物la的以5-L規(guī)模的典 型的收率=48%。分析86%w/w。
實施例5-從化合物la開始的化合物2的合成(EtOAc-曱苯) 添加化合物la(1.0叫,600 g)、碘化鈉(NaI, 1.5eq, 497 g)和 EtOAc(4.0體積,2400mL)并且使混合物在65-68。C反應(yīng)。在完成反應(yīng)( 24小時)時,將漿料冷卻至20°C并且添加水(1.5體積,900mL)和曱苯(2.0體積,1200mL)。分離各相并且將有機層濃縮至大約3體積(化合物la的相對重量)。將化合物lb/(EtOAc/曱笨)溶液原樣地添加到BTHP的溶液(下文)。在形成BTHP的惰性氣氛下在12小時期間在100。C在甲苯(1.5體積,卯0mL)中使次磷酸銨(1.5叫,275 g)與六曱基二硅氮烷(3.0eq, 1071 g)反應(yīng)。
在-10。C將溶于曱苯(3體積,1800mL)的化合物lb(自上)添加到BTHP-溶液,隨后受控添加溶于乙腈(0.2體積,120mL)的NMM-氧化物(0.05叫,13 g)并隨后添加NMM(LO叫,224 g)。使混合物反應(yīng)直到IPC顯示出原材料的完全轉(zhuǎn)化(通常0.5小時)。通過添加氫氧化銨25%w/w(l.(kq, 151 g)和水(2.0體積,120mL),猝滅反應(yīng)混合物。分離所獲得的相并且拋棄有機層。通過添加4.5M硫酸( 0.4eq, 196mL)使混合物變酸性(pH 4.5)并且添加硫酸銨的水溶液(2.5eq, 731g, 2.0體積,1200mL)。用正丁醇(2X4.0體積,2400mL)萃取溶液兩次。通過添加氬氧化銨25%w/w(kq, 151 g)使合并的正丁醇層》威化并且部分濃縮至4體積(化合物la的相對重量)。在65。C慢慢地添加乙腈(4.0體積,2400mL),由此產(chǎn)物沉淀。通過過濾分離所獲得的化合物2,用乙腈(4.0體積,2400mL)洗滌并且在40。C干燥。自化合物la的以5-L規(guī)4莫的典型的收率=48%。分析95%w/w。
1權(quán)利要求
1.一種用于合成下式I的化合物的方法其中R1選自氫;C1-C10-烷基;C1-C10-烷氧基;氟;和氯;R2選自羥基;氟;氯;氧代;和C1-C10-烷氧基;R3選自氫和C1-C6-烷基;R4選自氫和C(O)R5;R5選自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基;其包括在胺和氧化胺的存在下使以下物質(zhì)反應(yīng)下式II的化合物R6選自氫;C1-C10-烷基;C1-C10-烷氧基;氟;和氯;R7選自羥基;氟;氯;氧代;和C1-C10-烷氧基;R8選自氫和C1-C6-烷基;R9選自氫和C(O)R10;R10選自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基;和X是碘或溴;與下式III的化合物其中R11和R12各自獨立地選自C1-C10烷基和Si(R13)3;和R13是C1-C6烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中式II的化合物是通過使另一式 II的化合物,其中X是甲磺酰氧基,與一種或多種卣化物反應(yīng)來制備。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法,其中卣化物選自碘化鈉和碘化四丁銨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法,其中式I的化合物是
5 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法,其中式II的化合物是
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法,其中式III的化合物是雙 (三甲基曱硅烷基)次磷酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法,其中胺選自六曱基二硅 氮烷,N-甲基嗎啉,三甲胺,三乙胺,二異丙基乙胺,和2,2,6,6-四曱基哌啶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法,其中氧化胺選自氧化三 曱胺,N-曱基嗎啉氧化物和2,2,6,6-四甲基哌啶氧基基團。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法,其中反應(yīng)在曱苯,四氬 呋喃,乙腈,乙酸乙酯的存在下或在其混合物中進行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的方法,其中反應(yīng)在-70。C至20°C 的溫度下進行。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法,其中反應(yīng)在-70。C至0。C的溫度下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成烷基次膦酸的的新方法,更具體地說,在胺和氧化胺的存在下烷基鹵和次磷酸衍生物之間的偶聯(lián)反應(yīng)。
文檔編號C07F9/30GK101675064SQ200880014795
公開日2010年3月17日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日
發(fā)明者C·斯文森, D·芬休爾特, F·斯塔爾福斯, J·瓦克特梅斯特, R·索爾伯格, T·萬曼 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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