專利名稱：：作為trpv1或vr1類受體的拮抗劑的n-(氨基-雜芳基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的衍生物的制作方法作為TRPV1或VR1類受體的拮抗劑的N-(氨基-雜芳基)-lH-。引咪-2-甲酰胺的衍生物本發(fā)明的目的是由N-(氨基-雜芳基)-lH-吲哚-2-甲酰胺類的衍生化合物，該類化合物具有對(duì)TRPV1(或VR1)類受體的體外和體內(nèi)拮抗活性。本發(fā)明的第一個(gè)目的涉及對(duì)應(yīng)于以下通式(I)的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及制備通式(I)化合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及通式(I)化合物尤其在藥物或在藥物組合物中的用途。本發(fā)明的化合物對(duì)應(yīng)于通式(I):其中X！表示氫原子或鹵素原子或d-CV烷基，QrC7-環(huán)烷基，QrCr環(huán)烷基-d-CV亞烷基，d-C6-氟代烷基,氰基，C(0)NR'R2，硝基，C廣Cf)-硫代烷基，-S(0)-CVC6-烷基，-S(0)2-d-C6-烷基，SChNR,R2,芳基-C-C6-亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣素，C]-C6-烷基，CrCV環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-CV亞烷基，CrCV氟代烷基，d-CV烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；X2表示氫原子或囟素原子或Q-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，CVC7-環(huán)烷基-CrC3-亞烷基，d-C6-氟代烷基，CVC6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C,-CV亞烷基-O-,d-(V氟代烷氧基，氰基，C(0)NR]R2,d-CV硫代烷基，-S(0)-C]-CV烷基，-8(0)2-(^-(:6-烷基，S02NRiR2，芳基-C廣CV亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣素，C廣C6-烷基，QrC7-環(huán)烷基，CrCV環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，8d-CV氟代烷基，d-C6-烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；X3和X4彼此獨(dú)立地表示氬原子或鹵素原子或CrCV烷基，C3-C7-環(huán)烷基，(VC7-環(huán)烷基-CrC3-亞烷基，C-CV氟代烷基，d-C6-烷氧基，CVC7-環(huán)烷基-C,-C6-亞烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，氰基，C(0)NR,R2，硝基，NR"2，C廣C6-硫代烷基，-SCCO-d-Q^^^,-8(0)2-(:-0)-烷基，S02NR,R2，NR3COR4,NR3S02R5,芳基-C廣C6-亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代面素，C廣C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，d-C6-氟代烷基，CVQ-烷氧基，CrCV氟代烷氧基，硝基或氰基；Zl5Z2,Z3，Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，至少一個(gè)對(duì)應(yīng)于氮原子和至少一個(gè)對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；在該環(huán)中存在的所述氮原子或多個(gè)氮原子中的一個(gè)被定義為1位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；n等于0,1，2或3;Y表示芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代卣素原子或C廣CV烷基，QrC7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C廣C3-亞烷基，CVC6-氟代烷基，羥基，d-CV烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C廣C6-亞烷基-0-，C廣C6-氟代烷氧基，氰基，C(0)NR^R2,硝基，NR!R2，d-C6-硫代烷基,硫羥，-S(O)-d-CV烷基，-S(0)2-d-C6-烷基，S02NR!R2，NR3COR4,NR3S〇2R5,芳基-d-C6-亞烷基或芳基，芳基和芳基-d-C6-亞烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣素，d-CV烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C^C7-環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，C-C6-氟代烷基,C!-C6-烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或d-C6-烷基，CVC7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-Cr亞烷基，CrC6-氟代烷基，羥基，d-CV烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C6-亞烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，芳基或雜芳基，Ra和Rb可以任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示卣素原子,d-CV烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-Cr環(huán)烷基-C-(V亞烷基，CrQ-氟代烷基，d-CV烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C6-亞烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，c廣C6-硫代烷基，-3(〇)-01-(:6-烷基，-scovd-Cs-烷基，氰基，C(0)NR!R2，NR,R2，SC^NRil^,NR3COR4，NR3S02R5，OC(0)NR4R2,NR3COOR4,NRgCONR!!^,羥基，硫羥，氧代，硫代，9芳基-c廣cv亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣素，C!-C6-烷基，C3-0環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C!-C3-亞烷基，d-CV氟代烷基，d-C6-烷氧基，c-cv氟代烷氧基，硝基或氰基；R!和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子或CrC6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-CV亞烷基，芳基-d-C6-亞烷基或芳基；或R!和R2與攜帶它們的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基(az6tidmyle),吡咯烷基，哌啶基，氮雜萆(az6pinyle),嗎啉基，好u代嗎啉基，哌。秦基，高哌嗪基(homopip6razinyle)，其中所述基團(tuán)任選被Q-C6-烷基，CrC7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，芳基-d-(V亞烷基，芳基或雜芳基取代；R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫原子或d-C6-烷基，C3-CV環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，芳基-d-C6-亞烷基，芳基或雜芳基；R5表示d-CV烷基，CVC7-環(huán)烷基，CVC7-環(huán)烷基-C-C3-亞烷基，芳基-C!-C6-亞烷基，芳基或雜芳基；R6表示氫原子或卣素原子或d-CV烷基，CVC7-環(huán)烷基，CVC7-環(huán)烷基-C廣Qr亞烷基，CrCV氟代烷基，d-CV烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-d-CV亞烷基-o-,c廣C6-氟代烷氧基，d-cv硫代烷基，-8(0)-(:]-0)-烷基，-s(o)2-d-cv烷基，芳基，芳基-c廣cv亞烷基，雜芳基，羥基，硫羥，氧代基或硫代基；R7表示氬原子，C廣C6-烷基，CVC7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，C廣C6-氟代烷基，C]-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C6-亞烷基-0-,C廣C6-氟代烷氧基，芳基，芳基-CrCV亞烷基或雜芳基。在通式(I)化合物中，一個(gè)或多個(gè)氮原子可以是氧化形式(formoxyd6e)(N-氧化物)。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第一小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Xl5X2，X3和X4彼此獨(dú)立地選自氫原子或卣素原子或d-CV烷基或d-C6-氟代烷基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第二小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Xl5X2,X3和X4彼此獨(dú)立地選自氬原子或氟原子或三氟曱基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第三小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，X!和X4表示氫原子；X2和X3彼此獨(dú)立地選10自氫原子或囟素原子或d-CV氟代烷基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第四小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，X,和X4表示氫原子；X2和X3彼此獨(dú)立地選自氫原子或氟原子或三氟曱基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第五小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z2,Z3，Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，它們中至少兩個(gè)對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；在環(huán)中存在的所述氮原子或氮原子中之一被定義為1位的氮，其任選地一皮R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在通式(I)中所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第六小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Zi和Z2表示C(R6)基團(tuán)和Z3和Z4表示氮原子；R6如在通式(I)中所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第七小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z!和Z2表示C(R6)基團(tuán)和Z3和Z4表示氮原子；R6對(duì)應(yīng)于氬原子。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第八小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z!,Z2,Z3,Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，其中之一對(duì)應(yīng)于氮原子和其他的對(duì)應(yīng)于C(FU)基團(tuán)；在環(huán)中存在的所述氮原子被定義為1位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在通式(I)中所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第九小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z!和Z2表示C(R6)基團(tuán)和Z3和Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，Z3和Z4中之一對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；R6表示氫原子或卣素原子或基團(tuán)d-CV烷基或d-CV氟代烷基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z和Z2表示C(R6)基團(tuán)和Z3和Z4,彼此獨(dú)立地，表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，Zg和Z4中之一對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；R6表示氬原子或氟原子或曱基或三氟甲基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十一小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z4表示氮原子和Z!,Z2和Z3彼此獨(dú)立地表示iiC(R6)基團(tuán)；在該環(huán)中存在的所述氮原子被定義為1位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在通式(I)中所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十二小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z4表示氮原子和Z!，Z2和Z3彼此獨(dú)立地表示C(R6)基團(tuán)；R6表示氫原子或卣素原子或d-CV烷基或C]-C6-氟代烷基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十三小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Z4表示氮原子和ZpZ2和Z3彼此獨(dú)立地表示C(Rs)基團(tuán)；R6表示氫原子或氟原子或甲基或三氟甲基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十四小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，n等于l。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十五小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Y表示任選地被一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的芳基或雜芳基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十六小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Y表示苯基或吡啶基，其中苯基任選地被卣素原子取代。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十七小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或CrCV烷基，C3-CV環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C3-亞烷基，Cj-C6-氟代烷基，羥基，d-CV烷氧基，QrC7-環(huán)烷基-d-C6-亞烷基-0-，其中Ra和Rb可以任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示C!-C6-烷氧基，NH2或鞋基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十八小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氪原子或CVC6-烷基，CVC7-環(huán)烷基，其中Ra和Rb可以任選地^皮一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示氧代基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十九小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或甲基，丙基，環(huán)丙基，其中Ra和Rb可以任選地被Rc基團(tuán)取代，其中Rc表示氧代基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第二十小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物，X，X2,X3,X4,Z"Z2,Z3,Z4,n,Y,其中Ra和Rb如在通式(I)中所定義；條件是當(dāng)Y表示未被取代的苯基時(shí)，那么n等于2或3。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第二十一小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物XMX2,X3,X4，Z，Z2,Z3,Z4,n,Y，Ra和Rb如在上面小組中所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第二十二小組化合物由這樣化合物組成對(duì)于所述化合物XPX2，X3和X4彼此獨(dú)立地選自氫原子或卣素原子或CrCV烷基或CVCV氟代烷基；和/或Z)，Z2,Z3,Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，其中之一對(duì)應(yīng)于氮原子和其他的對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；在該環(huán)中存在的所述氮原子被定義為位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；Rs和R7如在通式(I)中所定義；和/或n等于1;和/或Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或d-C6-烷基，(33-07-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-Cj-C3-亞烷基，C,-Qr氟代烷基，羥基，C-CV烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-d-C6-亞烷基-0-，其中Ra和Rb可以任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示CrCV烷氧基，NH2或羥基。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，可以提到以下化合物1.#-[6-(甲基氨基)口比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(carboxamide)2.(Aq6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟芐基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺(r.i)鹽酸鹽3.#-[6-(甲基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-芐基-1//-吲哚-2-曱酰胺4.A46-(二甲基氨基戶比啶-3-基]-5-氟代-1-千基-1//-吲哚-2-曱酰胺5.盡[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-6-氟代-1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲哚-2-曱酰胺6.#-[5-(二甲基氨基"比啶-2-基]-5-氟代-1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲哚-2-甲13酰胺7.,[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(2-氟芐基)-1//-吲哚-2_甲酰胺8.7\46-(1-丙基氨基"比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(l:l)鹽酸鹽9.W-[6-(環(huán)丙基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-曱酰胺(l:l)鹽酸鹽10.#-[6-(二曱基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(4-氟芐基)-1//-吲哚-2-曱酰胺和它的(l:l)鹽酸鹽11.,[(6-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺12.W-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟芐基)-1//-吲咪-2-甲酰胺13.A46-(二甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟芐基)-l//-。引咮-2-甲酰胺14.A4(6-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-6-三氟曱基-l-(3-氟節(jié)基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺15.A46-(曱基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟芐基)-l/Z-吲咮-2-曱酰胺16.7\46-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-。引咮-2-甲酰胺17.A46-(二甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-。引哚-2-曱酰胺18.〃-[6-(甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-吲哚-2-曱酰胺19.Aq6-(二曱基氨基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(吡啶-4-基-甲基)-1//-口引咮-2-甲酰胺20.W-[6-(二曱基氨基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-li7-n引哚-2-甲酰胺21.A4(6-曱基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-甲酰胺22.#-[5-(二甲基氨基)噠嗪-2-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺和它的(l:l)鹽酸鹽23.7^-[5-(二曱基氨基)噠嗪-2-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟芐基)-1//-吲咮-2-曱酰胺24.#-[5-(二甲基氨基)噠嗪-2-基]-6-三氟甲基-1-(3-氟芐基)-1//-吲咮-2-甲酰胺25.7\45-(二甲基氨基)噠嗪-2-基]-5-三氟甲基-1-(吡啶-4-基-甲基)-1//-吲哚-2-曱酰胺的(1:1)鹽酸鹽26.A46-(甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(吡啶-4-基-甲基)-1//-吲哚-2-甲酰胺27.7\4(6-二曱基氨基)-5-氟代吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-口引咮-2-甲酰胺28.iV-[(6-二甲基氨基)-4-三氟曱基-耽啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲咮-2-甲酰胺在本發(fā)明的范圍中，應(yīng)當(dāng)理解-Ct-Cz其中t和z可以取l-7的值，表示碳鏈可以具有t-z個(gè)碳原子的碳鏈，例如Q-C3表示可以具有1-3個(gè)碳原子的碳鏈；-烷基直鏈或支鏈的飽和脂族基團(tuán)。作為實(shí)例，可以提到甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，等等；-亞烷基直鏈或支鏈的飽和二價(jià)烷基，例如Cw-亞烷基表示直鏈或支鏈的1-3個(gè)碳原子的二價(jià)碳鏈，例如亞曱基，亞乙基，1-曱基亞乙基，亞丙基；-環(huán)烷基環(huán)狀碳基團(tuán)。作為實(shí)例，可以提到環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基，等等；-氟代烷基其一個(gè)或多個(gè)氬原子已被氟原子取代的烷基；-烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面所定義；-氟代烷氧基其一個(gè)或多個(gè)氫原子已被氟原子取代的烷氧基；-硫代烷基-S-烷基，其中烷基如前面所定義；-芳基包含6-10個(gè)碳原子的環(huán)狀芳基。作為芳基的實(shí)例，可以提到苯基或萘基；-雜芳基包含l-4個(gè)雜原子的5-10個(gè)鏈節(jié)(chainons)的芳香環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子選自O(shè),S或N。作為實(shí)例，可以提到咪唑基，噻唑基，喁唑基，呋喃基，苯硫基，w惡二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠。桊基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并嚅唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并噻唑基，異笨并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基；-囟素原子氟，氯，溴或碘；-"氧代"表示"";-"硫代，，表示"=S"。式(I)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，它們可以以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物(包括外消旋混合物)構(gòu)成本發(fā)明的一部分。通式(I)化合物可以以堿或與酸的加成鹽的形式存在。上迷加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。上述鹽有利地是用可藥用的酸進(jìn)行制備，但是其他的例如用于提純或分離式(I)化合物的酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。通式(I)化合物可以以水合物或溶劑化物的形式存在，即與一個(gè)或幾個(gè)水分子或與溶劑結(jié)合或締合的形式存在。這樣的水合物和溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。在下面的文章中，離去基團(tuán)應(yīng)當(dāng)理解為可容易通過(guò)異裂鍵斷裂而與分子分開(kāi)的帶有一個(gè)電子對(duì)的基團(tuán)。因此，例如當(dāng)取代反應(yīng)時(shí)，這種基團(tuán)可容易被其它基團(tuán)取代。這種離去基團(tuán)是，例如卣素或活化的羥基，如甲磺酸根、笨磺酸根、對(duì)曱苯磺酸根、三氟曱磺酸根(tnflate)、乙酸根等。離去基團(tuán)的實(shí)例以及其制備方法的參考資料在"AdvancesinOrganicChemistry"J.March,第5版，WileyInterscience,2001中給出。根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)下面方案1舉例說(shuō)明的方法制備通式(I)化合物。x2,x3,x4如在通i(i)中所定義二b表示^-C6-烷氧基)S通式(m)化合物的反應(yīng)獲得，其中Y和n如在通式(I)中所定義和GP表示離去基團(tuán)，在這里GP表示羥基。通式(II)化合物可從市場(chǎng)獲得或根據(jù)被描述在文獻(xiàn)(例如，D.Knittel5>"Aew;s、1985,2,186;T.M.Williams./.A/^.C/zew.1993，M(9),1291;JP2001151771A2)中的多種方法進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>曱酸二乙酉旨)存在下的反應(yīng)得到(O.Mitsonobu，Synthesis,1981,1-28)。當(dāng)通式(III)化合物被定義為n等于O,GP表示離去基團(tuán)(如氯原子，溴原子或碘原子)時(shí)，所述反應(yīng)可以在80°C-250°C的溫度，在銅基催化劑(如溴化銅或氧化銅)和堿(如碳酸鉀)存在下進(jìn)行(MurakamiY.,C/^w.尸/wrm.Sw〃.，1995，43(8),1281)。還可以使用更溫和的條件，所述條件被描述在S.L.Buchwald,././4肌C7^肌Soc.2002,/2么11684中。通式(IV)化合物(其中B表示d-C6-烷氧基)通過(guò)堿(如，在如乙醇的溶劑中的溶液形式的氫氧化鈉或氫氧化鉀)的作用，可以被轉(zhuǎn)化為通式(IV)化合物(其中B表示羥基)。然后，通式(IV)化合物(其中B表示羥基)，通過(guò)氯化劑(如，在如二氯甲烷的溶劑中的亞硫酰氯)的作用，可以被轉(zhuǎn)化為通式(IV)化合物(其中B表示氯原子)。然后，通式(I)化合物可以通過(guò)例如使如在上面獲得的通式(IV)化合物(在這里B是氯原子)與通式(V)的胺(其中Z"Z2,Z3,Z4,Ra和Rb如在通式(I)中所定義)在溶劑(如二氯乙烷，曱苯或四氫呋喃)中反應(yīng)獲得。通式(I)化合物還可以通過(guò)使如上所獲得的通式(IV)化合物(其中B是羥基)與通式(V)的胺(其中ZnZ2,Z3,Z4,Ra和Rb如在通式(I)中所定義)，在偶聯(lián)劑(如氰基膦酸二乙酯(diethylcyanophosphonate))存在下，在堿(如三乙基胺)存在下，在溶劑(如二曱基曱酰胺)中反應(yīng)獲得。根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中Xl5X2，X3和/或X4表示氰基或芳基)可以通過(guò)與相應(yīng)的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X!,X2,X3和/或X4表示離去基團(tuán)，例如溴)進(jìn)行偶合反應(yīng)獲得，該偶合反應(yīng)通過(guò)金屬(如釔)進(jìn)行催化。根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中X!，X2，乂3和/或X4表示C(0)NR!R2基團(tuán))可以從相應(yīng)的通式(I),(II)和(IV)化合物(其中X2,X3和/或X4表示氰基)獲j曰付。根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X!,X2,X3，X4和/或R6對(duì)應(yīng)于-S(0)-烷基或-S(0)2-烷基)可以通過(guò)氧化相應(yīng)的通式(i)、(n)和(iv)化合物(其中x,,x2，x3,X4和/或Rs表示CrCV硫代烷基)獲得。同樣地，根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，18通式(I)和(IV)化合物(其中Y被-S(0)-烷基或-S(0)2-烷基取代)可以通過(guò)氧化相應(yīng)的通式(I)和(IV)化合物(其中Y被d-(V硫代烷基取代)獲得。根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通式(I)化合物(其中Z!，Z2,Z3和/或Z4表示C(R6)基團(tuán)，在這里R6表示羥基)可以由相應(yīng)的通式(I)化合物(其中Z!，Z2,Z3和/或Z4表示C(R6)基團(tuán)，在這里R6表示C!-C6-烷氧基)獲得。根據(jù)在文獻(xiàn)中描迷的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X!,X2,X3和/或X4表示NR!R2，NR3COR4或NR3S02R5基團(tuán))可以由相應(yīng)的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X"X2,X3和/或X4表示硝基)，例如通過(guò)還原，然后酰基化或磺?；@得。根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通式(I),(II)和(IV)化合物(其中Xj，X2,X3和/或X4表示NR)R2，NR3COR4或NR3S02R5基團(tuán))可以由相應(yīng)的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X"X2,X3,和/或X4表示例如溴原子)，在堿、膦和鈀基催化劑存在下，通過(guò)分別與胺、酰胺或磺酰胺偶合反應(yīng)獲得。通式(I),(II)和(IV)化合物(其中X!，X2,X3和/或X4,表示S02NR,R2基團(tuán))可以通過(guò)與在P/wrmarw1990,C346中描述的方法類似的方法或者根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。通式(I)化合物(其中NRaRb對(duì)應(yīng)于NH2基團(tuán))可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在文南夂(Greene，Wuts,尸ra&c/7vegraw/wz力orgam'c'^W/e^w，Wiley-Interscience)中描述的條4牛，由通式(I)的前體(在這里NRaRb=NH-GP,GP對(duì)應(yīng)于保護(hù)基，如乙?；蚴宥⊙豸驶?獲得。通式(m)化合物可從市場(chǎng)獲得、被描述在文獻(xiàn)(CarlingR.W.等丄Mec/.C7ze亂2004(47),1807—1822或RusselM.G.N.等丄M^/.C7^w.2005(48)，1367-1383),或可通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。通式(IV)的某些化合物被描述在文獻(xiàn)中(例如，WO2007/010144)?；衔?V)和其它反應(yīng)劑，當(dāng)沒(méi)有描述它們的制備方法時(shí)，它們可從市場(chǎng)獲得或被描述在文獻(xiàn)(例如，WO05028452,WO02048152,WO06040522,WO04052869,WO04/062665,JP540028330,GB870027,US4104385,WO04110985，〃"eroqyc/w1977,6(12),1999-2004)中。根據(jù)另一方面，本發(fā)明的目的還是通式(Va)和(Vb)化合物。這些化合物被用作合成式(I)化合物的中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>胺Va和Vb根據(jù)在實(shí)施例8和10中描述的方法進(jìn)行制備。下面的實(shí)施例描述了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的且僅僅舉例說(shuō)明本發(fā)明。這些例舉的化合物的編號(hào)參照在表1中的編號(hào)。元素微量分析，LC-MS分析(液相色語(yǔ)與質(zhì)i普聯(lián)用)，I.R.語(yǔ)或R.M.N.傳證實(shí)了獲得的化合物的結(jié)構(gòu)。實(shí)施例1(化合物N°l)#-[6-(甲基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-甲酰胺1.1.5-氟代-1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲哚-2-曱酸在7.6g(24.10毫摩爾)5-氟代-1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲哚-2-曱酸乙酯(WO2006/024776)在241mL乙醇中的溶液中加入氫氧化鈉水溶液，該水溶液由1.15g(28.92毫摩爾)氫氧化鈉小片在50mL水中制成。加熱該混合物2個(gè)小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將獲得的固體再溶于200mL水中。用2xl00mL乙醚洗滌該溶液，通過(guò)連續(xù)加入少量的濃鹽酸進(jìn)行酸化，然后用200mL乙酸乙酯進(jìn)行萃取。最后有機(jī)相用100mL水洗滌兩次，用50ml氯化鈉飽和溶液洗滌一次，用碌u酸鎂干燥并減壓濃縮。在50。C在減壓下干燥后得到6.4g呈固體形式的希望產(chǎn)品，其將原樣用于下面步驟。1.2從[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(化合物n°l)在20°C和在氬氣下，在0.4g(1.39毫摩爾)5-氟代-l-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-甲酸(在1.1步驟獲得)和0.216g(1.67毫摩爾)3-氨基-6-甲基氨基-他啶(WO2005/028452)在10mL干燥的二曱基曱酰胺中的溶液中滴加0.27mL(.67毫摩爾)氰基膦酸二乙酯。攪拌該混合物10分鐘然后滴力口0.43mL(3.08毫摩爾)三乙基胺。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物18小時(shí)，減壓濃縮然后再用50mL乙酸乙酯溶解。然后該溶液連續(xù)地用3x20mL石友酸氪鈉飽和溶液、50mL水和20mL氯化鈉飽和溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。獲得的固體在熱異丙醚中粉碎。得到0.471g固體，其在減壓下進(jìn)行干燥。熔點(diǎn)225-227°CR.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):2.61(d,3H);5,82(s,2H);6,3(q,1H);6,41(d,1H);7,02(m,6H);7,49(m,2H);7,65(dxd,1H);8,2(d,1H);10,15(s,1H)實(shí)施例2(化合物N°2)A46-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟芐基)-l/Z-吲哚-2-甲酰胺(l:l)鹽酸鹽2丄#-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺在20。C在氬氣下，在0.4g(1.39毫摩爾)5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-羧酸(在實(shí)施例l.l獲得)和0.229g(1.67毫摩爾)3-氨基-6-二甲基氨基-。比啶在3.5mL干燥的二曱基曱酰胺中的溶液中滴加0.27mL(].67毫摩爾)氰基膦酸二乙酯。攪拌該混合物IO分鐘然后滴加0.43mL(3.06毫摩爾)三乙基胺。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物18小時(shí)，減壓濃縮，然后再用50mL乙酸乙酯溶解。然后，該溶液先后用3x20mL碳酸氬鈉飽和溶液，50mL水和20mL氯化鈉飽和溶液洗滌，然后用石克酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。所得固體在熱異丙醚中粉碎。通過(guò)過(guò)濾回收了0.423g固體，其在減壓下進(jìn)行干燥并原樣用于后面步驟中。2.2.W-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟爺基)-1//-吲哚-2-曱酰胺(l:l)鹽酸鹽(化合物n。2)在0。C時(shí)攪拌在步驟2.1獲得的固體在異丙醚中的懸浮液和在二《、烷中的4N鹽酸溶液。通過(guò)過(guò)濾回收固體，干燥該固體，在熱異丙醚中粉碎該固體，通過(guò)過(guò)濾回收固體并在減壓下進(jìn)行干燥。熔點(diǎn)232-234。C;HC1(1:1)R.M.N.1H(DMSODe),S(ppm):3,2(s,6H);5,85(s,2H);6,80(m，2H);7,0(m,1H);7,2(m,3H);7,5(m,3H);8,2(d'1H);8,5(s,1H);10，85(s,1H)實(shí)施例3(化合物N°12)^-[6-(二曱基氨基)他啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-曱酰胺21在20。C在氬氣下，在0.35g(1.04毫摩爾)5-三氟曱基-l-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-曱酸(WO2006/072736),0.198g(l.14毫摩爾),(3-二甲基氨基丙基)-W-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.165g(1.14毫摩爾)1-羥基苯并三唑一水合物在6mL干燥的二曱基曱酰胺中的溶液中滴加在2mL干燥的二曱基曱酰胺中的0.185g(1.35毫摩爾)3-氨基-6-二曱基氨基-p比啶(WO2005/028452)。攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，將其傾倒在100mL水中然后用50mL乙酸乙酯萃取3次。然后合并有機(jī)相，用20ml水洗滌3次，用硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。希望產(chǎn)品通過(guò)色鐠法在二氧化硅柱上用二氯曱烷和甲醇洗脫進(jìn)行純化。這樣分離出0.19g希望化合物。溶點(diǎn)192-193。C;R.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):3,01(s,6H);5,93(s,2H);6,68(d,1H);6,92(m,2H);7,06(txd,1H);7，32(m,1H):7,51(s，1H);7,58(d,1H);7,78(d,1H);7,85(d,1H);8,2(s,1H);8,39(s,1H);10,39(s,1H).實(shí)施例4(化合物N°16)A46-(二甲基氨基)-5-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟芐基)-l/Z-吲哚-2-甲酰胺根據(jù)與實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟節(jié)基)-1//-吲咮-2-曱酸(WO2006/072736)和3-氨基-5-曱基-6-二曱基氨基吡啶(GB870027)制備化合物n°16。熔點(diǎn)145—146。C;R.M,N.1H(DMSOD8),5(ppm):2,28(s,3H);2,78(s,6H);5,91(s,2H);6,91(m,2H);7,06(txd，1H);7,26(txd,1H);7,31(m,1H);7,41(s,1H);7,58(m'2H〉；7'88(s,1H);8,39(s,1H);10,39(s,1H).實(shí)施例5(化合物N°19)A46-(二曱基氨基)-5-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-。引咮-2-甲酰胺5.15-氟代-1-(吡啶-4-基)-1//-吲咮-2-甲酸加熱回流2.1g(7.04毫摩爾)5-氟代-1-(吡咬-4-基-曱基)-1//-吲咮-2-曱酸乙酯和1.18g(21.12毫摩爾)氫氧化鉀在80mL乙醇和2mL水中的溶液2小時(shí)。然后在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。加入100mL水并通過(guò)22加入濃鹽酸溶液卩吏溶液pH達(dá)到pH8。通過(guò)過(guò)濾回收沉淀，該沉淀用水洗滌然后在減壓下進(jìn)行干燥。這樣獲得了1.5g希望產(chǎn)品。熔點(diǎn)282-283°C。5.2#-[6-(二甲基氨基)-5-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-吲咮-2-甲酰胺(化合物n。19)根據(jù)與在實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由在步驟5.1合成的5-氟代-1-(吡啶-4-基-甲基)-1//-吲哚-2-曱酸和3-氨基-5-曱基-6-二甲基氨基-吡啶(GB870027)制備化合物n°19。熔點(diǎn)164—165。C;R.M,N.1H(DMSOD6),5(ppm):2,28(s,3H);2,75(s,6H);5,91(s,2H);6,99(d,2H);7,26(txd,1H);7,46(s,1H);7,58(m,2H);7,85(s,1H);8,36(s,1H);8,49(d，2H);10,39(s,1H).實(shí)施例6(化合物N°20)#-[6-(二曱基氨基)-5-三氟曱基-。比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-。引咮-2-甲酰胺根據(jù)與在實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟爺基)-1//-吲味-2-曱酸(WO2006/072736)和3-氨基-5-三氟曱基-6-二曱基氨基-p比啶制備化合物n°20。熔點(diǎn)142—143°C;R.M.N.1H(DMSODs),S(ppm):2,89(s,6H);5,89(s,2H);6,88(m,2H);7,03(txd,1H);7,15(txd，1H〉；7,31(m,1H);7,42(s,1H》；7,59(m,2H);8,4(s,1H);8'72(s,1H);10,65(s,1H).實(shí)施例7(化合物N°ll)AA-[(6-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺根據(jù)與在實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-曱酸(WO2006/072736)和6-乙酰氨基-3-氨基吡啶制備化合物n011。炫點(diǎn)252—254。C;R.M.N.1H(DMSOD6),5(ppm):2,08(s,3H);5,89(s,2H):6,89(m,2H);7,01(txd,1H);7,15(txd,1H);7,29(m,1H);7,41(s,1H〉；7,58(m,2H〉；8,06(s,2H);8,68(s,1H);10，42(s,1H);10,56(s,1H),實(shí)施例8(化合物N。2i;),[(6-甲基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-吲哚-2-甲酰胺8.16-曱基氨基-2-曱基-3-氨基吡啶(化合物n。Va)在20。C和在4大氣壓的氬氣下攪拌0.4g(2.39毫摩爾)6-曱基氨基-2-曱基-3-硝'基p比口定(PraceNaukoweAkademiiEkonomicznejimieniaOskaraLangegoweWroclawiu(1988)，435,119-28)和0.1g載在炭上10%鈀(palladiumsurcharboiU10%)在50mL曱醇中的懸浮液6小時(shí)。然后該反應(yīng)混合物用硅藻土塞(tampondec61ite)進(jìn)行過(guò)濾，然后在減壓下進(jìn)行濃縮。這樣分離出0.33g油形式的希望產(chǎn)品，其將原樣用于合成后步驟。8.2AH6-甲基氨基)-2-曱基-p比啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟節(jié)基)-l〃-吲哚-2-甲酰胺(化合物n。21)根據(jù)與在實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟節(jié)基)-1//-吲哚-2-曱酸(WO2006/072736)和在步驟8.1制備的6-曱基氨基-2-曱基-3-氨基吡啶(Va)制備化合物n°21。熔點(diǎn)229—230°C;R.M.N.1H(DMSOD6),5(ppm):2,18(s,3H);2,75(s,3H);5鄰(s,2H);6,26(d,1H);6,36(m,1H);6,85(d,1H);6,91(d,1H);7,03(txd,1H);7,13(txd,1H);7,22(d,1H);7,31(m,1H);7,35(s,1H);7,51(dxd，1H);7,6(m,1H);9,9(s,1H).實(shí)施例9(化合物N°27)A4(6-二曱基氨基)-5-氟代吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟芐基)-l/Z-吲哚-2-曱酰胺才艮據(jù)與在實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由0.3g(1.04毫摩爾)5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酸(WO2006/072736)和0.3g(1.57毫摩爾)6-二甲基氨基-5-氟代-3-氨基吡啶鹽酸鹽(WO2004/110Q86)制備了化合物n°27。熔點(diǎn)158—159°C;R.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):3,11(s,6H);5,89(s，2H);6,8(dxt,1H);6,97(m,2H);7,12(m,2H);7,35(m,3H);7,91(m,3H)，實(shí)施例10(化合物N°28)#-[(6-二曱基氨基)-4-三氟曱基-他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-。引哚-2-曱酰胺10.16-二曱基氨基-4-三氟曱基-吡啶-3-甲酸曱酯在100。C加熱2.5g(10.43毫摩爾)6-氯代-4-三氟曱基-鹽酸甲酯和18.4mL(146毫摩爾)在水中40%二甲基胺溶液的混合物1小時(shí)。然后通過(guò)過(guò)濾冷卻的混合物回收沉淀，該沉淀用150mL水進(jìn)4t洗滌。在減壓千燥后，分離出2.3g希望化合物。R.M.N.1H(CDCI3),S(ppm):3,27(s,6H);3,94(s,3H);6,81(s,1H);8,9(s,1H).10.26-二甲基氨基-4-三氟曱基-口比啶-3-甲酸在20。C,攪拌在步驟10.1獲得的2.3g(9.27毫摩爾)6-二曱基氨基-4-三氟曱基-他啶-3-甲酸甲酯和0.78g(13.9毫摩爾)氫氧化鉀在50mL甲醇和2mL水中的混合物24小時(shí)。然后減壓濃縮該混合物。然后加入100mL水，該溶液用100mL二氯曱烷進(jìn)行洗滌，然后通過(guò)加入濃縮鹽酸酸化至pH4。通過(guò)過(guò)濾回收沉淀，該沉淀用50mL水進(jìn)行洗滌。在減壓干燥后，分離出1.7g希望化合物。R.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):3,19(s,6H);6,9(s,1H);8,75(s,1H);12,87(寬峰，1H).10.36-二曱基氨基-4-三氟曱基-3-(叔丁氧基羰基氨基)p比啶在90。C加熱1.7g(7.26毫摩爾)在步驟10.2獲得的6-二曱基氨基_4-三氟曱基-吡咬一3-曱酸，2.03mL(9.44毫摩爾)二苯基磷酰疊氮化物(diph6nylphosphorylazide)和2.53mL(18.15毫摩爾)三乙基胺在23mL叔丁醇中的混合物5小時(shí)。然后該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用50mL水溶解和用50mL二氯曱烷萃取3次。合并有機(jī)相，用50ml水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥然后在減壓下進(jìn)行濃縮。獲得的油狀物通過(guò)色語(yǔ)法在二氧化硅柱上用二氯曱烷和曱醇的混合物洗脫進(jìn)行純化。這樣分離出0.75g希望產(chǎn)品。R.M.N.1H(CDCI3),8(pprn):1,39(s,9H);3,07(s,6H);5,91(寬峰，1H);6,53(s,1H);8,31(s,1H),10.46-二甲基氨基-4-三氟曱基-3-氨基吡啶(胺Vb)鹽酸鹽在回流下攪拌0.73g(2.39毫摩爾)在步驟10.3制備的6-二甲基氨基-4-三氟曱基-3-(叔丁氧基羰基氨基"比啶在8.5mL4N鹽酸(在二嚅烷中)的溶液5小時(shí)。然后在冷卻的反應(yīng)混合物中加入200mL乙醚。通過(guò)過(guò)濾回收0.6g沉淀。熔點(diǎn)198-201。C;R.M.N.1H(DMSOD6),5(ppm):3,11(s，6H);7,2(s,1H);7,21(寬峰，2H);8,09(s,1H).10.5A4(6-二甲基氨基)-4-三氟曱基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟芐基)-1//-口引哚-2-曱酰胺(化合物n°28)根據(jù)與在實(shí)施例3中描述的方法相似的方法，由0.3g(1.04毫摩爾)5-氟代-1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲哚-2-甲酸(WO2006/072736)和0.328g(1.36毫摩爾)在步驟10.4描述的6-二甲基氨基-4-三氟曱基-3-氨基吡啶鹽酸鹽制備化合物n°28。熔點(diǎn)209-210°C;R.M.N,1H(CDCI3),S(ppm):3,2(s，6H);5,86(s,2H):6,75(s,1H);6,82(m,1H);6,98(m,2H);7,12(m,2H);7,3(m,2H);7,41(m,1H);7,66(,s,1H);8,61(m,1H).物理性質(zhì)。在該表中-"PF"欄表示以攝氏度(。C)表示的產(chǎn)品熔點(diǎn)；-在"鹽/堿"欄中，"-"表示游離堿形式的化合物，而"HCl"表示鹽酸鹽形式的化合物和括號(hào)中的比例是(酸:堿)比例。-"nPr"表示直鏈丙基鏈，"cycloPr"表示環(huán)丙基，"Ac"表示乙?；?。表1N。x4YZi，Z2，Z3,Z4NRaRbPF(。QSel/Base1H,F，H,H3-氟苯基CH，CH,CH,NNHCH3225-227一2H,F,H,H3-氟苯基CH,CH，CH，NN(CH3)2232-234HC1(1:1)3H,F，H,H苯基CH,CH,CH,NNHCH3246-247-4H,F,H,H苯基CH,CH,CH,NN(CH3)2196-197—5H,H,F,H3-氟苯基CH，CH,CH,NN(CH3)2194-195-6H,F,H,H3-氟苯基CH,CH,N,CHN(CH3)2190-192一7H，F(xiàn),H,H2-氟苯基CH,CH,CH,NNHCH3253-254一89H,F，H,H3-氟笨基CH,CH,CH,NNHnPr132-134HC10:1)H,F,H,H3-氟苯基CH,CH，CH,NNHcycloPr120-140HC1(1:1)10H,F,H,H4-氟苯基CH,CH,CH,NN(CH3)2208-209一228-229HCl(1:1)27N。X。X2,X3,x4YNRaRbPF(。C)Sel/Bass11H，F(xiàn),H，H3-氟笨基CH，CH,CH,NNHAc252-254-!2H，CF3,H,H3-氟苯基CH，CH,CH，NN(CH3)2192-193-13H,F,H,H3-氟苯基C-CH3，CH，CH,NN(CH3)2183-185-14H,H，CF3,H3-氟笨基CH,CH,CH,NNHAc293-295-15H，F(xiàn),H,H3-氟苯基C-CH3,CH，CH，NNHCH3215-217-16H,F，H，H3-氟苯基CH,C-CH3,CH,NN(CH3)2145-146-7H,F，H,Hp比。定-4-基C-CH3,CH，CH,NN(CH3)2217-219-18H,F,H,Hp比咬-4-基C-CH3,CH，CH,NNHCH3218-220-19H,F,H,Hp比*-4-基CH,C-CH3,CH,NN(CH3)2164-165-20H,F,H,H3-氟笨基CH,C-CF3,CH，NN(CH3)2142-143-21H,F,H,H3-氟苯基CH，CH，C-CH3，NNHCH3229-230-22H，F(xiàn)，H,H3-氟笨基CH,CH,N，NN(CH3)2239-241HC1(1:1)169誦17023H,CF3,H，H3-氟苯基CH，CH,N,NN(CH3)2138-13924H,H,CF3,H3-氟苯基CH,CH,N,NN(CH3)2265-267-28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了體外和體內(nèi)藥物學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)證實(shí)了其作為具有治療活性物質(zhì)的益處。本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出在水中溶解性的特征，這有利于其在體內(nèi)的優(yōu)良活性。對(duì)辣椒素誘發(fā)大鼠(mt)DRG電流的抑制作用的測(cè)試-大鼠的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞的初始培養(yǎng)DRG神經(jīng)元天然地表達(dá)TRPV1受體。新生大鼠的DRG的初培養(yǎng)物使用一天年齡的大鼠(mtons)進(jìn)行制備。簡(jiǎn)要地，在解剖之后，神經(jīng)節(jié)進(jìn)行胰蛋白酶化，細(xì)胞通過(guò)溫和的研磨(tnturationm6nag6e)進(jìn)行機(jī)械離解。將細(xì)胞重新懸浮在含有10%胎牛血清、25mMKCl、2mM谷氨酰胺、100|ng/mL慶大霉素和50ng/mLNGF的Eagle基礎(chǔ)培養(yǎng)介質(zhì)中，然后將細(xì)胞沉積在涂有昆布氨酸(laminine)的薄玻璃片上(每片0.25x106個(gè)細(xì)胞)，然后將玻璃片放在12孔的Corning盒中。在含有5%的002和95%空氣的潮濕氣氛下在37。C培育這些細(xì)胞。在培養(yǎng)48h之后加入P-D-阿糖胞苷(lpM),以防止非神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生(d6vel叩pement)。將上述薄玻璃片轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室中，以在培養(yǎng)7~10天之后進(jìn)行膜片鉗(patch-clamp)研究。-電生理學(xué)將裝有細(xì)胞制劑的測(cè)量室(容積800)iL)放置在裝配有Hoffman光學(xué)件(ModulationContrast,NewYork)的倒置顯微鏡(01ympusIMT2)上，放大400倍進(jìn)行觀察。借助于8入口接受溶液的分配器(distributeurdesolutionsacceptant8entrdes)通過(guò)重力才寺續(xù)輸液到所述測(cè)量室(2.5mL/min),分配器的由聚乙烯管構(gòu)成的(開(kāi)孔(ouverture)500pm)唯一出口被放置少于3mm的研究細(xì)胞。使用膜片鉗技術(shù)的"整細(xì)胞"結(jié)構(gòu)。借助于3D壓電顯微操作器(Burleigh,PC1000),使硅硼玻璃細(xì)管(電阻5~IOMQ)接近細(xì)胞。用AxopatchID放大器(AxonInstrument,Foster市，Californie)紀(jì)錄總電流(膜電位固定在-60mV),該放大器通過(guò)Pclamp8(AxonInstruments)的軟件連接到操縱計(jì)算機(jī)。在紙上紀(jì)錄電流跡線并同時(shí)進(jìn)行數(shù)字化(采樣頻率1525Hz)并儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)的硬盤上。應(yīng)用辣椒素的微摩爾溶液在DRG細(xì)胞上(電壓被固定在-70mV)激起輸入陽(yáng)離子電流。為了使受體的脫敏最小化，遵循兩次應(yīng)用辣椒素之間的最小間隔為一分鐘。在控制期間(p6riodecontrme)(只使辣椒素的響應(yīng)穩(wěn)定化)之后，待測(cè)試的化合物僅僅在給定濃度(10nM或者O.lnM濃度)下應(yīng)用4~5分鐘時(shí)間，在此過(guò)程中進(jìn)行多次辣椒素+化合物的測(cè)試(得到最大抑制作用)。結(jié)果表示以控制的辣椒素響應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)。對(duì)于以lOnM-0.1nM濃度進(jìn)行測(cè)試的本發(fā)明最活性化合物，辣祐又素響應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)為20%-100%(參看在表2中的實(shí)例)。因此，本發(fā)明的化合物是TRPV1型受體的在體有效拮抗劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>小鼠角膜刺激測(cè)試由于角膜最受到c纖維神經(jīng)支配的一種器官，所以在角膜處很容易評(píng)價(jià)辣椒素的刺激特征。在這種情況下，根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)，在動(dòng)物角膜的表面上施用很微量的辣椒素(2iliL,濃度160pM),將導(dǎo)致一定量的與刺激有關(guān)而且4艮容易列舉的定型化行為(comportementsstereotypes)。其中，注意到眨眼、用同側(cè)的前爪摩4察滴注后的眼睛、用兩前爪摩纟察臉、用后爪摩擦同側(cè)的面部等。觀察到上述行為的持續(xù)時(shí)間不超過(guò)2分鐘，然后動(dòng)物又恢復(fù)了其正常的活動(dòng)。另外其外表也是正常的。小鼠不會(huì)豎毛蜷曲在角落里，也不會(huì)發(fā)展為任何可觀察到的痛苦跡象。可以得出結(jié)論，在上述劑量下的辣椒素的作用時(shí)間小于2分鐘。方法學(xué)總結(jié)該系列實(shí)驗(yàn)的原理是確定本發(fā)明的化合物是否能夠影響由給定量的辣椒素所誘發(fā)的行為響應(yīng)。開(kāi)始時(shí)將辣椒素在DMSO中稀釋到25mM,并為了其最終使用在具有10y。的Tween80的生理血清中進(jìn)行稀釋。從控制研究可以看出，在上述條件下溶劑沒(méi)有任何影響。在實(shí)踐中，待測(cè)試的化合物(在DMSO中被制備成25mM并為了它們的最終使用在具有10%的Tween80的生理血清中稀釋到500)liM的最高濃度)通過(guò)在角膜表面局部施用給藥低于2pL的體積，0分鐘后施用辣椒素。動(dòng)物接受的眼滴注量是2pL的160pM辣椒素溶液(如在前面所指出地進(jìn)行制備)。在滴注之后2分鐘的觀察期間，對(duì)每只動(dòng)物計(jì)數(shù)用同側(cè)前爪多次摩擦被滴注的眼睛的次數(shù)。對(duì)于給定組，如下計(jì)算出保護(hù)百分?jǐn)?shù)(pourcentagedeprotection):P=1OO-((用化合物處理的組的搔抓平均數(shù)/用溶劑處理的組的搔抓平均數(shù))x100)對(duì)于每一組動(dòng)物(1!=用本發(fā)明化合物測(cè)試的動(dòng)物數(shù))，使保護(hù)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行平均。在此模型中，對(duì)于最高活性的本發(fā)明化合物，使用500pM濃度時(shí)，計(jì)算出的保護(hù)百分?jǐn)?shù)為20~100%(參見(jiàn)表3的實(shí)施例)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明最高活性的化合物阻斷了由刺激TRPV1受體所誘發(fā)的效應(yīng)。因此本發(fā)明的化合物可用于制備藥物，特別是用于制備用來(lái)預(yù)防或治療其中涉及到TRPV1型受體的病理的藥物。因此，按照其另一方面，本發(fā)明的目的是藥物，其含有通式(I)化合物或者可藥用鹽，還或者所述化合物的水合物或溶劑化物。所述藥物可用于治療用途，特別是用于預(yù)防和/或治療疼痛和炎癥、慢性疼痛、神經(jīng)疼痛(創(chuàng)傷性、糖尿病性、代謝性、感染性、中毒性、抗癌治療誘發(fā)的疼痛或醫(yī)原性(hiatrog^ie)疼痛)、(骨)關(guān)節(jié)炎性疼痛、風(fēng)濕性疼痛、纖維肌痛(fibromyagies)、背部疼痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、面部神經(jīng)痛、頭痛、偏頭痛、牙疼、燒傷痛、日光灼傷、叮或咬痛、后皰疹性神經(jīng)痛、肌肉疼痛、(中樞和/或外周)神經(jīng)壓迫疼痛、髓和/或大腦創(chuàng)傷痛、(髓和/或大腦)局部缺血疼痛、神經(jīng)變性疼痛、(髓和/或大腦)出血性血管意外的疼痛、后休克疼痛。本發(fā)明化合物可用于制備用來(lái)預(yù)防和/或治療泌尿科疾病，如膀胱機(jī)能亢進(jìn)、膀胱反射亢進(jìn)、膀胱不穩(wěn)定、失禁癥、尿急、尿失禁、膀胱炎、腎絞痛、盆腔過(guò)敏和盆腔疼痛等的藥物。本發(fā)明化合物可用來(lái)制備用于預(yù)防和/或治療婦科疾病，比如外陰痛、與輸卵管炎有關(guān)的疼痛、痛經(jīng)有關(guān)的疼痛的藥物。還可以使用上述產(chǎn)品以制備用于預(yù)防和/或治療胃腸疾病比如胃食管反流病(d6sordredur爸flexegastroesophagique)、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、功能性消化不良、結(jié)腸炎、IBS、Crohn疾病、胰腺炎、食道炎、肝絞痛的藥物。本發(fā)明化合物還可用來(lái)制備用于治療糖尿病的藥物。同樣，本發(fā)明的產(chǎn)品可用在預(yù)防和/或治療呼吸疾病，比如。孝喘、咳嗽、COPD、支氣管收縮和炎性疾病中。這些產(chǎn)品還可用來(lái)預(yù)防和/或治療牛皮癬、瘙癢癥、皮膚、眼睛或粘膜發(fā)炎、皰滲、帶狀皰疹。本發(fā)明化合物還用來(lái)制備用于治療抑郁癥的藥物。按照本發(fā)明的另一方面，其涉及含有本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。這些藥物組合物含有有效量的至少一種本發(fā)明的化合物，或者所述化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用的賦形劑。所述賦形劑根據(jù)所希望的藥物形式和給藥模式在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的傳統(tǒng)賦形劑中進(jìn)行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、體表(t叩ique)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述通式(I)的活性成分，或其任選的鹽、溶劑化物或水合物可以以單位給藥形式，與傳統(tǒng)的可藥用的賦形劑混合，給予動(dòng)物或人類以預(yù)防和/或治療如上所述的各種疾病或障礙。32適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括口服途徑形式，如片劑、軟膠嚢或硬膠嚢、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液、舌下、含服(buccale)、氣管內(nèi)、目艮內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥的形式、體表、透皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式、直腸和植入物給藥形式。為了體表施用，可以以乳劑、凝膠、油膏或洗劑形式使用本發(fā)明的化合物。作為實(shí)例，本發(fā)明化合物的呈片狀的給藥單一形式，可含有如下的組分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交聯(lián)甲羧纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基-曱基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg按照蓋侖制劑形式(formegaWmque)，所述單位形式的劑量使得能夠每kg體重每日給藥0.001~30mg活性成分?？梢源嬖谔囟ǖ那闆r，在這些情況中更多或更少的劑量是適當(dāng)?shù)?，這些劑量也不超出本發(fā)明的范圍。按照通常的實(shí)踐，對(duì)每一個(gè)病人適當(dāng)?shù)膭┝坑舍t(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)來(lái)確定。按照本發(fā)明的另一方面，其還涉及治療如上指出各種病理的方法，包括對(duì)病人給藥有效劑量的本發(fā)明的化合物，或其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物的一種。權(quán)利要求1.對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物其中X1表示氫原子或鹵素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X2表示氫原子或鹵素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X3和X4彼此獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；Z1，Z2，Z3，Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，至少一個(gè)對(duì)應(yīng)于氮原子和至少一個(gè)對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；在該環(huán)中存在的所述氮原子或多個(gè)氮原子中的一個(gè)被定義為1位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；n等于0，1，2或3；Y表示芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，羥基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，硫羥，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亞烷基或芳基，其中芳基和芳基-C1-C6-亞烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，羥基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，芳基或雜芳基，其中Ra和Rb可以任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示鹵素原子，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，氰基，C(O)NR1R2，NR1R2，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，OC(O)NR1R2，NR3COOR4，NR3CONR1R2，羥基，硫羥，氧代，硫代，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，芳基-C1-C6-亞烷基或芳基；或R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮雜id="icf0002"file="A2007800281610003C1.tif"wi="6"he="5"top="254"left="163"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，高哌嗪基，其中所述基團(tuán)任選被C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基取代；R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基；R5表示C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，芳基-C1-C6-亞烷基，芳基或雜芳基；R6表示氫原子或鹵素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，芳基，芳基-C1-C6-亞烷基，雜芳基，羥基，硫羥，氧代或硫代基；R7表示氫原子，C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-亞烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，芳基，芳基-C1-C6-亞烷基或雜芳基通式(I)化合物的一個(gè)或多個(gè)氮原子可以是氧化形式；為堿或與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于Xi,X2,X3和X4彼此獨(dú)立地選自氫原子或卣素原子或d-CV烷基或d-CV氟代烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，特征在于Xi和X4表示氫原子；X2和X3彼此獨(dú)立地選自氫原子或卣素原子或d-C6-氟代烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，特征在于Z!，Z2,Z3，Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，它們中至少兩個(gè)對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；在該環(huán)中存在的所述氮原子或多個(gè)氮原子中的一個(gè)被定義為l位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；FU和R7如在根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)中所定義。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)化合物，特征在于Z!和Z2表示C(R6)基團(tuán)和Z3和Z4表示氮原子；R6對(duì)應(yīng)于氫原子。6.根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)化合物，特征在于Zl5Z2,Z3,Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，其中一個(gè)對(duì)應(yīng)于氮原子和其他的對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；在該環(huán)中存在的所述氮原子被定義為l位的氮，其任選地被R7取代，而相對(duì)于該參照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)中所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求6的式(I)化合物，特征在于Z!和Z2表示C(R6)基團(tuán)，Z3和Z4彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R6)基團(tuán)，Z3和Z4中的一個(gè)對(duì)應(yīng)于C(R6)基團(tuán)；R6表示氬原子或鹵素原子或d-CV烷基或C,-CV氟代烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(I)化合物，特征在于Z4表示氮原子和Z,,Z2和Z3彼此獨(dú)立地表示C(R6)基團(tuán)；R6表示氫原子或卣素原子或C!-C6-烷基或CrCV氟代烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，特征在于n等于l。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物，特征在于Y表示任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的芳基或雜芳基。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物，特征在于Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或d-CV烷基，C3-CV環(huán)烷基，C3-C-環(huán)烷基-C廣C;r亞烷基，C廣C6-氟代烷基，羥基，C廣C6-烷氧基，(^-07-環(huán)烷基-<:1-0)-亞烷基-O-,其中Ra和Rb可以任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示C!-C6-烷氧基，NEb或羥基。12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物，特征在于Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或C]-CV烷基，CVC7-環(huán)烷基，其中Ra和Rb可以任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的Rc基團(tuán)取代；Rc表示氧代基。13.制備根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物其中X!，X2,X3,X4，Y和n如在根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)中所定義和B表示氯原子，與通式(V)的胺在溶劑中反應(yīng)，RaRbN':4(v)其中Z!,Z2,Z3，Z4,Ra和Rb如在根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)中所定義。14.制備根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物(IV)其中X,,X2,X3,X4，Y和n如在根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)中所定義和B表示羥基，與通式(V)的胺在偶聯(lián)劑和堿存在下在溶劑中反應(yīng)H,N、、HRaRbN'(V)其中Z!，Z2,Z3,Z4,Ra和Rb如在根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)中所定義,15.式(Va)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>16.式(Vb)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>17.藥物，特征在于它包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或式(I)化合物的可藥用的鹽或水合物或溶劑化物。18.藥物組合物，特征在于它包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或這種化合物的可藥用的鹽，水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用的賦形劑。19.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用來(lái)預(yù)防或治療其中涉及TRPV1類型受體的病理。20.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用來(lái)預(yù)防或治療疼痛、炎癥、泌尿科疾病、婦科疾病、胃腸疾病、呼吸疾病、牛皮癬、瘙癢癥、皮膚、眼睛或粘膜發(fā)炎、皰疹、帶狀皰滲等或治療抑郁癥或糖尿病。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)化合物其中X₁表示氫原子或鹵素原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₃-亞烷基，C₁-C₆-氟代烷基，氰基，C(O)NR₁R₂，硝基，C₁-C₆-硫代烷基，-S(O)-C₁-C₆-烷基，-S(O)₂-C₁-C₆-烷基，SO₂NR₁R₂，芳基-C₁-C₆-亞烷基，芳基或雜芳基，芳基和雜芳基任選地被取代；X₂表示氫原子或鹵素原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₃-亞烷基，C₁-C₆-氟代烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₆-亞烷基-O-，C₁-C₆-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR₁R₂，C₁-C₆-硫代烷基，-S(O)-C₁-C₆-烷基，-S(O)₂-C₁-C₆-烷基，SO₂NR₁R₂，芳基-C₁-C₆-亞烷基，芳基或雜芳基，芳基和雜芳基任選地被取代；X₃和X₄彼此獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₃-亞烷基，C₁-C₆-氟代烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₆-亞烷基-O-，C₁-C₆-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR₁R₂，硝基，NR₁R₂，C₁-C₆-硫代烷基，-S(O)-C₁-C₆-烷基，-S(O)₂-C₁-C₆-烷基，SO₂NR₁R₂，NR₃COR₄，NR₃SO₂R₅，芳基-C₁-C₆-亞烷基，芳基或雜芳基，芳基和雜芳基任選地被取代；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄彼此獨(dú)立地表示氮原子或C(R₆)基團(tuán)；n等于0，1，2或3；Y表示任選地被取代的芳基或雜芳基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₃-亞烷基，C₁-C₆-氟代烷基，羥基，C₁-C₆-烷氧基，C₃-C₇-環(huán)烷基-C₁-C₆-亞烷基-O-，C₁-C₆-氟代烷氧基，芳基或雜芳基，Ra和Rb可以任選地被取代；它們?yōu)閴A或與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物形式。制備方法和治療應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D401/12GK101495469SQ200780028161公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2006年7月24日發(fā)明者A·馬蘭達(dá),L·杜博伊斯,Y·埃文諾申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特