專利名稱：：四唑取代的芳基酰胺類的制作方法四唑取代的芳基酰胺類本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體相關(guān)的疾病的化合物，更具體地涉及可用于治療泌尿生殖、疼痛、腸胃和呼吸疾病、疾患和病癥的P2X3和/或P2X;j/3拮抗劑。膀胱負責兩種重要的生理功能尿儲存和尿排空。這一過程牽涉兩個主要步驟(l)膀胱逐漸充盈，直至膀胱壁張力升至闊值水平以上；和(2)發(fā)生一種稱為排尿反射的神經(jīng)反射，使膀胱排空，或者如果不能的話，至少導致有意識的排尿欲望。盡管排尿反射是自主性脊髓反射，但它也可以被大腦皮層或大腦中的中樞抑制或介導。噤呤經(jīng)由細胞外嘌呤受體發(fā)揮作用，已被推斷具有多種生理學和病理學作用。(參見，Burnstock(1993)藥物發(fā)展研究(DrugDev.Res.)28:195-206)。ATP和在更低程度上的腺苷能夠刺激感覺神經(jīng)末梢，導致強烈的疼痛和感覺神經(jīng)放電的明顯增加?；诜肿咏Y(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導機理和藥理性質(zhì)，可將ATP受體分為兩大家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受體。P2Y-嘌呤受體是G蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤受體是ATP門控陽離子通道家族。已知嘌呤能受體、特別是P2X受體形成同型多聚體或異型多聚體。迄今，已經(jīng)克隆了若干P2X受體亞型的cDNA，包括六種同聚受體P2&、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、和P2X和三種異聚受體P2X2,3、P2X4/6、P2X^(例如參見，Chen等(1995)自然(Nature)377:428-431;Lewis等(1995)自然(Nature)377:432-435;以及Burnstock(1997)Neurophamacol.36:1127-1139)。也已經(jīng)描述了小鼠基因組P2X3受體亞單位的結(jié)構(gòu)和染色體圖(Souslova等(1997)基因(Gene)195:101-111)。在體外，P2X2與P2X3受體亞單位的共同表達是產(chǎn)生具有在一些感覺神經(jīng)元中所見到的性質(zhì)的ATP-門控電流所必需的(Lewis等(199S)自然(Nature)377:432-435)。P2X受體亞單位見于嚙齒動物和人類膀胱尿路上皮中的傳入神經(jīng)。有數(shù)據(jù)提示，作為膨脹的結(jié)果，ATP可以從膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細胞釋放(Burnstock(1999)解剖學雜志(J.Anatomy)194:335-342;以及Ferguson等(1997)生理學雜志(J.Physiol.)505:503-511)。以這種方式釋放的ATP可以在向位于上皮下組分如尿道上皮下固有層的感覺神經(jīng)元傳遞信息中發(fā)揮作用(Namasivayam等(1999)BJUIntl.84:854-860)。已經(jīng)在大量神經(jīng)元中研究了P2X受體，所述神經(jīng)元包括感覺、交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元(Zhong等(1998)英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)125:771-781)。這些研究表明，嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用，P2X受體調(diào)節(jié)劑有可能可用于治療膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。最近的證據(jù)也提示了內(nèi)源性ATP和噤呤能受體在小鼠傷害感受反應中的作用(Tsuda等(1999)英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)128:1497-1504)。已經(jīng)顯示ATP誘導的脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上P2X受體的活化刺激谷氨酸的釋放，谷氨酸是一種參與傷害感受信號的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)(Gu和MacDermott，自然(Nature)389:749-753(1997))。已經(jīng)在牙髓中的傷害感受神經(jīng)元上鑒定了P2X3受體(Cook等，自然(Nature)387:505-508(1997))。通過活化傷害感受性感覺神經(jīng)末梢上含有P2X3和/或P2Xm的受體，從受傷細胞釋放的ATP因而可以引起疼痛。這與在人水皰基礎(chǔ)模型中皮內(nèi)施用ATP誘發(fā)疼痛是一致的(Bleehen，英國藥理學雜志(BrJPharmacol)62:573-577(1978))。已經(jīng)顯示P2X拮抗劑在動物模型中是止痛齊'j(Driessen和Starke，NaunynSchmiedebergsArchPharmacol350:618-625(1994))。這一證據(jù)提示P2X2和P2X3與傷害感受有關(guān)，以及P2X受體調(diào)節(jié)劑有可能用作止痛劑。其他研究者已經(jīng)表明P2X3受體在人類結(jié)腸中表達，并且與正常結(jié)腸相比，其在發(fā)炎的結(jié)腸中以更高的水平表達(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13:365-69)。其他研究者已經(jīng)將P2X3受體與檢測腸內(nèi)的膨脹或管腔內(nèi)壓力，以及引起反射性收縮相關(guān)聯(lián)(Bian等，生理學雜志(JPhysiol)(2003)551.1:309-22),并且將這與結(jié)腸炎相聯(lián)系(G.Wynn等，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol(2004)287:G647-57)。IngeBrouns等(AmJRespirCellMolBiol(2000)23:52畫61)發(fā)現(xiàn)P2X3受體在肺神經(jīng)上皮體(NEBs)中表達，暗示該受體與肺內(nèi)的疼痛傳遞有關(guān)。最近，其他人已經(jīng)將P2X2和P2X3受體與肺NEBs中的p02檢測相關(guān)聯(lián)(Rong等，神經(jīng)科學雜志(JNeurosci)(2003)23(36):11315-21)。因此需要作為P2X受體調(diào)節(jié)劑的化合物，包括P2X3和P2X2/3受體拮抗劑，以及需要治療由P2X3和/或P2X2/3受體介導的疾病、疾患和病癥的方法。本發(fā)明滿足這些需要以及其他需要。本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的四唑基；R"是任選取代的苯基、任選取代的吡咬基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基或任選取代的瘞吩基；W是氫、Ci6烷基、雜-d—6烷基或氰基；W是氫、C^烷基或雜-C"烷基；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成C^碳環(huán)；R5是d-6烷基、雜-d—6烷基、卣代-Q—6烷基、N-Cw烷基氨基、N，N-二-(Cl6烷基)-氨基、Cw環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3_7環(huán)烷基-d-6烷基、雜芳基-C^烷基、雜環(huán)基-Ci6烷基、芳氧基-Cw烷基、-(CRaRb)m-C(0)-R8，其中m是0或1;Ra和Rb各自獨立地是氬或d—6烷基；且R8是氫、d-6烷基、雜-Q-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、7雜環(huán)基、C3—7環(huán)烷基-CL6烷基、芳基-Cw烷基、雜芳基-d.6烷基、雜環(huán)基-d-6烷基、Cw環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-CL6烷基、芳氧基-Cw烷基、雜芳氧基-d，6烷基、雜環(huán)基氧基-Cw烷基或-NR9111、其中W是氫或d-6烷基；且R"是氫、C"烷基、雜-C,-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Cw環(huán)烷基-d.6烷基、芳基-C^烷基、雜芳基-C^烷基或雜環(huán)基-d，6烷基；或R4和R5與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的C^碳環(huán)；或R"和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個或兩個雜原子的(:4-6雜環(huán)，所述雜原子各自獨立地選自O、N和S;或R3、R"和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個或兩個氮原子的六元雜芳基，并且其任選被鹵素、氨基或C^烷基取代；F^是C^6烷基、C"烷氧基、卣素、Cw卣代烷基或氰基；前提是當R'是四唑-l-基，！^是4-曱基-苯基，W是甲基，W是氫且W是氫時，則R5不是呋喃-2-基。本發(fā)明還提供包含這些化合物的藥物組合物、使用這些化合物的方法和制備這些化合物的方法。除非另外指出，下列用在本申請包括說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意，說明書和隨附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"包括復數(shù)的指代物，除非上下文中另外清楚地指明。"激動劑"意指增強另一化合物或受體位點活性的化合物。"烷基"意指含有一至十二個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴基團，其僅由碳和氫原子組成。"低級烷基"是指一至六個碳原子的烷基，即d-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。"烯基，，意指含有至少一個雙鍵的二至六個碳原子的直鏈一價烴基或三至六個碳原子的支鏈一價烴基，例如，乙烯基、丙烯基等。8"炔基，，意指含有至少一個三鍵的二至六個碳原子的直鏈一價烴基或三至六個碳原子的支鏈一價烴基，例如，乙炔基、丙炔基等。"亞烷基，，意指一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基，或三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"烷氧基，，和"烷基氧基"可互換使用，意指式-OR基團，其中R是如本文所定義的烷基基團。烷氧基基團的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。"烷氧基烷基，，意指式Ra-0-Rb-基團，其中Ra是烷基，且Rb是亞烷基，均如本文所定義。示例性烷氧基烷基例如包括2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-曱氧基乙基、l-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基羰基"意指式-R，-R"基團，其中R，是氧代，且R"是如本文所定義的烷基。"烷基磺酰基"意指式-R，-R"基團，其中R，是-SOr，且R"是如本文所定義的烷基。"烷基磺酰基烷基"意指式-R，-R"-R"，基團，其中R，是亞烷基，R"是-S02-,且R，"是如本文所定義的烷基。"烷基氨基"意指式-NR-R'基團，其中R是氫或烷基，且R'是如本文所定義的烷基。"烷氧基氨基"意指式-NR-OR'基團，其中R是氫或烷基，且R'是烷基，如本文所定義。"烷硫基"意指式-SR基團，其中R是如本文所定義的烷基。"氨基烷基"意指基團-R-R'，其中R'是氨基且R是如本文所定義的亞烷基。"氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、l-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基，，的氨基部分可以被烷基取代一次或兩次，分別得到"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烷基氨基烷基"包括甲基氨基曱基、甲基氨基乙基、曱基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"包括二甲基氨基甲基、二曱基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氨基烷氧基"意指基團-OR-R'，其中R'是氨基，R是如本文所定義的亞烷基。"烷基磺酰氨基"意指式-NR'S02-R基團，其中R是烷基，且R'是氫或烷基。"氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲?；榛?意指式-R-O-C(O)-NR'R"的基團，其中R是亞烷基，且R，、R"各自獨立地是氫或如本文所定義的烷基。"炔基烷氧基"意指式-O-R-R'的基團，其中R是亞烷基，且R'是如本文所定義的炔基。"拮抗劑"意指減少或阻止另一種化合物或受體位點作用的化合物。"芳基"意指包含單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)的一價環(huán)狀芳烴基團。芳基可以如本文所定義任選地被取代。芳基基團的實例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奠基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基異亞丙基、苯并二惡烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并5悉嗪基、苯并S惡嗪酮基、苯并哌咬基、苯并哌。秦基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氬化的衍生物。"芳基烷基"和"芳烷基，，可以互換使用，意指基團-RaRb,其中Ra是亞烷基，且Rb是芳基，其如本文所定義；例如苯基烷基，例如千基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-曱基戊基等是芳基烷基的實例。"芳基磺?；?意指式-S02-R的基團，其中R是如本文所定義的芳基。"芳氧基"意指式-O-R的基團，其中R是如本文所定義的芳基。"芳烷氧基"意指式-O-R-R"的基團，其中R亞烷基，且R，是芳基，其如本文所定義。"氰基烷基"意指式-R，-R"基團，其中R，是如本文所定義的亞烷基，10且R"是氰基或腈。"環(huán)烷基"意指包含單環(huán)或二環(huán)的一價飽和碳環(huán)基團。環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，除非另外特別標明，否則其中每一取代基獨立地是羥基、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基基團的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。"環(huán)烷基烷基"意指式-R，-R"基團，其中R，是亞烷基，且R"是環(huán)烷基，其如本文所定義。"雜烷基"意指如本文所定義的烷基，其中一個、兩個或三個氫原子已被取代基所代替，所述取代基獨立地選-ORa、-NRbRe和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))，不言而喻該雜烷基的連接點是在碳原子上的，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Re彼此獨立地是氬、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當n是0時，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當n是l或2時，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。代表性實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基曱基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-l-曱基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺?；鶗趸被酋；一被酋；?、曱基氨基磺?；谆?、曱基氨基磺酰基乙基、曱基氨基磺酰基丙基等。"雜芳基"意指5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團，其具有至少一個芳環(huán)，該芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，不言而喻雜芳基的連接點位于芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選地如本文所定義那樣被取代。雜芳基基團的實例包括但不限于任選被取代的咪唑基、噴、唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、瘞二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并塞吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡咬基、吡咯基、吡唑基、嘧咬基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并^惡唑基、苯并W惡二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、會溱基、萘啶基、蝶啶基、呼唑基、氮雜簞基、二氮雜萆基、吖咬基等，包括其部分氫化的衍生物。"雜芳基烷基，，或"雜芳烷基"意指式-R-R'的基團，其中R是亞烷基，且R'是雜芳基，其如本文所定義。"雜芳基磺酰基"意指式-S02-R的基團，其中R是如本文所定義的雜芳基。"雜芳氧基"意指式-O-R的基團，其中R是如本文所定義的雜芳基。"雜芳烷氧基"意指式-O-R-R"的基團，其中R是亞烷基，且R，是雜芳基，其如本文所定義。術(shù)語"鹵代"、"鹵素"和"卣化物，，可以互換使用，是指取代基氟、氯、溴或不典。"鹵代烷基"意指如本文所定義的烷基，其中一個或多個氫已經(jīng)被相同或不同的卣素代替。示例性卣代烷基包括-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基(例如-CF3)等。"鹵代烷氧基"意指式-OR基團，其中R是如本文所定義的卣代烷基基團。示例性卣代烷氧基是二氟甲氧基。"雜環(huán)氨基"意指飽和的環(huán)，其中至少一個環(huán)原子是N、NH或N-烷基，且其余環(huán)原子形成亞烷基基團。"雜環(huán)基"意指包含一個至三個環(huán)的一價飽和基團，其含有l(wèi)、2或3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以任選地如本文所定義那樣被取代。雜環(huán)基基團的實例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌噪基、高哌*基、氮雜簞基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、峻溱基、嘧咬基、^悉唑烷基、異嗜、唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異蓉唑烷基、查寧環(huán)基、會啉基、異會啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噢唑烷基、苯并5惡唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氫吹喃基、四氫吹喃基、二氫吡喃基、四氫處喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氬奮啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。"雜環(huán)基烷基"意指式-R-R，基團，其中R是亞烷基，且R'是雜環(huán)基，其如本文所定義。"雜環(huán)基氧基"意指式-OR基團，其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基烷氧基"意指式-OR-R'基團，其中R是亞烷基，且R'是雜環(huán)基，其如本文所定義。"羥基烷氧基"意指式-OR基團，其中R是如本文所定義的羥基烷基。"羥基烷基氨基"意指式-NR-R'基團，其中R是氫或烷基，且R'是羥基烷基，其如本文所定義。"羥基烷基氨基烷基"意指式-R-NR'-R"基團，其中R是亞烷基，R'是氫或烷基，且R"是幾基烷基，其如本文所定義。"羥基羰基烷基"或"羧基烷基"意指式R-(CO)-OH的基團，其中R是如本文所定義的亞烷基。"羥基烷基氧基羰基烷基"或"羥基烷氧基羰基烷基，，意指式-R-C(O)-O-R-OH的基團，其中每個R是亞烷基，并且其可以是相同的或不同的。"羥基烷基"意指如本文所定義的烷基基團，其被一個或多個、優(yōu)選一個、兩個或三個羥基取代，前提是同一碳原子攜帶不超過一個羥基基團。代表性實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基曱基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-l-羥基曱基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。"羥基環(huán)烷基"意指如本文所定義的環(huán)烷基基團，其中該環(huán)烷基中的一個、兩個或三個氫原子已被羥基取代基代替。代表性實例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。"脲，，或"脲基"意指式-NR'-C(O)畫NR"R"'基團，其中R'、R"和R"'各自獨立地是氬或烷基。"氨基甲酸酯"意指式-O-C(O)-NR'R"基團，其中R'和R"各自獨立地是氫或烷基。"羧基"意指式-O-C(O)-OH的基團。"磺酰氨基"意指式-S02-NR'R"基團，其中R'、R"和R'"各自獨立地是氫或烷基。"任選取代的"當與"芳基"、"苯基，，、"雜芳基"、"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基，，一起使用時，表示任選地獨立地被一個至四個取代基、優(yōu)選一個或兩個取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、卣素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、卣代烷基、囟代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R"VCOOR(其中n是0至5的整數(shù)，R，和R"獨立地是氬或烷基，且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR，R")n-CONRaRb(其中n是0至5的整數(shù)，R，和R，，獨立地是氬或烷基，且Ra和Rb彼此獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"芳基"、"苯基，，、"雜芳基"、"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"的某些優(yōu)選的任選取代基包括烷基、卣素、卣代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺?；８鼉?yōu)選的取代基是曱基、氟、氯、三氟甲基、曱氧基、氨基和曱磺?；?。"離去基團"意指具有在合成有機化學中與之有關(guān)的常規(guī)含義的基團，即在取代反應條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于卣素、烷烴磺酰氧基或亞芳基磺酰氧基，例如曱磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和瘞吩基氧基、二卣代膦酰氧基、任選取代的節(jié)氧基、異丙氧基、酰氧基等。"調(diào)節(jié)劑"意指與靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定義的激動劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地"意味著隨后所述的事件或情況可以但是不一定發(fā)生，該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和不發(fā)生的情形。"疾病"和"疾病狀態(tài)"意指任何疾病、疾患、癥狀或適應征。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"意指在就其所描述的反應條件下是14惰性的溶劑，例如包括苯、曱苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、曱基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，本發(fā)明反應中所使用的溶劑是惰性溶劑。"可藥用的"意思是可用于制備藥物組合物，其一般是安全的、無毒的，且在生物學上和其他方面都不是不可取的，包括獸醫(yī)以及人類藥用可接受的。化合物的"可藥用鹽"意指這樣的鹽，它們是如本文所定義的可藥用的，并且具備母體化合物的所期望的藥理活性。這類鹽包括與無機酸或有機酸生成的酸加成鹽，所述無機酸諸如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸諸如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-曱苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者與有機或無機堿配位形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的可藥用鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鉀、鋅和鎂所生成的鹽。應當理解的是，所有涉及可藥用鹽時，包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型)。"保護基"或"保護基團"指的是在合成化學的常規(guī)含義中，可以選擇性阻斷多官能團化合物的一個反應部位從而使得可以在另一個未被保護的反應部位上選擇性進行化學反應的基團。本發(fā)明的某些方法依賴于保護基團來阻斷反應物中存在的反應性的氮和/或氧原子。例如，術(shù)語"氨基保15護基團"和"氮保護基"在文中可以互換使用，并且指的是那些在合成過程中旨在保護氮原子不發(fā)生不希望的反應的有機基團。氮保護基的實例包括但不限于三氟乙?；⒁阴０被⑵S基(Bn)、芐氧基羰基(芐氧羰基，CBZ)、對-甲氧基千氧基羰基、對-硝基千氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于除去并且能經(jīng)受住隨后的反應的基團。"溶劑合物"指的是包含化學計量量或非化學計量量溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固態(tài)捕獲固定摩爾比溶劑分子從而形成溶劑合物的傾向。如果所述溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，當所述溶劑是醇時，所形成的溶劑合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水與一分子所述物質(zhì)的組合形成的，其中所述水保留其H20的分子狀態(tài)，該類組合能形成一種或多種水合物。"個體"指的是哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指的是哺乳動物類的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長目動物如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語"個體"不表示特定的年齡或性別。"尿道病癥"或"尿路病"可與"尿道癥狀"互換使用，意指尿道的病理性變化。尿道病癥的實例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口阻塞、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏反應等。"與尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)"或"尿道疾病狀態(tài)"或"尿路病"可與"尿道癥狀"互換4吏用，意指尿道的病理性變化，或者膀胱平滑肌或其神經(jīng)支配的功能障礙，其導致紊亂的尿儲存或排空。尿道癥狀包括但不限于活動過度型膀胱(也稱為逼肌活動過度)、出口阻塞、出口機能不全和骨盆超敏反應。"活動過度型膀胱"或"逼肌活動過度，，包括但不限于表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定型膀胱收縮、括約肌痙攣、逼尿肌反射亢進(神經(jīng)源性膀胱)、逼肌不穩(wěn)定性等的癥狀上的變化。"出口阻塞"包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄病、肺瘤、低流動速率、起始排尿困難、尿急、恥骨弓上疼痛等。"出口機能不全"包括但不限于尿道運動過強、內(nèi)因性括約肌缺陷、混合型失禁、壓力性尿失禁等。"骨盆超敏反應"包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)(細胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪九痛、活動過度型膀胱等。"呼吸病癥"是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哞喘、支氣管痙攣等。"腸胃病癥"("GI病癥，，)是指，但不限于，腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、膽絞痛和其它膽病癥、腎絞痛、腹瀉支配型(diairhea-dominant)IBS、與GI膨脹相關(guān)的疼痛等。"疼痛"包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙齒疼痛；經(jīng)前期疼痛；中樞性疼痛；由灼傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損害；間質(zhì)性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；外傷后損害；或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。"治療有效量，，意指施與受試者以治療疾病狀態(tài)時，足以實現(xiàn)對這類疾病狀態(tài)的治療的化合物的量。"治療有效量，，將視化合物、被治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴重性、個體的年齡與相對健康、施與的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷和其他因素而不同。術(shù)語"如上所定義的那些"和"本文所定義的那些"當涉及變量時包括該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義，如果有的話。"治療"疾病狀態(tài)包括(i)預防所述疾病狀態(tài)，即致使可能暴露于或者易患所述疾病狀態(tài)但是^床臨,癥狀。(ii)抑制所述疾病狀態(tài)，即阻止所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或者(iii)緩解所述疾病狀態(tài)，即致使所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時性或永久性消退。當涉及化學反應時，術(shù)語"處理"、"接觸，，和"反應"意思是在適當條件下加入或混合兩種或多種試劑，以產(chǎn)生所指和/或所期的產(chǎn)物。應當理解的是，產(chǎn)生所指和/或所期的產(chǎn)物的反應可能不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而引起，即在混合物中可能產(chǎn)生一種或多種中間體，其最終導致形成所指和/或所期的產(chǎn)物。一般而言，用于本申請中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0產(chǎn)生，AUTONOMv.4.0是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute計算機系統(tǒng)。利用ISIS⑧2.2版繪制本文所顯示的化學結(jié)構(gòu)。任何出現(xiàn)在本文結(jié)構(gòu)中碳、氧或氮原子上的開放化合價表示存在氫原子。當在結(jié)構(gòu)中存在手性中心但沒有顯示該手性中心的具體立體化學時，與該手性結(jié)構(gòu)相關(guān)的兩種對映異構(gòu)體均包含在該結(jié)構(gòu)中。本文指出的所有專利和出版物都以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。在式I的許多實施方案中，112是任選取代的苯基，諸如任選被d-6烷基、d-6烷氧基、卣素、d-6閨代烷基、雜-d—6烷基、C,—6烷基磺?；蚯杌械娜我粋€取代一次、兩次或三次的苯基。在某些實施方案中，W是被卣素或甲基取代一次或兩次的苯基。在式i的許多實施方案中，ie是在4-位上被甲基或囟素取代并且在2-和6-位上任選被卣素取代的苯基。在式I的許多實施方案中，議2是在4-位上被甲基或卣素取代并且在2-位上任選被卣素取代的苯基。在式I的某些實施方案中，W是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯_4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-曱基-苯基。在式I的某些實施方案中，R^是4-曱基-苯基或4-氯-苯基。在式I的某些實施方案中，W是4-甲基-苯基。在式I的某些實施方案中，W是2-氟-4-曱基-苯基。在式I的某些實施方案中，議2是2-氯-4-氟-苯基。在式I的某些實施方案中，W是4-氯-2-氟-苯基。在式I的某些實施方案中，112是2，4-二氯-苯基。在式I的某些實施方案中，W是2，4-二氟-苯基。在式I的某些實施方案中，W是2-氯-4-甲基-苯基。在式I的許多實施方案中，W是任選取代的吡咬基。示例性吡咬基包括吡啶-2-基和吡咬-2-酮-l-基，各自任選被Cb6烷基、Cw烷氧基、卣素、Cw卣代烷基、雜-d—6烷基、d—6烷基磺?；蚯杌械娜我粋€取代一次、兩次或三次。優(yōu)選的吡咬基包括4-甲基-吡咬-2-基、4-氟-吡咬-2-基和4-曱基-吡淀-2-酮-l-基。在式I的某些實施方案中，議2是在5-位上被曱基或鹵素取代的吡啶2-基。在式I的某些實施方案中，R^是在5-位上被曱基或鹵素取代并在3-位上任選被卣素取代的吡啶2-基。在式I的某些實施方案中，W是5-曱基-吡啶-2-基、5-氯-吡"定-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-曱基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡咬-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是5-甲基-吡咬-2-基。在式I的某些實施方案中，W是5-氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是5-氟-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，112是5-曱基-3-氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是3，5-二氟-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，le是任選取代的喊噪基。在此類實施方案19中，112可以是6-氯-歧嚷基或6-甲基-峻噪基，優(yōu)選6-氯-峻噪基。在式I的某些實施方案中，W是任選取代的噻吩基。在此類實施方案中，R^可以是任選被C^6烷基或卣素取代的噻吩-2-基。優(yōu)選的噻吩基包括3-曱基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。在式I的許多實施方案中，W是氫。在式I的某些實施方案中，W可以是甲基。在式I的許多實施方案中，W是氫。在式I的許多實施方案中，R^是d-6烷基。在此類實施方案中，優(yōu)選的d—6烷基是甲基。在式I的許多實施方案中，！^是d-6烷基。在此類實施方案中，優(yōu)選的Cw烷基是曱基。在式I的許多實施方案中，W是氫并且I^是d-6烷基，優(yōu)選甲基。在式I的某些實施方案中，113和114是氫。在式I的某些實施方案中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以形成C3.6碳環(huán)。在式I的某些實施方案中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中，R4和Rs與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的C3.6碳環(huán)。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中，W是氫并且W和RS與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中，R3是氫并且R4和R5與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的環(huán)戊基。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個或兩個雜原子的(:4_6雜環(huán)，所述雜原子各自獨立地選自O、N和S。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成哌啶20基或氧雜環(huán)丁基。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成哌啶-3-基或氧雜環(huán)丁-3-基。在式I的某些實施方案中，R3、R"和RS與它們所連接的原子一起形成含有一個或兩個氮原子的六元雜芳基，并且其任選被鹵素、氨基或C"烷基取代。在式I的某些實施方案中，R3、W和R5與它們所連接的原子一起形成雜芳基，所述雜芳基選自2-氧代-l，2-二氫-嘧咬基、吡啶基、嘧淀基、噠*基或噠*基，各自任選被甲基或氨基取代。在式I的某些實施方案中，R3、R"和RS與它們所連接的原子一起形成雜芳基，所迷雜芳基選自2-氧代-l，2-二氫-嘧咬-4-基、2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基、l-甲基-2-氧代-l，2-二氫-嘧咬-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、喊溱-4-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-氨基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。在式I的許多實施方案中，R1是在5-位上任選被C"烷基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，W是在l-位上任選被d-6烷基、卣代-d-6烷基、雜-C,-6烷基、Cw環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-d-6烷基或氰基取代的四唑-5-基。在此類實施方案中，l-位優(yōu)選被Q-6烷基取代。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被d-6烷基、面代-Cw烷基、雜-C"烷基、C^6-環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-d-6烷基或氰基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，R"是在5-位上被C^烷基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上被卣代-d-4烷基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，R^是在5-位上被雜-d—6烷基取代的四唑-l-基，所述雜-Ch6烷基選自羥基-d-6烷基、d-6烷氧基-C,-6烷基、CL6烷基氨基-C"烷基或N，N-二-(C"烷基)-氨基-C"烷基。21在式I的某些實施方案中，W是在5-位上被鹵代-d-6烷基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟甲基、五氟-乙基、l，l-二氟-乙基、1-曱氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-l-甲基-乙基、l-羥基-乙基或二甲基M-甲基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基取代的四唑-l-基。在式I的某些實施方案中，RS是d-6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基、羥基-Cf6烷基、CL6烷硫基-d-6烷基、CL6烷基磺?；?Cp6烷基、氨基-Cw烷基、N-d_6烷基-氨基-Cw烷基、N，N-二-C"烷基-氨基-d-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基-C,-6烷基。在式I的某些實施方案中，RS是被鹵素取代的N-Cw烷基-氨基-C^烷基。在式I的某些實施方案中，W是C,-6烷氧基-C"烷基、羥基-Cw烷基、雜芳基或雜環(huán)基-c"烷基。在式I的某些實施方案中，RS是C"烷氧基-d-6烷基。一個優(yōu)選的d_6烷氧基-C^烷基是曱氧基甲基。在式I的某些實施方案中，W是羥基-d-6烷基。一個優(yōu)選的羥基-C^烷基是羥基甲基。在式I的某些實施方案中，W是雜芳基。在其中R5是雜芳基的某些實施方案中，所述雜芳基可以是吡咬基、嘧咬基、吡噪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異喁唑基、三唑基、噁二唑基、3-氧代-2，3-二氫-異噁唑基、四唑基、咪唑并2，l-W塞喳基、咪唑并l,2-a吡啶基、咪唑并[4,5-b吡。定基和苯并咪唑基，其各自可以任選被獨立地選自d—6烷基、Ci-6烷氧基、C,-6烷氧基-C!-6烷基、卣代-Cw烷基、鹵素、氨基、N-d.6烷基-氨基或N，N-二-(C!-6烷基)-氨基的基團取代一次、兩次或三次。更優(yōu)選地，所述雜芳基可以任選被獨立地選自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、三氟甲基、氨基、曱基氨基或二曱基氨基的基團取代一次或兩次。在其中R5是雜芳基的某些實施方案中，所述雜芳基可以是吡M、嘧咬基、吡溱基、鈦嚷基、吡唑基或噻唑基，其各自可以任選被獨立地選自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二曱基氨基的基團取代一次或兩次。在其中RS是雜芳基的某些實施方案中，所述雜芳基可以是吡咬基、嘧啶基或吡嚷基，其各自可以任選被獨立地選自甲基、氟、氯、氨基、曱基氨基或二曱基氨基的基團取代一次或兩次。在其中RS是雜芳基的式I的某些實施方案中，所述雜芳基可以是噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、p比咬-4-基、？惡唑-2-基、嘧啶-2-基、峻溱-4-基、吡溱-2-基、5-甲基-吡*-2-基、咪唑-l-基、吡唑-l-基、3，5-二甲基-吡哇-l-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-(2-氯-苯基)-l，2,4-噴、二唑-5-基、3-(吡啶-4-基)-[l，2，4]-噁二唑-5-基、喊噪-3-基、2-甲基-吡唑-3-基、漆峻-5-基、1-曱基-咪唑-2-基、6-氯-嘧啶-4-基、4-乙基-[l，2，4-三唑-3-基、1，3，5-三曱基-吡唑畫4-基、1，5-二甲基-吡唑-4-基、1，3-二甲基-吡唑-4-基、3-(2-甲氧基-乙基)-[l,2，4]-噴、二唑-5-基、3-(吡咬-3-基-ll,2，4-、嗯二唑-5-基、四喳-5-基、吡哇-3-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、2-氨基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-噠溱-3-基、3-氧代-2，3-二氫-異噁唑-5-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-[l，3，4卜噁二哇-2-基、4-甲基-異噁唑-3-基、3-三氟甲基-吡唑-l-基、l-甲基-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-l-基、5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-l-基、5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-吡喳-l-基、咪唑并[2，l-b卜瘞唑-6-基、瘞嗤-4-基、2-丙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-3-基、5-氨基-噠溱-2-基、3-氨基-鈦噪-2-基、3-氯-噠嗪-2-基、2-氨基-嘧啶-5-基、l-曱基-咪唑-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-噠嗪-2-基、2-氨基_吡啶_4-基、2-二曱基氨基-嘧啶-5-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-甲基氨基-p比咬-4-基、2-二甲基氨基-敗咬4-基、3-甲基-2-二甲基氨基-吡梵-4-基、嘧，定-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-二曱基M-吡咬-3-基、6-甲基氨基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、2-曱基氨基-嘧啶-5-基、6-曱基-吡啶-3-基、4-曱基-噻唑-2-基、2，6-二曱基-吡啶畫3-基、咪哇并[l，2-ap比咬-2畫基、6-甲基-吡啶畫2-基、1畫乙基曙吡唑-3國基、3-曱基-吡啶-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、l-乙基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、咪唑并[4,5-b吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、1，5-二曱基-吡唑-3-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-曱基-異噁峻-3-基、5-甲基-咪唑-2-基、5-甲氧基-苯并咪唑-2-基和[l，2，4三唑-3-基以及8-甲基-咪唑并l,2-a]吡淀-2-基。在式I的某些實施方案中，RS是雜環(huán)基-Cw烷基。在其中RS是雜環(huán)基-Cw烷基的實施方案中，所述雜環(huán)基-C^烷基可以是雜環(huán)基-甲基，諸如嗎啉代曱基、哌咬基-甲基、哌嗪基-甲基、硫代嗎啉基甲基、吡咯烷基曱基或氮雜環(huán)丁基曱基，其各自的雜環(huán)基部分可以任選被獨立地選自曱基、甲氧基、卣素、曱磺?；?、氧代或乙?；幕鶊F取4戈一次或兩次。在其中議5是雜環(huán)基甲基的實施方案中，所述雜環(huán)基曱基可以是嗎啉-4-基-甲基、4-曱磺酰基-哌溱-l-基-甲基、4-乙?；?哌*-1-基-甲基、哌啶-l-基、硫代嗎啉-4-基-甲基、4-甲基-哌嗪-l-基-甲基、3-氧代-哌嗪-l-基-曱基、3-甲氧基-哌啶-l-基-曱基、4-甲氧基-哌啶-l-基-甲基、4-羥基-哌啶-l-基-甲基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基-甲基、3-羥基-吡咯烷-l-基-甲基、氮雜環(huán)丁-3-基-甲基、4-甲磺?；?哌啶-l-基-甲基、4-氟-哌啶l-基-甲基、4-乙?；?3-甲基-哌溱-l-基-甲基、4-乙?；?3，5-二曱基-哌嗪-l-基-甲基、2，6-二甲基-嗎啉-4-基-甲基、4，4-二氟-哌啶1-基-甲基、3-氟-哌啶l-基-甲基、4-甲基-4-羥基-哌咬1-基-甲基或3-氟-4-曱氧基-膝咬l-基-甲基。在式I的某些實施方案中，R5是羥基甲基、甲氧基甲基、吡噪-2-基或5-甲基-吡溱-2-基。在式I的某些實施方案中，RS是羥基甲基。在式I的某些實施方案中，R5是甲氧基甲基。在式I的某些實施方案中，R5是吡嚷-2-基。在式I的某些實施方案中，RS是5-甲基-吡嗪-2-基。在式I的某些實施方案中，R^是在5-位上任選被Cw烷基、鹵代-Cw烷基、d-6烷氧基-CL6烷基、羥基-Cw烷基、C^烷基氨基-C^6烷基、N，N-二-(CL6烷基)-氨基-d,6烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C"烷基取代的四喳-l-基；W是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-曱基-苯基；議3是氬；R4是氫或甲基；且RS是d-6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基、羥基-Cw烷基、d-6烷硫基-C^烷基、d—6烷基磺?；?CL6烷基、氨基-d-6烷基、N-Ci6烷基-氨基-Ci—6烷基、N，N-二-d-6烷基-氨基-d.6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基-Cw烷基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-C，-6烷基、Ci6烷氧基-d—6烷基、羥基-d—6烷基、d-6烷基氨基-C^烷基、N，N-二-(C^6烷基)-氨基-d-6烷基、<:3_6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-d—6烷基取代的四峻-l-基；112是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-p比啶-2-基、5-氟-他咬-2-基、5-曱基-3-氟-吡啶-2-基、5-曱基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；W是氫；W是氫或甲基；且RS是d.6烷基、d-6烷氧基-Cw烷基、羥基-C^烷基、d-6烷硫基-CL6烷基、d—6烷基磺?；?d-6烷基、氨基-d-6烷基、N-CL6烷基-氨基-d—6烷基、N，N-二-Cw烷基-氨基-Cw烷基、C^環(huán)烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基-C^烷基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-Cw烷基、d-6烷氧基-d-6烷基、羥基-CL6烷基、C^-環(huán)烷基或C3.6環(huán)烷基-d.6烷基取代的四唑-l-基；議2是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-曱基-苯基；W是氫；W是氫或甲基；且R5是羥基甲基；甲氧基甲基；嗎啉-4-基曱基;任選地在4-位上被甲基、曱磺?；蛞阴；〈倪哙?l-基甲基；l，l，-二氧代-硫代嗎啉-l-基；任選被獨立地選自曱基、曱氧基或卣素的基團取代一次或兩次的哌啶-l-基-曱基；吡啶基；嗜咬基；吡嚷基；喊噪基；吡唑基；或蓉哇基；其中吡咬基、嘧咬基、吡漆基、噠嚷基、吡唑基和噻唑基各自可以任選被獨立地選自甲基、甲基氨基、二甲基氨基和卣素的基團取代一次或兩次。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選凈皮CL6烷基、囟代-d.6烷基、d—6烷氧基-d-6烷基、羥基-CL6烷基、d-6烷基氨基-C,-6烷基、C3.6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C^烷基取代的四唑-l-基；W是5-曱基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-P比咬-2-基、5-曱基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡咬-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；W是氫；W是氫或甲基；且RS是羥基甲基；甲氧基甲基；嗎啉-4-基甲基；任選地在4-位上被甲基、甲磺?；蛞阴；〈倪哙?l-基甲基；l，l,-二氧代-硫代嗎啉-l-基；任選被獨立地選自甲基、甲氧基或卣素的基團取代一次或兩次的哌啶-l-基；吡梵基；嗜淀基；吡嚷基；噠漆基；他峻基；或瘞喳基；其中吡淀基、嘧咬基、吡溱基、鈦溱基、吡唑基和噻唑基各自可以任選被獨立地選自曱基、甲基氨基、二甲基氨基和鹵素的基團取代一次或兩次。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被C^烷基、囟代-d-6烷基、d-6烷氧基-d—6烷基、羥基-Cw烷基、C3—6-環(huán)烷基或Ci6環(huán)烷基-d-6烷基取代的四唑-l-基；W是4-曱基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；W是氫；且R"和RS—起形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中，R1是在5-位上任選被d.6烷基、囟代-Cw烷基、CL6烷氧基-CL6烷基、羥基-d.e烷基、d-6烷基氨基-CL6烷基、C3.6-環(huán)烷基或C^環(huán)烷基-Cb6烷基取代的四唑-l-基；W是5-甲基-吡"定-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-他咬-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡咬-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R3是氫；且114和115—起形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-Cw烷基、d-6烷氧基-d—6烷基、羥基-Cw烷基、d-6烷基氨基-d—6烷基、N，N-二-(d—6烷基)-氨基-d—6烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-d-6烷基取代的四哇-l-基；W是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R3是氫；R426是曱基；且R5是甲氧基曱基、羥基曱基或噠嗪-2-基。在式I的某些實施方案中，1^是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-Cw烷基、CL6烷氧基-CL6烷基、羥基-d—6烷基、d-6烷基氨基-d—6烷基、N，N-二-(d-6烷基)-氨基-d-6烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-d-6烷基取代的四哇-l-基；R2是5-甲基-吡咬-2-基、5-氯-吡咬-2-基、5-氟-他咬-2-基、5-甲基-3國氟國吡啶畫2-基、5-甲基-3-氯-吡啶畫2-基、3，5畫二氟畫吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；W是氫；W是甲基；且RS是甲氧基甲基、羥基曱基或噠溱-2-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-C^烷基、C,-6烷氧基-d—6烷基、羥基-d-6烷基、CL6烷基氨基-d—6烷基、N，N-二-(CV6烷基)-氨基-CL6烷基、C3—6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-d-6烷基的四唑-l-基；R2是4-甲基-苯基、2-氟-4-曱基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-曱基-苯基；議3和114是氫；且RS是5-甲基-噠嗪-2-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-Cw烷基、C^烷氧基-d-6烷基、羥基-d—6烷基、d，6烷基氨基-d-6烷基、N，N-二-(C^烷基)-氨基-d-6烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C^烷基取代的四哇-l-基；W是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡咬-2-基、5-甲基-3-氟-吡咬-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；113和114是氫；且RS是5-甲基-噠溱-2-基。在其中W是任選取代的苯基、W是氫且R"是曱基的本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物可以由式IIa或式lib化合物或其可藥用鹽表示(lib)其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>R"和1112各自獨立地是氫、d,6烷基、d-6烷氧基、鹵素、d—6卣代烷基、雜-C^烷基、CL6烷基磺?；蚯杌?；R"是氫、c^烷基、卣代-c"烷基、雜-Cw烷基、<:3.6-環(huán)烷基或C3.6環(huán)烷基-C^烷基或氰基；且RS如本文所定義。在其中W是任選取代的苯基、113和114是氫的本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物可以由式IIc或式IId化合物或其可藥用鹽表示R"、oRo(IIC)N-N(IId)其中R5、R11、R"和R"如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物是式IIIa或IIIb化合物或其可藥用鹽:H。C(Ilia)NN(IIIb)其中R5、1112和1113如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物是式IHc或IIId化合物或其可藥用鹽\O"3"^^、oH,C(IIIc)N-N(IIId)其中R5、1112和1113如本文所定義。在其中R"是任選取代的吡淀基、R"是氫且R"是甲基的本發(fā)明的某些、NH實施方案中，主題化合物可以由式IVa或式IVb化合物或其可藥用鹽表示:N-N(IVa)N-N(IVb)其中R5、R11、1112和1113如本文所定義。在其中R2是任選取代的吡M且R3和R4是氫的本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物可以由式IVc或式IVd化合物或其可藥用鹽表示N-N(IVc)N-N(IVd)其中R5、R11、1112和1113如本文所定義。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R"是鹵素或曱基，且R"是氫、鹵素或曱基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，W是C"烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基；雜-Cw烷基，其選自C^烷氧基-d-6烷基、羥基-d-6烷基、CL6烷硫基-Cj-6烷基、CL6烷基-亞磺酰基-d—6烷基、d—6烷基-磺酰基-C"烷基、氨基-Cl6烷基、N-d-6烷基氨基-d.6烷基和N，N-二-C"烷基氨基-d.6烷基；C3—7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，各自是任選取代的；芳基，其選自任選取代的苯基和任選取代的萘基；雜芳基，其選自p比咬基、嘧咬基、喊溱基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噢唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、3-氧代-2，3-二氬-異悉唑基、四唑基、咪唑并[2，l-b噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b吡咬基、苯并咪唑基、異嗜、唑基和異噻唑基，各自是任選取代的；雜環(huán)基，其選自哌啶基、哌漆基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、2-氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1庚-5-基和3-氧雜-8-氮雜-二環(huán)3.2.1辛-8-基以及氮雜環(huán)丁基，各自是任選取代的；C3—7環(huán)烷基-CL6烷基，其選自環(huán)丙基-CL6烷基、環(huán)丁基-Cw烷基、環(huán)戊基-Cw烷基和環(huán)己基-Cw烷基，各自的環(huán)烷基部分均是任選被取代的；雜芳基-C"烷基，其選自吡咬基-d-6烷基、嘧咬基-Cw烷基、噠*基-(^_6烷基、吡嗪基-d—6烷基、呋喃基-d-6烷基、噻吩基-d-6烷基、吡咯基-c"烷基、、懲唑基-c^烷基、噻唑基-c"烷基、咪唑基-c^烷基、吡唑基-C"烷基、三唑基-Cw烷基、噁二唑基-C^烷基、3-氧代-2，3-二氫-異喁唑基-C,-6烷基、咪唑并[2，l-b噻唑基-Q-6烷基、咪唑并[l，2-a]吡啶基-d.6烷基、咪唑并[4，5-b吡咬基-d-6烷基、苯并咪唑基-C^6烷基、異嘌、唑基-d-6烷基和異噻唑基-d.6烷基，各自的雜芳基部分均是任選被取代的；雜環(huán)基-C^烷基，其選自哌咬基-d-6烷基、哌嗪基-Cw烷基、嗎啉基-C"烷基、硫代嗎啉基-C^6烷基、l-氧代-硫代嗎啉基-d-6烷基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基-C^烷基、吡喃基-Cw烷基、吡咯烷基-d—6烷基、四氫吹喃基-Cw烷基、2-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基-Cw烷基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1庚-5-基-C^烷基、3-氧雜-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-8-基-d-6烷基和氮雜環(huán)丁基-C^烷基，各自的雜環(huán)基部分均是任選被取代的；芳氧基-Cw烷基，其選自苯氧基-C"烷基和萘氧基-C^烷基，各自的芳基部分均是任選被取代的；或-C(0)-R8或-CH2-C(0)-R8，其中R8如本文所定義。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是Cw烷基，其選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基；雜-d，6烷基，其選自Q-6烷氧基-d-6烷基、羥基-d-6烷基、d一6烷硫基-C,-6烷基、Ci6烷基-亞磺?；?Ch6烷基、CL6烷基-磺?；?d-6烷基、氨基-d.6烷基、N-d.6烷基氨基-d.6烷基以及N，N-二-d.6烷基氨基-d.6烷基，其烷基部分可以任選被卣素取代；<:3.7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，各自是任選取代的。芳基，其選自任選取代的苯基和任選取代的萘基；雜芳基，其選自吡咬基、嘧"定基、歧溱基、吡嗪基、噻吩基、吡P各基、噁唑基、瘞唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噍二唑基、3-氧代-2，3-二氫-異嗜、喳基、四唑基、咪唑并[2，l-bj噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-bl吡p錄、苯并咪唑基、異巧悉唑基和異噻唑基，各自是任選取代的；雜環(huán)基，其選自哌咬基、哌漆基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-疏代嗎啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基和氮雜環(huán)丁基，各自是任選取代的；C3-7環(huán)烷基-d-6烷基，其選自環(huán)丙基-C^烷基、環(huán)丁基-d—6烷基、環(huán)戊基-C^烷基和環(huán)己基-Cw烷基，各自的環(huán)烷基部分是任選取代的；雜芳基-d-6烷基，其選自吡咬基-d-6烷基、嘧咬基-d-6烷基、喊溱基-Cw烷基、吡嗪基-Cw烷基、呋喃基-C^烷基、噻吩基-d—6烷基、吡咯基-Cw烷基、噁唑基-C"烷基、噻唑基-Ch6烷基、咪唑基-d-6烷基、異嚅唑基-C,-6烷基和異噻唑基-d-6烷基，各自的雜芳基部分是任選取代的；雜環(huán)基-Cf6烷基，其選自哌咬基-d—6烷基、派，秦基-CL6烷基、嗎啉基-C"烷基、硫代嗎啉基-C"烷基、l-氧代-硫代嗎啉基-Cw烷基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基-d-6烷基、吡喃基-C^烷基、吡咯烷基-C^烷基、四氬吹喃基-C^烷基和氮雜環(huán)丁基-Cw烷基，各自的雜環(huán)基部分是任選取代的；芳氧基-C^烷基，其選自苯氧基-d—6烷基和萘氧基-CL6烷基，各自的芳基部分是任選取代的；或-C(0)-R8或-CH2-C(0)-R8，其中R8如本文所定義。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc31或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基的C"烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自d—6烷氧基-d-6烷基、羥基-Ci6烷基、d—6烷硫基-d-6烷基、CL6烷基-亞磺?；?d—6烷基、d.fi烷基-磺?；?d-6烷基、氨基-Ci-6烷基、N-d-6烷基氨基-C^烷基和N，N-二-d.6烷基氨基-d-6烷基的雜-C"烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的C3.7環(huán)烷基，其各自是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自任選取代的苯基和任選取代的萘基的芳基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自吡啶基、嘧啶基、噠溱基、他溱基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基和異瘞唑基的雜芳基，其各自是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自哌啶基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-疏代嗎啉基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、吡喃基、吡咯烷基和四氫呋喃基的雜環(huán)基，其各自是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自環(huán)丙基-d-6烷基、環(huán)丁基-Cw烷基、環(huán)戊基-C"烷基和環(huán)己基-C^烷基的Cw環(huán)烷基-d-6烷基，其各自的環(huán)烷基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIe、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自吡咬基-d-6烷基、嘧啶基-Cw烷基、喊溱基-C^烷基、吡嗪基-Cw烷基、呋喃基-d—6烷基、噻吩基32-Cw烷基、吡咯基-d—6烷基、噁唑基-Cw烷基、噻唑基-C^烷基、咪唑基-d—6烷基、異噁唑基-d—6烷基和異噻唑基-d-6烷基的雜芳基-C"烷基，其各自的雜芳基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自哌咬基-d—6烷基、哌溱基《1_6烷基、嗎啉基-(:1.6烷基、硫代嗎啉基-<:1.6烷基、1-氧代-硫代嗎啉基-0:1_6_烷基、1，l-二氧代-硫代嗎啉基-d-6烷基、吡喃基-Cw烷基、吡咯烷基-d.6烷基和四氫呋喃基-Ci6烷基的雜環(huán)基-C^烷基，其各自的雜環(huán)基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自苯氧基-C!-6烷基和萘氧基-Cj-6烷基的芳氧基-d.6烷基，其各自的芳基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是-C(0)-RS并且RS如本文所定義。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是-CH2-C(0)-R8并且R8如本文所定義。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是C^烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基；d_6烷氧基-Cw烷基，其選自曱氧基曱基、乙氧基曱基、2-(曱氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基或4-曱氧基-4-曱基-戊基；d-6烷硫基-Cw烷基，其選自曱硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙石克基)-乙基、3-(曱硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-曱硫基-丁基以及4-甲硫基-4-甲基-戊基；Q—6烷基磺酰基-d-6烷基，其選自曱基磺?；谆⒁伊蚧谆?、2-(甲基磺?；?-乙基、2-(乙基磺?；?-乙基、3-(曱基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺?；?3-甲基-丁基、4-甲磺?；?丁基和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基；羥基-C,—6烷基，其選自羥基甲基、2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-曱基丁基、4-羥基-4-曱基戊基、2-羥基-2-乙基-丙基、3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基；氨基-d—6烷基，其選自氨基-曱基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-曱基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基；N-d-6烷基-氨基-d-6烷基，其選自N-曱基氨基甲基、2-(N-曱基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-曱基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-曱基丁基、4-(N-曱基氨基)-4-曱基戊基、2-(N-曱基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基曱基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基；N,N-二-d-6烷基-氨基-d-6烷基，其選自N，N-二甲基氨基曱基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二曱基氨基)-丙基、2-(N，N-二曱基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二曱基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二曱基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，N-二曱基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基曱基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基-丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基；Cw環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，各自是任選取代的；芳基，其選自任選取代的苯基、任選取代的萘-1-基和任選取代的萘-2-基；雜芳基，其選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、p比咬-4-基、嘧啶-2-基、喊嚷-3-基、噠漆-4-基、吡溱-2-基、蓉吩-2-基、瘞吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、喁哇-4-基、噁哇-5-基、瘞唑-2-基、噻唑-4-基、瘞喳-5-基、咪喳-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、異噁唑-3-基、異噴、唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基，各自是任選取代的；雜環(huán)基，其選自哌啶-l-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、嗎淋-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、吡喃-4-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、2-氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1I庚-5-基和3-氧雜-8-氮雜-二環(huán)[3.2.11辛-8-基，各自是任選取代的；Cw環(huán)烷基-Cw烷基，其選自環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-曱基、環(huán)丙基-乙基、環(huán)丁基-乙基、環(huán)戊基-乙基、環(huán)己基-乙基、3-(環(huán)丙基)-丙基、3-(環(huán)丁基)-丙基、3-(環(huán)戊基)-丙基和3-(環(huán)己基)-丙基，其各自的環(huán)烷基部分是任選取代的；雜芳基-d-6烷基，其選自吡啶-2-基曱基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基曱基、噠嗪-3-基甲基、噠噪-4-基甲基、吡溱-2-基甲基、呋喃-2-基曱基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基曱基、吡咯-l-基曱基、吡咯-2-基甲基、吡咯-3-基曱基、噁唑-2-基甲基、噁唑-4-基曱基、噁唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基曱基、瘞唑-5-基甲基、咪唑-l-基甲基、咪唑-2-基曱基、咪喳-4-基甲基、異噁唑-3-基甲基、異喁唑-4-基曱基、異噴、唑-5-基甲基、異噻唑-3-基甲基、異噻唑-4-基甲基、異噻唑-5-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、嘧啶-2-基乙基、噠溱-3-基乙基、噠嗪-4-基乙基、吡嗪-2-基乙基、呋喃=2基乙基、呋喃-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基乙基、吡咯-l-基乙基、吡咯-2-基乙基、吡咯-3-基乙基、噁唑-2-基乙基、噁唑-4-基乙基、噁哇-5-基乙基、瘞唑-2-基乙基、瘞唑-4-基乙基、漆喳-5-基乙基、咪哇-l-基乙基、咪唑-2-基乙基、咪唑-4-基乙基、異噁唑-3-基乙基、異噁唑-4-基乙基、異噁唑-5-基乙基、異噢唑-3-基乙基、異噻唑-4-基乙基、異噻唑-5-基乙基、3-(吡啶-2-基)-丙基、3-(吡啶-3-基)-丙基、3-(p比咬-4-基)-丙基、3-(嘧啶-2-基)-丙基、3-(噠嗪-3-基)-丙基、3-(噠溱-4-基)-丙基、3-(吡溱-2-基)-丙基、3-(呋喃-2-基)-丙基、3-(呋喃-3-基)-丙基、3-(瘞吩-2-基)-丙基、3-(漆吩-3-基)-丙基、3-(吡咯-l-基)-丙基、3-(吡咯-2-基)-丙基、3-(吡咯-3-基)-丙基、3-(^悉哇-2-基)-丙基、3-(嗜、唑-4-基)-丙基、3-(噴、唑-5-基)-丙基、3-(瘞唑-2-基)-丙基、3-(瘞峻-4-基)-丙基、3-(噻唑-5-基)-丙基、3-(咪唑-l-基)-丙基、3-(咪唑-2-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基、3-(異噁唑-3-基)-丙基、3-(異噁唑-4-基)-丙基、3-(異噁唑-5-基)-丙基、3-(異噻唑-3-基)-丙基、3-(異噻唑-4-基)-丙基和3-(異噻唑-5-基)-丙基，其各自的雜芳基部分是任選取代的；雜環(huán)基-Cw烷基，其選自哌啶-l-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌溱-l-基曱基、嗎啉-4-基甲基、硫代嗎啉-4-基甲基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基曱基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基、吡喃-4-基曱基、吡咯烷-l-基曱基、吡咯烷-3-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、哌啶-l-基乙基、哌咬-4-基乙基、哌嚷-l-基乙基、嗎啉-4-基乙基、硫代嗎啉-4-基乙基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基乙基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基乙基、吡喃-4-基乙基、吡咯烷-l-基乙基、吡咯烷-3-基乙基、四氫呋喃-2-基乙基、四氫呋喃-3-基乙基、3-(哌啶-l-基)-丙基、3-(哌咬-4-基)-丙基、3-(哌溱-l-基)-丙基、3-(嗎啉-4-基)-丙基、3-(硫代嗎啉-4-基)-丙基、3-(l-氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙基、3-(l，l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙基、3-(吡喃-4-基)-丙基、p比咯烷-l-基)-丙基、3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-(四氫呋喃-2-基)-丙基、3-(四氫呋喃-3-基)-丙基、2-氧雜-8-氮雜-螺4.5癸-8-基曱基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1庚-5-基曱基、3-氧雜-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-8-基甲基，其各自的雜環(huán)基部分是任選取代的；或國C(0)畫r8或-CH2-C(0)畫R8，其中rs是d-6烷基、d陽6烷氧基、N-d-6烷基-氨基、N，N-二-d-6烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3.6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)36烷基氧基。在此類實施方案中，優(yōu)選地R8是Cw烷氧基、N-d-6烷基-氨基或N，N-二-d—6烷基-氨基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基的C!-6烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自曱氧基甲基、乙氧基甲基、2-(曱氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(曱氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-曱氧基-3-曱基-丁基、4-甲氧基-丁基或4-甲氧基-4-甲基-戊基的d—6烷氧基-Ci_6坑基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自甲硫基曱基、乙硫基甲基、2-(曱硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(曱硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-曱硫基-3-曱基-丁基、4-曱硫基-丁基和4-甲硫基-4-曱基-戊基的Cw烷硫基-Ci—6坑基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自曱基磺酰基甲基、乙基磺?；鶗趸?、2-(甲基磺?；?-乙基、2-(乙基磺?；?-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺?；?3-甲基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基的d-6烷基磺酰基-d-6烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是選自羥基甲基、2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基丁基、4-羥基-4-甲基戊基、2-羥基-2-乙基-丙基、3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基的羥基-Cw烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId'IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-曱基丁基、4-37氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-Ci6烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是N-Cw烷基-氨基-d-6烷基，其選自N-曱基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-曱基氨基)-2-乙基-丙基、3+曱基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-曱基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基曱基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-曱基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是N,N-二-d—6烷基-氨基-d-6烷基，其選自N，N-二曱基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二曱基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N，N-二曱基氨基)-3-甲基丁基、4-(N,N-二甲基氨基)-4-曱基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二曱基氨基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基曱基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的C3-7環(huán)烷基，其各自是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自任選取代的苯基、任選取代的茶-:i-基和任選取代的萘-2-基的芳基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是雜芳基，其選自吡啶-2-基、吡。定-3-基、吡啶-4-基、嘧吱-2-基、歧嚷-3-基、鈦喚-4-基、吡溱-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁哇-4-基、噍唑-5-基、瘞唑-2-基、瘞峻-4-基、參哇-5-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異喁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基，各自是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是雜環(huán)基，其選自哌啶-l-基、哌咬-4-基、哌。秦-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、吡喃-4-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-3-基、四氬吹喃-2-基和四氫呋喃-3-基，各自是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是C3—7環(huán)烷基-CL6烷基，其選自環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-甲基、環(huán)丙基-乙基、環(huán)丁基-乙基、環(huán)戊基-乙基、環(huán)己基-乙基、3-(環(huán)丙基)-丙基、3-(環(huán)丁基)-丙基、3-(環(huán)戊基)-丙基和3-(環(huán)己基)-丙基，其各自的環(huán)烷基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是雜芳基-d，6烷基，其選自吡咬-2-基甲基、吡啶-3-基曱基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、噠嗪-3-基甲基、噠嗪-4-基曱基、吡嗪-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基曱基、吡咯-l-基甲基、吡咯-2-基曱基、吡咯-3-基甲基、噁唑-2-基曱基、噁唑-4-基曱基、噍喳-5-基甲基、瘞唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基曱基、咪哇-l-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、異噁唑-3-基曱基、異噁唑-4-基甲基、異噁唑-5-基甲基、異噻唑-3-基甲基、異噻唑-4-基甲基、異噻唑-5-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、嘧啶-2-基乙基、鈦喚-3-基乙基、喊溱-4-基乙基、吡溱-2-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、蓬吩-3-基乙基、吡咯-l-基乙基、吡咯-2-基乙基、吡咯-3-基乙基、噁唑-2-基乙基、噁哇-4-基乙基、噁唑-5-基乙基、瘞唑-2-基乙基、瘞唑-4-基乙基、瘞唑-5-基乙基、咪唑-l-基乙基、咪唑-2-基乙基、咪峻-4-基乙基、異噁唑-3-基乙基、異噁唑-4-基乙基、異噁唑-5-基乙基、異噻唑-3-基乙基、異瘞唑-4-基乙基、異噻唑-5-基乙基、3-(吡啶-2-基)-丙基、3-(吡啶-3-基)-丙基、3-(吡啶-4-基)-丙基、3-(嘧啶-2-基)-丙基、3-(峻嗪-3-基)-丙基、3-(峻嗪-4-基)-丙基、3-(吡嗪-2-基)-丙基、3-(呋喃-2-基)-丙基、3-(呋喃-3-基)-丙基、3-(瘞吩-2-基)-丙基、3-(噻吩-3-基)-丙基、3-(吡咯-l-基)-丙基、3-(吡咯-2-基)-丙基、3-(吡咯-3-基)-丙基、3-(噁唑-2-基)-丙基、3-(噁唑-4-基)-丙基、3-(噁唑-5-基)-丙基、3-(噻唑-2-基)-丙基、3-(噻唑-4-基)-丙基、3-(噻唑-5-基)-丙基、3-(咪唑-l-基)-丙基、3-(咪唑-2-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基、3-(異噁唑-3-基)-丙基、3-(異噁唑-4-基)-丙基、3-(異喁哇_5-基)-丙基、3-(異噻唑-3-基)-丙基、3-(異噻唑-4-基)-丙基和3-(異噻唑-5-基)-丙基，其各自的雜芳基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是雜環(huán)基-CL6烷基，其選自哌咬-l-基甲基、哌啶-4-基曱基、哌嗪-l-基甲基、嗎啉-4-基曱基、硫代嗎啉-4-基甲基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基曱基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基、吡喃-4-基甲基、吡咯烷-l-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、哌咬-l-基乙基、哌啶-4-基乙基、哌嚷-l-基乙基、嗎啉-4-基乙基、硫代嗎啉-4-基乙基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基乙基、l，l-二氧代-硫代嗎啉-4-基乙基、吡喃-4-基乙基、吡咯烷-l-基乙基、吡咯烷-3-基乙基、四氫呋喃-2-基乙基、四氫呋喃-3-基乙基、3-(哌啶-l-基)-丙基、3-(哌啶-4-基)-丙基、3-(哌嗪-l-基)-丙基、3-(嗎啉-4-基)-丙基、3-(硫代嗎啉-4-基)-丙基、3-(l-氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙基、3-(l，l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙基、3-(吡喃-4-基)-丙基、吡咯烷-l-基)-丙基、3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-(四氬呋喃-2-基)-丙基、3-(四氫呋喃-3-基)-丙基、2-氧雜-8-氮雜-螺[4,5癸-8-基甲基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.11庚-5-基曱基、3-氧雜-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-8-基甲基，其各自的雜環(huán)基部分是任選取代的。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，rS是-C(O)-R8，其中rs是d—6烷基、d-6烷氧基、N-Cw烷基-氨基、N，N-二-C"烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3-6環(huán)烷基-氨基或Cs-6環(huán)烷基氧基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，R5是-CH2-C(0)-R8，其中RS是d.6烷基、Cw烷氧基、N-d-6烷基-氨基、N,N-二-d-6烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷基氧基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，W是雜-C"烷基，其選自羥基甲基、2-羥基-2-甲基-戊-l-基和甲氧基甲基；雜環(huán)基-C^烷基，其選自嗎啉-4-基曱基、哌啶-l-基甲基、哌溱-l-基甲基、硫代嗎啉-l-基甲基、4-曱磺?；?哌溱-l-基曱基、4-乙?；?哌溱-1-基甲基、4-乙?；?3-曱基-哌嗪-l-基甲基、3-氧基-哌嗪-l-基曱基、4-甲磺?；?哌啶-l-基曱基、4-氟哌啶-l-基曱基、4，4-二氟哌啶-1-基曱基、3-氟-哌，定-l-基甲基、4-甲氧基-哌啶-l-基甲基、3-甲氧基-哌啶-l-基曱基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、3-羥基哌啶-l-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-l-基甲基、2，6-二曱基-嗎啉-4-基曱基、l-氧基-硫代嗎啉-4-基甲基和l，l-二氧基-硫代嗎啉-4畫基曱基；或雜芳基，其選自吡嗪-2-基、鈦溱-3-基和噻唑-2-基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是選自羥基甲基、2-羥基-2-甲基-戊-l-基和曱氧基甲基的雜-d-6烷基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，RS是雜環(huán)基-d，6烷基，其選自嗎啉-4-基曱基、哌啶-l-基曱基、哌嗪-l-基曱基、硫代嗎啉-l-基甲基、4-曱磺?；?哌嗪-l-基甲基、4-乙?；?哌溱-l-基甲基、4-乙?；?3-甲基-旅溱-l-基曱基、3-氧基-哌嗪-l-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-l-基甲基、4-氟哌啶-l-基曱基、4，4-二氟哌啶-1-基曱基、3-氟-哌啶-l-基甲基、4-甲氧基-哌啶-l-基甲基、3-甲氧基-哌啶-l-基甲基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、3-羥基哌啶-l-基甲基、4-曱氧基-3-氟-哌啶-l-基曱基、2，6-二曱基-嗎啉-4-基曱基、1-氧基-硫代嗎啉-4-基曱基和1，1-二氧基-硫代嗎啉-4-基甲基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，rs是選自吡溱-2-基、4溱-3-基和瘞唑-2-基的雜芳基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-C^烷基、C^烷氧基-d-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；W是甲基；且rs是C^烷基；Ci6烷氧基-Cw烷基；羥基-d-6烷基；d.6烷硫基-d.6烷基；烷基磺酰基-d-6烷基；氨基-Cw烷基；N-d-6烷基-氨基-d.6烷基；N，N-二-C,-6烷基-氨基-C"烷基；Cw環(huán)烷基；任選取代的苯基；任選取代的萘基；任選取代的吡啶基；任選取代的吡溱基；任選取代的噠溱基(pyradizinyl);任選取代的噻唑基；任選取代的哌啶基-d.6烷基；任選取代的哌溱基-C^6烷基；任選取代的嗎啉基-d'6烷基；任選取代的硫代嗎啉基-Cw烷基；任選取代的吡咯烷基-d—6烷基；或者-C(O)-R8或-CH2-C(0)-R8,其中r8是d-6烷基、d-6烷氧基、N-d,6烷基-氨基、N，N-二-Cw烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C^環(huán)烷基-氨基或C3-6環(huán)烷基氧基。當RS是雜環(huán)基時，優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉基和哌啶基，其各自是任選取代的。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-Cw烷基、C"烷氧基-d-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；W和i^是氫；W是曱基；且rs是C^烷基。在此類實施方案中，Rs可以是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基的d，6垸基。42在式I的某些實施方案中，F(xiàn)^是在5-位上任選被d-6烷基、g代-C^烷基、d-6烷氧基-Ci6烷基或C^-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；112是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；r"是甲基；且rs是C"烷氧基-C!-6烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自甲氧基甲基、乙氧基曱基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-曱基-丁基、4-甲氧基-丁基和4-曱氧基-4-甲基-戊基的d-6烷氧基-C!-6烷基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被C^烷基、卣代-C^烷基、d—6烷氧基-d-6烷基或(:3.6-環(huán)烷基取代的四唑-1-基；112是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；r"是甲基；且rS是C,.6烷硫基-d-6烷基。在此類實施方案中，r5可以是選自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(曱石克基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲石克基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-曱硫基-3-曱基-丁基、4-曱硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基的d-6坑硫基-C"6坑基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-d-6烷基、C^烷氧基-Cb6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；W是甲基；且RS是d-6烷基磺?；?C^烷基。在此類實施方案中，Rs可以是選自甲基磺?；谆?、乙基磺?；谆?-(甲基磺?；?-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺?；?-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-曱磺酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺?；?丁基和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基的C"烷基磺?；?d-6烷基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-C^烷基、Cw烷氧基-d-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；W和W是氫；R"是甲基；且RS是羥基-d-6烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自羥基曱基、2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基丁基、4-羥基-4-甲基戊基、2-羥基-2-乙基-丙基、3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基的羥基-C,—6烷基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被d—6烷基、卣代-C^烷基、Cw烷氧基-Cw烷基或C^6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；R"是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和W是氫；R"是甲基；且RS是氨基-d-6烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-曱基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-d—6烷基。在式I的某些實施方案中，！^是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-C,-6烷基、C,-6烷氧基-C^烷基或Cw環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；W和i^是氫；r"是甲基；且rs是N-C^烷基-氨基-c^烷基。在此類實施方案中，rs可以是選自n-甲基氨基甲基、2-(n-曱基氨基)-乙基、3-(n-甲基氨基)-丙基、2-(n-曱基氨基)-丙基、2-(n-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(n-甲基氨基)-3-曱基丁基、4-(1\-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(n-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(n-甲基氨基)-4-乙基戊基、n-乙基氨基曱基、2-(n-乙基氨基)-乙基、3-(n-乙基氨基)-丙基、2-(n-乙基氨基)-丙基、2-(n-乙基氨基)-2-曱基-丙基、3-(n-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(n-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(n-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(n-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(n-乙基氨基)-4-乙基戊基的N-d.6烷基-氨基-d.6烷基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-d.6烷基、C^烷氧基-CL6烷基或Cw環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；W和i^是氫；W是甲基；且rS是N，N-二-c^烷基-氨基-c^6烷基。在此類實施方案中，rs可以是選自n，n-二曱基氨基甲基、2-(n，n-二甲基氨基)-乙基、3-(n，n-二曱基氨基)-丙基、2-(n，n-二曱基氨基)-丙基、2-(n，n-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(n，n-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(n，n-二甲基氨基)-4-曱基戊基、2-(n，n-二甲基氨基)-2國乙基-丙基、3-(n，n-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(n，n-二甲基氨基)-4-乙基戊基、n，n-二乙基氨基甲基、2-(n，n-二乙基氨基)-乙基、3-(n，n-二乙基氨44基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-曱基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基的N，N-二-d.6烷基-氨基-d.6烷基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-C^烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或C3-r環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；R"和I^是氫；W是曱基；且RS是任選取代的苯基。在此類實施方案中，RS可以是任選被d-6烷基、d-6烷氧基、鹵素、CV6閨代烷基、雜-d—6烷基、烷基磺酰基或氰基取代一次、兩次或三次的苯基。在某些實施方案中，R5是被鹵素、氰基、三氟曱基、甲磺?；?、甲氧基或甲基取代一次或兩次的苯基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被CM烷基、卣代-C^烷基、C^烷氧基-d-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；R"是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；R"是曱基；且RS是任選取代的吡咬基。在此類實施方案中，r5可以是p比咬-2-基、p比咬-3-基或p比"定-4-基，各自任選被d-6烷基、d-6烷氧基、閨素、d—6卣代烷基、雜-d—6烷基、d_6烷基磺?；蚯杌〈淮?、兩次或三次。在某些實施方案中，rs是吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被C,-6烷基、卣代-d-6烷基、Cw烷氧基-d-6烷基或C^-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；W是甲基；且r5是任選取代的吡嗪基。在某些實施方案中，RS可以是任選被d-6烷基、Cw烷氧基、鹵素、d-6鹵代烷基、雜-d-6烷基、d，6烷基磺?；蚯杌〈淮?、兩次或三次的吡，秦-2-基。在某些實施方案中，115是吡溱-2-基。在式I的某些實施方案中，RJ是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-d-6烷基、d—6烷氧基-C"烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；R"和I^是氫；W是曱基；且RS是任選取代的嘧咬基。在某些實施方案中，RS可以是任選被C^烷基、Cw烷氧基、鹵素、d-6鹵代烷基、雜-d—6烷基、d-6烷基磺?；蚯杌〈淮巍纱位蛉蔚泥奏?2-基。在某些實施方案中，R5是嘧啶-2-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-d-6烷基、C"烷氧基-C"烷基或C3-6-環(huán)垸基取代的四唑-l-基；Rz是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；R"是曱基；且議5是任選取代的歧溱基。在某些實施方案中，RS可以是任選被d-6烷基、d—6烷氧基、卣素、d.6卣代烷基、雜-Cw烷基、d-6烷基磺酰基或M取代一次、兩次或三次的噠秦-3-基。在某些實施方案中，RS是噠溱-3-基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-d.6烷基、d-6烷氧基-Ci6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；112是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；議3和116是氫；R"是甲基；且RS是任選取代的噻唑基。在某些實施方案中，RS可以是任選被Cw烷基、C^烷氧基、鹵素、d_6卣代烷基、雜-d—6烷基、d—6烷基磺?；蚯杌〈淮位騼纱蔚寞庍?2-基。在式I的某些實施方案中，RJ是在5-位上任選被CL6烷基、卣代-d.6烷基、C^烷氧基-d-6烷基或Cw環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；R"是甲基；且RS是任選取代的哌啶基-C^烷基。在此類實施方案中，R5可以是哌啶-l-基曱基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、4-曱氧基-哌啶-l-基曱基、4-甲磺?；?哌啶-l-基甲基、4-氟-哌啶-l-基曱基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被d—6烷基、卣代-d.6烷基、C"烷氧基-C^烷基或C^6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；R"是甲基；且RS是任選取代的哌嗪基-C^烷基。在此類實施方案中，R5可以是哌溱-l-基曱基、4-甲基-哌嗪-l-基甲基、4-曱磺?；?哌嗪-l-基甲基、4-乙?；?哌溱-l-基甲基、3-曱基-哌嗪-l-基甲基、3，4-二甲基-哌嗪-1-基曱基、3-曱基-4-甲磺酰基-哌溱-l-基曱基、3-甲基-4-乙酰基-P底嚷-l-基曱基、3，5-二甲基-派喚-1-基甲基、3，4，5-三曱基-哌嗪-1-基曱基、3，5-二曱基-4-甲磺?；?哌*-1-基甲基、3，5-46二甲基-4-乙?；?哌溱-l-基曱基、4-(嘧啶-2-基)-哌溱-l-基曱基或3-曱氧基-哌溱-l-基甲基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被C^烷基、卣代-d.6烷基、CK6烷氧基-d-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；議3和116是氫；r"是曱基；且r5是任逸取代的嗎啉基-d—6烷基。在此類實施方案中，RS可以是嗎啉-4-基甲基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被Cw烷基、卣代-d.6烷基、C^烷氧基-d-6烷基或C^-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；W是甲基；且RS是任選取代的硫代嗎啉基-d-6烷基。在此類實施方案中，RS可以是硫代嗎啉-4-基甲基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被C^6烷基、卣代-d.6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或C^6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；W是甲基；且RS是任選取代的吡咯烷基-Ci6烷基。在此類實施方案中，R5可以是吡咯烷-l-基甲基或3-羥基吡咯烷-l-基曱基。在式I的某些實施方案中，Ri是在5-位上任選被d—6烷基、卣代-d-6烷基、C^烷氧基-d-6烷基或C^6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基;R3和R6是氫;R4是甲基;且R5是-C(O)-R8，其中RS是CL6烷基、d—6烷氧基、N-d,6烷基-氨基、N，N-二-d.6烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷基氧基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被C^烷基、卣代-d.6烷基、CV6烷氧基-Cw烷基或C3(環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；W和W是氫；W是甲基；且R5是-CH2-C(0)-R8，其中R8是d-6烷基、Cw烷氧基、N-d-6烷基-氨基、N，N-二-C^烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3—6環(huán)烷基-氨基或C3-6環(huán)烷基氧基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被C^烷基、面代-C^烷基、d-6烷氧基-C,-6烷基或CV6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；W和l^是氫；W是甲基；且R5是選自羥基甲基、2-羥基-2-曱基-戊-l-基和曱氧基甲基的雜-C^烷基；選自嗎啉-4-基曱基、哌啶-l-基曱基、哌嗪-l-基曱基、硫代嗎啉-l-基曱基、4-甲磺?；?哌溱-l-基甲基、4-乙?；?哌嗪-l-基曱基、4-乙?；?3-曱基-P底嚷-l-基甲基、3-氧基-哌嗪-l-基曱基、4-甲磺酰基-哌啶-l-基曱基、4-氟哌啶-l-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基曱基、3-氟-哌啶-l-基甲基、4-甲氧基-哌啶-l-基曱基、3-曱氧基-哌啶-l-基曱基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、3-羥基哌啶-l-基曱基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-l-基曱基、2，6-二甲基-嗎啉-4-基曱基、1-氧基-硫代嗎啉-4-基曱基和1，l-二氧基-硫代嗎啉-4-基甲基的雜環(huán)基-d—6烷基；或選自吡溱-2-基、峻溱-3-基和噻唑-2-基的雜芳基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-Cw烷基、C^烷氧基-d-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；R"是甲基；且115是選自羥基曱基、2-羥基-2-曱基-戊-l-基和甲氧基甲基的雜-d.6烷基。在式I的某些實施方案中，W是在5-位上任選被d-6烷基、卣代-C^烷基、Cw烷氧基-Ci6烷基或Cy6-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或甲基取代一次或兩次的苯基；W和I^是氫；W是甲基；且RS是選自嗎啉-4-基甲基、哌啶-l-基甲基、哌溱-l-基甲基、硫代嗎啉-l-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-l-基甲基、4-乙?；?哌"秦-l-基甲基、4-乙?；?3-甲基-哌。秦-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-l-基甲基、4-甲磺?；?哌啶-l-基甲基、4-氟p底咬-l—基曱基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-l-基曱基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-l-基甲基、4-羥基-哌啶-l-基曱基、3-羥基哌啶-1-基曱基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-l-基甲基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基曱基、1-氧基-硫代嗎啉-4-基甲基和1，l-二氧基-硫代嗎啉-4-基甲基的雜環(huán)基-d-6烷基。在式I的某些實施方案中，！^是在5-位上任選被d-6烷基、g代-Cw烷基、C"烷氧基-d-6烷基或C^-環(huán)烷基取代的四唑-l-基；W是被氟、氯或曱基取代一次或兩次的苯基；113和116是氫；R"是甲基；且R5是選自吡嚷-2-基、峻嗓-3-基和噻唑-2-基的雜芳基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，1112是氫、氟或氯，R"是氫、CL6烷基、d-6烷氧基-C"烷基或環(huán)丙基，且RS是d-6烷基；C,-6烷氧基-C!.6烷基；羥基-C^烷基；d-6烷硫基-C"烷基；d.6烷基磺?；?d—6烷基；氨基-Cw烷基；N-d.6烷基-氨基-d.6烷基；N，N-二-d-6烷基-氨基-C"烷基；Cw環(huán)烷基；任選取代的苯基；任選取代的萘基；任選取代的吡啶基；任選取代的吡溱基；任選取代的噠溱基(pyradizinyl);任選取代的蓬唑基；任選取代的哌咬基-C^烷基；任選取代的哌溱基-C^烷基；任選取代的嗎啉基-CL6烷基；任選取代的硫代嗎啉基-CL6烷基；任選取代的吡咯烷基-CL6烷基；或-C(0)-R8或-CH2-C(0)-R8,其中R8是d-6烷基、C,—6烷氧基、N-d,6烷基-氨基、N，N-二-d.6烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3-6環(huán)烷基-氨基或C3-6環(huán)烷基氧基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氬、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是d.6烷基。在此類實施方案中，R5可以是選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基的C^6烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、C^烷基、C!-6烷氧基-C^烷基或環(huán)丙基，且RS是d-6烷氧基-d-6烷基。在此類實施方案中，R5可以是選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(曱氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)誦丙基、3-曱氧基-3-曱基-丁基、4-甲氧基-丁基和4-曱氧基-4-甲基-戊基的d.6烷氧基-d—6烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，1112是氬、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是d.6烷硫基-Cw烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自甲硫基甲基、乙硫基曱基、2-(甲石克基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(曱石克基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-曱基-丁基、4-甲硫基-丁基和4-曱硫基-4-曱基-戊基的d.6坑疏基-C"6坑基《在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，1112是氬、氟或氯，R"是氫、C,一6烷基、Cw烷氧基-CL6烷基或環(huán)丙基，且RS是d-6烷基磺?；?Cw烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自曱基磺?；谆?、乙基磺酰基曱基、2-(曱基磺?；?-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(曱基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺?；?3-甲基-丁基、4-曱磺?；?丁基和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基的C^烷基磺酰基-CK6烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、Cb6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且115是羥基-Cw烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自羥基甲基、2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基丁基、4-羥基-4-曱基戊基、2-羥基-2-乙基-丙基、3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基的羥基-C^烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、C"烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是氨基-Cw烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-曱基丁基、4-氨基-4-曱基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C^烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-d—6烷基或環(huán)丙基，且R5是N-d-6烷基-氨基-d-6烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自N-曱基氨基甲基、2-(N-曱基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)曙4-甲基戊基、2-(N-曱基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-曱基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基曱基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基的N-d.6烷基-氨基-d-6烷基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、d-6烷基、C^烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且R5是N，N-二-d—6烷基-氨基-C^烷基。在此類實施方案中，RS可以是選自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二曱基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二曱基氨基)-4-甲基戊基、2-(1\，1\-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N,N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-曱基-丙基、3-(N,N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基_丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基的N，N-二-d-6烷基-氨基-Cw烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是任選取代的苯基。在此類實施方案中，RS可以是任選被d-6烷基、d-6烷氧基、鹵素、C"鹵代烷基、雜-d，6烷基、Cw烷基磺?；蚯杌〈淮巍纱位蛉蔚谋交?。在某些實施方案中，RS是被卣素、氰基、三氟甲基、甲磺?；?、曱氧基或甲基取代一次或兩次的苯基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，1112是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、C^烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且R5是任選取代的吡咬基。在此類實施方案中，R5可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其各自任選被d-6烷基、C,-6烷氧基、鹵素、Cw鹵代烷基、雜-d.6烷基、C!-6烷基磺酰基或氰基取代一次、兩次或三次。在某些實施方案中，RS是吡啶-2-基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，1112是氬、氟或氯，r"是氫、Cw烷基、C^烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且rS是任選取代的吡嗪基。在此類實施方案中，RS可以是任選被Cw烷基、Cw烷氧基、鹵素、d_6鹵代烷基、雜-d—6烷基、C"烷基磺?；蚯杌〈?1次、兩次或三次的吡噪-2-基。某些實施方案中，RS是吡溱-2-基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、Q-6烷基、CL6烷氧基-Q-6烷基或環(huán)丙基，且R5是任選取代的嘧咬基。在某些實施方案中，RS可以是任選被d-6烷基、d-6烷氧基、卣素、d-6卣代烷基、雜-d—6烷基、d_6烷基磺?；蚯杌〈淮?、兩次或三次的嘧啶-2-基。在某些實施方案中，115是嘧啶-2-基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，r"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-CL6烷基或環(huán)丙基，且rS是任選取代的噠溱基。在某些實施方案中，RS可以是任選被d-6烷基、CM烷氧基、囟素、C"卣代烷基、雜-c^6烷基、d.6烷基磺?；蚯杌〈淮?、兩次或三次的噠嚷-3-基。在某些實施方案中，RS是鈦溱-3-基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、CL6烷氧基-CL6烷基或環(huán)丙基，且RS是任選取代的噻唑基。在某些實施方案中，R5可以是任選被d—6烷基、C^烷氧基、卣素、C,-6卣代烷基、雜-C^烷基、d-6烷基磺酰基或氰基取代一次或兩次的嚷唑-2-基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，1112是氬、氟或氯，R"是氫、d，6烷基、d—6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且R5是任選取代的哌咬基-C^烷基。在此類實施方案中，RS可以是哌啶-l-基甲基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、4-曱氧基-哌啶-l-基甲基、4-曱磺?；?哌咬-l-基甲基、4-氟-哌啶-l-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，1112是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-Cw烷基或環(huán)丙基，且R5是任選取代的哌嗪基-Cw烷基。在此類實施方案中，RS可以是哌溱-l-基甲基、4-甲基-哌溱-l-基甲基、4-曱磺?；?哌噪-l-基甲基、4-乙?；?哌噪-l-基甲基、3-曱基-哌嗪-l-基曱基、3,4-二曱基-P底溱-l-基甲基、3-曱基-4-曱磺?；?哌嗪-l-基甲基、3-甲基-4-乙?；?哌溱-l-基甲基、3，5-二甲基-哌嚷-1-基甲基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-甲磺?；?哌*-1-基甲基、523，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基曱基、4-(嘧啶-2-基)-派噪-l-基甲基或3-甲氧基-哌嚷-l-基甲基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，RU是氫、氟或氯，R"是氫、d-6烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是任選取代的嗎啉基-Cw烷基。在此類實施方案中，RS可以是嗎啉-4-基曱基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，1112是氫、氟或氯，R"是氫或d-6烷基，且R5是任選取代的硫代嗎啉基-C^烷基。在此類實施方案中，R5可以是硫代嗎啉-4-基甲基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，r"是氫、d—6烷基、d-6烷氧基-CL6烷基或環(huán)丙基，且rS是任選取代的吡咯烷基-d-6烷基。在此類實施方案中，115可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羥基吡咯烷-l-基甲基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，1112是氫、氟或氯，R"是氫、d-6烷基、d.6烷氧基-d.6烷基或環(huán)丙基，且RS是-C(O)-R8，其中R8是d-6烷基、Cw烷氧基、N-d-6烷基-氨基、N，N-二-d.6烷基-氨基、雜環(huán)基、N-Ci6環(huán)烷基-氨基或C3-6環(huán)烷基氧基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d-6烷氧基-Cw烷基或環(huán)丙基，且RS是-CH2-C(0)-R8，其中R8是Q-6烷基、d—6烷氧基、N-Cw烷基-氨基、N，N-二-Cw烷基-氨基、雜環(huán)基、N-C3-6環(huán)烷基-氨基或C3-6環(huán)烷基氧基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，1112是氫、氟或氯，R"是氫、Cw烷基、d—6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是選自羥基甲基、2-羥基-2-甲基-戊-l-基和曱氧基曱基的雜-d一6烷基；選自嗎啉-4-基甲基、哌啶-l-基曱基、哌溱-l-基甲基、硫代嗎啉-l-基曱基、4-曱磺?；?哌溱-l-基甲基、4-乙?；?哌嗪-l-基甲基、4-乙?；?3-甲基-哌溱-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-l-基甲基、4-曱磺?；?哌啶-l-基甲基、4-氟p底咬-l-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-l-基曱基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-l-基甲基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、3-羥基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-l-基曱基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基曱基、1-氧基-硫代嗎啉-4-基甲基和1，l-二氧基-硫代嗎啉-4-基甲基的雜環(huán)基-d-6烷基；或選自吡溱-2-基、p達，秦-3-基和噻唑-2-基的雜芳基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、C^烷基、d-6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且RS是選自羥基甲基、2-羥基-2-曱基-戊-l-基和甲氧基曱基的雜-d-6烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或曱基，R"是氫、氟或氯，R"是氫、C^烷基、d—6烷氧基-d-6烷基或環(huán)丙基，且R5是選自嗎啉_4_基曱基、哌啶-l-基甲基、哌噪-l-基曱基、硫代嗎啉-l-基甲基、4-曱磺?；?哌溱-l-基甲基、4-乙?；?哌溱-l-基甲基、4-乙?；?3-甲基-哌溱小基曱基、3-氧基-哌"秦-l-基甲基、4-曱磺酰基-哌啶-l-基曱基、4-氟哌咬-l-基曱基、4，4-二氟哌啶-1-基曱基、3-氟-哌啶-l-基甲基、4-甲氧基-哌淀-l-基甲基、3-甲氧基-哌啶-l-基曱基、4-羥基-哌啶-l-基甲基、3-羥基哌啶-1-基甲基、4-曱氧基-3-氟-哌啶-l-基曱基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基曱基、1-氧基-硫代嗎啉-4-基曱基和1，l-二氧基-硫代嗎啉-4-基曱基的雜環(huán)基-d-6烷基。在式IIa或lib的某些實施方案中，R"是氟、氯或甲基，R"是氳、氟或氯，R"是氫、C"烷基、Cb6烷氧基-d—6烷基或環(huán)丙基，且RS是選自p比嗪-2-基、噠溱-3-基和噻唑-2-基的雜芳基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些實施方案中，115是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中n是0、l或2;Re和Rd各自獨立地是氫或烷基；Re是氫、C^烷基、乙?；駽w烷基-磺?；?；Rf和Rg各自獨立地是氬或d—6烷基；Rh和Ri各自獨立地是氫、Cw烷基、氟、羥基或C^烷氧基；RJ和Rk各自獨立地是氫或C^烷基；以及Rm、Rn、R°、RP、Rq和R""各自獨立地是氫、Cw烷基、卣素、d-6烷氧基、C^烷基-磺?；沾?C"烷基或氰基。在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中任一式的某些實施方案中，R5是其中Re如本文所定義。當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rj、Rk、Rm、Rn、R°、Rp、1^或1^中的任一個是烷基或含有烷基基團時，所述烷基優(yōu)選是低級烷基，即CrC6烷基，且更優(yōu)選是d-C4烷基。本發(fā)明還提供治療由P2X3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗劑或此二者介導的疾病的方法，該方法包括對有其需要的個體施用有效量的式(I)至(VIII)中任一式的化合物。所述疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其它情形中，所述疾病可以是與疼痛有關(guān)的疾病。尿道疾病可以是膀胱容量減少、頻繁排尿、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱高反應性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱超敏反應。與疼痛相關(guān)的疾病可以是炎性疼痛；外科疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙齒疼痛；經(jīng)前期疼痛；中樞性疼痛；由灼傷所致的疼oc-痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損害；間質(zhì)性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；外傷后損害；或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。疾病可以是呼吸病癥，諸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣；或腸胃(GI)病癥，諸如腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、膽絞痛和其它膽病癥、腎絞痛、腹瀉支配型IBS、與GI膨脹相關(guān)的疼痛。根據(jù)本發(fā)明方法的代表性化合物如表1所示表l:#名稱(AutonomTM)Mp或M+H12'-氟-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-呋喃-2-基-乙基)-酰胺37822,，4'-二氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺161.9-163'4。C34'_氯_5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(1-呋喃-2-基-乙152.9-155.0。C44'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸異丙基-酰胺200.8-202.0。C54'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基I-酰胺106.5-110.7。C64'_甲基_5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺122.0-125.0°C74'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l，l-二甲基-2-嗎啉_4-基-乙基)-酰胺85.5-87.00C84'國曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-曱氧基-l畫甲基-乙基)-酰胺35295-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-呋喃-2-基-乙基)-酰胺360104'-氟-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-呋喃-2-基-乙基)-酰胺92.3-93.2°C114'國甲基曙5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-噻吩-2-基畫乙基)-酰胺143.2-136.1°C124'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-甲基-丁基)-酰胺128.3-130.1°C56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>83嗪-l-基)-l-甲基-乙基卜酰胺448842'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-乙?；?哌嗪-l-基)-l-甲基-乙基-酰胺466852'-氯-4'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-乙?；鵢哌溱小基)小甲基-乙基卜酰胺486862'畫氯-4'畫氟-5-四唑畫l畫基畫聯(lián)苯國3-曱酸(l畫甲基陽2國嗎啉-4-基-乙基)-酰胺445874'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(5-羥基-l，5-二甲基-己基)-酰胺408882'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(5-羥基-1，5-二曱基-己基)-酰胺426892'-氯-4'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-酰胺446卯4'-甲基—5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基1-酰胺388912'-氟-4'畫甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[l-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基I-酰胺406922，-氯_4'-氟畫5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[1曙(5-甲基國呋喃-2-基)-乙基j-酰胺426934，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺407944'-氯-2'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-酰胺390952'-氟-4，-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-p比咬-2-基-乙基)-酰胺403962'-氟-4，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-吡咬-3-基-乙基)-酰胺403972'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-吡啶-4-基-乙基)-酰胺403982'畫氯-4'-氟國5-四唑-1畫基-聯(lián)苯國3-曱酸(l-吡咬-2國基-乙基)-酰胺423992'畫氯畫4'-氟-5-四唑-l畫基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-吡啶-3曙基-乙基)-酰胺4231002'-氯-4'-氟畫5-四唑畫l畫基-聯(lián)苯誦3國甲酸(l-吡咬畫4畫基-乙基)-酰胺423<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>118嗎啉_4_基-乙基)_酰胺4451194'-氯-2，-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-甲氧基國l-甲基-乙基)-酰胺3卯1202'，4'-二氯-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-甲磺酰基-l-曱基-乙基)-酰胺4501212，-氯-4'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-甲磺酰基-l-甲基-乙基)-酰胺4381224'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-甲基-2-哌啶誦l畫基-乙基)誦酰胺4051234'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-乙氧基-l-甲基-乙基)-酰胺3661244'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(3-甲氧基-l-甲基-丙基)-酰胺3661254'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(3-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺3521262'，4'-二氯-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-曱基-2-嗎啉_4-基-乙基)-酰胺4611272'，4'-二氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4291282'，4'畫二氯-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸[l-(4-氟畫苯基)-乙基l-酰胺4561294'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺4021304'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-甲基-2-硫代嗎淋_4-基-乙基)-酰胺4231314，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-甲基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺420132N-(l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-2-四喳-l-基-6-對曱苯基-異煙酰胺408133N-(2-甲氧基-l-曱基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺3531344'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[1-(4-溴-苯基)-乙基-酰胺4631354'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l,5-二甲基-己基)-酰胺392631364'-氯-2'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-甲磺?；?派溱-l-基)-l-甲基-乙基I-酰胺5221372'，4'-二氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(4-曱磺?；?派噪-l-基)-l-甲基-乙基]-酰胺5061382'，4'-二氯-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸2-(4-甲磺?；?哌溱小基)小曱基-乙基-酰胺538139N-(l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-l-基-苯甲酰胺408140N-(2-甲氧基-l-曱基-乙基)-3-(5-曱基-吡啶-2-基)_5-四唑-l-基-苯甲酰胺3531414'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(3-羥基-哌啶小基)4-甲基-乙基卜酰胺4211424'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-曱基-3-嗎啉一4-基-丙基)-酰胺421143N-[2-(4-曱磺?；?哌溱-l-基)-l-甲基-乙基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-l-基-苯曱酰胺4851443畫(5畫氟-吡啶-2-基)國N-[2-(4陽曱磺?；?哌噪-1陽基)-l-曱基-乙基-5-四唑-l-基-苯甲酰胺4891453-(5-氟-吡啶-2-基)-N-(l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-5-四唑-l-基-苯甲酰胺4121464，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-甲基-2-(3-氧代-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺4201474'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-l-曱基-乙基-酰胺4351484'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(4-甲氧基-哌咬-l-基)-l-曱基-乙基-酰胺4351494'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-羥基-哌梵-l-基)-l-甲基-乙基]-酰胺4211504'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-噻吩-3-基-乙基)-酰胺3901512'畫氟-4'-曱基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-噻吩-3-基-乙基)-酰胺4081524'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(1-吡溱-2-基-乙基)-酰胺3862'畫氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-他溱64153-2-基-乙基)-酰胺4041544，_曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[l-甲基-2-(l-氧代-1^*4*-硫代嗎啉-4-基)-乙基-酰胺4391554，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸2-(3-羥基-吡咯烷_1_基)_1_甲基-乙基卜酰胺4071566-四唑-l-基-4-對甲苯基-吡啶-2-曱酸[2-(4-乙?；?哌溱_1_基)小甲基-乙基卜酰胺4491574'-曱基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺3861582'-氟畫4'國曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-l-甲基-乙基-酰胺4531592，-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-l-基)-l-曱基-乙基-酰胺4531604，_曱基_5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺3911612'-氟-4'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-瘞唑-2-基-乙基)-酰胺4091622'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺4041632'-氯-4'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-吡溱-2-基-乙基)-酰胺4201642'-氯-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-酰胺3861652'-氯-4，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-甲基_2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4411662'畫氯-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-甲磺?；?哌溱-l-基)-l-甲基-乙基-酰胺5181672，畫氯-4，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(4-乙?；?派溱-l-基)-l-甲基-乙基卜酰胺4821684，_甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(1-喊喚-4-基-乙基)-酰胺3861694'_曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-曱基-3-氧代-3-哌啶-1-基-丙基)-酰胺4331704'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸[3-(l，l-二氧代-1人*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-甲基-3-氧代-丙基-酰483<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>胺2215-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-羥基-l-甲基-乙基)-酰胺85.5-88.5aC2225-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4492235-(5畫異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(l畫吡漆-2-基-乙基)-酰胺174.6-175.5。C2244'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(4-羥基-4-甲基_哌啶_1_基)_1_曱基-乙基-酰胺4352255-(5畫環(huán)丙基-四哇畫l-基)-4'畫甲基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(1，1-二氧代-1^*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-甲基-乙基-酰胺4952264'-曱基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(1，1-二氧代-11*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-曱基-乙4692275-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(1，1-二氧代-11*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-曱基-乙基-酰胺4832285-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(1，1-二氧代-1人*6*-疏代嗎啉-4-基)-1-甲基-乙基J-酰胺4972294'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸[2-(1，1-二咸代畫11*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-曱基曙乙基卜酰胺5232304'-甲基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-酰胺4202314'-甲基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺楊2325-(5-環(huán)丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-羥基-l-甲基-乙基)-酰胺3782334'-甲基-5-(5-丙基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸(2-羥基-l-甲基-乙基)-酰胺3802345-(5-環(huán)丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-酰胺3924'_曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-曱基-2-(3-氧<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>3375畫[5-(1-乙氧基-乙基)-四唑-1-基1-4'-曱基-聯(lián)苯陽3-曱酸(5-甲基-吡溱-2-基曱基)-酰胺4743385-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺4443395-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-二甲基氨基-吡啶-4-基曱基)-酰胺4583405畫(5-異丙基-四唑-1-基)-4，-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸((S)-2-羥基-l-曱基-丙基)-酰胺3803414'-甲基-5-(5-三氟曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸(5_甲基-吡溱-2-基曱基)-酰胺4703425-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸[1-(2-二曱基氨基-吡啶-4-基)-乙基I-酰胺4723435隱(5-乙基-四唑畫l畫基)畫4'畫甲基-聯(lián)苯-3-甲酸[l畫(2畫曱基氨基-吡啶-4-基)-乙基-酰胺4583443-(5-異丙基誦四唑-1-基)-5畫(5誦曱基-吡啶畫2國基)-^-(1-吡溱-2-基-乙基)-苯甲酰胺4293453-(5-異丙基-四唑-1-基)-5-(5-曱基-吡咬-2-基)-7\41-嘧咬-5-基-乙基)-苯曱酰胺4293463-(5-異丙基-四唑-1-基)-7\^(5-甲基-吡溱-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡咬-2-基)-苯曱酰胺165.0-168.0。C3475-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-嘧啶-5-基-乙基)-酰胺4283485-[5-(1畫曱氧基-乙基)-四唑畫1畫基-4'-曱基畫聯(lián)苯-3畫甲酸(1-嘧啶-5-基-乙基)-酰胺4443495隱(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸[1-(2-曱基-吡啶-4-基)-乙基-酰胺4413505-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-氧代-l，2-二氫-嘧啶-4-基)-酰胺4163515-(5-乙基-四唑-l-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-氧代-l，2-二氫-嘧啶-4-基)-酰胺4023525-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-l，2-二氫-嘧啶-4-基)-酰胺4303535-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(6-曱基氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺4285-(5-乙基-四唑-l-基)-4，-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(6-二<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>4773-(3，5-二氟-吡咬-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)_7\41_吡嗪_2-基-乙基)-苯甲酰胺4514783-(3，5畫二氟-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)_^_(5-曱基-吡。秦-2-基甲基)-苯甲酰胺4514793-(5-氟曱基畫吡咬-2畫基)-5-(5-異丙基-四唑-l畫基)^_(5-甲基-吡*-2-基曱基)-苯甲酰胺135.6-137.5°C(HC1鹽)4803-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-7\4(8)-2-羥基-1-甲基畫乙基)_5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酰胺4034817V-環(huán)丙基-3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酰胺385482AL[(s)-l-(S-曱基-他溱-2-基)-乙基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5-三氟甲基-四唑-l-基)-苯甲酰胺4554833-(5畫氟-P比啶畫2-基)-5畫(5-異丙基畫四唑-l-基)畫AHl國吡嚷-2-基-乙基)-苯甲酰胺88.0-89.05°C(HC1鹽)4843-(5-氟-p比咬-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-^-(5-曱基-吡溱-2-基甲基)-苯甲酰胺149.0-150.0°C(HC1鹽)4853-(5-氯-吡啶-2-基)-7V-環(huán)丙基-5-(5-異丁基-四唑-l-基)-苯曱酰胺104.0-105.0。C(HC1鹽)4863-(5-氯-吡啶-2-基)-7V-異丙基-5-(5-三氟甲基-四唑-l-基)-苯曱酰胺216.5-217.7°C(HC1鹽)4873-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丁基-四唑-1-基)-7￥-(1-吡溱-2-基-乙基)-苯曱酰胺114.0-115.0。C(HC1鹽)4883-(5誦氟■吡啶-2-基)-7V-((S)-2-羥基-1-甲基國乙基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酰胺104.5國105.0。C(HC1鹽)4897V-環(huán)丙基-3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酰胺94.0-95.0°C(HC1鹽)4卯3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-5-(5國異丁基-四唑-1-基)-八41-吡溱-2-基-乙基)-苯甲酰胺4654913-(3，5畫二氟-吡淀-2-基)-5-(5-異丁基-四唑謂l-基)-AL(5—甲基-吡嚷-2-基曱基)-苯甲酰胺4654923-(3，5-二氟-吡啶-2-基HV-((S)-2-羥基-;U甲基-乙基)-5-(5-異丁基-四唑-l-基)-苯曱酰胺4174937V-環(huán)丙基-3-。，5-二氟-吡啶-2-基)-5-(5-異丁基-四唑-l-基)-苯甲酰胺3993-(5-甲基-吡啶-2-基)-A^2-(3-氧代-哌嗪-l-基)-<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>597((R)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-酰胺4085985-(5-異丁基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-吡漆-2-基-乙基)-酰胺4425995-(5-乙基-四唑-l-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-羥基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺4226005-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺3486015-(5-乙基-四唑-l-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-羥基-l，l-二曱基-乙基)-酰胺3806022'-氯-4'-氟-5-(5-三氟甲基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸((S)J-甲氧基-l-曱基-乙基)-酰胺4586032'-氯畫4'-氟-5-(5-三氟甲基-四唑隱l-基)畫聯(lián)苯-3畫曱酸(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-酰胺4586042'-氯-4'-氟-5-(5畫三氟曱基畫四唑-l-基)曙聯(lián)苯-3畫甲酸[(R)-2-(l，l-二氧代-U6-硫代嗎啉-4-基)-l-曱基-乙基]-酰胺5616055-(5-乙基-四唑-1-基)-2'，4'-二氟-聯(lián)苯-3-曱酸((R)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4576062'，4'-二氟-5-(5-曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺3566075-(5-環(huán)丙基-四唑-l-基)-2',4'-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺3826085-(5-環(huán)丙基-四唑-l-基)-2',4，-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸(2-曱氧基-l-曱基-乙基)-酰胺4146095-(5-乙基-四唑-1-基)-2，，4'-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-酰胺3886105-(5-環(huán)丙基-四唑-l-基)-2'，4'-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸((R)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4696112'，4'畫二氟國5-(5國甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸((11)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4436125-(5-環(huán)丙基-四唑-l-基)-2'，4'-二氟-聯(lián)苯-3-甲酸((8)-2-羥基-1-曱基-乙基)-酰胺4006132'，4'-二氟-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸((11)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4713國(5畫乙基-四唑-l-基)-7V畫((S)-2-羥基-l-曱基畫乙<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>767氧代-2，3-二氫-異噁唑-5-基甲基)-酰胺4197685-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸(3-曱基-噻吩-2-基曱基)-酰胺4327695-(5誦異丙基-四峻-l-基)-4'畫甲基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-(3-氟-苯基)-環(huán)丙基-酰胺4567705-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(5-甲基-[l，3，4「悉二唑-2-基甲基)-酰胺4187715-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(4-曱基-異噁唑-3-基甲基)-酰胺4177725-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸。悉唑-2-基曱基)-酰胺4037735-(5-異丙基-四唑-1-基)-4，-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸[l-甲基-2-(3-三氟甲基-吡唑-l-基)-乙基I-酰胺4987745-(5-異丙基-四喳-l-基)畫4'畫曱基-聯(lián)苯-3-曱酸[1-(1-甲基-17/-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺4447755-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸[l-甲基-2-(3-曱基-吡唑-1-基)-乙基]-酰胺4447765-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸[1-甲基-2-(5-甲基-3-三氟曱基-吡唑-l-基)-乙基-酰胺5127775畫(5畫異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸[2-(5-環(huán)丙基-3-三氟曱基-吡唑-l-基)-l-甲基-乙基卜酰胺5387785-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸[l-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基l-酰胺4567795-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-環(huán)丙基-乙基)-酰胺3卯7805-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(咪唑并[2，l-6噻唑-6-基甲基)-酰胺4587815-(5-異丙基-四哇-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸[1-(2-曱基-噻唑-4-基)-乙基-酰胺4337825-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-噻唑_4_基-乙基)-酰胺4197835-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-丙基-2H-吡唑-3-基曱基)-酰胺444<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>中R6、R11、R^和R13如本文所定義。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>流程a在流程a的步驟1中，在硫酸條件下使硝基苯曱酸i進行碘化以得到碘代硝基苯曱酸h。將苯曱酸化合物L與芳基硼酸化合物l在有四-(三笨基膦)合鈀催化劑存在的情況下反應，以生成聯(lián)苯酸化合物d。在步驟3中通過酯化保護聯(lián)苯酸i的酸基團以生成聯(lián)苯酸甲酯￡。然后在步驟4中使聯(lián)苯酯^進行還原以形成聯(lián)苯胺f。在步驟5中通過用疊氮化鈉和乙縮醛化合物2_處理聯(lián)苯胺L進行環(huán)化反應以生成聯(lián)苯四唑化合物ll。在步驟6中，水解化合物lL的酯基以產(chǎn)生酸化合物j。在步驟7中，通過聯(lián)苯四唑化合物1_和胺]_在有碳二亞胺存在的情況下反應形成酰胺，以得到化合物k，化合物k是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。流程a的許多變化都是合理的，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在步驟2中所示的芳基硼酸是苯基硼酸，但可以在本發(fā)明的其它實施方案中用吡咬基硼酸代替。在許多實施方案中，胺化合物1l是具有特定立體化學的仲胺。在某些實施方案中，步驟7的酰胺形成可以在步驟5的四唑形成之前進行?？梢杂闷渌图壌即娌襟E3中的曱醇。以下流程B闡明了另一種可用于制備特定式(I)化合物的合成方法，其中R6、R11、RU和R13如本文所定義。流程B在流程B的步驟1中，通過與酸酐HL反應使聯(lián)苯胺化合物L進行N-?；援a(chǎn)生酰胺化合物n。在許多實施方案中，可以用相應的酰氯代替酸酐坦。在步驟2中，通過與疊氮化鈉反應使酰胺iL進行環(huán)化，以產(chǎn)生聯(lián)苯四唑化合物li。按照以上流程A的方法，然后在步驟3中水解化合物扭以形成酸化合物i，將其與胺]_反應以得到化合物JS，化合物lL為如上面指出的式I化合物。正如流程A那樣，流程B的許多變化也是合理的并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。制備本發(fā)明化合物的具體細節(jié)在如下實施例部分描迷。本發(fā)明化合物可用于治療許多泌尿生殖疾病、疾患和病癥，包括與膀胱出口阻塞和尿失禁疾患有關(guān)的尿道疾病狀態(tài)，例如膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫性失禁、壓力性尿失禁、膀胱高反應性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性膀胱超敏反應，以及其它與活動過度型膀胱相關(guān)的癥狀。本發(fā)明化合物預期可用作治療與多種原因引起的疼痛有關(guān)的疾病和疾患的止痛劑，所述疼痛包括但不限于炎性疼痛、外科疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損害、間質(zhì)性膀胱炎、癌疼痛，病毒、寄生蟲或細菌感染，創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損傷)，以及與功能性腸病癥諸如腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療呼吸病癥，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等；此外，本發(fā)明的化合物可用于治療腸胃病癥，包括腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、膽絞痛和其它膽病癥、腎絞痛、腹瀉支配型IBS、與GI膨脹相關(guān)的疼痛等。本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物或者其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其可藥用鹽或溶劑合物，以及至少一種可藥用載體，以及任選的其它治療和/或預防成分。一般而言，本發(fā)明化合物將通過以發(fā)揮相似效用的物質(zhì)的任何可接受的施用方式、以治療有效量施用。適合的劑量范圍通常是每天l-500mg、優(yōu)選每天l-100mg、并最優(yōu)選每天l-30mg，這取決于多種因素，例如待治療疾病的嚴重程度、個體的年齡與相關(guān)健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑與形式、施用所針對的適應征和相關(guān)醫(yī)務人員的偏愛與經(jīng)驗。治療這類疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠在不需要過多實驗的情況下，依靠個人知識和本申請的公開內(nèi)容即可確定本發(fā)明化合物對給定疾病的治療有效量。本發(fā)明化合物將作為藥物制劑施用，所述藥物制劑包括適合于口服(包括經(jīng)頰和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃夕卜(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些，或者以適于通過吸入或吹入施用的形式存在的那些。優(yōu)選的施用方式通常是應用可以根據(jù)病患程度加以調(diào)整的常規(guī)的日劑量方案進行口服。可將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)輔助劑、載體或稀釋劑置于藥物組合物和單位劑量的形式當中。藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，單位劑型可以含有與所用的預期日劑量范圍相稱的任何適宜的有效量的活性成分。藥物組合物可以以下列形式使用固體，諸如片劑或填充膠嚢劑；半固體；散劑；持續(xù)釋放制劑；或液體，諸如用于口服的溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠嚢劑；或者用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或者用于腸胃外^f吏用的無菌可注射溶液形式。因此，每片含有約一(l)毫克或者更廣泛地約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是適當?shù)拇硇詥挝粍┬??？蓪⒈景l(fā)明化合物配制為多種口服施用劑型。所述藥物組合物和劑型可以包含作為活性組分的一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑(preparation)包括散劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、扁嚢劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在散劑中，載體通常是微粉化的固體，其為與微粉化的活性組分的混合物。在片劑中，通常將活性組分與具有必要粘合能力的載體以適當比例混合，并將其壓制成期望的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)至約百分七十(70)的活性化合物。適當?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"包括用包封材料作為載體配制的活性化合物的制劑，從而得到一種其中含有或不含載體的活性成分被與之相關(guān)的載體圍繞著的膠嚢。同樣，也包括扁嚢劑和錠劑。片劑、散劑、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以是適用于口服施用的固體形式。適于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿劑、酏劑、含水溶液劑、含水混懸劑)或用于在臨用前被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中進行制備或者可以包含乳化劑，例如印磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。含水溶液劑可以通過將活性成分溶解于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來進行制備。含水混懸劑可以通過用粘性材料如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑將微粉化的活性成分分散于水中來進行制備。固體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性成分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明的化合物可以被制備為用于胃腸外施用(例如，通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)的形式，并且可以在安瓿、預填充注射器、小容量輸液中以單位劑量形式存在，或可以存在于含有添加的防腐劑的多劑量容器中。所述組合物可以采取諸如位于油性或水性溶媒的混懸液、溶液或乳劑的形式，例如可以為位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)和可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以為通過對無菌固體進行無菌分離獲得的或者通過對溶液進行冷凍干燥獲得的用于在使用前用適宜的溶媒例如無菌無熱源的水構(gòu)建的粉末形式。本發(fā)明的化合物可以被配制為用于局部施用至表皮的軟青、乳青或洗劑或經(jīng)皮貼劑。軟膏和乳膏例如可以用添加有適宜增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)來進行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)來進行配制并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部施用的制劑包括包含在經(jīng)矯味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠)中的活性物質(zhì)的錠劑；包含在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分的軟錠劑；和包含在適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。本發(fā)明的化合物還可制備成以栓劑施用的形式。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾倒至適宜大小的模具中，冷卻并固化。108本發(fā)明的化合物也可以制備成用于陰道施用的形式。除活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓劑、止血栓、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。所述主題化合物可制備成經(jīng)鼻施用的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、吸管或噴霧器將溶液或懸浮液直接用于鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量的形式提供。當為滴管或吸管的多劑量形式時，這可以通過對患者施用適宜的預定體積的溶液或懸浮液來實現(xiàn)。當采用噴霧器時，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可制備成氣霧劑施用的形式，特別是施用至呼吸道，并包括鼻內(nèi)施用?；衔锿ǔ＞哂休^小的粒徑，例如五(5)微米或更小。該粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方法(例如微粉化)獲得?；钚猿煞挚梢砸院羞m宜拋射劑的加壓包裝提供，所述的拋射劑例如為氯氟爛類(CFC)(如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以適宜地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如明膠或凸泡包裝的膠囊或藥筒，可通過吸入器從其中施用粉末。如果需要，制劑可采用適于使活性成分緩釋或控釋施用的腸溶包衣制備。例如，本發(fā)明的化合物可以制備成經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置。當有必要使化合物緩釋和當患者對治療方案的順應性非常關(guān)鍵時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘著性固體支持物上。有關(guān)化合物也可與滲透促進劑如氮酮(l-十二基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合。緩釋遞送系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射皮下植入到皮下層中。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在該類形式中，這些制劑被細分為包含適宜量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可以是經(jīng)包裝的制劑，所述包裝包含各獨立(discrete)量的制劑，如經(jīng)包裝的片劑、膠嚢和在小瓶或安瓿中的散劑。所述單位劑型還可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或者其可以是適宜數(shù)量的在包裝形式中的這些制劑中的任何一種。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995，Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Easton,Pennsylvania中對其它適宜的藥用載體以及其制劑進行了描述。在下面對包含本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑進行了描述。實施例給出下列制備和實施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應被視為限制本發(fā)明的范圍，而應認為它們僅僅是說明性和代表性的。除非另外指明，所有溫度包括熔點(即MP)都以攝氏度(。C)表示。應當理解，產(chǎn)生所示和/或所期的產(chǎn)物的反應可能不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而引起，即在混合物中可能產(chǎn)生一種或多種中間體，其最終導致形成所示和/或所期的產(chǎn)物。在制備和實施例中可能會用到以下縮寫?？s寫DBU:1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0十一-7-烯；DCM:二氯甲烷；DMF:N，N-二曱基曱酰胺；DMAP:4-二曱基氨基吡啶；ECDI:l-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；gc:氣相色譜；HMPA:六甲基磷酰胺；HOBt:N-羥基苯并三唑；Hplc:高效液相色鐠；mCPBA:間氯過氧苯曱酸；MeCN:乙腈；NMP:N-甲基吡咯烷酮；TEA:三乙胺；THF:四氫呋喃；LDA:二異丙氨基鋰；TLC:薄層色鐠；RT:室溫。制備l:4'-曱基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸在以下流程C中概述了在該制備中所應用的合成方法。流程c步驟13-碘-5-硝基-苯甲酸在室溫下向攪拌著的碘(137.95g，0.5436mmoI)的發(fā)煙硫酸(250ml)溶液中加入間硝基苯曱酸(64.6g，0.3866mmol)。歷時2小時緩慢地將反應混合物加熱至85°C，并在相同的溫度下再攪拌12小時。將反應混合物冷卻至RT并倒入冰中，并用二氯甲烷萃取水溶液。分離有機相，并用水、2.0M的Na2S203溶液和鹽水洗滌，并然后用Na2S04千燥。在減壓下移除溶劑，得到3_碘_5-硝基-苯甲酸，其為淺黃色固體，lllg，產(chǎn)率98%。MS(M+H)=294。步驟24'-曱基-5-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸在室溫下向攪拌著的在300ml曱苯和50ml乙醇中的3-碘-5-硝基苯甲酸(15.48g，52.83mmol)和Pd(Ph3P)4(1.84g，1.69mmol)的溶液中加入對曱苯基硼酸(7.87g，58.11mmol)和Cs2C03(18.89g，58.11mmol)的20ml水溶液。使反應回流18小時，然后冷卻至RT。向溶液中加入2NNaOH，并將反應混合物攪拌30分鐘。分離有機相，并用12NHC1將水相調(diào)節(jié)至mPH<4。將所得到的固體沉淀物過濾并用甲苯洗滌，得到13.2g4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸，為淺黃色固體(97.2%)。MS(M+H)=258。歩驟34'-曱基-5-硝基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯在0。C向4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸(10.00g，0.039mol)的甲醇溶液中加入SOCh(5.09g，0.043mol)。使反應混合物升溫至RT，然后加熱回流2小時。在真空中移除溶劑，得到4'-曱基-5-硝基-聯(lián)苯-3-曱酸甲酯(9.72g，92%),為淺黃色固體。MS(M+H)=273。步驟45-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸甲酯在RT下向4，-曱基-5-硝基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(10.00g，36.9mmol)的甲醇溶液中加入SnCh(27.98g，147.6mmol)。使反應混合物回流3小時，然后冷卻。在真空中移除溶劑，并將殘留物溶解于H20中，然后通過添加Na2C03使t喊化至pH=9。用CH2Ch萃取混合物，并用水、然后用鹽水洗滌有機相，并用Na2S04干燥。在真空中除去溶劑，得到5-氨基-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯(8.48g，95。/0)，其為黃色油狀物。MS(M+H)=242。步驟54，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯在RT下向5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸甲酯(10g，41.5mmol)和NaN3(4.99g，76.76mmol)的AcOH(80mL)溶液中加入HC(OEt)3(29.5g，199.2mmol)，然后加熱回流4小時。在真空中除去溶劑，并通過珪膠色鐠法純化殘留物，得到4'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯，其為淺黃色固體(11.22g，92%)。MS(M+H)=295。步驟64'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸在0。C將LiOHH20(1.86g，44.2mmol)的H20(40mL)溶液滴加至4'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯(10g，34mmol)的THF(25mL)混懸液中。使反應混合物升溫至RT,并攪拌直到反應溶液變得澄清。在真空下除去溶劑，并通過加入10%HC1使水溶液酸化至pH=3。收集并干燥所產(chǎn)生的沉淀物，得到4'-曱基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸，其為白色固體(8.85g，93%).MS(M+H)=281。在步驟2中使用適當取代的苯基硼酸，類似地制備得到2，-氟-4，-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸，MS(M+H)=299;2'-氯-4'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸，MS(M+H)=315;2'，4'-二氟-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-甲酸，MS(M+H)=303;2'-氯-4'-氟-5-四唑畫l誦基-聯(lián)苯國3-曱酸，MS(M+H)=319;2，，4'-二氯-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸，MS(M+H)=335;和4，國氯-2，-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸，MS(M+H)=319。制備2:3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-l-基-苯甲酸在該制備中所應用的合成方法描述在以下流程D中。流程D步驟13-碘-5-硝基-苯曱酸曱酯在0。C向3-碘-5-硝基苯甲酸(20.00g，0.068mol)的曱醇(50mL)溶液中加入SOCl2(5.45mL，0.075mol)。使反應混合物升溫至RT，然后加熱至回流反應2小時。冷卻反應，并在真空中除去溶劑，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，其為淺黃色固體(20.67g，99。/0)。MS(M+H)=309。歩驟23-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-U,3，21二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基V苯甲酸曱酯向攪拌著的3-碘-5-硝基-苯曱酸甲酯(5.0g，0.016mol)、雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(4.55g，0.018mol)和KOAc(4,80g，0.049mol)的DMSO(50mL)溶液中加入PdCl2(dpf)2(0.40g，0.50mmol)。用N2沖洗混合物，并將其加熱至80。C反應2小時。將反應混合物冷卻至RT后，加入H2O(20mL)，并用Et2O(3x30mL)萃取混合物。分離有機層，并用H20、鹽水洗涂，并用Na;jS04干燥。除去溶劑，并通過柱色鐠(EtOAc/己烷=1:3)純化殘留物，得到3-硝基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，21二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯曱酸甲酯，其為白色固體(3,30g，67。/。)。MS(M+H)=308。步驟33-(5-曱基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯曱酸曱酯向3-硝基-5-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(100mg，0.326mmol)、2-溴-5-曱基-吡咬(56mg，0.326mmol)、K3P04(138mg，0.652mmol)在二甲氧基乙烯(3mL)和水(lmL)中的溶液中加入Pd(Pph3)4(11.3mg，0.001mmol)。用N2沖洗混合物，并在微波下在130°C加熱30分鐘。冷卻反應混合物，在減壓下除去溶劑，并通過柱色鐠(EtOAc/己烷=1:3)純化殘留物，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯曱酸曱酯，其為白色固體(50mg,56。/。)。MS(M+H)=273。步驟43-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯曱酸曱酯在RT下，向3-(5-曱基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(410mg，36.9mmol)的曱醇溶液中加入SnCl2(1.36g，6.03mmol)。使反應混合物回流3小時，并隨后冷卻。在真空中除去溶劑，將殘留物溶解于H20中，并用Na2C03使^/f匕至pH=9。用CH2Cl2萃取混合物，并用水、鹽水洗滌有機相，并用Na2S04干燥。在真空下除去溶劑，得到3-氨基-5-(5-曱基-吡咬-2-基)-苯曱酸甲酯(362mg，100。/0)，其為黃色油狀物。MS(M+H)=244。步驟53-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-l-基-苯甲酸曱酯在RT下，向3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸曱酯(362mg，1.51mmol)和NaN3(182g，2.8mmol)的AcOH溶液中加入HC(OEt)3(1074mg，7.25mmol)。將反應混合物加熱至回流，反應4小時，然后冷卻至RT。在真空中除去溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘留物，得到3-(5-甲基-他咬-2-基)-5-四唑-l-基-苯甲酸甲酯，其為淺黃色固體(440mg，100。/0)。MS(M+H)=296。步蹶61(5-曱基-吡峻_-2-基)-5-四哇-1-基-苯甲酸在0。C將LiOH水合物(82mg，1.94mmol)的H20(7mL)溶液滴加至3-(5-曱基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯曱酸曱酯(440mg，1.49mmol)的THF(4mL)混懸液中。使反應混合物升溫至RT，并攪拌直到反應溶液變得澄清。在真空下除去溶劑，并用10。/。HCl將所得到的水溶液酸化至pH=67。收集并干燥所產(chǎn)生的沉淀物，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，其為黃色固體(390mg，930/。)。MS(M+H)=282。類似地制得3-(5-氟-吡啶-2-基)-N-(l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基)-5-四唑-l-基-苯曱酰胺，MS(M+H)=412。類似地制備，但省略步驟6，制得3-氨基-5-(5-曱基-吡淀-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)=229。類似地制備，但在步驟3中用2，5-二氯-吡咬代替2-溴-5-甲基-吡咬并省略步驟6，制得3-氨基-5-(氯-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)=249。制備3:3-(4-甲基-2-氣代-2H-吡啶-l-基)-5-四唑-l-基-苯甲酸該制備中所應用的合成方法描述在以下流程E中。步驟4LiOH,THF/H20流程E步驟13-(4-曱基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯向25ml圓底燒瓶中加入2-羥基-4-甲基吡啶(17.9mg，0.164mmol)、3-珙-5-硝基-苯甲酸甲酯(40mg，0.137mmol)、Cul(5.2mg，0.027mmol)和1，4-二氧六環(huán)(10ml)。將反應混合物攪拌5分鐘以溶解2-羥基-4-甲基吡咬和3-碘-5-硝基-苯甲酸曱酯，之后加入1，10-菲咯啉(9.84mg，0.055mmol),隨后加入K3P04(174mg，0.082mmol)。用N2沖洗反應混合物，并加熱至110。C反應24小時。冷卻至RT后，用水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥并在減壓下濃縮。通過快速色鐠法純化殘留物，得到3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)-5-硝基-苯曱酸甲酯(39.45mg，61%),其為淺黃色固體。MS(M+H)=289。步驟23-氨基-5-(4-曱基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)苯甲酸曱酯在RT下，向3-(4-曱基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(1000mg，3.47mmol)的曱醇溶液中加入SnCl2(2.63g，13.9mmol)。使反應步驟V、CH,Cul,Cs2C031,10-菲咯啉1，4-二氧六環(huán)H，C步驟2_MeOH,SnCI,H，C'Hcoo義\116混合物回流3小時，然后冷卻至RT。在真空中除去溶劑，并將殘留物溶解于H;jO中并通過添加Na:jC03堿化至pH-9。用《12<:12萃取混合物，并用水、鹽水洗滌合并的有機相，并用Na2S04干燥。在真空下除去溶劑，得到3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)苯曱酸甲酯(895mg，100%)，其為黃色固體。MS(M+H)=260。步驟33-(4-曱基-2-氧代-2H-吡咬-l-基)5-四唑-l-基-苯甲酸甲酯在RT下，向3-氨基-5-(4-曱基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)苯曱酸甲酯(500mg，1.93mmol)和NaN3(233g，3.58mmol)的AcOH溶液中加入HC(OEt)3(1378.6mg，9.3mmol)。將反應混合物加熱至回流，反應4小時，然后冷卻至RT。在真空中除去溶劑，并通過硅膠色鐠法純化殘留物，得到3-(4-曱基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)5-四唑-l-基-苯甲酸曱酯，其為淺黃色固體(602mg，100%)。MS(M+H)=312。步驟43-(4-曱基-2-氣代-2H-吡啶-l-基)-5-四唑-l-基-苯甲酸在0。C將LiOHH20(95mg，2.25mmol)的H20(7mL)溶液滴加至3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)5-四唑-l-基-苯曱酸甲酯(500mg，1.61mmol)的THF(4mL)混懸液中。使反應混合物升溫至RT，并攪拌直到反應溶液變得澄清。在真空下除去溶劑，并通過加入10%HC1將水溶液酸化至pH=2。收集并干燥所產(chǎn)生的沉淀物，得到3-(4-曱基-2-氧代-2H-吡啶-l-基)-5-四唑畫l畫基-苯甲酸，其為黃色固體(453mg，950/。)。MS(M+H)=298。制備4:3-碘-N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-5-四唑-l-基-苯甲酰胺在該制備中所應用的合成方法概述在以下流程F中。流程F步驟13-碘-N-(2-曱氧基-l-曱基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺在0。C將EDCI(7.07g，36.9mmol)—次性加入到攪拌著的3-捵-5-硝基-苯曱酸(2.31g，24.6mmol)、HOBt(4.985g，36.9mmol)、2-氨基-l畫甲氧基丙烷(2.73ml，24.6mmol)和NMP(4.06ml，36.9mmol)的CH2C12(120ml)和DMF(10ml)溶液中。使反應物升溫至RT，并攪拌過夜。然后用2NNaOH、水、鹽水洗滌反應混合物，并用Na2S04干燥。在真空中除去溶劑，得到2.50g3-碘-N-(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺，其為黃色固體，MS(M+H)=365。該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化直接使用。步驟23-碘-5-(2-甲氣基-l-曱基-乙基氨基曱酰基)-苯基-銨在RT，向3-碘-N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺(8.05g，20.5mmol)的甲醇溶液中加入SnCl2(17.34g，76.87mmol)。將反應混合物回流3小時。在真空中除去溶劑，并將殘留物溶解于H20中，然后通過加入Na2C03將其堿化至pH=9。用CH2Cl2萃取混合物，用水、鹽水洗滌有機相并用Na2S04干燥。在真空下除去溶劑，得到3-碘-5-(2-曱氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-苯基-銨(7.40g，92.5%)，其為黃色油狀物。MS(M+H)=336。步驟33-碘-N-(2-曱氣基-l-曱基-乙基)-5-四唑-l-基-苯曱酰胺在RT下，向3-碘-5-(2-甲氧基-l-甲基-乙基氨基甲?；?-苯基-銨(7.47g，22.4mmol)和NaN3(2.68g，41.2mmol)的AcOH(100mL)溶液中加入HC(OEt)3(18.3mL，110mmol)。將反應混合物回流4小時，然后冷卻至RT。在MS(M+H)=388。在步驟l中應用適當?shù)陌奉愃频刂苽銷-(l-呋喃-2-基-乙基)-3-碟-5-四唑-l-基-苯甲酰胺，MS(M+H)=410;和3-珙-N-(l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-5-四唑-l-基-苯甲酰胺，MS(M+H)=443。制備5:(5V2-曱氧基-l-曱基-乙胺在該制備中所應用的合成方法概述在以下流程G中。d.丙氛酸！^、S^oh，0tW>^01.lahAhbocAg20,l^HBocCH,Ha!^!h，rw2.(Boc)20Mel3MeOH2Uli3流程G步驟1(S)-Boc-2-氨基-丙醇將D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)分成小份加入到在回流的THF中的LiAlH4(2.89g，76.26mmol)的混懸液中?；亓鞒掷m(xù)12小時，然后將反應混合物冷卻至0°C，通過小心地加入15%NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)淬滅過量試劑。在RT下攪拌10分鐘后，加入(BochO(8'31g，38.13mmol)的CH2C12(40ml)溶液。在60。C將反應混合物攪拌6小時，冷卻至RT,過濾通過一層無水Na2S04，并在真空下濃縮濾液。用硅膠柱色鐠法純化殘留物，得到(5)-Boc-2-氨基-丙醇，其為白色固體，產(chǎn)率63%。MS(M+H)=176。步驟2(S)-Boc-2-曱氧基-l-曱基-乙胺在RT下，向(5)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)溶液中連續(xù)地加入Ag20(5.89g，25.4mmol)和碘甲烷(16.00g，112.7mmol)。在RT下將反應混合物攪拌2小時。濾去固體，并在真空下濃縮濾液，得到(^-Boc-2-甲氧基-l-甲基-乙胺，為無色油狀物，其不經(jīng)進一步純化直接使用。歩驟3CSV2-曱氧基-l-曱基-乙胺將(^-Boc-2-甲氧基-l-甲基-乙胺溶解于MeOH(40mL)中，并加入3MHCl(10mL)。在RT下將反應混合物攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑，并將殘留物與加入的EtOH(20mL)共蒸發(fā)，得到鹽酸鹽形式的(5)-2-甲氧119基-l-甲基-乙胺，其為淺棕色油狀物(1.42g，100。/。)。MS(M+H)=90。類似地制得(5>2-乙氧基-l-甲基-乙胺。從1^-丙氨酸類似地制得(/)-2-甲氧基-l-甲基-乙胺和(及)-2-乙氧基-l-甲基-乙胺。制備6:(S)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙胺在該制備中所應用的合成方法概述在以下流程H中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>流程H步驟1甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯在0。C，向(5)畫Boc-2-氨基-丙醇(4.91g,0.028mol)、Et3N(1.5當量)的CH2Cl2溶液中加入甲磺酰氯(l.l-1.2當量)。在0。C將反應物攪拌30分鐘。加入水(5ml)，并分離有機層，用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用MgS04干燥。在真空下除去溶劑，得到曱磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯，其為白色固體，產(chǎn)率98%。MS(M+H)=254。步驟2(l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙基〗-氨基曱酸叔丁酯在RT下，向甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(23mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入嗎啉(28mmol)和K2C03(23mmol)。使反應混合物升溫至50°C，并保持在該溫度下過夜。冷卻反應混合物，在減壓下除去溶劑，并用CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)處理殘留物。分離有機層，并用CH2C12萃取水層。用Na2S04干燥合并的有機層。在減壓下除去溶劑，并通過柱色譜法(乙酸乙酯)純化殘留物，得到(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其為粘稠液體，產(chǎn)率62%。MS(M+H)=245。步驟3CSVl-曱基-2-嗎啉-4-基-乙胺在0。C，向(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(0.30g，1.22mmol)的曱醇(IOmL)溶液中加入2NHC1(5mL)。使反應混合物升溫至RT并攪拌過夜。在真空下除去溶劑，得到(5)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙胺，其為淺黃色固體(250mg，96%)。MS(M+H)=145。類似地制得甲基-2-硫代嗎啉-4-基-乙胺、(5>1-[4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-1-基-乙酮、(5>1-(2-氨基-丙基)-哌啶-4-醇、(5>1-(2-氨基-丙基)-哌咬-3-醇、甲基-2-(4-甲基-哌溱-l-基)-乙胺、(5>1-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌溱-1-基)-乙胺、(5>4-(2-氨基-丙基)-哌溱-2-酮、l-甲基-2-派咬-l-基-乙胺、l-(2-氨基-丙基)-吡咯烷-3-醇、(5>2-(4-甲氧基-哌啶-l-基)-l-甲基-乙胺、(5>2-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-l-曱基-乙胺、(5)-2-(4-曱磺?；?哌啶-1-基)-l-曱基-乙胺和其它2-氨基-l-雜環(huán)基丙坑。制備7:(S)-2-(l,l-二氣代-lV6、硫代嗎啉-4-基)-l-甲基-乙胺在該制備中所應用的合成方法概述在以下流程I中。121流程I歩驟1(1-甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在0°C,向2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(3.5g，18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)和EDCI(22.2mmol)的CH2C12溶液中加入硫代嗎啉(2.29g，22.2mmol)。將反應混合物在0。C攪拌過夜，然后用2%NaOH水溶液、水、鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。在真空下除去溶劑，得到(l-曱基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(5.0g),產(chǎn)率98%。MS(M+H)=275。步驟212-(1,1-二氧代-11*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基l-氨基甲酸叔丁酯在0°C,向(l-甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(5.0g,18.2mmol)的CH2C12溶液中加入柳畫CPBA(11.4g，46.25mmol)。在RT下將反應混合物攪拌過夜。通過過濾移除固體，用Na2S203洗滌濾液并用Na2S04干燥。在真空下除去溶劑，得到[2-(1，1-二氧代-1^*6*-疏代嗎啉-4-基)_1_曱基_2-氧代-乙基-氨基甲酸叔丁酯(5.6g),產(chǎn)率100%。MS(M+H)=307。步驟32-氨基-1-(1,1-二氧代-1人*6*-硫代嗎啉-4-基)-丙-1-酮在0°C,向[2-(1，1-二氧代-1>*6*-硫代嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基曱酸叔丁酯(5.6g,18.2mmol)的CH2C12(70mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。使反應混合物升溫至RT，并攪拌3小時。在減壓下移除《12<:12和過量三氟乙酸后，得到2-氨基-1-(1，1-二氧代-1^*6*-硫代嗎啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，產(chǎn)率100%),其為白色固體。MS(M+H)=207。步驟4(S)-2-a,l-二氧代-lV6、硫代嗎啉-4-基)-l-曱基-乙胺將2-氨基-1-(1，1-二氧代-1^*6*-硫代嗎啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g,18.2mmol)和BH3(1M的THF溶液，110mL)的混合物加熱至回流，反應48小時，然后冷卻至RT并用MeOH淬滅。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入2NHC1(100mL)至殘留物中，并加熱回流18h。在真空下除去溶劑，得到(S)-2-(l,l-二氧代-lP6、疏代嗎啉-4-基)-l-甲基-乙胺(4.5g)，其為白色固體，產(chǎn)率90%。MS(M+H)=193。制備8:l-噻吩-3-基-乙胺在該制備中所應用的合成方法概述在以下流程J中。H，C、乂J-^H3C\^\^3CH3C02NH4,NaBH3CNfgNH2流程J向3-乙酰基蓬汾(2.0g，15.85mmol)和醋酸銨(12.2g，158.5mmol)的曱醇(50mL)溶液中一次性加入氰基硼氫化鈉(0.7g，ll.lmmol)。在RT下將反應混合物攪拌過夜。除去曱醇后，將水(20mL)加至殘留物中，并且通過加入氫氧化鈉使得到的溶液堿化至pH-13。用二氯甲烷萃取水溶液，并用硫酸鈉干燥合并的有機相。在減壓下除去溶劑，得到1.5gl-噻吩-3-基-乙胺，產(chǎn)率75%。MS(M+H)=128。由適當?shù)碾s芳基甲基曱酮或苯基曱基曱酮類似地制得l-吡淀-2-基-乙胺、l-吡咬-3-基-乙胺、l-吡咬-4-基-乙胺、l-(2-氟-苯基)-乙胺、l畫(3國氟國苯基)畫乙胺、1-(4-甲磺?；?苯基)-乙胺、l-呋喃-2-基-乙胺、1-(5-甲基-吹喃)-2-基-乙胺、l-塞唑-2-基-乙胺、l-塞汾-2-基-乙胺、l-吡喚-2-基-乙胺、l-嘧咬-2-基-乙胺、1_噠溱_4-基-乙胺和其它1-雜芳基乙胺和l-芳基乙胺。實施例1:4'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺在該實施例中所應用的合成方法概述在以下流程K中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>流程K在0°C，一次性將EDCI(54.0mg，0.282mmol)加入到4'-曱基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3曙甲酸(60.0mg，0.214mmol)、HOBt(40.0mg，0.296mmol)和NMP(101.5mg，1.000mmol)的CH2C12(3mL)溶液中。在將反應物在0。C攪拌1小時后，加入(5)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-乙胺(50.0mg，0.230mmol)。使反應混合物升溫至RT并攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并通過柱色語法(EtOAc)純化殘留物，得到4'-甲基-5-四唑-l-基-聯(lián)苯-3-曱酸(l-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，其為白色固體(70mg，81。/0)。MS(M+H)=407。采用適當?shù)陌泛退倪?聯(lián)苯甲酸通過實施例1的方法制備的其它化合物顯示在表l中。實施例2:2'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺在該實施例中所應用的合成方法概述在以下流程L中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>流程L在微波加熱、130。C下，將在甲苯(1.5mL)和THF(1.5mL)中的N-(l-呋喃-2-基-乙基)-3-碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺(60mg，0.146mmol)、2-氟畫4-甲基-苯基硼酸(27.1mg，0.176mmol)、Cs2CO3(0.35mL，0.5N，0.176mmol)和Pd(Ph3P)4(8.5mg，0.00735mmol)的混合物攪拌30分鐘。在反應混合物冷卻后，在真空下除去溶劑，并通過柱色譜法(己烷/EtOAc-l:2)純化殘留物，得到2，-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺，其為白色固體(57mg，98。/c)。MS(M+H)=392。通過實施例2的方法制備的其它化合物顯示在表1中。實施例3:5-(l-乙基-lH-四唑-5-基)-4，-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-酰胺在該實施例中所應用的合成方法概述在以下流程M中。流程M步驟15-碘-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯125在RT下將5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(10.9g,45.2mmol)、亞硝酸異戊酯(36.5ml，271.4mmol)的二碘曱烷(23ml，271.4mmol)的混合物攪拌1小時。然后將混合物加熱至65。C并在該溫度保持8小時。將反應混合物冷卻至RT,然后加入至攪拌著的哌"t/CH3CN(V:V=90ml:卯ml)溶液中。接著發(fā)生劇烈的放熱反應。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量的揮發(fā)性試劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物，用10%鹽酸、水、鹽水洗滌，在用無水NazS04干燥，過濾并在真空下濃縮。通過快速柱色譜法(用正己烷、隨后用正己烷/乙酸乙酯(20:1)洗脫)純化殘留物，得到5-碘-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯，其為黃白色固體(10.5g，66%)。步驟25-乙基氨基甲?；?4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯將5-碘-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(500mg，1.42mmol)、Pd(OAc)2(9.6mg，0.043mmol)、Mo(CO)6(413.5mg,1.566mmol)、乙胺(2，0MMeOH溶液，1.068mL，2.136mmol)、DBU(426uL，2.848mmol)和干燥THF(10mL)裝在20ml小瓶中。立即在空氣下用Teflon隔膜蓋住小瓶，并用微波將其輻射至100。C，反應15分鐘。冷卻后，將反應混合物通過短的硅藻土墊層過濾，并在減壓下除去溶劑和過量的DBU。通過制備型HPLC純化殘留物，得到210mg5-乙基氨基曱?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(產(chǎn)率50%)。MS(M+H)=298。步驟35-(l-乙基-lH-四唑-5-基〗-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯將疊氮化鈉(145.8mg，16.2mmol)加入到5-乙基氨基曱?；?4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯(210mg，0.7mmol)和SiCl4(0.62mL，5.4mmol)的干燥乙腈(14mL)溶液中。在RT下將反應物攪拌24小時后，將反應混合物倒入冷的飽和Na2C03水溶液中。用乙酸乙酯萃取該混合物，并用無水Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑，得到200mg5-(l-乙基-l好-四唑-5-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸曱旨(產(chǎn)率89%)。MS(M+H)=323。步驟45-(l-乙基-lH-四唑-5-基)-4，-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸在(TC將LiOHH20(39.1mg，0.931mmol)的H20(8mL)溶液滴加至5-(l-乙基-li7-四唑-5-基)-4，-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(200mg，0.621mmol)的126THF(5mL)混懸液中。使反應混合物升溫至RT，并且攪拌直到混合物變得澄清。在真空下移除THF，并用10。/。HCI使水性溶液酸化至pH-3。收集并干燥沉淀物，得到5-(1-乙基-1仏四唑-5-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸，其為白色固體(162mg，840/0)。MS(M+H)=309。歩驟55"l-乙基-lH-四唑-5-基)-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-曱氧基-l-曱基-乙基)-酰胺在(TC將EDCI(54.0mg，0.282mmol)—次性加入到5-(1-乙基-177-四唑_5畫基)-4，-曱基畫聯(lián)苯-3-曱酸(70.0mg，0.229mmol)、HOBt(40.0mg，0.296mmol)和NMP(101.5mg，1.000mmol)的CH2C12(5mL)溶液中。在該溫度下將反應物攪拌1小時后，加入2-曱氧基-1-甲基-乙胺(64.3mg，0.72mmol)。使混合物升溫至RT，并攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并通過柱色譜法純化殘留物，得到5-(l-乙基-lH-四唑-5-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸(2-甲氧基-l-曱基-乙基)-酰胺，其為白色固體(40mg，46%)。MS(M+H)=380。通過上述方法制得的其它化合物顯示在表l中。實施例4:4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺該實施例中所應用的合成方法概迷在以下流程N中。步驟15-l-氯-2，2,2-三氟-乙-(2)-亞基氨基卜4，-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯在0。C將在10mLCC14中的CF3COOH(5.19mmol，398mL)、PPh3(15.56mmol，4.08g)和NEt3(6.22mmol，868pL)的混合物攪拌10分鐘。然后將5-氨基-4，-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(1.5g，6.22mmol)加入到反應混合物中，并將混合物加熱至回流，反應2小時。在減壓下除去溶劑，并通過快速柱色譜法純化殘留物(用正己烷乙酸乙酯(10:1)洗脫)，得到5-1-氯-2，2，2-三氟-乙-(Z)-亞基氨基H'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯，其為淺黃色油狀物(1.3g，60%產(chǎn)率)。步驟24'-曱基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯在RT下將NaN3(481mg，7.4mmol)和5-[l-氯-2，2，2-三氟-乙-(Z)-亞基氨基]-4'-曱基-聯(lián)苯-3-甲酸曱酯(1.3g，3.7mmol)在10ml干燥ACN中的混合物攪拌16小時。然后將反應混合物倒入冰冷的Na2C03水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。得到的粗品4'-甲基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-曱酸甲酯(1.34g，99%產(chǎn)率)直接用于接下來的步驟。步驟34'-曱基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸向攪拌著的4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸曱酉旨(3.7mmol，1.34g)的50mlTHF溶液中加入LiOHH20(18.5mmol,776,3mg)的12ml水溶液。將反應混合物加熱回流3.5小時，然后冷卻至RT。在減壓下除去溶劑，并通過加入2NHC1水溶液將液體殘留物的pH調(diào)節(jié)至2.0。用乙酸乙酯萃取混合物，并用無水Na2S04干燥合并的乙酸乙酯層，在真空中濃縮，得到4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸，其為淺黃色固體(1.25g，97%產(chǎn)率)。歩驟44'-曱基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-曱酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基)-酰胺釆用實施例3步驟4的方法使4'-曱基-5-(5-三氟甲基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺與2-曱氧基-l-曱基-乙胺反應，得到4'-甲基-5-(5-三氟曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸。MS(M+H)=420。類似地制備，但是在步驟l中用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯曱酸甲酯代替5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯，并且在步驟4用C-(5-曱基-吡噪-2-基)-甲胺代替2-曱氧基-l-曱基-乙胺，制得N-(5-曱基-吡溱-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5_三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=455。通過以上方法制得的其它化合物顯示在表l中。實施例5:4'-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-醜胺在該實施例中應用的合成方法概述在以下流程O中。流程O步驟15-乙酰基氨基-4'-曱基-聯(lián)笨-3-曱酸甲酯在RT下向攪拌著的5-氨基-4'-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯(3.672mmol，884.9mg)和吡啶(36.7mmol,3mL)在8mL干燥CH2C12中的溶液中加入乙酸酐(7.3mmol)。將該混合物在RT下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯(150mL)稀釋。用飽和CuS04水溶液、鹽水洗滌有機層，用無水Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到5-乙?；被?4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酉旨(定量產(chǎn)率)，直接將其用于接下來的步驟。歩驟24'-甲基-5-(5-甲基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯在RT下將四氯硅烷(10.07mmol，2mL)、NaN3(30.21mmol，1.96g)和5-乙?；被?4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(3.36mmol，950.9mg)在10ml干燥乙腈中的混合物攪拌16小時。將反應混合物倒入水冷的Na2C03水溶液中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水Na2S04干燥，過濾，并在真空下濃縮。將得到的粗4，-甲基-5-(5-曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯直接用于接下來的步驟(880mg，85%產(chǎn)率)。步驟34，-曱基-5-(5-曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸向攪拌著的4'-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(1mmol，308mg)的10mlTHF溶液中加入在2mL水中的LiOHH20(5mmol，210mg)溶液。將反應混合物加熱回流3，5小時，并冷卻至RT。在減壓下除去溶劑，并通過加入2NHC1水溶液將液體殘留物的pH調(diào)節(jié)至2.0。用乙酸乙酯萃取混合物，用無水Na2S04干燥合并的乙酸乙酯層，并在真空下濃縮，得到4'-曱基-5-(5-曱基-四唑-l-基)-聯(lián)苯-3-甲酸，其為白色固體(279mg，95%產(chǎn)率)。步驟44，-甲基-5-(5-曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-曱酸(2-曱氧基-l-甲基-乙基y酰胺在RT下向攪拌著的在CH2C12(1mL)和DMF(0.5mL)中的4'-甲基-5-(5-曱基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(0.3402mmol,100mg)、HOBt(0.6804mmol，91.9mg)、2-曱氧基國1-甲基-乙胺(0.4083mmol，43jiL)和NMP(1.0206mmol，112jiL)的溶液中加入EDCI(0.6804mmol，130.4mg)，在RT下將混合物攪拌18小時。用乙酸乙酯萃取混合物，用2NNaOH水溶液、1NHC1水溶液、鹽水洗滌有機層，用無水Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化殘留物(用正己烷乙酸乙酯(4:l)洗脫)，得到4'-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-酰胺(白色粉末，90%產(chǎn)率)。MS(M+H)=366。通過以上方法制得的其它化合物顯示在表l中。實施例6:3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑-l-基卜N-((5)-2-羥基-l-甲基-乙基)-5-(5-曱基-吡咬-2-基)-苯曱酰胺在該實施例中所應用的合成方法概述在以下流程P中。步驟13-(2，2-二氟-丙?；被?-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯將3-氨基-5-(5-甲基-吡咬-2-基)-苯甲酸甲酯(0.7g，2.89mmol，得自制備2)、2，2-二氟丙酸(0,370g，2.89mmo1)、EDCI(4.34mmol)、HOBt(4.34mmol)和NMM(14.45mmol)加入到25mL乙腈中。在RT下將反應混合物攪拌21小時，隨后在減壓下除去乙腈。在水和EtOAc之間分配殘留物，然后用水洗滌合并的有機層，干燥(MgS04)，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速色譜(EtOAc/己烷35:1)純化殘留物，得到0.630g3-(2，2-二氟-丙酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯曱酸甲酯，其為白色固體，MS(M+H)=335。歩驟23-(l-氯-2,2-二氟-丙亞基氨基)-5-(5-甲基-吡咬-2-基)-苯曱酸曱將3-(2，2-二氟-丙酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.630g，1.88mmol)和三苯基膦(0.989g，3.77mmol)加入到15mLCC14中。將反應混合物加熱至95。C，并在氮氣氣氛下攪拌48小時。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，得到0.612g3-(l-氯-2，2-二氟-丙亞基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸曱酯，不經(jīng)過進一步純化即將其直接用于下一步驟。步驟33-5-(l,l-二氟-乙基)-四唑-l-基l-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酸曱酯將3-(l-氯-2，2-二氟-丙亞基氨基)-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酸曱酯(0.611g，1.732mmol)和NaN3(0.225g，3.464mmol)加入到10mL乙腈中，并在RT下將混合物攪拌90分鐘。在減壓下除去溶劑，并在水和EtOAc之間分配殘留物。用水洗滌合并的有機層，干燥(MgS04),過濾，并在減壓下濃縮，得到0.605g3_[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基-5-(5-曱基-吡咬-2-基)-苯甲酸甲酯，其為白色粉末，MS(M+H)=360。步驟4345-(1,1-二氟-乙基)-四唑-1-基1-5-(5-甲基-吡咬-2-基)-苯甲酸將3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑-1-基-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.605g，0.68mmol)加入到曱醇(IOmL)、二氯甲烷(2mL)和3NNaOH水溶液(0.5mL)的混合物中。在RT下將反應混合物攪拌18小時，然后在減壓下除去溶劑。用水稀釋液體殘留物，并通過加入1NHC1水溶液將其酸化至pH5。用EtOAc萃取所得到的混合物，用水洗涂合并的有機層，干燥(MgS04)，過濾，并在減壓下濃縮，得到0.552g3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑_1_基_5-(5-甲基-吡咬-2-基)-苯甲酸。步驟53-〖5-a,l-二氟-乙基)-四唑-l-基l-N-"5V2-羥基-l-曱基-乙基)_5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯曱酰胺采用實施例5步驟4的方法使3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑-l-基]-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-笨甲酸與(及)-2-氨基-丙-l-醇反應，得到3-[5-(1，1-二氟-乙基)-132四唑-l-基-N-((5)-2-羥基-l-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=403。采用類似的方法，但在步驟4中用C-(5-曱基-吡嗪-2-基)-甲胺代替(/)-2-氨基-丙-1-醇，制得3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基-^-(5-甲基-吡*-2-基甲基)-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=451。采用類似的方法，但在步驟4中用1-吡嗪-2-基-乙胺代替(及)-2-氨基-丙-l-醇，制得3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑-l-基卜5-(5-曱基-吡啶-2-基)-iV曙(l誦吡嚷-2-基-乙基)-苯曱酰胺，MS(M+H)=451。采用類似的方法，但在步驟4中環(huán)丙胺代替(及)-2-氨基-丙-l-醇，制得7V-環(huán)丙基-3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑-1-基卜5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=385。通過上述方法制得的其它化合物顯示在表1中。實施例7:3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-N-(5-曱基-吡嗓-2-基曱基)-苯甲酰胺在該實施例中所應用的合成方法概述在以下流程Q中。133<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>流程o步驟13-(5-氯-吡啶-2-基)-5-異丁?；被?苯甲酸曱酯將3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯曱酸甲酯(1.5g，5.71mmol，得自制備2)和Et3N(2.39mL，17.13mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，并加入異丁酰氯(72mL，6.85mmol)。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然后將其在水和二氯甲烷之間分配。干燥(MgS04)合并的有機層，過濾，并在減壓下濃縮，得到1.29g3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-異丁?；被?苯曱酸甲酯，MS(M+H)=333。步驟23-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酸曱酯將3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-異丁?；被?苯曱酸甲酯溶解于乙腈中，并加入NaN3(3.71g，5.71mmol)和SiCl4(1.64mL，14.28mmol)。在60。C將反應混合物攪拌18小時，然后冷卻并倒入冷的飽和NaHC03水溶液中。用EtOAc萃取所得到的混合物，干燥(MgS04)合并的有機層，過濾，并在減壓下濃縮，得到1.84g3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯曱酸甲酉旨，MS(M+H)=358。歩驟33"5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基V苯曱酸將3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-苯甲酸曱酯(1.84g，5.14mmol)溶解于MeOH(15mL)、水(2mL)和THF(2mL)的混合物中，加入LiOH(308mg，12.86mmol)。在RT下將反應混合物攪拌18小時，然后將其在水和1NHC1水溶液之間分配。干燥(MgS04)合并的有機層，過濾，并在減壓下濃縮，得到1.70g3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酸，Mp=179.5-181.2°C,MS(M+H)=344。步驟43-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-N-(S-曱基-吡喚-2-基曱基)-苯甲酰胺將3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-苯曱酸(650mg，1.89mmol)、C-(5-甲基-吡漆-2-基)-甲胺(233mg，1,89mmol)、EDCI(362mg，1.89mmol)、HOBt(255mg，1.89mmol)和Et3N(1.32mL，9.45mmol)加入到10mL二氯甲烷中。在RT下將反應混合物攪拌18小時，然后將其在水和二氯甲烷之間分配。干燥(MgS04)合并的有機層，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(80-100%EtOAc/己烷)純化所得到的殘留物，得到492mg3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-N-(5-甲基-吡嚷-2-基甲基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=449。采用類似的方法，但在步驟4用l-吡溱-2-基-乙胺代替C-(5-甲基-吡"秦-2-基)-甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-^(1-吡噪-2-基-乙基)-苯曱酰胺，MS(M+H)=449。采用類似的方法，但在步驟4用3，5-二氟-吡咬-2-基曱胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-曱胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-7V-(3,5-二氟-吡啶-2-基甲基)-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯甲酰胺，Mp=80.0-82.0。C。采用類似的方法，但在步驟4用(S)-2-羥基-l-甲基-乙胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-^-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基)-5-(5-異丙基_四唑_1_基)_苯甲酰胺，Mp=124，0-125.0°C。采用類似的方法，但在步驟4用環(huán)丙胺代替C-(5-甲基-吡噪-2-基)曙甲胺，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-iV-環(huán)丙基-5-(5-異丙基-四唑-l-基)-苯曱酰胺，Mp=107.0-108.0。C。采用類似的方法，但用3-氨基-5-(5-曱基-吡啶-2-基)-苯甲酸曱酯代替3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯曱酸甲酯，制得3-(5-異丙基-四唑-l-基)-N-(5-甲基-吡溱-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=429。采用類似的方法，但用3-甲基-丁酰氯代替步驟l中的異丁酰氯，制得3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丁基-四唑-l-基)-A45-曱基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺，MS(M+H)=463。采用類似的方法，但在步驟l中用5-氨基-4，-曱基-聯(lián)苯-3-曱酸曱酯代替3-氨基-5-(5-氯-P比啶-2-基)-苯甲酸曱酯，制得5-(5-異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(5-甲基-吡嚷-2-基甲基)-酰胺，Mp=152-154.5°C。通過以上方法制備的其它化合物顯示在表l中。實施例8:制劑用于各種途徑遞送的藥物制劑如下表所示配制。表格中所用的"活性組分"或"活性化合物"是指一種或多種式I化合物?？诜┯玫慕M合物<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>混合各組分，并分裝于膠嚢中，每粒含有約100mg;—粒膠嚢大約是總?cè)談┝?。口服施用的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>PVP(聚乙烯吡咯烷)L0%混合各組分，并用溶劑例如甲醇制粒。然后將配制物干燥，并用適當?shù)膲浩瑱C壓制成片劑(含有約20mg活性化合物)?？诜┯玫慕M合物組分量活性化合物1.0g富馬酸「0.5g氯化鈉對羥基苯曱酸曱酯0.15g對鞋基苯甲酸丙酯0'05g砂糖25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g矯味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml混合各組分以形成用于口服施用的混懸液。腸胃外制劑組分%重量/重量活性組分0.25g氯化鈉適量至等滲注射用水100ml將活性組分溶解于一部分注射用水中。然后加入足量氯化鈉，并攪拌以使得溶液等滲。用剩下的注射用水補足溶液重量，過濾通過0.2微米的膜濾器，并在無菌條件下包裝。137<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>將各組分一起在蒸汽浴上熔化，并將其混合，倒入模具中，每粒含g總重量。<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>將除水之外的所有組分混合，加熱至約60。C，同時攪拌。然后加入約60。C的足量的水，并劇烈攪拌以使各組分乳化，然后加入適量的水至約100g。鼻噴霧劑將含有約0.025-0.5%活性化合物的數(shù)種水性混懸液制成鼻噴霧劑。所迷制劑任選含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧劑可以經(jīng)由鼻噴霧計量泵遞送，其每開動一次通常遞送約50-100微升制劑。典型的給藥方案是每4-12小時噴2-4次。實施例9:P2X3/P2X2/3FLIPR(熒光成像平板讀數(shù)器)測定法用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受體亞單位轉(zhuǎn)染CHO-K1細胞，并在培養(yǎng)瓶中傳代。在FLIPR實驗之前18-24小時，從培養(yǎng)瓶中釋放細胞，離心，并以2.5xl()S細胞/mL重新懸浮在營養(yǎng)基中。將細胞以50,000細胞/孔的密度等量分配至黑壁96孔板中，并在5。/。C02和37'C條件下溫育過夜。在實驗當天，在FLIPR緩沖液(無釣和鎂的Hank's平衡鹽溶液，10mMHEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗滌細胞。每孔接受lOOplFB和100^1熒光染料Fluo-3AM[終濃度2|LiM]。在37。C染料加栽溫育1小時后，用FB洗滌細胞4次，最后每孔留下75|^1/孔FB。向每孔加入待測化合物(以10mM溶于DMSO，并用FB系列稀釋)或溶媒(25jil的4X溶液)，在RT使之平衡20分鐘。然后將板子置于FLIPR中，獲得10秒的基線熒光測量(激發(fā)波長488nm，發(fā)射波長510-570nm),然后加入100nl/孔激動劑或溶媒。激動劑為a，p-meATP的2X溶液，產(chǎn)生的最終濃度為1jiM(P2X3)或5jiM(P2X2/3)。加入激動劑后以1秒的間隔再對熒光測量2分鐘。最后向FLIPR測試板的每孔加入離子霉素(最終濃度5pM),以確立細胞活力和與染劑結(jié)合的胞質(zhì)鈣的最大熒光。測量響應a，p-meATP加入的峰熒光(在有和沒有供試化合物存在的情況下)，利用非線性回歸生成抑制曲線。使用標準的P2X拮抗劑PPADS作為陽性對照。利用上述測試，確定表l的所有化合物對于P2X3受體均有活性。大多數(shù)化合物對于P2X3具有約6.0至約8.8的IC5o。許多化合物對于P2X3具有約8.0至約8.8的ICSo。例如，5-(5-異丁基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-酰胺展現(xiàn)出約8.8的ICS0。利用上述測試，確定表1的大多數(shù)化合物對于P2X2/3受體是有活性的。大多數(shù)化合物對于P2X2,3具有約5.5至約8.1的IC5o。許多化合物對于P2X2,3具有約7.0至約8.1的IC5o。例如，5-(5-乙基-四唑-l-基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(l-吡溱-2-基-乙基)-酰胺展現(xiàn)出約8.1的IC50。實施例10:哮喘和肺功能的體內(nèi)實驗用標準免疫方法免疫BALb/cJ小鼠。簡而言之，在0和14天用在明諷中的卵白蛋白(OVA;10jig)腹腔注射來免疫小鼠(N-8/組)。然后在21和22天將小鼠用氣霧化的OVA(5。/。)激發(fā)(challenge)。動物均從第20天開始接受溶媒(口服)或本發(fā)明的化合物(100mg/kg口服)。應用Buxco系統(tǒng)測量響應氣溶膠乙酰曱膽堿激發(fā)的PenH以評估肺功能。然后在研究末尾，處死小鼠并收集血漿樣品。實施例ll:體積誘導的膀胱收縮實驗用尿烷(1.5g/kg,皮下注射)麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)。將動物切開氣管，對頸動脈和股靜脈進行插管，分別用于血壓測量和藥物施用。進行剖腹手術(shù)，結(jié)扎輸尿管并橫切結(jié)扎的近側(cè)。用絲縫線結(jié)扎尿道外口，并通過圓頂對膀胱進行插管，用于鹽水注入和膀胱壓測量。在15-30分鐘的穩(wěn)定期后，以100ial/分種將RT鹽水注入膀胱，直到觀察到連續(xù)的體積誘導的膀胱收縮(VIBCs)。然后將注入速率降低至3-5in!/分鐘，輸注30分鐘，然后排空膀胱并使之休息30分鐘。如上面指出的那樣進行所有隨后的注入，除了使較低的注入速率只維持15分鐘而不是30分鐘之外。重復膀胱充盈和排空循環(huán)，直到兩次連續(xù)基準的閾體積(TV;觸發(fā)第一次排尿膀胱收縮所需要的體積)變化小于10%，以及在減緩注入速率后10分鐘時段的收縮頻率在2次收縮以內(nèi)。一旦建立了可重復的TVs和VIBCs,則排空膀胱，并在開始接下來的預定注入之前3分鐘給動物施用藥物或溶媒(0.5ml/kg，靜脈注射)。實施例12:福爾馬林疼痛實驗將雄性SpragueDawley大鼠(180-220g)置于單個的Plexiglas圓筒中，并4吏之適應測試環(huán)境30分鐘。以5ml/kg皮下施用溶媒、藥物或陽性對照(2mg/kg嗎啡)。施用15分鐘后，用26-號(gauge)針頭將福爾馬林(5%，50pl)注射至右后爪的腳底表面。立即將大鼠放回觀察室中。放置于小室周圍的鏡子使得可以無阻礙地觀察經(jīng)福爾馬林注射的爪。通過應用了自動行為計時器的隱蔽觀察器記錄每只動物的防傷害性(nocifensive)行為的持續(xù)時間。在5分鐘存儲文件(bin)中分別對舔和搖動/抬起后爪進行記錄，總共60分鐘。從0至5分鐘的以秒計算的用于舔或搖動的總時間認為是早期，而認為晚期是從15至40分鐘的用于舔或搖動的秒的總數(shù)。收集血漿樣品。實施例13:結(jié)腸疼痛實驗將成年Sprague-Dawley大鼠(350-425g;Harlan,Indianapolis,IN)以每籠1-2只關(guān)養(yǎng)在動物看護設施中。腹膜內(nèi)施用戊巴比妥鈉(45mg/kg)深度麻醉大鼠。將電極置入并固定在外斜肌中，用于記錄肌電圖(EMG)。電極導線從皮下穿過并外置在頸的頸背，用于將來的接入。手術(shù)后，將大鼠單獨關(guān)養(yǎng)，并使之在測試之前恢復4-5天。通過7-8cm長圍繞柔韌的小管捆綁的柔韌的乳膠氣球的壓力控制的充氣使降結(jié)腸和直腸擴張。使氣球潤滑，通過肛門插入結(jié)腸，并通過將氣球?qū)Ч芙壴谖驳幕垮^定氣球。通過開啟恒壓儲氣室的螺旋閥實現(xiàn)結(jié)腸直腸膨脹(CRD)。通過壓力控制裝置控制并持續(xù)監(jiān)測結(jié)腸內(nèi)的壓力。將反應以內(nèi)臟運動反應(VMR)、腹部和后肢肌肉組織的收縮進行量化。用Spike2軟件(劍橋電子i殳計(CambridgeElectronicDesign))量化由外斜肌收縮產(chǎn)生的EMG活動。每一膨脹試驗持續(xù)60秒，并計量在膨脹前的20秒、在20秒膨脹期間和膨脹后20秒的EMG活動。將膨脹期間記錄的計數(shù)總數(shù)在基線以上的增加定義為反應。在任何處理之前在神志清醒、未鎮(zhèn)靜的大鼠中獲得對CRD(IO、20、40和80mmHg,20秒、4分鐘，分別地)的穩(wěn)定的基線反應。最初在急性內(nèi)臟傷害感受性模型和結(jié)腸超敏反應模型中評估化合物在對結(jié)腸膨脹的反應中的作用，所述結(jié)腸超敏反應模型是用酵母多糖(lmL，25mg/mL)結(jié)腸內(nèi)處理而產(chǎn)生的，所述酵母多糖通過用插入到約6cm深的管飼針滴注到結(jié)腸。每個實驗組由8只大鼠組成。急性內(nèi)臟傷害感受為測試藥物對急性內(nèi)臟傷害感受的作用，在確立基線反應以后，施用3種劑量之一的藥物、溶媒或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg);在接下來的60-卯分鐘跟蹤記錄對膨脹的反應。內(nèi)臟超敏反應為測試在用酵母多糖結(jié)腸內(nèi)處理后藥物或溶媒的作用，141在確立基線反應后給予結(jié)腸內(nèi)處理。在第4小時的藥物測試之前，對膨脹的反應進行評估，以確定存在超敏反應。在經(jīng)酵母多糖處理的大鼠中，在酵母多糖處理后4小時施用3種劑量之一的藥物、溶^f某或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg);在接下來的60-90分鐘跟蹤記錄對膨脹的反應。實施例14:在患有坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷的大鼠中的寒冷異常性疼痛應用大鼠神經(jīng)性疼痛的慢性縮窄性損傷(CCI)模型測定本發(fā)明化合物對寒冷異常性疼痛的作用，在冷水浴中測量寒冷異常性疼痛，所述冷水浴具有金屬板底部和深1，5-2.0cm以及3-4。C的水(Gogas等，止痛(Analgesia)1997，3:1國8)。具體而言，CCI，麻醉大鼠；定位坐骨神經(jīng)的三根分叉部，并將4根結(jié)扎線(4-0,或5-0鉻腸線)環(huán)置于鄰近三根分叉部的坐骨神經(jīng)處。然后使大鼠從手術(shù)中恢復。在手術(shù)后4-7天，最初通過將動物單個的放置于冷水浴中并記錄在1分鐘期間受損傷爪抬起的總次數(shù)(將受損傷爪抬出水外)對大鼠進行寒冷誘導的異常性疼痛的評估。不記錄與移動或身體復位相關(guān)的爪抬起。在手術(shù)后的4-7天表現(xiàn)出每分鐘5次抬起或更多的大鼠被認為表現(xiàn)出寒冷異常性疼痛，并用于隨后的研究。在急性研究中，測試之前30分鐘皮下(s.c.)施用溶媒、參照化合物或本發(fā)明的化合物。在按照以下方案的最后口服劑量之后14、20或38h確定重復施用本發(fā)明化合物對寒冷異常性疼痛的作用以12h的間隔(每天兩次)口月l(p.o.)施用溶媒、參照化合物或本發(fā)明化合物，服用7天。實施例16:在C3H/HeJ小鼠中的癌骨疼痛在髓內(nèi)注射2472肉瘤細胞至C3H/HeJ小鼠股骨遠端后第7天至第18天測定本發(fā)明化合物對骨疼痛的作用。具體而言，先前已表明NCTC2472腫瘤細胞(美國模式培養(yǎng)物保藏所(AmericanTypeCultureCollection),ATCC)髓內(nèi)注射后在骨中形成溶骨性病變，將其根據(jù)ATCC的建議培養(yǎng)并維持。將約105個細胞直接注射至經(jīng)麻醉的C3H/HeJ小鼠的股骨遠端骨髓腔。在約第7天開始，對小鼠進行自發(fā)防傷害性行為(退縮(flinching)和防護(guarding))、觸診引起的防傷害性行為(退縮和防護)、被迫走動性防護和四肢使用的評估。在第7天-第15天的單次急性(皮下注射)施用后測定本發(fā)明化合物的作用。此外，在第7、9、11、13和15天的第一次給藥1小時內(nèi)測定笫7天-第15天本發(fā)明化合物重復(一天兩次)施用的作用。盡管已參照其具體實施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，可以進行各種改變和等價替換，而不背離本發(fā)明的實質(zhì)精神和范圍。此外，可以進行許多修改，以使得特定情況、材料、物質(zhì)組成、過程或過程步驟適合本發(fā)明的真實精神和范圍。所有的此類修改都預期落入所附權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的四唑基；R2是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基或任選取代的噻吩基；R3是氫、C1-6烷基、雜-C1-6烷基或氰基；R4是氫、C1-6烷基或雜-C1-6烷基；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成C3-6碳環(huán)；R5是C1-6烷基、雜-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷基、雜環(huán)基-C1-6烷基、芳氧基-C1-6烷基、-(CRaRb)m-C(O)-R8，其中m是0或1；Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基；且R8是氫、C1-6烷基、雜-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷基、雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基、芳氧基-C1-6烷基、雜芳氧基-C1-6烷基、雜環(huán)基氧基-C1-6烷基或-NR9R10，其中R9是氫或C1-6烷基，且R10是氫、C1-6烷基、雜-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷基或雜環(huán)基-C1-6烷基；或R4和R5與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的C3-6碳環(huán)；或R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個或兩個雜原子的C4-6雜環(huán)，所述雜原子各自獨立地選自O、N和S；或R3、R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個或兩個氮原子的六元雜芳基，并且其任選被鹵素、氨基或C1-6烷基取代；R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵代烷基或氰基；前提是當R1是四唑-1-基，R2是4-甲基-苯基，R3是甲基，R4是氫且R6是氫時，則R5不是呋喃-2-基。2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是在5-位上任選被C,-6烷基或卣代-Cw烷基取代的四唑-l-基。3.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中議2是4-甲基-苯基或5-甲基-吡啶-2-基。4.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中RS是氫。5.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R"是氫或曱基。6.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中RS是羥基曱基、甲氧基甲基、吡*-2-基或5-甲基-吡*-2-基。7.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是氫。8.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是氫且W和R5與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基。9.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與P2X噪呤能受體、更具體來講與P2X3和/或P2X2/3噤呤能受體相關(guān)的疾病，例如治療泌尿生殖、疼痛、腸胃和呼吸疾病、疾患和病癥。10.包含權(quán)利要求1所述的式I化合物的藥物組合物。11.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法。12.治療與P2X嘌呤能受體、更具體來講與P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受體相關(guān)的疾病例如治療泌尿生殖、疼痛、腸胃和呼吸疾病、疾患和病癥的方法，其中將權(quán)利要求1所述的式I化合物施用至有其需要的患者。13.如上所述的本發(fā)明。全文摘要式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R¹是任選取代的四唑基，R²是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基或任選取代的噻吩基，且R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定義。還提供了用這些化合物治療由P2X₃和/或P2X_2/3受體拮抗劑介導的疾病的方法，以及制備這些化合物的方法。文檔編號C07D257/04GK101479250SQ200780024141公開日2009年7月8日申請日期2007年6月18日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者L·馮,L·陳,M·P·狄龍,M·楊,R·C·海利申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司