專利名稱：11β-芳基-4-雌烯及其藥物上適宜的酸加成鹽的制藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的11β-芳基-4-雌烯及其藥物上適宜的酸加成鹽，以及它們的制備方法、含有該化合物的藥物組合物、在制備藥物上的應(yīng)用和為此所需的新的中間產(chǎn)物， 式中X表示氧原子，肟基N-OH或2個(gè)氫原子，R1表示氫原子或甲基，R2表示羥基，C1-C10-烷氧基-或C1-C10酰氧基，R3表示氫原子、-(CH2)nCH2Z基(其中n表示0，1，2，3，4或5，Z表示氫原子，氰基或殘基-OR5，其中R5表示H、C1-C10-烷基或C1-C10-?；?，-(CH2)mC＝C-Y基(其中m表示0，1或2，Y表示氫原子、氟、氯、溴或碘原子，C1-C10-羥烷基-，C1-C10-烷氧基烷基-，C1-C10酰氧基烷基)，-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(其中p表示0或1，k表示0，1或2，R6表示氫原子，羥基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-酰氧基)，或R2和R3一起構(gòu)成下式的殘基 R4表示氫原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8-烷基，-酰基-或烷氧基烷基，氨基 (其中R7和R8各自為氫原子或C1-C4烷基)，或相應(yīng)的氨基氧化物 或-OR9基或-S(0)iR9(其中i表示0，1或2，R9表示氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基苯基，烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或式Iα的雜芳基 (其中A表示氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-，-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示氫原子，氰基，氯、氟、溴和碘原子，三烷基甲硅烷基，三烷基甲錫烷基直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8-烷基，-芳基或烷氧基烷基，氨基 或-OR9或-S(O)iR9(其中i，R7，R8和R9的含義與前相同)，或式Iβ的雜芳基 (其中A表示氮原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-，-N-C-C-，-C-N-C-或-C-C-N，R10的含義與前相同)，或表示式Ir的苯基 (其中R10的含義與前相同)。
本發(fā)明還特別涉及X為氧原子的一類化合物。
通式I的R2，R3，R5和Y中所包括的烷氧基，酰氧基，烷基，酰基和羥烷基各含有1至10個(gè)碳原子，而且Y中的烷氧基烷基或酰氧基烷基含有2至10個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷氧基有甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基，特別優(yōu)選的酰(氧)基有甲酰(氧)基，乙酰(氧)基和丙酰(氧)基。烷基首先是甲基，乙基，丙基，異丙基和叔丁基，優(yōu)選的羥烷基是相應(yīng)的在任意位置上由羥基取代的殘基。
n特別可以考慮的是0.1.2和3；當(dāng)Z＝CN時(shí)，尤其可優(yōu)先采用氰甲基(n＝0)。除了上述基團(tuán)外、Y還可優(yōu)先采用氫、氯或溴等原子。
R3中的鏈烯基優(yōu)先選用存在于E或Z構(gòu)型中的丙烯基和丁烯基，即當(dāng)R3為-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6時(shí)，k優(yōu)先考慮0或1，p表示0。
R6中的烷氧基或酰氧基，可以是直鏈，也可以是支鏈，優(yōu)先考慮甲氧基、乙氧基，丙氧基，異丙氧基，和甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基。
R4中的C1-C8-烷基和烷氧基烷基，首先選用甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基和含所述烷基殘基的烷氧基甲基或1或2-烷氧乙基，R4的C1-C8-?；鶆t特別優(yōu)先選用乙酰基、丙?；彤惗□；?。如果R4為氨基 ，則R7和R8最好各為甲基，但乙基也可特別選用，在這種情況下，氮原子的2個(gè)殘基或都是乙基或一個(gè)為甲基，另一個(gè)為乙基。
取代基R9特別優(yōu)先考慮甲基，乙基和2-(二甲基氨基)乙基。
式Iα中的雜芳基優(yōu)先考慮3-噻吩基，3-呋喃基和3-吡咯基，并且R10為氰基、甲氧基或二甲基氨基。
本發(fā)明式Iβ的雜芳基尤其可考慮3-或4-吡啶基，5-嘧啶基，5-噠嗪基或吡嗪基。式Ir中作為取代基R10的苯基優(yōu)先考慮氰基，甲氧基或二甲基氨基，而且這些取代基最好是在苯環(huán)的對(duì)位上。
本發(fā)明最佳的化合物如下11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3酮；11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；
11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基]-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲氧基甲基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-氰基甲基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-4’，5’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮；(11β，17β)-3’，4’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3，5-二酮；(11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-[1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇；17β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；17β-羥基-17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮；(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮。
通式I的化合物涉及黃體酮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗物(抗促孕素)。除Δ4Δ9-3-氧-發(fā)色團(tuán)外，至不久前所知的全部甾類抗促孕素都優(yōu)先具有取代的11β-苯基(A.Belanger，D.Philibert und G.Teutsch，Steroids37，2742，1981；D.Philibert，T.Ojasoo und J.P.Raynand，Endocrinology10，1850，1977，EP-A057115； G.Teutsch，T.Ojasoo und J.P.Raynand，J.Steroid Biochem.，31，549，1988)。
最近也發(fā)現(xiàn)了源于甾類的抗促孕素，其中出現(xiàn)了11β-芳環(huán)的9-C原子和一個(gè)鄰位C原子之間的亞甲橋取代9，10-雙鍵(EP-A0283428)。顯然11β-芳基起著促孕素轉(zhuǎn)變?yōu)榭勾僭兴氐淖饔?。此外，至今還未能成功地制備出一種最相近于黃體酮的抗促孕素，即所謂“抗黃體酮”，這種抗黃體酮沒(méi)有9，10-雙鍵，而是除了11β-芳基外，具有“任意的”10β-取代基，例如氫原子。試圖通過(guò)用稀無(wú)機(jī)酸進(jìn)行短暫處理，使11β-[4-(取代基)-芳基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮異構(gòu)為具有4(5)-雙鍵的相應(yīng)化合物，然而毫無(wú)困難地實(shí)施這種異構(gòu)的條件，即在11-未被取代的系列中將5(10)-上的雙鍵移至4(5)-位上的條件全失敗了(G.Neef，G.Sauer und R.Wiechert，Tet，Let.，24，5205，1983)。
但是現(xiàn)在已找到這些條件，從而出乎意料地能夠成功地實(shí)現(xiàn)將5(10)-雙鍵移至4(5)-位上。
在惰性溶劑中和加熱條件下，用酸處理通式II的化合物，即可得到通式Ia的化合物 式中R1和R4與式I相同；R4’與R4相同，并且在所述嚴(yán)格的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的A表示β-羥基或殘基R2；B表示α(-氫原子，α-穩(wěn)定的殘基R3；或A和B共同表示羰基中的氧原子。
為了進(jìn)行異構(gòu)化，最好加熱至80-120℃，并且是在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間至少45分鐘，但需要時(shí)也可以進(jìn)行24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。
所用的酸可以是無(wú)機(jī)酸，也可以是有機(jī)酸，有機(jī)酸中最好是對(duì)甲苯磺酸。
如果通式II起始化合物中的取代基R4，A和B能夠受異構(gòu)所需嚴(yán)格的反應(yīng)條件，那么通式Ia的化合物關(guān)系到通式I的最終產(chǎn)物。在這些反應(yīng)條件下，能夠去除4位碳原子上特殊的游離羥基。
但重要的是無(wú)論何種情況下，都在異構(gòu)化以后才在C-17-原子上引入取代基R2和R3，并在11β-苯基的4位上形成R4。
根據(jù)通式I化合物中最后所需的取代基R2，R3和R4，在異構(gòu)化以后，按需要可在過(guò)渡金屬催化劑存在下通過(guò)下列步驟制備通式III的化合物(其中Z為由酮縮二硫醇的被護(hù)酮基) a)在通式Ia的化合物中，當(dāng)A為β-羥基和B為α-氫原子時(shí)，根據(jù)需要將17-羥基氧化為17-酮基；和b)將3-酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酮縮二硫醇，把所有其他存在的酮基都進(jìn)行縮酮；但是也可以先進(jìn)行步驟b，后進(jìn)行步驟a，然后c)如果3-酮縮硫醇的化合物中，Rf′甲氧基或羥基，并且在最后所需要的通式I化合物中R4不是甲氧基或羥基時(shí)，則根據(jù)需要可在甲氧基化合物分解后，將羥基化合物轉(zhuǎn)化為烷基為C1-C4-烷基的相應(yīng)的全氟烷基磺酸化合物，并且由該化合物直接通過(guò)與R4″為Sn(烷基)3或相應(yīng)取代的硼化物R4′-BL2(L表示羥基或烷基)(其中R4″與通式I的R4相同或?yàn)镽4的互變前體，并且烷基為C1-C4取代的相應(yīng)錫(三烷基)化合物反應(yīng)，也可間接通過(guò)在11B-苯基的4位上被錫(三烷基)(其中烷基為C1-C4)取代的由全氟烷基磺酸鹽化合物與Sn2烷基b反應(yīng)得到的化合物，用R4″為Y(其中R4″與通式I的R4相同或?yàn)镽4的互變前體，Y為離去基團(tuán)尤以鹵原子為佳，以溴原子更佳)的化合物進(jìn)一步處理11β-(4-三烷基甲錫烷基)-苯基化合物，然后d)如果在最后所需要的通式I的化合物中，在甾架的C-17-原子上R2和R3不是羥基或氫原子，或R2和R3不構(gòu)成羰基氧，則可按已知方法引入所需取代基R2和R3，或者先進(jìn)行步驟d，后再進(jìn)行步驟c，在保護(hù)基團(tuán)分解后，根據(jù)需要將游離羥基烷基化或?；?，并按需要用鹽酸胲將3-酮基轉(zhuǎn)化為3-肟基＞N-OH，或?qū)?-酮基轉(zhuǎn)化為二氫化合物，以及制成藥物上適宜的酸加成鹽。
上述步驟a，b，c和d可按已知方法進(jìn)行。
譬如用奧盆諾爾方法或用鉻酸試劑(瓊斯試劑)或鉻酸-吡啶，將步驟a的羥基氧化為酮基。
作為3-酮官能團(tuán)的保護(hù)基，可優(yōu)先考慮1，2-亞乙基雙硫基，它是在對(duì)甲苯磺酸存在下通過(guò)3-酮化合物與1，2-乙二硫醇反應(yīng)引入甾族化合物3-C原子的。
先進(jìn)行氧化后再引入保護(hù)基，還是先引入保護(hù)基后再進(jìn)行氧化，兩者均可選用。
反應(yīng)步驟C用于在11β苯環(huán)的對(duì)位上形成取代基R4和R4′。如果R4是一個(gè)不能經(jīng)受嚴(yán)格的異構(gòu)化條件的取代基，例如烯丙基或乙烯基，則該步驟必不可少。
形成上述取代基的起始化合物可用11β-(4-羥基苯基)化合物，它是由相應(yīng)的甲氧基化合物用甲基硫醇鈉在如二甲基甲酰胺-類溶液中進(jìn)行醚裂得到的。
在堿存在下，如吡啶或4-(二甲基氨基)-吡啶，通過(guò)羥基化合物與全氟-(C1-C4)-烷基磺酸酐或-鹵化物的反應(yīng)，可以得到相應(yīng)的11β-[4-(全氟磺酰氧基)苯基]化合物(P.J.Stang，M.Hanack und L.R.Subramanian，Synthesis85，1982)。
在所述情況下，緊接著將11β-芳族化合物與R4″-Sn(烷基)3或R4″-BL2結(jié)合，可以采用兩種方法，一種方法是在過(guò)渡金屬催化反應(yīng)中(優(yōu)先用Pd°)，基本上幾乎同時(shí)通過(guò)所需取代基取代或在其前階段除去全氟烷基磺酸鹽離去基團(tuán)(芳基與錫化合物結(jié)合J.E.McMurry and S.Mohanraj，Tetrahedron Letters，24，No.27，S.2723-2726，1983；X.Lu und J.Zhu，Communi-cations，S.726-727，1987；Q.-Y.Chen und Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters27，No.10，S.1171-1174，1986；S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera undG.Ortar，Tetrahedron Letters，27，No.33，S.3931-3934，1986 ； A.M.Echavarren und J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，S.5478-5486；與硼化物結(jié)合Synthesis936，1984；Chem.Pharm.Bull.，33，4755，-4763，1985；J.Org.Chem.，49，5237-5243，1984；Bull.Chem.Soc.Jpn.，61.3008-3010，1988)，另一種方法是由全氟烷基磺酸鹽化合物經(jīng)中間的過(guò)渡金屬的催化，制取相應(yīng)的三有機(jī)甲錫烷基化合物，優(yōu)先制取三正烷基甲錫烷基化合物(J.K.Stille，Angew.Chem.98，1986，S.504-519)。接著在反應(yīng)釜中，將其與鹵原子，最好是溴或碘取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳族化合物反應(yīng)(Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，S.564-565，1986；T.J.Bailey.Tetrahedron Letters，27，No.37，S.4407-4410，1986)，需要時(shí)該芳族化合物也可帶其它取代基；這就表明11-苯基進(jìn)行了所需的取代或具有所需取代的前體。
這種與在11β-苯環(huán)的4位上與三氟甲磺酸鹽基的甾族化合物的大量反應(yīng)，已在EP-A-0283428中作過(guò)介紹。
游離羥基可按已知方法烷基化或?；?。
二烷基胺可通過(guò)適當(dāng)?shù)难趸?，如過(guò)氧化氫或過(guò)酸，轉(zhuǎn)化為所需的N-氧化物(參閱Kontakte，達(dá)姆施塔特，1986，3，S.12)。
在11β-苯環(huán)帶二烷基胺取代基的化合物可在非質(zhì)子傳遞的溶劑中，如二噁烷，苯或甲苯，并在高溫條件下，與溴化氰反應(yīng)(按Braun的胺分解，這個(gè)方法類似于Org.Reactions7，198，1953，K.W.Bentley，Trchniques of Organic Chemistry 11，773，1963和Houben-Weyl，5/4，151，1960中所介紹的方法)，能夠以高得率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的(N-氰基-N-烷氨基芳基)衍生物。
根據(jù)最終產(chǎn)物中最后所需的 ?？砂匆阎椒ㄟ€原為相應(yīng)的二烷基胺化合物(例如用二異丁基氫化鋁的甲苯溶液還原為N-甲?；?N-烷氨基苯基中間產(chǎn)物后，再用氫化鋁鋰還原)或N-H-N-烷基化合物(例如用氫化鋁鋰或用鋰的氨溶液)。可根據(jù)需要，按文獻(xiàn)記載的已知方法將最后所得化合物?；?，然后可根據(jù)需要按已知方法用氫化鋁鋰，再還原為新的二烷基胺衍生物(參閱DE3623038)。
最后在步驟D中，如果一開(kāi)始R2就不含甲氧基或羥基，R3不含氫原子，或R2和R3不共同構(gòu)成羰基氧，那么就可在17-C原子上引入最后所需要的取代基R2和R3。進(jìn)行這種引入的方法類似于文獻(xiàn)中記載的方法(例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company，1972，Vol.1und2；Terpenoidsand Steroids，Specialist Periodical Report，The ChemicalSociety，London，Vol.1-2)，通過(guò)親核加成到C-17酮上。
用通式MC≡C-Y’的金屬化合物(Y’表示炔基保護(hù)基)，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，可引入R3的取代基-C≡C-Y(Y的含義同上)。
金屬有機(jī)化合物也可就地形成并與17-酮反應(yīng)。因此，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校⒌┰诖蓟虬钡拇嬖谙?，就能使乙炔和堿金屬尤其是鉀，鈉或鋰對(duì)17-酮發(fā)生作用。堿金屬也可以一種甲基鋰或丁基鋰的形式起作用。特別適宜的溶劑是二烴基醚，四氫呋喃，二噁烷，苯和甲苯。
17位上的3-羥基丙炔、3-羥基丙烯或3-羥基丙烷的引入可通過(guò)17-酮與炔丙醇(3-羥基丙炔)的二價(jià)陰離子反應(yīng)，例如與就地產(chǎn)生的炔丙醇二鉀鹽反應(yīng)，生成17α-(3-羥基丙炔-1-基)-17β-羥基衍生物，或與3-羥基丙炔的金屬衍生物反應(yīng)，例如與1-鋰-3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙炔-1-基-1-化合物反應(yīng)，生成17-[3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙炔-1-基]-17β-羥基衍生物，然后可將它們氫化為17-(3-羥丙基-或羥丙烯基)-17β-羥基化合物。氫化可在室溫常壓下，在加有貴金屬鉑或鈀的溶劑中進(jìn)行，如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃(THF)或乙酸酯。
按相應(yīng)的方法，用炔丙醇的同系物引入同系的羥基炔烴，羥基烯烴和羥基烷烴基團(tuán)。
在羥丙烯基為Z構(gòu)型雙鍵的化合物可通過(guò)用失活貴金屬催化劑氫化炔鍵形成(J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in SteroidChemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，S.134；和H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，S.19)?？梢钥紤]的失活貴金屬催化劑，例如有在胺存在下的10％鈀-硫酸鋇或加乙酸鉛(II)的5％鈀-碳酸鈣。在吸收等量的氫以后終止氫化。
在羥基丙烯基中為E構(gòu)型的雙鍵化合物可按己知方法還原炔鍵形成。在文獻(xiàn)中已有大量介紹將炔烴轉(zhuǎn)化為交叉結(jié)構(gòu)烯烴的方法，例如用鈉的氨溶液還原(J.Am.Chem.Soc.63，1941，216)，用氨基鈉的氨溶液還原(J.Chem.Soc.1955，3558)，用鋰的低分子胺溶液還原(J.A.Chem.Soc.77，1955，3378)，用甲硼烷還原(J.Am.Chem.Soc，93，1971，3395和94，1972，6560)，用二異丁基氫化鋁和甲基鋰還原(J.Am.Chem.Soc.89，1967，5085)，尤其是用氫化鋁鋰/醇化物還原(J.Am.Chem.Soc.89，1967，4245)。另一個(gè)方法是在水或溶于弱酸的二甲基甲酰胺存在下，用硫酸鉻(II)還原炔鍵(J.Am.Chem.Soc.86.1 964，4358)，一般說(shuō)來(lái)，還原是在氧化階段的替換中，通過(guò)過(guò)渡金屬化合物的作用完成。
羥基烷烯的引入也可直接通過(guò)加入相應(yīng)的金屬羥基烷烯基化合物完成，例如加入1-鋰-3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40，2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2’-基氧)-丙-1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)。同系物也同樣可用這種方法引入。
17位上3-羥丙烷的引入同樣可以直接通過(guò)17-酮與3-鹵代丙醇的金屬衍生物反應(yīng)，此時(shí)羥基在金屬化步驟中作為醇化物(TetrahedronLetters 1978，3013)或被護(hù)官能團(tuán)(J.Org.Chem.37，1947)，得到17-(3-羥基丙基)-17β-羥基-化合物或末端羥基受保護(hù)的化合物。保護(hù)基例如有乙氧基乙基，四氫吡喃基和甲氧基甲基。
如果所需式I最終產(chǎn)物的R2/R3為下式 X＝1或2則可按已知方法采用瓊斯試劑，褐石，鉻酸吡啶鎓，氯鉻酸吡啶鎓，鉻酸吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土，氧化17-(3-羥丙基)-或17-(4-羥丁基化合物(Compt.rend.267.1968.900)。
R2/R3具有下式含義的式I的最終產(chǎn)物 X＝1或2則可通過(guò)相應(yīng)的17-(3-羥丙-1-(Z)-烯基-或17-(4-羥丁-1-(Z)烯基-17-β-羥基-離析物的閉環(huán)反應(yīng)得到。在鈀/活性炭接觸中將不飽和的5或6環(huán)螺醚氫化為飽和的螺醚。
按已知方法由17-酮通過(guò)17-螺環(huán)氧化物或用HCN分解螺環(huán)氧化物(按Z.Chem.18.1978，259-260所述方法)形成17-氰甲基支鏈。
17-羥乙酰基支鏈的引入也可采用已知方法，例如在J.Org.Chem.(47，1982，2993-2995)，Chem.Ber.(113，1984，1184)或美國(guó)專利US-4600538中所述方法。
游離羥基可按已知方法烷基化或?；?。
如果需要也可按步驟d所述，先引入取代基R2和R3，再接著按步驟C所述形成取代基R4，視第二步驟的條件是先引入取代基還是先形成取代基而定。
還留存的保護(hù)基可按常規(guī)方法分解。
得到的X為氧原子的通式I化合物，如果需要，可在叔胺存在下和-20至+40℃溫度條件下，通過(guò)與羥基胺鹽酸化物轉(zhuǎn)化為肟(式I的X為肟基NOH，羥基可以順式穩(wěn)定，也可以反式穩(wěn)定)。適宜的叔堿例如有三甲胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮二環(huán)[4，3，0]壬-5烯(DBN)和1，8-二氮二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)，優(yōu)先選用吡啶。
為去除3-氧基而得到X為2個(gè)氫原子的通式I的最終產(chǎn)物例如可按DE-A-2805490中所述方法，通過(guò)還原分解酮縮硫醇來(lái)完成。
通式I的新化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽都是非常有意義的藥物，對(duì)促孕素受體有很強(qiáng)的親和力，并且具有很高的抗促孕素和抗糖皮質(zhì)激素以及抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄性激素的性質(zhì)。這些重要的生物活性可以用于醫(yī)學(xué)目的。
這種具有顯著抗促孕素活性的活性物質(zhì)適宜于促使流產(chǎn)，因?yàn)樗鼈兣懦荏w保持妊娠所必須的黃體酮。因此，從用于控制性交后受孕能力的角度來(lái)看，具有很重要的意義。此外，新化合物還可用于治療子宮內(nèi)膜疾病。
上述活性物質(zhì)還可用于治療激素失調(diào)，閉經(jīng)和引產(chǎn)。
此外，它們還可用于治療由激素引起的癌癥。
本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽還具有抗糖皮質(zhì)素活性，因此可用作治療由皮質(zhì)素誘發(fā)的障礙(青光眼)和防治長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)素治療引起的副作用(柯興氏綜合癥)的藥物。上述活性物質(zhì)也可用于防治由于糖皮質(zhì)素分泌過(guò)多引起的障礙，主要是肥胖癥，動(dòng)脈硬化，高血壓，骨質(zhì)疏松，糖尿病和失眠癥。
本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽，具有抗雄激素活性，可用于治療肥大癥和前列腺癌，還可用于特殊治療婦女雄激素征狀病理性產(chǎn)生毛發(fā)(多毛癥)，由于雄性激素產(chǎn)生的脫發(fā)癥以及痤瘡和皮脂溢患者的皮質(zhì)腺功能不斷提高，對(duì)治療這些病癥都能產(chǎn)生有利的影響。
本發(fā)明還涉及以通式I的化合物及其藥物上適宜的酸加成鹽為基礎(chǔ)的藥物，需要時(shí)可與常規(guī)的助劑和載體物質(zhì)合用。
本發(fā)明化合物及其鹽可按已知配制方法，制成經(jīng)腸道的，經(jīng)皮的，不經(jīng)腸道的，或局部使用的各種藥物制劑?？芍瞥善瑒且峦?，膠囊，顆粒劑，栓劑，移植小丸，無(wú)菌注射水溶液或油劑，懸浮液或乳劑，軟膏劑，乳膏劑和凝膠劑。
上述活性物質(zhì)可與藥典中常規(guī)助劑相混合，例如阿拉伯膠，滑石，淀粉，甘露醇，甲基纖維素，乳糖，如Tweens或Myrj一類表面活性劑，硬脂酸鎂，水或非水載體，石蠟衍生物，濕潤(rùn)劑，分散劑，乳化劑，防腐劑和矯味芳香劑(例如香精油)。
本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物或其藥物上適宜的酸加成鹽作為活性組分的藥物組合物。作為本發(fā)明產(chǎn)物的酸加成鹽，尤其可使用氫氯化物和甲磺酸鹽。劑量單位約含1-100mg活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物的人用劑量每天約1-1000mg。
流產(chǎn)效果作為測(cè)定抗孕激素活性的標(biāo)準(zhǔn)。
在約200g重的雌鼠上進(jìn)行了試驗(yàn)。在動(dòng)物交配后，通過(guò)精子存在陰道涂片中，證明懷孕開(kāi)始。證明精子已在陰道上的那一天定為懷孕天數(shù)1(＝dlp.c)。
在胚囊營(yíng)巢d5p.c.至d7p.c后，用需要進(jìn)行試驗(yàn)的各化合物或溶劑進(jìn)行動(dòng)物處理。在d9p.c.，將動(dòng)物殺死，觀察子宮中的植入體和吸收部位。將所有子宮都拍成照片。缺失植入體的、病態(tài)的、出血的、以至異常的營(yíng)巢都確定為流產(chǎn)。
將試驗(yàn)物質(zhì)溶于苯甲酸芐酯-蓖麻油混合物(比例1∶4)。每個(gè)單劑量的賦形劑的用量為0.2ml，皮下用藥。
通過(guò)化合物A至D與歐洲專利0057115所述化合物E在流產(chǎn)作用上的比較，本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)非常明顯。對(duì)比化合物E(＝Ru486)與化合物A的區(qū)別僅在于多了一個(gè)9(10)雙鍵。
下表所列化合物為A11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮B(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮C(Z)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮D(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮E(Z)-4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈F11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(丙炔基)-4，9(10)-雌烯-3-酮。
懷孕老鼠的流產(chǎn)試驗(yàn)(在d5p.c.d7p.c.進(jìn)行處理，在d9p.c.進(jìn)行尸體解剖)化合物 劑量 流產(chǎn)％(mg/動(dòng)物/天，皮下) n流產(chǎn)/n總流產(chǎn)A 3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 3/4 (75)B 3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 4/4(100)C3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 4/4(100)0，1 4/4(100)D3，0 4/4(100)1，0 4/4(100)0，3 4/4(100)E3.0 4/4(100)1.0 4/4(100)0.3 4/4(100)0.1 4/4(100)F3.0 4/4(100)1，0 2/4 (50)0，3 0/4 (0)對(duì)照溶劑0.2ml-0/5 (0)苯甲酸芐酯/蓖麻油(1∶4)n＝4只老鼠通式II所需中間產(chǎn)物按如下方法制備。
按EP-A-0110434或EP-A-0127864所述方法，制備全部合成所必需的原料化合物A3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5，10α-環(huán)氧-雌-9(11)-烯-17β-醇。
R4＝-N(CH3)2的化合物11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-5(10)-雌烯-3-酮(1M)系通式II的代表性化合物。
在如前所述的條件下，在合成步驟1L中采用另一種親核試劑作為丙炔，也可引入本發(fā)明的其他殘基R2/R3。
在實(shí)施例2中，給出了3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β，11β-(5-甲氧基-0-亞苯基硫)-雌烷-5α，17α-二醇的制備方法。如實(shí)施例1所述，需要時(shí)，在類似于實(shí)施步驟1L條件下采用其他親核試劑作為丙炔，可得到R4′為甲氧基的通式II的化合物。
按如下所述的反應(yīng)路線，可制備通式II的其他原料化合物(取代基R1，R2，R3，R4′和R4的含義與各通式中的相同)化合物D，E和L涉及通式II的化合物。
反應(yīng)步驟F→I是制備R4′為羥基的一些化合物，這個(gè)基團(tuán)可通過(guò)分解相應(yīng)的甲醚來(lái)引入。
步驟F→I和I→K類似于在異構(gòu)化后形成的三步圖，在11β-芳基的4位上進(jìn)行結(jié)合。
以下的實(shí)施例除另有說(shuō)明外，均用硅膠柱層析進(jìn)行純化，所用洗脫劑是己烷/乙酸乙酯，需要時(shí)用高極性混合物。
實(shí)施例111β-[4-(二甲基氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(1N)A.10β-[(3-氨基苯基)硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1A)將750mg 3-巰基苯胺溶于5ml無(wú)水THF中，在-40℃下加入3，73ml1.6mol正丁基的己烷溶液。移開(kāi)冷卻裝置，攪拌30分鐘，再滴加500mg3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5α，10α-環(huán)氧-雌-9(11)-烯-17β-醇的無(wú)水THF(4ml)溶液，保持在0℃條件下，接著再在室溫下攪拌2小時(shí)。加入15ml NH4Cl飽和溶液于反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，真空抽去溶劑，柱層析后得到484mg 1A，泡沫狀。
B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β-[[3-(甲酰氨基)苯基]硫)-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1b)將0.4ml乙酐和0.17ml甲酸混合，在室溫和氬氣氛下攪拌15分鐘，再加1.0g 1A的吡啶(p.a.5ml)溶液，在室溫和氬氣氛下攪拌2小時(shí)。
接著將反應(yīng)混合物置于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液搖動(dòng)至pH8左右，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
柱層析后得到935mg 1B，泡沫狀。
C.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β-[[3-(甲基氨基)-苯基]硫]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1C)將9.4g 1B和2.5g氫化鋁鋰在400ml無(wú)水THF中，于80℃和氬氣氛下回流加熱1小時(shí)。
接著用水水解過(guò)量的氫化鋁鋰，并用乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑。
柱層析后得到8.4g 1C，泡沫狀。
D.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)-10β-[[3-(N-甲酰-N-甲基氨基]-苯基]硫]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1D)按實(shí)施例1B進(jìn)行處理。
用量8.6g 1C，3.39ml乙酐，1.4ml甲酸，45ml吡啶(p.a.)。
柱層析后得到6.0g 1D，泡沫狀。
E.10β-[[3-(二甲基氨基)苯基]硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1E)將3.95g 1D溶于150ml無(wú)水THF中，在0℃和氬氣氛下加入1.46ml10mol甲硼烷甲硫醚的THF溶液。在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在0℃下緩慢加入4ml甲醇，在空氣中靜置過(guò)夜。然后用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。柱層析后得到3.6g1E，泡沫狀。
F.10β-[[2-溴-5-(二甲基氨基)苯基]硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(1F)將5g 1E溶于200ml CCl4，在0℃下加入1.65gN-溴丁二酰亞胺，并在0℃和氬氣氛下攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，加入NaHCO3飽和溶液，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑。
柱層析后得到2.7g 1F，泡沫狀。
G.10β，11β-[5-(二甲基氨基)-0-亞苯基硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)雌烷-5α，17β-二醇(1G)將1.7g 1F，1.15ml三正丁基氫化錫和30mg偶氮二異丁腈于115ml甲苯(p.a.)中，在氬氣氛和300瓦熾熱燈光照條件下回流攪拌1小時(shí)。
柱層析后得到675mg 1G，泡沫狀。
H.11β-[4-(二甲基氨基)-2-(甲硫基)-苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5(10)-雌烯-17β-醇(1H)300ml氨溶液凝縮在-70℃冷卻瓶中，在-70℃下滴加7.23g 1G的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液，再分次加入521mg鋰，在保護(hù)氣體和同樣溫度下攪拌3小時(shí)。滴加1.5ml叔丁醇，再攪拌2小時(shí)。加1.5ml甲基碘后，加溫至室溫，用水稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析后得到4.34g 1H，白色泡沫狀。
I.11β-[4-(二甲基氨基)-苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5(10)-雌烯-17β-醇(1I)4碎片阮內(nèi)鎳用甲醇洗滌5次，加4.30g 1H的甲醇(200ml)溶液。反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌16小時(shí)，去溶液，殘留物用甲醇洗滌2次，再用二氯甲烷洗滌3次，合并溶液，用玻璃料吸去溶液，真空濃縮，殘留物經(jīng)柱層析后得到2.35g1I，白色泡沫狀。
K.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5(10)-雌烯-17-酮(1K)將2.3g 1I，2.45ml環(huán)己烷和350mg三異丙醇鋁的甲苯(50ml)溶液在保護(hù)氣體下于水分離器中煮14小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻后加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物用氧化鋁(中性，III級(jí))層析，并用己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到2.16g 1K，白色泡沫狀。
L.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-5(10)-雌烯-17β-醇(1L)在0℃下，在1小時(shí)內(nèi)將丙炔引入75ml無(wú)水四氫呋喃，使之飽和，然后在0℃下滴加16ml 15％丁基鋰的己烷溶液，在保護(hù)氣體下攪拌1小時(shí)，滴加2.1g1K溶液后，在室溫下攪拌20小時(shí)，加水，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物用氧化鋁(中性，III級(jí))層析，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.13g 1L，白色泡沫狀。
M.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-5(10)-雌烯-3-酮(1M)將2.11g 1L溶于100ml丙酮中，加入17ml 4n鹽酸水溶液，在保護(hù)氣體和室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液用碳酸氫鈉飽和溶液中和，并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析后得到1.59g1M，白色泡沫狀。
N.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(1N)將509mg對(duì)甲苯磺酸于95ml甲苯中，在保護(hù)氣體下加熱煮沸?？焖偌尤?.05g 1M的甲苯(5ml)溶液，在110℃下攪拌45分鐘，加入幾滴三乙胺，冷卻后用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空干燥。柱層析后得到223mg命題化合物1N，白色泡沫狀。1H-NMR(CDCl3)δ7，27ppm(2H，d J＝8Hz，芳族)；6.67ppm(2H，dJ＝8Hz，芳族)；5.85ppm(IH，s寬，H-4)；3.33ppm(1H，dd b寬J＝6.0Hz，J＝5Hz，H11)2.94ppm(6H，s，H-NCH3)；1.89ppm(3H，s，H-CH3-C≡C-)；0.67ppm(3H，s，H-18).[α]D20＝17.0°(CHCl3；c＝0.505).
化合物1I也可按下述方法制備將1.66g2，2-二甲基-1，3-丙二醇、0.87ml三甲氧基甲烷和150mg對(duì)甲苯磺酸加入到2.5g的11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(制備方法參閱Tet.Let 24，5205，1983)的二氯甲烷(18ml)溶液中。反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫下攪拌14小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，并用碳酸氫鈉洗滌，水相用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析后得到2.32g，1I。
實(shí)施例23，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β，11β-(5-甲氧基-0-亞苯硫基)-雌烯-5α，17β-二醇(2B)的制備A.10β-[(2-溴-5-甲氧基苯基)硫]-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-9(11)-雌烯-5α，17β-二醇(2A)按實(shí)施例1A所述步驟進(jìn)行。
用量12.73g 3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-5α，10α-環(huán)氧-雌-9(11)-烯-17β-醇于100ml無(wú)水四氫呋喃中，22.3g 2-溴-5-甲氧基苯硫酚于182ml無(wú)水四氫呋喃中，40ml 2.5mol丁基鋰正己烷溶液。
柱層析后得到17.99g 2A，熔點(diǎn)117-119℃。
B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-10β，11β-(5-甲氧基-0-亞苯硫基)-雌烷-5α，17β-二醇(2B)按實(shí)施例1G步驟進(jìn)行。
產(chǎn)量1.09g 2B，熔點(diǎn)95-97℃。
實(shí)施例311β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(3E)的制備A.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(3A)將2.7g 11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(參閱Tet.Let.24，5205，1983方法制備)的二氯甲烷(270ml)溶液與3.91g對(duì)甲苯磺酸，在保護(hù)氣體下，以一天的時(shí)間加熱煮沸，加幾滴三乙胺。冷卻后用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.85g 3A，白色泡沫狀。
B.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-4-雌烯-17β-醇(3B)將0.11ml 1，2-乙二硫醇和3.62mg對(duì)甲苯磺酸加到500mg 3A的冰醋酸(5ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫和保護(hù)氣體下攪拌1小時(shí)，然后用2n苛性鈉水溶液堿化。水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到399mg3B。
C.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-4-雌烯-17-酮(3C)將390mg 3B，0.42ml環(huán)己酮和76mg三異丙醇鋁的甲苯(10ml)溶液，在保護(hù)氣體下，在水分離器上煮30小時(shí)。冷卻后加水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析后得到330mg 3C，白色泡沫狀。
D.11β-[4-二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17α-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧)-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(3D)在0℃下，將3.66ml15％的丁基鋰己烷溶液加到0.89ml2-(2-丙炔氧基)四氫-2H-吡喃的四氫呋喃(30ml)溶液中，在0℃和保護(hù)氣體下攪拌30分鐘。在同樣溫度下，滴加280mg 3C的四氫呋喃(10ml)溶液。然后在0℃下攪拌2小時(shí)，加氯化銨溶液，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到328mg 3D，白色泡沫狀。
E.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(3E)將300mg 3D和2.21g二羥乙酸水合物溶于18ml冰醋酸中，反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫下攪拌1.5分鐘，加2.1ml的4n鹽酸水溶液，再攪拌10分鐘。用碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到135mg 3E。
由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到112mg所述化合物，熔點(diǎn)142-145℃；[α]D20＝+4.0℃(CHCl3；C＝1.000)。
F.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(3F)78mg 3E的乙醇(2ml)和吡啶(2ml)溶液在13mg 10％pd/BaSO4催化劑存在下氫化3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土吸出，再用乙醇和二氯甲烷洗滌，過(guò)濾物真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析并用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，分離得到63mg 3F，白色泡沫狀。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7.27ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6.67ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，78ppm(1H，si寬，H-4)；5.68ppm(1H，dddJ＝12.5Hz，J＝5.0Hz，J＝4.5Hz，H-CH＝)；5.63ppm(1H，dJ＝12，5Hz，H-CH＝)；4.32ppm(1H，ddJ＝13.OHz，J＝5，0Hz)；3.28ppm(1H，dd寬J＝6.0Hz，J＝5.0Hz，H-11；2.92ppm(6H，s，H-NCH3)；0.71ppm(3H，s，H-18).
實(shí)施例411β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(4K)的制備A.17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-5(10)-雌烯-3-酮(4A)將3.27g甲硫醇鈉加到5g 17-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-5(10)-雌烯-3-酮(參閱Tet.Let.24，5205，1983方法制備)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中，反應(yīng)混合物在160℃下攪拌90分鐘。冷卻后用水稀釋，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到4.29g 4A，白色泡沫狀。
B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(4B)4.2g 4A、1.72g2，2-二甲基-1，3-丙二醇、1.5ml三甲氧基甲烷和250mg對(duì)甲苯磺酸的二氯甲烷(40ml)溶液，在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌14小時(shí)，加入碳酸氫鈉飽和溶液，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到3.25g 4B，白色泡沫狀。
C.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧]苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(4C)在-78℃和保護(hù)氣體下，將1.86ml三氟甲磺酸酐的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3.2g 4B和4.75g4-(二甲基氨基)-吡啶的二氯甲烷(100ml)溶液中，在-78℃下攪拌2小時(shí)，倒入碳酸氫鈉飽和溶液，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到2.9g 4C，白色泡沫狀。
D.11β-(4-乙?；交?-3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]5(10)-雌烯-17β-醇(4D)在2.84g 4C的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中加393mg氯化鋰，在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌15分鐘，再加277mg四(三苯膦)鈀(0)和1.7ml(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫烷。反應(yīng)混合物在110℃下攪拌3小時(shí)，冷卻后用120ml乙酸乙酯稀釋，再用硅藻土吸去。過(guò)濾物用氯化鈉飽和溶液洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.79g 4D，白色泡沫狀。
E.11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(4E)將1.7g 4D溶于100ml丙酮，加5.4ml 4n鹽酸水溶液，在保護(hù)氣體和室溫下攪拌一小時(shí)，用碳酸氫鈉飽和溶液中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.31g 4E，白色泡沫狀。
F.11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(4F)485mg對(duì)甲苯磺酸的甲苯(100ml)溶液在保護(hù)氣體下加熱至90℃。500mg 4E溶于5ml甲苯后快速加入，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌1小時(shí)，冷卻后加入碳酸氫鈉飽和溶液。水相用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物用硅膠層析，乙酸乙酯/己烷洗脫，得到命題化合物4F 239mg，白色泡沫狀。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90ppm(2H，d)＝8Hz，H-芳族)；7.54ppm(2H，dJ＝8Hz，H-芳族)；5.87ppm(1H，s，H-4)；3.61ppm(1H.dd寬eit J＝9.0Hz，J＝7.5Hz，H-17)；3.42ppm(1H.dd寬eit J＝6.0Hz，J＝5.5Hz，H-11)；2.61ppm(3H，s，H-Ac)；0.52ppm(3H，s，H-18).
11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(4K)的制備G.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(4G)將0.90ml 1，2-乙二硫醇和1.18g對(duì)甲苯磺酸加到2.12g 4F的冰醋酸(40ml)溶液中，反應(yīng)混合物在保護(hù)氣體和室溫條件下攪拌5小時(shí)，然后用2M苛性鈉水溶液使其堿化。水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。將原料產(chǎn)品溶于80ml二氯甲烷和160ml乙醇，與1.49g固體碳酸鉀一起回流加熱6小時(shí)，冷卻過(guò)濾溶液后合并。柱層析后得到2.02g 4G，白色泡沫狀。
H.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-]-4-雌烯-17-酮(4H)按3C所述方法，由1.95g 4G和2.42ml環(huán)己酮及438mg三異丙醇鋁的甲苯(35ml)溶液，制取1.81g的4H。
IR(KBr)1740cm-1(C＝O)。
I.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17β-醇(4I)按1L所述方法，由763mg 4H和5.8ml 15％丁基鋰的己烷溶液于50ml由丙炔飽和的四氫呋喃中，制取779mg的4I。
IR(KBr)2240cm-1(C≡C)。
K.11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(4K)將1.28g N-氯代琥珀酰亞胺和1.83g硝酸銀(I)置于50ml乙腈/水混合物(8∶2)中。在室溫和保護(hù)氣體下，迅速均勻地滴加700mg 4I于3ml丙酮和2ml乙腈溶液。15分鐘后，先后依次加入亞硫酸鈉飽和溶液，碳酸鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液和二氯甲烷?；旌衔锝?jīng)硅藻土過(guò)濾，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到238mg命題化合物4K，淡黃色泡沫狀。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)，1678cm-1(C＝O)，1664cm-1(C＝O)1H-NMR(CDCl3)δ7.90ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7.54ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；3，48ppm(1H，dd寬J＝6，5Hz，J＝6，0Hz，H-11)；2，80ppm(1H，m，H-10)；2，60ppm(3H，s，H-Ac)；1，89ppm(3H，s，H-CH3-C≡C-)；0，59ppm(3H，s，H-18)實(shí)施例5(Z)-11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(5C)的制備A.3，3-(1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(2-甲基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯基]-17α-[3-[四氫-2H-吡喃-2-基)氧)-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(5A)按3D所述，由1.0g 4H和2.74ml 2-(2-丙炔基氧)四氫-2H-吡喃和11.3ml 15％的丁基鋰己烷溶液于120ml四氫呋喃中，制取1.19g 5A。
B.11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(5B)按4K所述，將1.73g 5A與2.71g N-氯代琥珀酰亞胺、3.87g硝酸銀(I)的丙酮(10ml)溶液、24ml和96ml乙腈反應(yīng)。在60℃下，原料產(chǎn)物與127mg對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓的含水乙醇(15ml)溶液攪拌2小時(shí)。溶液蒸發(fā)至一半體積時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用氯化鈉半飽和溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到265mg 5B，淺黃色泡沫狀。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)，1678cm-1(C＝O)，1665cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，91ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，54ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；4，37ppm(2H，s寬H-CH2OH)；3，48ppm(1H，dd寬J＝6.0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，81ppm(1H，m，H-10)；2，61ppm(3H，s，H-Ac)；0，62ppm(3H，s，H-18).
C.(Z)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(5C)按3F所述方法，245mg 5B用60mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(4ml)和乙醇(4ml)溶液氫化，硅膠層析后得到170mg命題化合物5C，由二氯甲烷/二異丙醚結(jié)晶后得到146mg 5C，淺黃色晶體。
熔點(diǎn)225-230℃；[α]D22＝+76.4°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)1680cm-1(C＝O)，1665cm-1(C＝O)。
實(shí)施例611β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17β-醇(6C)的制備A.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(6A)
將120ml氨溶液凝縮在-75℃冷卻瓶中，加入91mg鋰。20分鐘后，滴加770mg3B的四氫呋喃(4ml)溶液，分批加入182mg鋰，在-75℃下攪拌2小時(shí)，再滴加9ml乙醇。沉淀物在室溫下靜置過(guò)夜，然后用水稀釋后，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析后得到350mg 6A，白色泡沫狀。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7，27ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6，63ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；5，40ppm(1H，s寬H-4)；3，51ppm(1H，dd寬J＝9Hz，J＝6Hz，H-17)；3，22ppm(1H，dd寬J＝6Hz，J＝5Hz，H-11)；2，91ppm(6H，s，H-NCH3)；2，46ppm(1H，m，H-10)；0，50ppm(3H，s，H-18).
B.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-雌烯-17-酮(6B)按3C所述方法，由327mg 6A與400μl環(huán)己酮和409mg三異丙醇鋁的甲苯(10ml)溶液，制取225mg 6B。
IR(KBr)1740cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7，28ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6，64ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族1)；5，43ppm(1H，s寬，H-4)；；3，29ppm(1H，dd寬J＝5，5Hz，，J＝5Hz，H-11)；2，91ppm(6H，s，H-NCH3)；2，50ppm(1H，m，H-10)；0，63ppm(3H，s，H-18).
C.11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17-醇(6C)按1L所述方法，由215mg 6B與2.1ml 15％丁基鋰的己烷溶液于20ml丙炔飽和的四氫呋喃中，制取207mg 6C。由戊烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到168mg所述化合物。
熔點(diǎn)187℃；[α]D22＝-28.3°(CHCl3；C＝0.505)。
IR(KBr)2240cm-1(C≡C)。
實(shí)施例7(Z)-17β-羥基-17α(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7I)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(17A)和B.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-乙苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(7B)在保護(hù)氣體下，將747mg二乙基(3-吡啶基)甲硼烷(Aldrich)、392mgl氯化鋰，6ml 2M碳酸鈉溶液和267mg四(三苯膦)鈀(0)加到2.71g 4C的甲苯(40ml)和乙醇(18ml)溶液中。將該混合物在95℃加熱二小時(shí)，冷卻后在乙酸乙酯中吸收。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.94g 7A和171mg 7B。
C.17β-羥基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-5(10)-雌烯-3-酮(7C)按4E所述方法，由1.9g 7A與7ml 4M含水鹽酸的丙酮(150ml)溶液中，得到1.07g 7C。
D.17β-羥基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7D)將1.06g 7C溶于20ml三氯甲烷，在保護(hù)氣體下，加入944mg對(duì)甲苯磺酸，回流加熱3小時(shí)。溶液冷卻后，加入幾滴三乙胺，用二氯甲烷稀釋，并用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，硅膠層析后得到644mg(7D)。
IR(KBr)1667cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ8，87ppm(1H，d寬J＝2Hz，H-Py2)；8，58ppm(1H，dd寬J＝5，0Hz，J＝2Hz，H-Py6)；7，89ppm(1H，ddd J＝8Hz，J＝2HzJ＝2Hz，H-Py4)；7，54ppm(4H，m，H-芳族)；7，37ppm(1H，dd寬J＝8Hz，J＝5，0Hz，H-Py5)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；3，61ppm(1H，dd寬J＝9，0Hz，J＝7，0Hz，H-17)；3，40ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，86ppm(1H，m，H-10)；0，58ppm
E.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(7E)按4G所述方法，由629mg 7D與123μl1，2-乙二硫醇和419mg對(duì)甲苯磺酸的冰醋酸(6ml)溶液和203mg碳酸鉀的二氯甲烷(8ml)和甲醇(45ml)溶液，制取569mg(7E)。
F.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-酮(7F)。
按3C所述方法，由550mg 7E與510μl環(huán)己酮和100mg三異丙醇鋁的甲苯(17ml)溶液，制取460mg 7F。
IR(KBr)1736cm-1(C＝O)。
G.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17α-[3-[(四氫-2H吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(7G)按3D所述方法，由442mg 7F與1.30ml2-(2-丙炔氧基)四氫-2H-吡喃和5.36ml 15％丁基鋰的己烷溶液于70ml四氫呋喃中，制取460mg 7G。
H.17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7H)。
按3E所述方法，由453mg 7G與3.27g二羥乙酸和2.98ml 4M含水鹽酸的丙酮(8ml)和冰醋酸(8ml)溶液，制取234mg 7H。
1H-NMR(CDCl3)δ8，88ppm(1H，d寬J＝2Hz，H-Py2)；8，59ppm(1H，dd寬；J＝4，5Hz，J＝2Hz，H-Py6)；7，90ppm(1H，ddd J＝8Hz，J＝2Hz，J＝2Hz，H-Py4)；7，53ppm(4H，m，H-芳族)；7，38ppm(1H，dd寬J＝8Hz，J＝4，5Hz，H-Py5)；5，89ppm(1H，s寬，H-4)；4，38ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，48ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，88ppm(1H，m，H-10)；0，68ppm(3H，s，H-18).
I.(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(7I)按3F所述方法，225mg 7H用45mg的10％ Pd/BaSO4催化劑的吡啶(2ml)和乙醇(4ml)溶液氫化。硅膠層析后，得到160mg命題化合物7I。
IR(KBr)1663cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ8，88ppm(1H，d寬J＝2Hz，H-Py2)；8，59ppm(1H，dd寬J＝4，5Hz，.J＝2Hz，H-Py6)；7，91ppm(1H，ddd J＝8Hz，，J＝2Hz，J＝2Hz，H-Py4)；7，52ppm(4H，m，H-芳族)；7，40ppm(1H，dd寬J＝8Hz，J＝4，5Hz，H-Py5)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；5，72ppm(1H，ddd J＝11，5Hz，J＝5，5Hz，J＝5，5Hz，H-CH＝)；5，65ppm(1H，d寬J＝11，5Hz，H-CH＝)；4，28ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，42ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝4，5Hz，H-11)；2，87ppm(1H，m，H-10)；0，73ppm(3H，s，H-18).
實(shí)施例817β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(8B)的制備A.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17β-羥基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(8A)在-78℃和保護(hù)氣體下，將13.7ml15％丁基鋰的己烷溶液滴加到3.31ml二異丙胺的四氫呋喃(100ml)溶液中。30分鐘后，在同樣溫度下加入1，13ml乙腈。15分鐘后，在同樣溫度下滴加1.00g 7F的四氫呋喃(90ml)溶液，攪拌2小時(shí)。然后加入氯化鈉飽和溶液，再用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.05g 8A。
B.17β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(8B)按3E所述方法，由1.04g 8A與7.51g二羥乙酸和6.85ml 4M含水鹽酸的丙酮(18ml)和冰醋酸(18ml)溶液，制取644mg 8B。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到597mg命題化合物。
熔點(diǎn)173-174℃；[α]D22＝+131.8°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)2245cm-1(C≡N)，1664cm-1(C＝O)。
實(shí)施例9(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(9A)和(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基-4-雌烯-17α-乙腈(9B)的制備A.(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(9A)和B.(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈(9B)在保護(hù)氣體和50℃下，將219mg 8B與50mg羥基氯化銨的吡啶(5ml)溶液攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物在水中吸收并用二氯甲烷提取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后，由二氯甲烷/二異丙醚結(jié)晶，得到97mg 9A{熔點(diǎn)227-229℃；[α]D22＝+192.4°(CHCl3/MeOH；C＝0.500)；IR(KBr)2250cm-1(C≡N)，1635cm-1(C＝NOH)}和61mg 9B{熔點(diǎn)198-200℃；[α]D22＝+230.4°(CHCl3；C＝0.500)；IR(KBr)2250cm-1(C≡N)，1635cm-1(C＝NOH)}。
實(shí)施例1017β-羥基-17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(10B)A.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(10A)在保護(hù)氣體下，將414mg鎂屑置于5ml二乙醚(40ml)，加入150μl 3-溴-1-丙烯和一些結(jié)晶碘，緩慢地滴加2.00g 7F和1.32g 3-溴-1-丙烯的二乙醚(40ml)和四氫呋喃(10ml)溶液，回流煮3小時(shí)。再加氯化銨飽和溶液，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.63g 10A。
B.17β-羥基--17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(10B)按3E所述方法，由1.44g 10A與10.35g二羥乙酸和9.40ml 4M含水鹽酸的丙酮(25ml)和冰醋酸(25ml)溶液，制取592g 10B。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到483mg命題化合物。
熔點(diǎn)127-128℃；[α]D22＝+128.7°(CHCl3；C＝0.470)。
IR(KBr)1668cm-1(C＝O)。
實(shí)施例1117β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(11C)A.(11β，17β)-3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11-[4-(3-吡啶基)苯基]-螺[雌-4-烯-17，2’-環(huán)氧乙烷(11A)在保護(hù)氣體和室溫下，將2.5g 7F與4.12g三甲基碘化锍和2.75g叔丁醇鉀的二甲基甲酰胺(100ml)溶液攪拌30分鐘。在冰浴冷卻下加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析后得到866mg 11A。
B.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17β-醇(11B)將1.20g鈉溶于15ml甲醇，滴加842mg 11A的甲醇(20ml)溶液，反應(yīng)混合物加熱煮沸5小時(shí)，然后蒸去甲醇，殘留物在水中吸收，用二氯甲烷提取，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到486mg 11B。
C.17β-羥基-17α(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(11C)按3E所述方法，由470mg 11B與3.38g二羥乙酸和3.00ml 4M含水鹽酸的丙酮(8ml)和冰醋酸(8ml)溶液制取252mg 11C。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到204mg命題化合物。
熔點(diǎn)145-146℃；[α]D22＝+120.8°(CHCl3；C＝0.465)。
IR(KBr)1665cm-1(C＝O)。
實(shí)施例1211β-(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-酮(12F)的制備A.11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮(12A)按4E所述方法，由863mg 7B與3ml 4M含水鹽酸的丙酮溶液(70ml)制取576mg 12A。
B.11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(12B)按7D所述方法，由568mg 12A與500mg對(duì)甲苯磺酸的三氟甲烷(10ml)溶液制取443mg 12B。
IR(KBr)1665cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ7，31ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，10ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；5，84ppm(1H，s寬，H-4)；3，59ppm(1H，dd寬J＝9，0Hz，J＝7，5Hz，H-17)；3，33ppm(1H，dd寬J＝6.0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；2，62ppm(2H，qJ＝7，5Hz，H-Et)；1，23ppm(2H，tJ＝7，5Hz，H-Et)；0，55ppm(3H，s，H-18).
C.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β(4-乙苯基)-4-雌烯-17β-醇(12C)按4G所述方法，由433mg 12B與85μl 1，2-乙二硫醇和285mg對(duì)甲苯磺酸的冰醋酸(5ml)溶液、140mg碳酸鉀的二氯甲烷(6ml)和甲醇(30ml)溶液，制取399mg 12C。
D.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙苯基)-4-雌烯-17-酮(12D)按3C所述方法，由390mg 12C與360μl環(huán)已酮和70mg三異丙醇鋁的甲苯(15ml)溶液，制取347mg 12D。
IR(KBr)1740cm-1(C＝O)。
E.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)-11β-(4-乙苯基)-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-17β-醇(12E)按1L所述方法，由100mg 12D與800μl 15％丁基鋰的己烷(10ml)溶液于10ml由丙炔飽和的四氫呋喃溶液，制取99mg 12E。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)。
F.11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(12F)按3E所述方法，由89mg 12E與64mg二羥乙酸和600μl 4M含水鹽酸的丙酮(2ml)和冰醋酸(2ml)溶液，經(jīng)二氯甲烷/己烷結(jié)晶后制取34mg12F。
熔點(diǎn)195-196℃；[α]D22＝-17.9°(CHCl3；C＝0.485)。
IR(KBr)2240cm-1(C≡-C)，1655cm-1(C＝O)。
實(shí)施例13(Z)-11β-(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(13C)的制備A.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙苯基)-17α-[3-[四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇(13A)按3D所述方法，由235mg 12D與0.70ml 2(2-丙炔基氧基)四氫-2H-吡喃和2.90ml 15％丁基鋰的己烷溶液于40ml四氫呋喃中，制取241mg13A。
B.11β-(4-乙苯基-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(13B)按3E所述方法，由230mg 13A與1.60g二羥乙酸和1.50ml 4M含水鹽酸的丙酮(5ml)和冰醋酸(5ml)溶液制取124mg 13B。
IR(KBr)2230cm-1(C≡C)，1660cm-1(C＝O)。
C.(Z)-11β(4-乙苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(13C)按3F所述方法，115mg 13B用25mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(1ml)和乙醇(4ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和二氯甲烷/己烷結(jié)晶后，得到76mg命題化合物13C。
熔點(diǎn)98-101℃；[α]D22＝+76.6°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)1665cm-1(C＝O)。
實(shí)施例14(Z)-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(14D)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(14A)在保護(hù)氣體下，將6.43g(3-呋喃基)三丁基錫烷(制備方法參閱Synthesis 1985，898)、510mg氯化鋰和693mg四(三苯膦)鈀(0)加到3.50g 4C的二噁烷(25ML)和吡啶(0.46ml)溶液中，加熱煮沸2小時(shí)，冷卻后在乙酸乙酯中吸收，經(jīng)硅藻土過(guò)濾。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到2.79g 14A。
B.11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(14B)按4E和7D所述類似方法，由2.70g 14A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取1.03g化合物14B。
1H-NMR(CDCl3)δ7，74ppm(1H，dd J＝1，3Hz)J＝0，8Hz，H-Fu2)；7，48ppm(1H，ddJ＝1，8Hz，J＝1，3Hz，H-Fu5)；7，42ppm(4H，m，H-芳族)；6，71ppm(1H，dd J＝1，8Hz，J＝0，8Hz，H-Fu4)；5，87ppm(1H，s寬，H-4)；3，60ppm(1H，dd J＝9，0Hz，J＝7，0Hz，H-17)；3，36ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；0，57ppm(3H，s，H-18)C.11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(14C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由1.00g 14B制取358mg命題化合物14C。
IR(KBr)2230cm-1(C≡C)，1660cm-1(C＝O)。
D.(Z)-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(14D)按3F所述方法，344mg 14c用70mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(3ml)和乙醇(6ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到180mg命題化合物14D。
熔點(diǎn)164-166℃；[α]D22＝+99.0°(CHCl3；C＝0.200)。
IR(KBr)1662cm-1(C＝O)。
實(shí)施例15(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(15D)A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(15A)在保護(hù)氣體下，將1.52g(2-呋喃基)硼酸(制備方法參閱J.Heterocycl.Chem.1975，195)、580mg氯化鋰，8.5ml 2M碳酸鈉溶液和340mg四(三苯膦)鈀(0)加到4.00g 4C的甲苯(65ml)和乙醇(25ml)溶液中，加熱煮沸4小時(shí)，冷卻后在乙酸乙酯中吸收。有機(jī)相用1M苛性鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到2.57g15A。
B.11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(15B)按4E和7D所述類似方法，由2.52g 15A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化后，制取1.10g化合物15B。
IR(KBr)1664cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ7，60ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，47ppm(1H，ddJ＝1，8Hz，J＝0，8Hz，H-Fu5)；7，44ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；6，62ppm(1H，ddJ＝3，5Hz，J＝1，8Hz，H-Fu3)；6，48ppm(1H，dd J＝3，5Hz，J＝0，8Hz，H-Fu4)；5，85ppm(1H，s寬，H-4)；3，61ppm(1H，dd J＝9，0Hz，J＝7.0HZ，H-17)；3，38ppm(1H，dd寬J＝5，5Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；0，56ppm(3H，s，H-18).
C.11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(15C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由1.07g 15B制取313mg化合物15C。
IR(KBr)2235cm-1(C＝C)，1665cm-1(C＝O)。
D.(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮(15D)按3F所述方法，299mg 15C用61mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(3ml)和乙醇(5ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到205mg命題化合物15D。
熔點(diǎn)148-149℃；[α]D22＝+126.5°(CHCl3；C＝0.350)。
IR(KBr)1660cm-1(C＝O)。
實(shí)施例16
(Z)-4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16D)的制備A.4’-[3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-17β-羥基-5(10)-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16A)在室溫和保護(hù)氣體下，5.00g 4C的二噁烷(170ml)溶液與1.09g氯化鋰攪拌15分鐘，加入13ml六丁基二錫和494mg四(三苯膦)鈀(0)，加熱煮沸2小時(shí)，加入15.6g 4-溴代芐腈，將沉淀物再加熱煮沸24小時(shí)，冷卻后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，再用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。柱層析后得到3.16g 16A。
B.4’-[17β-羥基-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16B)按4E和7D所述類似方法，由3.10g 16A酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取1.36g化合物16B。
IR(KBr)2233cm-1(C＝N)；1660cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ7，73ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，70ppm(2H，d J＝9Hz，H-芳族)；7，53ppm(4H，m，H-芳族)；5，87ppm(1H，s寬，H-4)；3，60ppm(1H，dd J＝9，0Hz，J＝7，5Hz，H-17)；3，43ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；0，57ppm(3H，s，H-18).
C.4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由1.32g 16B制取405mg化合物16C。
IR(KBr)2230cm-1(C≡N和C≡C)；1658cm-1(C＝O)D.(Z)-4’-[17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-4-雌烯-11β-基][1，1’-二苯基]-4-腈(16D)
按3F所述方法，386mg 16C用77mg 10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(4ml)和乙醇(6ml)溶液氫化。經(jīng)硅膠層析和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后，得到242mg命題化合物16D。
熔點(diǎn)259-260℃；[α]D22＝+135.2°(CHCl3；C＝0.510)。
IR(KBr)2230cm-1(C≡N)；1664cm-1(C＝O)。
實(shí)施例1711β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮(17E)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-乙烯基苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(17A)在保護(hù)氣體下，將2.40ml、乙烯基三丁基錫烷、554ml氯化鋰和378mg四(三苯膦)鈀(0)加到4.00g 4C的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，在110℃加熱150分鐘，冷卻后在乙酸乙酯中吸收，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，過(guò)濾物用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到3.11g 17A。
B.11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3-酮(17B)按4E和7D所述類似方法，由3.08g 17A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取1.09g化合物17B。
IR(KBr)1663cm-1(C＝O)。
C.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙烯基苯基)-4-雌烯-17-酮(17C)按4G和3C所述類似方法，由1.06g 17B經(jīng)酮縮硫醇化和氧化，制取805mg化合物17C。
IR(KBr)1736cm-1(C＝O)。
D.3，3-[1，2-亞乙基雙(硫)]-11β-(4-乙烯基苯基)-17α-甲基-4-雌烯-17β-醇(17D)
在0℃和保護(hù)氣體下，將11.9ml的1.6M甲基鋰的二乙醚溶液滴加到780mg 17C的四氫呋喃(20ml)溶液中，攪拌30分鐘，倒在氯化銨飽和溶液，水相用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到629mg 17D。
E.11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮(17E)按3E所述方法，由605mg17D與4.23g二羥乙酸和3.70ml 4M含水鹽酸的丙酮(10ml)和冰醋酸(10ml)溶液，制取216mg命題化合物17E。D22＝+151.8°(CHCl3；C＝0.505)。
IR(KBr)1666cm-1C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，39ppm(2H，d J＝9，0Hz，H-芳族)；7，33ppm(2H，d J＝9，0Hz，H-芳族)；6，70ppm(1H，dd J＝17，0Hz，J＝10，5Hz，H-乙烯基)5，86ppm(1H，s寬eit，H-4)；5，73ppm(1H，d J＝17，0Hz，H-乙烯基)5，22ppm(1H，d J＝10，5Hz，H-乙烯基)；3，39ppm(1H，dd寬J＝9，5Hz，J＝4，5Hz，H-11)；2，87ppm(1H，m，H-10)；1，22ppm(3H，s，H-CH3)；0，66ppm(3H，s，H-18).
實(shí)施例18(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18D)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-(4-甲基苯基)-5(10)-雌烯-17β-醇(18A)在-78℃和保護(hù)氣體下，將27.8ml 1.6M甲基鋰的二乙醚溶液滴加到2.10g氰化銅(I)的二乙醚(40ml)和四氫呋喃(10ml)懸浮液中，加溫至-20℃，15分鐘后再冷卻至-78℃，在該溫度下滴加4.00g 4C的二乙醚(25ml)溶液，緩慢加溫至-20℃，在該溫度下攪拌2天，再加氯化銨飽和溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水和氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱層析后得到1.65g 18A。
B.17β-羥基-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18B)按4E和7D所述類似方法，由1.61g 18A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取920mg化合物18B。
IR(KBr)1662cm-1(C＝O)。
C.17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由895mg 18B制取294mg化合物18C。D22＝-26.6°(CHCl3；C＝0.500)。
IR(KBr)2230 cm-1(C≡C)，1659cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，29ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；7，09ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；5，86ppm(1H，s寬，H-4)；4，37ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，39ppm(1H，dd寬J＝6，5Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；2，32ppm(3H，s，H-CH2)；0，76ppm(3H，s，H-18).
D.(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮(18D)按3F所述方法，265mg 18C與53mg10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(3ml)和乙醇(6ml)溶液氫化，經(jīng)硅膠層析后，得到193mg命題化合物18D。D22＝+75.8°(CHCl3；C＝0.510)。
IR(KBr)1664cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，29ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；7，09ppm(2H，d J＝8，0Hz，H-芳族)；5，85 ppm(1H，s寬，H-4)；5，71ppm(1H，ddd J＝12，0Hz，J＝5，5Hz，J＝5，5 Hz，H-CH＝)；5，62ppm(1H，d寬J＝12，0Hz，H-CH＝)；4，24ppm(2H，m，H-CH2OH)；3，33ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz ，J＝5，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；2，32ppm(3H，s，H-CH3)；0，71ppm(3H，s，H-18).
實(shí)施例19(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19D)的制備A.3，3-[2，2-二甲基-1，3-亞丙基雙(氧)]-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-5(10)-雌烯-17β-醇(19A)在室溫和保護(hù)氣體下，將4.40g 4C的二噁烷(300ml)溶液與1.35g氯化鋰攪拌15分鐘，加入8.3ml六丁基二錫和735mg四(三苯膦)鈀(O)，在100℃加熱90分鐘，再加2.3g5-溴代嘧啶，沉淀物加熱煮沸7小時(shí)。冷卻后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。柱層析后得到2.37g19A。
B.17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19B)按4E和7D所述類似方法，由2.31g 19A經(jīng)酮縮醇水解和異構(gòu)化，制取991mg化合物19B。
IR(KBr)1660cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3＋Py－d5)δ9，19ppm(1H，s寬，H-Py2)；8，99ppm(2H，s寬，H-Py4und Py6)；7，60ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；7，53ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，87ppm(1H，s寬，H-4)；3，60ppm(1H，dd J＝8，5Hz，J＝7，0Hz，H-17)；3，43ppm(1H，dd寬 J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；0，57ppm(3H，s，H-18).
C.17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-11β-[4(-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19C)按4G，3C，3D和3E所述類似方法，由955mg 19B制取203mg化合物19C。
IR(KBr)2235cm-1(C≡C)，1665cm-1(C＝O)。
D.(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮(19D)按3F所述方法，187mg 19C用37mg10％Pd/BaSO4催化劑的吡啶(2ml)和乙醇(4ml)溶液氫化，經(jīng)硅膠層析后，得到112mg命題化合物19D。
IR(KBr)1664cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ9，20ppm(1H，s寬，H-Py2)；8.98ppm(2H，s寬，，H-Py4，Py6)；7，59ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；7，52ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬，H-4)；5，72ppm(1H，ddd J＝11，5Hz，J＝5，5Hz，J＝5，5Hz，H-CH＝)；5，65ppm(1H，d寬J＝11，5Hz，H-CH＝)；4，29ppm(1H，dd寬J＝14Hz，J＝5，5Hz，H-CH2OH)；4，26ppm(1H，dd寬J＝14Hz，J＝5，5Hz，H-CH2OH)；3，44ppm(1H，dd寬J＝6，0Hz，J＝5，0Hz，H-11)；2，85ppm(1H，m，H-10)；0，72ppm(3H，s，H-18).
實(shí)施例20(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮(20A)的制備A.(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2，(3’H)-呋喃]-3-酮(20A)在0℃下，將320mg的19D所述化合物與400mg對(duì)甲苯磺酰氯和1ml三乙胺混合后，在室溫下攪拌12小時(shí)，再加碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷提取。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，經(jīng)柱層析后得到140mg20A。
1H-NMR(CDCl3)δ9，20ppm(1H，s寬，，H-Py2)；8，98ppm(2H4，s寬，H-Py4，Py6)；7，57ppm(2H，dJ＝9Hz，H芳族)；7，52ppm(2H，dJ＝9Hz，H-芳族)；5，88ppm(1H，s寬H-4)；5，86ppm(1H，m，H-CH＝)；5，81ppm(1H，m，H-CH＝)；4，52ppm(1H，d寬J＝14Hz，H-CH2-OC)；4，49ppm(1H，d寬；J＝14Hz，H-CH2OC)；3，39ppm(1H，dd寬J＝9，0Hz)J＝4，0Hz，H-11)；2，84ppm(1H，m，H-10)；0，71ppm(3H，3，H-18).
權(quán)利要求
1.通式I的11β-芳基-4-雌烯及其藥物上適宜的酸加成鹽在藥物制備中的應(yīng)用， 式中X表示氧原子、肟基＞N-OH或2個(gè)氫原子，R1表示氫或甲基，R2表示羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3表示氫、-(CH2)nCH2Z基(其中n表示0、1、2、3、4或5，Z表示氫原子、氰基或殘基-OR5，其中R5表示H、C1-C10烷基或C1-C10酰基)、-(CH2)mC≡C-Y基(其中m表示0、1或2，Y表示氫、氟、氯、溴或碘原子、C1-C10羥烷基、C1-C10-烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(其中p表示0或1，k表示0、1或2，R6表示氫原子、羥基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-酰氧基)，或R2和R3一起構(gòu)成下式的殘基 X＝1或2R4表示氫原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8-烷基、?；蛲檠趸榛?、氨基 (其中R7和R8各自為氫原子或C1-C4烷基)，或相應(yīng)的氨基氧化物 或-OR9基或-S(O)iR9(其中i表示0、1或2，R9表示氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或式Iα的雜芳基 (其中A表示氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示氫原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8烷基、芳基或烷氧基烷基、氧基 或-OR9或-S(O)iR9(其中i、R7、R8和R9的含義與前相同)，或式Iβ的雜芳基 (其中A表示氮原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N，R10的含義與前相同)，或表示式Iγ的苯基 (其中R10的含義與前相同)。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述11-β-芳基-4-雌烯是11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-4-雌烯-3酮；11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(5-嘧啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(4-氰基苯基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙烯基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1Z-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(1-羥乙基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲氧基甲基)-4-雌烯-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-氰基甲基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-4’，5’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮；(11β，17β)-3’，4’-二氫-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3，5-二酮；(11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮；11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17α-[1-丙炔基]-4-雌烯-17β-醇；17β-羥基-3-氧-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(E)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；(Z)-17β-羥基-3-(肟基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-17α-乙腈；17β-羥基17α-(2-丙烯基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)4-雌烯-3-酮；(Z)-11β-[4-(2-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4-雌烯-3-酮；11β-(4-乙基苯基)-17β-羥基-17α-甲基-4-雌烯-3-酮；(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲基苯基)-4-雌烯-3-酮；(11β，17β)-11-[4-(5-嘧啶基)苯基]螺[雌-4-烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮。
全文摘要
本文介紹通式I的化合物，其制備方法、含有該化合物的藥物組合物及其在治療疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物主要具有抗促孕素和抗糖皮質(zhì)素的活性。式中X，R
文檔編號(hào)C07J19/00GK1133296SQ9512142
公開(kāi)日1996年10月16日 申請(qǐng)日期1995年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月23日
發(fā)明者A·克列夫, C·塞德杰斯, G·尼夫, E·奧托, W·艾爾格, S·拜耶 申請(qǐng)人:先靈公司