專利名稱：：對感化性受體及與其相關(guān)的配體進行的調(diào)節(jié)的制作方法對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求以下美國專利申請的優(yōu)先權(quán)2007年6月8日提交的題目為“ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewith”的美國專利申請11/760,592、2007年8月8日提交的題目為“ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewith”的美國專利申請11/836,074和2008年2月8日提交的題目為“ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewith”的美國專利申請61/027,410。在此出于各種目的而將這些申請的內(nèi)容完整引入作為參考。
背景技術(shù)：
：味覺系統(tǒng)(tastesystem)提供了有關(guān)外部世界化學組分的感覺信息。味覺轉(zhuǎn)導(tastetransduction)是動物中化學物質(zhì)觸發(fā)性感覺(chemical-triggeredsensation)的最精細形式之一。在整個動物界(從簡單的后生動物到最復雜的脊椎動物)中都發(fā)現(xiàn)了味覺的信號傳導。認為與味道相關(guān)的感覺涉及受體即促代謝受體或親離子受體所介導的不同信號傳導途徑。表達味覺感受器(tastereceptor)的細胞當暴露于某些化學刺激物時通過去極化以產(chǎn)生被認為是觸發(fā)味覺的動作電位而引起味覺。相信此事件在味覺傳入神經(jīng)元突觸處觸發(fā)了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，由此啟動了沿著介導味道感知的神經(jīng)元途徑的信號傳導。如此，味覺感受器特異性識別引起特定味覺的分子。這些分子在本申請中也稱為“味元(tastant)”。多種味覺感受器屬于7-跨膜受體超家族(7-transmembranereceptorsuperfamily)，其也稱為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。相信其它味覺是通過通道蛋白來介導的。G蛋白偶聯(lián)受體控制多種生理功能，諸如內(nèi)分泌功能、外分泌功能、心率、脂解作用、碳水化合物代謝和跨膜信號傳導。例如，來自人類的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的C家族包括8種親代謝性谷氨酸鹽(metabotropicglutamate)(mGlu(1-8))受體、2種異源二聚γ-氨基丁酸(B)(GABA(B))受體(heterodimericgamma-aminobutyricacid(B)(GABA(B))receptor)、1種鈣感受性受體(calcium-sensingreceptor)(CaR)、3種味覺(T1R)受體、1種混雜性(promiscuous)L-α-氨基酸受體(GPRC6A)和5種孤兒受體。C家族GPCR的特征在于大的氨基末端結(jié)構(gòu)域，其與內(nèi)源性的正常立體化學的(orthosteric)激動劑結(jié)合。另外，也已報道了與受體的7個跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(allostericmodulator)。通常，一旦配體與GPCR結(jié)合，所述受體就可能經(jīng)歷構(gòu)象變化，這導致G蛋白的活化。G蛋白由以下3個亞基構(gòu)成與鳥苷酸結(jié)合的α-亞基、β-亞基和γ-亞基。G蛋白在兩種形式之間進行循環(huán)，這取決于是GDP還是GTP與α-亞基結(jié)合。當GDP進行結(jié)合時，G蛋白以異源三聚體即Gαβγ復合物的形式存在。當GTP進行結(jié)合時，α-亞基從異源三聚體中解離而留下Gβγ復合物。當Gαβγ復合物有效地(operatively)與細胞膜中活化的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合時，GTP與結(jié)合型GDP的交換速率增加，并且結(jié)合型Gα亞基從Gαβγ復合物中的解離速率增加。游離的Gα亞基和Gβγ復合物由此能夠向各種信號轉(zhuǎn)導途徑的下游元件傳遞信號。這些事件形成了不同細胞信號傳導現(xiàn)象多樣性的基礎，這些現(xiàn)象包括例如被鑒定為神經(jīng)感覺性感知諸如味覺和/或嗅覺的信號傳導現(xiàn)象。認為哺乳動物具有5種基本的味覺模態(tài)即甜味、苦味、酸味、咸味和鮮味(umami)(谷氨酸單鈉的味道)。在動物中進行的神經(jīng)生理學研究已顯示味覺感受器細胞可選擇性地對不同的化學刺激物有響應。在哺乳動物中，味覺感受器細胞組裝成分布到舌上皮的不同乳頭中的味蕾。在舌極后部發(fā)現(xiàn)的輪廓乳頭含有數(shù)百至數(shù)千個味蕾。相反地，位于舌后部側(cè)緣的葉狀乳頭含有數(shù)十至數(shù)百個味蕾。此外，位于舌前部的菌狀乳頭僅含有一個或幾個味蕾。每個味蕾含有50-150個細胞，這取決于味蕾的種類，所述細胞包括前體細胞、支持細胞和味覺感受器細胞。感受器細胞基本上(attheirbase)受到以下傳入神經(jīng)末梢的神經(jīng)支配，所述傳入神經(jīng)末梢經(jīng)由腦干和丘腦中的突觸而向皮層的味覺中樞傳遞信息。對有關(guān)味細胞(tastecell)信號傳導和信息加工的機制進行闡明，這對于理解味覺的功能、調(diào)節(jié)和感知是重要的。在進化過程中已對味覺系統(tǒng)進行了選擇以甄別營養(yǎng)化合物和有益化合物及有害物質(zhì)或有毒物質(zhì)。除了舌，也已將Gαgust的表達定位于胃細胞和胰細胞，這暗示味道感受機制也可能存在于胃腸(GI)道中。也已在胃和腸的襯里部分(lining)中發(fā)現(xiàn)了味覺感受器的表達，這暗示味覺感受器可能在治療性實體和毒素的分子感受中發(fā)揮作用。多種人類和其它真核生物的感化性受體(chemosensoryreceptor)的全部或部分序列目前是已知的。最近幾年，多個團隊(包括本發(fā)明受讓人即Senomyx，Inc.)已報道了對來自味覺調(diào)節(jié)中所涉及的兩個GPCR家族的基因進行的鑒定和克隆，并已得到了與理解味覺生物學相關(guān)的實驗結(jié)果。這些結(jié)果表明苦味、甜味和氨基酸味道(也稱為鮮味)通過對位于舌上味覺感受器細胞(TRC)表面的兩類特異性受體即T2R和T1R進行活化來觸發(fā)。當前認為在人類和嚙齒類動物中分別有至少26至33種基因?qū)︶槍辔段镔|(zhì)的功能性受體(T2R)進行編碼。相反地，僅有3種T1R即T1R1、T1R2和T1R3，在鮮味和甜味中涉及這些受體。就結(jié)構(gòu)而言，T1R和T2R受體具有G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的標志即7個跨膜結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)域側(cè)面分別為小的細胞外氨基末端和小的細胞內(nèi)羧基末端。已從不同的哺乳動物(包括大鼠、小鼠和人類)中克隆了T2R。T2R為人類和嚙齒類動物的G蛋白偶聯(lián)受體中的新穎家族，其在舌和腭上皮的味覺感受器細胞亞類中表達。這些味覺感受器在味覺細胞中排列成簇，并在遺傳上與影響苦味的位置相關(guān)。已在基于細胞的測定中顯示了T2R調(diào)節(jié)苦味這一事實。例如，已在體外味轉(zhuǎn)導素(gustducin)測定中顯示了mT2R-5、hT2R-4和mT2R-8通過苦味分子來活化，這提供了有關(guān)T2R的功能是作為苦味味覺感受器的實驗證據(jù)。也請參見美國專利7,105,650所披露的T2R。T1R家族成員通常包括T1R1、T1R2和T1R3，例如rT1R3、mT1R3、hT1R3、rT1R2、mT1R2、hT1R2、rTIR1、mTIR1和hTIR1。已知3種T1R基因成員即T1R1、T1R2和T1R3形成了特異性識別甜味劑和氨基酸的功能性異源二聚體。通常認為，分別地，T1R2/T1R3組合對天然甜味劑和人造甜味劑進行識別，而T1R1/T1R3組合對幾種L-氨基酸和谷氨酸單鈉(MSG)進行識別。例如，T1R1和T1R3在重組宿主細胞中的共表達導致了對鮮味刺激物有響應的異源低聚體味覺感受器。鮮味刺激物包括例如谷氨酸單鈉和引起“鮮香(savory)”味覺的其它分子。相反地，T1R2和T1R3在重組宿主細胞中的共表達導致了異源低聚體甜味味覺感受器，其對天然存在的甜味劑和人造的甜味劑有響應。在本領(lǐng)域中存在對開發(fā)多種以下方式的需要，所述方式用于鑒定適于對與感化性感覺或反應或感化性相關(guān)感覺或反應相關(guān)的受體及其配體進行改性(modify)的化合物或其它實體。另外，在本領(lǐng)域中存在對具有這些性質(zhì)的化合物或其它實體的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明至少部分基于以下發(fā)現(xiàn)感化性受體的細胞外結(jié)構(gòu)域例如捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(Venusflytrapdomain)尤其是捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點就調(diào)節(jié)感化性受體和/或其配體的化合物或其它實體而言是合適的靶標。因此，本發(fā)明提供了對感化性受體及其配體的調(diào)節(jié)劑(modifier)進行鑒定的篩選方法及能夠調(diào)節(jié)感化性受體及其配體的調(diào)節(jié)劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(chemosensoryreceptorligandmodifier)的候選物進行篩選的方法。所述方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點而與感化性受體相互作用。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物進行篩選的方法。所述方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點而與感化性受體相互作用，其中所述第一相互作用位點根據(jù)第二相互作用位點來鑒定，所述第二相互作用位點基于感化性受體配體和感化性受體之間的相互作用來鑒定。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了對感化性受體調(diào)節(jié)劑(chemosensoryreceptormodifier)的候選物進行篩選的方法。所述方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點而與感化性受體相互作用，其中所述相互作用位點包括T1R2中選自以下的相互作用殘基(interactingresidue)N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168及這些殘基的組合，其中適于與感化性受體的相互作用位點相互作用的試驗實體預示了感化性受體調(diào)節(jié)劑的候選物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了對感化性受體配體的活性進行調(diào)節(jié)的方法。所述方法包括在感化性受體配體的存在下使感化性受體配體調(diào)節(jié)劑與含有T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的細胞相接觸，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑與感化性受體的相互作用位點相互作用。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其中在感化性受體配體的存在下所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑經(jīng)由T1R2中選自以下的至少3個相互作用殘基而與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中G與D或E中的一個形成單鍵，并與D或E中的另一個形成雙鍵；R1為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、-CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、-NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、-P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；R2為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、-NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、-P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可選擇地，R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；條件是R1和R2不都為氫；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；B為-N-或-C(R12)-；R12為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、-CO2R13或-CONR13R14；G為-C-或-S(O)2-；條件是當G為-S(O)2-時，則G與E形成單鍵；當D和G之間的鍵為單鍵時，則D為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或-CONR15R16；當G與D形成雙鍵時，則D為＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；當G為-S(O)2-時，n為0，而當G為-C-時，n為1；E為-NR17-、-N-或-C(R18)-；條件是僅當G與E形成單鍵時，E才為-NR17-；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-CO2R19；R18為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、-CO2R20或-CONR20R21；a、b、c、d、e和f獨立為0、1或2；和R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20和R21獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R3和R4與它們所連接的原子、R4和R5與它們所連接的原子、R6和R7與它們所連接的原子、R7和R8與它們所連接的原子、R9和R10與它們所連接的原子、R10和R11與它們所連接的原子、R13和R14與它們所連接的原子、R15和R16與它們所連接的原子或R20和R21與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(I)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(II)其中Y與W或Z中的一個形成單鍵，并與W或Z中的另一個形成雙鍵；W為-C(R24)-、-S-、-N-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-、-S-、-N-、-N(R28)-或-O-；R24為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-NR29R30、-CONR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、-P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；R26為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、-B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；R27為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-SO2NR33R34、-NR33SO2R34、-B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可選擇地，R24和R26與它們所連接的原子或R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；g、h和i獨立為0或1；R25和R28獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；和R29、R30、R31、R32、R33和R34獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R29和R30與它們所連接的原子、R31和R32與它們所連接的原子或R33和R34與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；和(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-。在式(I)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(III)其中H為-C(R35)-或-N-；I為-C(R36)或-N-；J為-C(R37)-或-N-；K為-C(R38)-或-N-；R35為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、-B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；R36為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42、-NR41SO2R42、-B(OR41)(OR42)、-P(O)(OR41)(OR42)或-P(O)(R41)(OR42)；R37為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；Ⅺu素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、-OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、-B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)；R38為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；Ⅺu素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、-OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46、-NR45SO2R46、-B(OR45)(OR46)、-P(O)(OR45)(OR46)或-P(O)(R45)(OR46)；或可選擇地，R36和R37與它們所連接的原子或R37和R38與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；j、k、l和m獨立為0、1或2；和R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R39和R40與它們所連接的原子、R41和R42與它們所連接的原子、R43和R44與它們所連接的原子或R45和R46與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；條件是H、I、J和K中的至多兩個為-N-。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了可攝入組合物(ingestiblecomposition)，其包含感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其中在感化性受體配體的存在下所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑經(jīng)由選自以下的至少3個相互作用殘基而與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在一個實施方案中，所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(II)或結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。在另一個實施方案中，所述可攝入組合物還包含一種或多種增甜劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了對可攝入組合物的甜味進行增強的方法，所述方法包括使可攝入組合物或其前體與感化性受體配體調(diào)節(jié)劑相接觸以形成經(jīng)改性的可攝入組合物(modifiedingestiblecomposition)。在一個實施方案中，所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(II)或結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了對與感化性受體相關(guān)的病癥進行治療的方法，所述方法包括將有效量的以下實體給予需要所述治療的受試者，所述實體選自感化性受體調(diào)節(jié)劑、感化性受體配體調(diào)節(jié)劑和它們的組合，其中所述實體與感化性受體的相互作用位點相互作用。在一個實施方案中，所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(II)或結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。圖1含有示例性人T1R1多態(tài)變異(polymorphicvariation)。圖2含有示例性人T1R2多態(tài)變異。圖3顯示了對T1R1進行序列對比的樹形圖。圖4顯示了對T1R2進行序列對比的樹形圖。圖5顯示了針對三氯蔗糖(sucralose)和一種本發(fā)明化合物的示例性相互作用空間(interactingspace)。將蛋白質(zhì)表示成帶狀圖(ribbondiagram)。圖6顯示了針對三氯蔗糖和一種本發(fā)明化合物的示例性相互作用空間和殘基。將蛋白質(zhì)表示成帶狀圖。圖7顯示了針對三氯蔗糖和一種本發(fā)明化合物的示例性相互作用空間和與鉸鏈區(qū)相關(guān)的殘基。圖8顯示了針對蔗糖和三氯蔗糖的示例性部分相互作用表面和與鉸鏈區(qū)相鄰的相互作用殘基。圖9顯示了針對三氯蔗糖和一種本發(fā)明化合物的示例性相互作用空間和與葉(lobe)相關(guān)的殘基。圖10顯示了針對三氯蔗糖和一種本發(fā)明化合物的示例性相互作用空間和與相互作用位點相關(guān)的殘基。圖11顯示了針對使用人-大鼠嵌合受體(chimericreceptor)的基因定位研究(mappingstudy)的示例性結(jié)果。圖12顯示了針對示例性誘變結(jié)果的結(jié)果。具體實施例方式在具體描述本發(fā)明前，提供以下定義。術(shù)語“TlR”家族包括以下多態(tài)變異體(polymorphicvariant)、等位基因、突變體和同系物，所述多態(tài)變異體、等位基因、突變體和同系物(1)基于具有約25個氨基酸且最佳具有50-100個氨基酸的窗口(window)，與例如在美國專利申請10/179,373(2002年6月26曰提交)、美國專利申請09/799,629(2001年4月5日提交)和美國專利申請10/035,045(2002年1月3日提交)中已知或所披露的T1R具有約30-40％氨基酸序列同一性，更具體地具有約40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％氨基酸序列同一性；(2)特異性與對抗以下免疫原的抗體結(jié)合，所述免疫原包含選自下述T1R序列的氨基酸序列及其經(jīng)保守改性的變異體；(3)在嚴格雜交條件下特異性與選自下述T1RDNA序列的序列及其經(jīng)保守改性的變異體雜交(尺度為至少約100個核苷酸且最佳為至少約500-1000個核苷酸)；(4)包含以下序列，所述序列與選自下述T1R氨基酸序列的氨基酸序列至少約40％相同；或(5)通過在嚴格雜交條件下特異性與所述T1R序列雜交的引物來擴增。具體地，這些“T1R”包括以下味覺感受器GPCR及其變異體、等位基因、突變體、直向同源物(ortholog)和嵌合體(chimera)，所述味覺感受器GPCR被稱為hT1R1、hT1R2、hT1R3、rT1R1、rT1R2、rT1R3、mT1R1、mT1R2和mT1R3，并具有例如在美國專利申請10/179,373(2002年6月26日提交)、美國專利申請09/799,629(2001年4月5日提交)和美國專利申請10/035,045(2002年1月3日提交)中已知或所披露的核酸序列和氨基酸序列，這些味覺感受器GPCR及其嵌合體與甜味、鮮味或任何其它感化性相關(guān)配體(包括活化劑、抑制劑和增強劑)特異性結(jié)合和/或特異性對它們有響應。T1R也包括在人類或其它哺乳動物中表達的味覺感受器GPCR，例如在與味覺和/或部分胃腸系統(tǒng)(包括但不限于食管、胃、腸(小腸和大腸)、結(jié)腸、肝臟、膽管、胰臟、膽囊等)相關(guān)的細胞中表達的味覺感受器GPCR。T1R多肽也包括嵌合序列(chimericsequence)，其源自不同物種的特定T1R多肽(諸如T1R1、T1R2或T1R3)的部分，或通過對不同T1R的部分進行組合而得到，其中將這樣的嵌合性T1R序列組合起來以產(chǎn)生功能性甜味或鮮味味覺感受器。例如，嵌合性T1R可包含一種T1R即T1R1或T1R2的細胞外區(qū)域和另一種T1R即T1R1或T1R2的跨膜區(qū)域。就局部解剖學而言，某些感化性GPCR具有“N末端結(jié)構(gòu)域”、“細胞外結(jié)構(gòu)域”、“跨膜結(jié)構(gòu)域”(其包含7個跨膜區(qū)域和相應的胞質(zhì)環(huán)和胞外環(huán))、“胞質(zhì)區(qū)”和“C末端區(qū)域”(參見例如Hoonetal.，Cell96541-51(1999)和Bucketal.，Cell65175-87(1991))。這些區(qū)域可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行結(jié)構(gòu)鑒定，所述方法諸如對疏水性和親水性結(jié)構(gòu)域進行鑒定的序列分析程序(參見例如Stryer，Biochemistry，(3rded.1988)；也參見多種基于互聯(lián)網(wǎng)的序列分析程序中的任何一種諸如在dot.imgen.bcm.tmc.edu所發(fā)現(xiàn)的序列分析程序)。這些區(qū)域可用于制備嵌合蛋白，并可用于本發(fā)明的體外測定例如配體結(jié)合測定。因此，“細胞外結(jié)構(gòu)域”是指感化性受體例如T1R多肽的以下結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)域從細胞膜中伸出，并暴露于細胞的細胞外表面。這樣的區(qū)域可包括暴露于細胞的細胞外表面的“N末端結(jié)構(gòu)域”及跨膜結(jié)構(gòu)域的暴露于細胞的細胞外表面的胞外環(huán)即跨膜區(qū)域2和3之間、跨膜區(qū)域4和5之間和跨膜區(qū)域6和7之間的胞外環(huán)?！癗末端結(jié)構(gòu)域”開始于N末端，并延伸至與跨膜區(qū)域的開始位置相靠近的區(qū)域。這些細胞外區(qū)域可用于體外配體結(jié)合測定(可溶相和固相都可以)。另外，也可在配體結(jié)合中涉及與細胞外區(qū)域組合的下述跨膜區(qū)域或涉及單獨的下述跨膜區(qū)域，因此下述跨膜區(qū)域也可用于體外配體結(jié)合測定。包含7個跨膜“區(qū)域”的“跨膜結(jié)構(gòu)域”是指位于質(zhì)膜中的感化性受體例如T1R多肽的結(jié)構(gòu)域，并也可包括相應的胞質(zhì)環(huán)(胞內(nèi)環(huán))和胞外環(huán)(也稱為跨膜“區(qū)域”)。7個跨膜區(qū)域及胞外環(huán)和胞質(zhì)環(huán)可使用Kyteetal.，J.mol.Biol.157105-32(1982))或上述Stryer中所描述的標準方法來鑒定?！凹毎|(zhì)結(jié)構(gòu)域”是指感化性受體例如T1R蛋白的以下結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)域面向細胞的內(nèi)側(cè)，其為例如“C末端結(jié)構(gòu)域”和跨膜結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)環(huán)(例如跨膜區(qū)域1和2之間、跨膜區(qū)域3和4之間和跨膜區(qū)域5和6之間的胞內(nèi)環(huán))。“C末端結(jié)構(gòu)域”是指這樣的區(qū)域，所述區(qū)域從最后一個跨膜區(qū)域的終點跨越至蛋白質(zhì)的C末端，并且其通常位于細胞質(zhì)中。術(shù)語“7-跨膜受體，，是指屬于跨膜蛋白超家族的多肽，其具有7個區(qū)域，這7個區(qū)域跨越質(zhì)膜7次(由此將這7個區(qū)域稱為“跨膜”或“TM”結(jié)構(gòu)域TMI至TMVII)。在針對以下試驗化合物所披露的測定的上下文中，短語“功能性作用(functionaleffect)”或“活性”包括對間接或直接受具體感化性受體影響的任何參數(shù)(例如功能性作用、物理作用和化學作用)進行確定，所述試驗化合物調(diào)節(jié)感化性受體，例如提高T1R家族成員所介導的信號轉(zhuǎn)導(諸如甜味或鮮味受體的功能性作用或活性)。其包括但不限于體外、體內(nèi)和離體的配體結(jié)合、離子流變化、膜電勢、電流、轉(zhuǎn)錄、G蛋白結(jié)合、GPCR磷酸化或去磷酸化、信號轉(zhuǎn)導、受體-配體相互作用和第二信使?jié)舛?例如cAMP、cGMP、IP3或細胞內(nèi)Ca2+)，也包括其它生理作用(諸如神經(jīng)遞質(zhì)或激素釋放的增加或減少)。術(shù)語“確定功能性作用”或受體“活性”是指針對以下化合物的測定所述化合物使間接或直接受感化性受體影響的參數(shù)(例如功能性作用、物理作用和化學作用)增加或減少。這樣的功能性作用可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來測量，例如光譜特征(例如熒光、吸光度、折射率)的變化、流體性質(zhì)(例如形狀)、色譜性質(zhì)、溶解度性質(zhì)、膜片鉗(patchclamping)、電壓敏感性染料(voltage-sensitivedye)、全細胞電流(wholecellcurrent)、放射性同位素外流(radioisotopeefflux)、可誘導標記(induciblemarker)、卵母細胞感化性受體(例如T1R基因表達)、組織培養(yǎng)細胞感化性受體(例如T1R表達)、感化性受體的轉(zhuǎn)錄活化(例如T1R基因)、配體結(jié)合測定、電壓、膜電勢和導電率的變化、離子流測定、細胞內(nèi)第二信使諸如cAMP、cGMP和肌醇三磷酸(IP3)的變化、細胞內(nèi)鈣水平的變化、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等。感化性受體例如T1R蛋白的“抑制劑”、“活化劑”和“調(diào)節(jié)劑”可互換使用，其是指使用針對感化性信號轉(zhuǎn)導的體外和體內(nèi)測定而鑒定的抑制分子、活化分子或調(diào)節(jié)分子，例如配體、激動劑、拮抗劑及它們的同系物和模擬物。抑制劑是這樣的化合物，所述化合物例如與味覺轉(zhuǎn)導相關(guān)、部分或完全阻斷對味覺轉(zhuǎn)導的刺激作用、減少味覺轉(zhuǎn)導、防止味覺轉(zhuǎn)導、延遲對味覺轉(zhuǎn)導的活化、使味覺轉(zhuǎn)導鈍化、使味覺轉(zhuǎn)導脫敏或使味覺轉(zhuǎn)導下調(diào)，所述化合物為例如拮抗劑?；罨瘎┦沁@樣的化合物，所述化合物例如與感化性信號轉(zhuǎn)導相關(guān)、刺激感化性信號轉(zhuǎn)導、增加感化性信號轉(zhuǎn)導、打開感化性信號轉(zhuǎn)導、活化感化性信號轉(zhuǎn)導、促進感化性信號轉(zhuǎn)導、提高對感化性信號轉(zhuǎn)導的活化、使感化性信號轉(zhuǎn)導敏感或使感化性信號轉(zhuǎn)導上調(diào)，所述化合物為例如激動劑。調(diào)節(jié)劑包括這樣的化合物，所述化合物例如直接或間接改變受體的活性或受體與其配體的相互作用，所述化合物為例如受體的配體，并且任選與活化劑或抑制劑結(jié)合或與活化劑或抑制劑相互作用；所述調(diào)節(jié)劑包括G蛋白；包括激酶(例如在受體的鈍化和脫敏中所涉及的視紫紅質(zhì)激酶的同系物和β腎上腺素能受體激酶的同系物)；以及包括也使受體鈍化和脫敏的視紫紅質(zhì)抑制蛋白。調(diào)節(jié)劑包括感化性受體(例如T1R家族成員)的遺傳修飾版本(其例如具有經(jīng)改變的活性)及天然存在和合成的配體、拮抗劑、激動劑、小的化學分子等。本申請使用的術(shù)語“感化性受體配體調(diào)節(jié)劑”包括感化性受體配體增強劑。在本發(fā)明中，這包括但不限于甜味配體(激動劑或拮抗劑)、鮮味配體(激動劑和拮抗劑)、甜味增強劑和鮮味增強劑及甜味或鮮味抑制劑。本申請中的“增強劑”是指這樣的化合物，所述化合物調(diào)節(jié)(提高)具體受體優(yōu)選為感化性受體(例如T1R2/T1R3受體或T1R1/T1R3受體)的活化，但其本身不導致所述具體受體的實質(zhì)活化。本申請中這樣的增強劑可增強感化性受體的配體所引起的感化性受體活化。典型地，所述“增強劑”就具體配體而言可以是特異性的，即它不會增強除所述具體感化性配體或其緊密相關(guān)配體外的感化性配體所引起的感化性受體活化。本申請中的“推定增強劑”是指這樣的化合物，使用本申請所描述的測定而將所述化合物鑒定為潛在的增強劑(例如在計算機中或不在計算機中(insilicoornot))，但所述增強劑的活性尚未在體內(nèi)(例如在合適的味覺試驗中)得以確認。術(shù)語“多肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”在本申請中可互換使用，其是指氨基酸殘基的聚合物。這些術(shù)語用于其中一種或多種氨基酸殘基為相應天然氨基酸的人造化學模擬物的氨基酸聚合物，及用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。本申請描述的“細胞外結(jié)構(gòu)域”和感化性受體(例如T1R受體)區(qū)域或組分(composition)也包括具有基本上與示例性序列相應的結(jié)構(gòu)和活性的“類似物”或“保守性變異體”和“模擬物”(“肽模擬物(peptidomimetic)”)。由此，本申請所定義的術(shù)語“保守性變異體”或“類似物”或“模擬物”是指這樣的多肽，所述多肽具有經(jīng)修飾的氨基酸序列，從而使變化(或多個變化)基本上不改變多肽的(保守性變異體的)結(jié)構(gòu)和/或活性。這些包括氨基酸序列的保守修飾變異，即對就蛋白質(zhì)活性而言不是至關(guān)重要的殘基進行氨基酸置換、增加或刪除，或用具有相似性質(zhì)(例如酸性或堿性、荷正電性或荷負電性、極性或非極性等)的殘基置換氨基酸，從而使對非常至關(guān)重要的氨基酸進行的置換基本上不會改變結(jié)構(gòu)和/或活性。更具體地，“經(jīng)保守修飾的變異體”用于氨基酸和核酸序列。就具體的核酸序列而言，經(jīng)保守修飾的變異體是指對相同或?qū)嵸|(zhì)上相同的氨基酸序列進行編碼的核酸或其中相對于實質(zhì)上相同的序列而不對氨基酸序列進行編碼的核酸。由于遺傳密碼的簡并性，很多種功能上相同的核酸對一種給定的蛋白質(zhì)進行編碼。例如，密碼子GCA、GCC、GCG和GCU都對氨基酸丙氨酸進行編碼。由此，在丙氨酸通過密碼子而被指定的每個位置，可將所述密碼子變成所述相應密碼子中的任何一種而不會改變所編碼的多肽。這樣的核酸變異為“沉默變異(silentvariation)”，其是一種經(jīng)保守修飾的變異。本申請中對多肽進行編碼的每種核酸序列也描述了所述核酸的每種可能的沉默變異。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該認識到的是，可對核酸中的每個密碼子(除了AUG(其通常為對蛋氨酸進行編碼的唯一密碼子)和TGG(其通常為對色氨酸進行編碼的唯一密碼子))進行改變以得到功能上相同的分子。因此，對多肽進行編碼的核酸中的每種沉默變異都包括在每個所描述的序列中。提供功能相似氨基酸的保守置換表是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，用于選擇保守置換的一種示例性指導包括(先是原始殘基后是示例性替換)ala/gly或ser；arg/lys；asn/gln或his；asp/glu；cys/ser；gln/asn；gly/asp；gly/ala或pro；his/asn或gln；ile/leu或val；leu/ile或val；lys/arg或gln或glu；met/leu或tyr或ile；phe/met或leu或tyr；ser/thr；thr/ser；trp/tyr；tyr/trp或phe；val/ile或leu?？蛇x擇的示例性指導使用以下6組(每組含有彼此互為保守置換的氨基酸)1)丙氨酸(A)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)；2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)、賴氨酸(I)；5)異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)；和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)(也參見例如Creighton，Proteins，W.H.FreemanandCompany(1984)和SchultzandSchimer，PrinciplesofProteinStructure，Springer-Verlag(1979))。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該認識到的是，以上確定的置換不是唯一可能的保守置換。例如，出于一些目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可考慮將所有荷電的氨基酸用于彼此的保守置換，無論它們是正電性還是負電性。另外，在所編碼的序列中改變、增加或刪除單個氨基酸或小百分比氨基酸的各種置換、刪除或增加也可認為是“經(jīng)保守修飾的變異”。術(shù)語“模擬物”和“肽模擬物”是指這樣的合成性化學化合物，其具有基本上與多肽例如T1R2或T1R1的細胞外結(jié)構(gòu)域或此外的任何區(qū)域相同的結(jié)構(gòu)特征和/或功能特征。模擬物可完全由氨基酸的合成性非天然類似物構(gòu)成，或可以是部分天然肽氨基酸和氨基酸部分非天然類似物的嵌合分子。模擬物還可合并有任何量的天然氨基酸保守置換，只要這樣的置換也基本上不改變模擬物的結(jié)構(gòu)和/或活性。就呈保守性變異體的本發(fā)明多肽而言，常規(guī)實驗可確定模擬物是否在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即模擬物的結(jié)構(gòu)和/或功能是否基本上沒有改變。多肽模擬物組合物可含有非天然結(jié)構(gòu)組分的任何組合，這些組分通常來自3個結(jié)構(gòu)組a)除天然酰胺鍵(“肽鍵”)連接外的殘基連接基團；b)替換天然存在的氨基酸殘基的非天然殘基；或c)誘導二級結(jié)構(gòu)模擬(secondarystructuralmimicry)即誘導二級結(jié)構(gòu)或使其穩(wěn)定的殘基，所述二級結(jié)構(gòu)為例如β翻轉(zhuǎn)(betaturn)構(gòu)象、γ翻轉(zhuǎn)(gammaturn)構(gòu)象、β折疊(betasheet)構(gòu)象、α螺旋(alphahelix)構(gòu)象等。當多肽殘基中的全部或一些通過除天然肽鍵外的化學方式來連接時，所述多肽可特征化為模擬物。肽模擬物中的各個殘基可通過肽鍵、其它化學鍵或偶聯(lián)方式來連接，這些方式為諸如戊二醛連接、N-羥基琥珀酰亞胺酯連接、雙功能性馬來酰亞胺連接、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)連接或N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)連接?？商鎿Q傳統(tǒng)酰胺鍵(“肽鍵”)連接的連接基團包括例如酮基亞甲基(例如用于替換-C(O)-NH-的-C(O)-CH2-)、氨基亞甲基-CH2(NH)-、亞乙基、烯烴-CH＝CH-、醚-CH2O-、硫醚-CH2S-、四唑(CN4)、噻唑、反酰胺(retroamide)、硫代酰胺或酯(參見例如Spatola，ChemistryandBiochemistryofAminoAcids，PeptidesandProteins，Vol.7，267-357，MarcellDekker，PeptideBackboneModifications，NY(1983))。多肽也可如下特征化為模擬物含有替換存在天然氨基酸殘基的全部或一些非天然殘基；在科學文獻和專利文獻中充分地描述了非天然殘基?！盁N基(alkyl)”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的一價碳氫化合物基團(hydrocarbonradical)，其通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。術(shù)語“烴基”包括如下定義的“環(huán)烴基”。典型的烴基包括但不限于具有甲基；具有2個碳原子的烴基，諸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；具有3個碳原子的烴基，諸如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；具有4個碳原子的烴基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-l-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。術(shù)語“烴基”具體意在包括具有任何飽和程度或飽和水平的基團，即只具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團和具有混合的碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵和碳-碳叁鍵的基團。當意在指示具體的飽和水平時，使用表達“烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些實施方案中，烴基包含1至20個碳原子(C1-C20烴基)。在其它實施方案中，烴基包含1至10個碳原子(C1-C10烴基)。在其它實施方案中，烴基包含1至6個碳原子(C1-C6烴基)。應該注意的是，當烴基還與另一個原子相連時，烴基成為“亞烴基”。換言之，術(shù)語“亞烴基”是指二價烴基。例如，-CH2CH3為乙基，而-CH2CH2-為亞乙基。即“亞烴基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的二價碳氫化合物基團，其通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子而得到。術(shù)語“亞烴基”包括如下定義的“亞環(huán)烴基”。術(shù)語“亞烴基”具體意在包括具有任何飽和程度或飽和水平的基團，即只具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團和具有混合的碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵和碳-碳叁鍵的基團。當意在指示具體的飽和水平時，使用表達“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”。在一些實施方案中，亞烴基包含1至20個碳原子(C1-C20亞烴基)。在其它實施方案中，亞烴基包含1至10個碳原子(C1-C10亞烴基)。在其它實施方案中，亞烴基包含1至6個碳原子(Cl-C6亞烴基)?！巴榛?alkanyl)”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基，其通過從母體烷烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。術(shù)語“烷基”包括如下定義的“環(huán)烷基”。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，諸如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基，諸如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-1-基等?！跋┗保旧砘蜃鳛榱硪粋€取代基的部分，是指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基，其通過從母體烯烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。術(shù)語“烯基”包括如下定義的“環(huán)烯基”。所述基團就雙鍵(或多個雙鍵)而言可呈順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等。“炔基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基，其通過從母體炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，諸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，諸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。“烴氧基(alkoxy)”，本身或作為另一個取代基的部分，是指具有式-O-R199的基團，其中R199為本申請定義的烴基或取代的烴基?！磅；保旧砘蜃鳛榱硪粋€取代基的部分，是指基團-C(O)R200，其中R200為本申請定義的氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。代表性實例包括但不限于甲酰基、乙酰基、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；⑵S基羰基等?！胺蓟?，本身或作為另一個取代基的部分，是指一價的芳族碳氫化合物基團，其通過從本申請定義的母體芳環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。典型的芳基包括但不限于從以下物質(zhì)衍生的基團醋蒽烯(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋亞菲(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯(benzene)、蔗(chrysene)、六苯并苯(coronene)、熒蒽(nuoranthene)、芴(fluorene)、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、并環(huán)己三烯(hexalene)、不對稱-二環(huán)戊二烯并苯(as-indacene)、對稱-二環(huán)戊二烯并苯(s-indacene)、茚滿(indane)、茚(indene)、萘(naphthalene)、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、并環(huán)辛四烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2，4-二烯(penta-2，4-diene)、并五苯(pentacene)、并環(huán)戊二烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、苯并[9，10]菲(triphenylene)、聯(lián)三萘(trinaphthalene)等。在一些實施方案中，芳基包含6至20個碳原子(C6-C20芳基)。在其它實施方案中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C15芳基)。在其它實施方案中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C10芳基)?！胺蓟鶡N基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指非環(huán)狀的烴基，其中與碳原子(通常為末端碳原子或sp3碳原子)相連的一個氫原子用本申請定義的芳基替換。典型的芳基烴基包括但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-1-基等。當意在指示具體的烴基時，使用名稱芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些實施方案中，芳基烴基為(C6-C30)芳基烴基，例如芳基烴基中的烷基、烯基或炔基為(C1-C10)烴基，而芳基為(C6-C20)芳基。在其它實施方案中，芳基烴基為(C6-C20)芳基烴基，例如芳基烴基中的烷基、烯基或炔基為(C1-C8)烴基，而芳基為(C6-C12)芳基。在其它實施方案中，芳基烴基為(C6-C15)芳基烴基，例如芳基烴基中的烷基、烯基或炔基為(C1-C5)烴基，而芳基為(C6-C10)芳基。如本申請所定義，“環(huán)烴基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和或不飽和的環(huán)狀烴基。相似地，如本申請所定義，“亞環(huán)烴基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和或不飽和的環(huán)狀亞烴基。當意在指示具體的飽和水平時，使用名稱“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”或“環(huán)炔基”。典型的環(huán)烴基包括但不限于從以下物質(zhì)衍生的基團環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等。在一些實施方案中，環(huán)烴基包含3至10個環(huán)原子(C3-C10環(huán)烴基)。在其它實施方案中，環(huán)烴基包含3至7個環(huán)原子(C3-C7環(huán)烴基)。環(huán)烴基還可被一個或多個雜原子(包括但不限于N、P、O、S和Si)取代，所述雜原子經(jīng)由一價化學鍵或多價化學鍵而與環(huán)烴基中的碳原子相連。“雜烴基”、“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”，本身或作為另一個取代基的部分，分別是指烴基、烷基、烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)氫原子)各自彼此獨立用相同或不同的雜原子或相同或不同的雜原子性基團替換。相似地，“亞雜烴基”、“亞雜烷基”、“亞雜烯基”和“雜亞炔基”，本身或作為另一個取代基的部分，分別是指亞烴基、亞烷基、亞烯基和亞炔基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)氫原子)各自彼此獨立用相同或不同的雜原子或相同或不同的雜原子性基團替換?？蓪μ荚舆M行替換的典型雜原子或雜原子性基團包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si--NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及它們的組合。雜原子或雜原子性基團可位于烷基、烯基或炔基中的任何內(nèi)部位置?？砂谶@些基團中的典型雜原子性基團包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR207R208-等，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207和R208獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。“雜環(huán)烴基”或“雜環(huán)基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和或不飽和的環(huán)狀烴基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)氫原子)獨立用相同或不同的雜原子替換。相似地，“亞雜環(huán)烴基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指飽和或不飽和的環(huán)狀亞烴基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)氫原子)獨立用相同或不同的雜原子替換。雜環(huán)烴基還可被一個或多個雜原子(包括但不限于N、P、O、S和Si)取代，所述雜原子經(jīng)由一價化學鍵或多價化學鍵而與雜環(huán)烴基中的碳原子相連。替換碳原子(或多個碳原子)的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。當意在指示具體的飽和水平時，使用名稱“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)烯基”。典型的雜環(huán)烴基包括但不限于從以下物質(zhì)衍生的基團環(huán)氧化物、氮雜環(huán)丙烯、硫雜環(huán)丙烷、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、奎寧環(huán)等。在一些實施方案中，雜環(huán)烴基包含3至10個環(huán)原子(3-10元雜環(huán)烴基)。在其它實施方案中，環(huán)烴基包含5至7個環(huán)原子(5-7元雜環(huán)烴基)。雜環(huán)烴基可在雜原子(例如氮原子)上取代有(C1-C6)烴基。作為具體的實例，N-甲基-咪唑烷基、N-甲基-嗎啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑烷基和N-甲基-吡咯烷基包括在“雜環(huán)烴基”的定義中。雜環(huán)烴基可經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)雜原子而與分子中的其余部分相連?！盎衔铩笔侵副旧暾埮兜慕Y(jié)構(gòu)式所涵蓋的化合物，并包括這些結(jié)構(gòu)式中的任何具體化合物，它們的結(jié)構(gòu)在本申請中得以披露。化合物可通過它們的化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱來鑒定。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱抵觸時，化學結(jié)構(gòu)就鑒定化合物而言是具有決定性的。本申請描述的化合物可含有一個或多個手性中心和/或一個或多個雙鍵，因此可按立體異構(gòu)體(諸如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)的形式存在。因此，本申請描繪的化學結(jié)構(gòu)涵蓋所示化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純形式(例如幾何異構(gòu)純形式、對映異構(gòu)純形式或非對映異構(gòu)純形式)及對映異構(gòu)混合物和立體異構(gòu)混合物。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所眾所周知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)來將對映異構(gòu)混合物和立體異構(gòu)混合物拆分成組成這些混合物的對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。所述化合物也可按幾種互變異構(gòu)形式(包括烯醇形式、酮形式或它們的混合形式)存在。因此，本申請描繪的化學結(jié)構(gòu)涵蓋所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。所描述的化合物也包括經(jīng)同位素標記的化合物，其中一個或多個原子具有與天然常見原子質(zhì)量不同的原子質(zhì)量?？梢氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等?；衔锟砂捶侨軇┗问郊叭軇┗问?包括水合形式)存在，并可按N-氧化物的形式存在。通常，化合物可以是水合的、溶劑化的或N-氧化物。某些化合物可按多種結(jié)晶形式或無定形形式存在。通常，所有物理形式就本申請?zhí)岢龅挠猛径允堑葍r的，并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，應該理解的是，當顯示化合物的部分結(jié)構(gòu)時，括號(bracket)表明了所述部分結(jié)構(gòu)與分子中的其余部分相連的連接點。本申請使用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指這樣的異構(gòu)體，這些異構(gòu)體非常容易地發(fā)生互變，從而使它們可平衡地共存。例如，以下化合物A和B互為互變異構(gòu)體“鹵素”，本身或作為另一個取代基的部分，是指基團-F、-Cl、-Br或-I。如本申請所定義，“雜芳基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指一價的雜芳族基團，其通過從母體雜芳族環(huán)系的單個原子上除去一個氫原子而得到。典型的雜芳基包括但不限于從以下物質(zhì)衍生的基團吖啶、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。在一些實施方案中，雜芳基包含5至20個環(huán)原子(5-20元雜芳基)。在其它實施方案中，雜芳基包含5至10個環(huán)原子(5-10元雜芳基)。示例性雜芳基包括從以下物質(zhì)衍生的那些基團呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑和吡嗪?！半s芳基烴基”，本身或作為另一個取代基的部分，是指非環(huán)狀的烴基，其中與碳原子(通常為末端碳原子或sp3碳原子)相連的一個氫原子用雜芳基替換。當意在指示具體的烴基部分時，使用名稱雜芳基烷基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一些實施方案中，雜芳基烴基為6-21元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基中的烷基、烯基或炔基部分為(C1-C6)烴基，而雜芳基部分為5-15元雜芳基。在其它實施方案中，雜芳基烴基為6-13元雜芳基烴基，例如烷基、烯基或炔基部分為(C1-C3)烴基，而雜芳基部分為5-10元雜芳基。“母體芳族環(huán)系”是指不飽和的環(huán)狀環(huán)系或不飽和的多環(huán)環(huán)系，其具有共軛π電子系統(tǒng)。特別地，“母體芳族環(huán)系”的定義包括稠合環(huán)系，其中一個或多個環(huán)是芳族的，并且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，所述稠合環(huán)系為諸如芴、茚滿、茚、非那烯等。典型的母體芳族環(huán)系包括但不限于醋蒽烯、苊、醋亞菲、蒽、薁、苯、苯并菲、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、并環(huán)己三烯、不對稱-二環(huán)戊二烯并苯、對稱-二環(huán)戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、并環(huán)辛四烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯(lián)三萘等?！澳阁w雜芳族環(huán)系”是指母體芳族環(huán)系，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)氫原子)各自獨立用相同或不同的雜原子替換。替換碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。特別地，“母體雜芳族環(huán)系”的定義包括稠合環(huán)系，其中一個或多個環(huán)是芳族的，并且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，所述稠合環(huán)系為諸如苯并二氧雜環(huán)己烷、苯并呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳族環(huán)系包括但不限于砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等?！盎颊摺卑ㄈ祟?。術(shù)語“人類”和“患者”在本申請中可交換使用?！翱伤幱谩笔侵高m用于與人類和動物的組織相接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應等(這與合理的益處/風險比相稱)，并在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)就所預期的用途而言是有效的?！邦A防(preventing)”或“預防(prevention)”是指使患上疾病或障礙的風險減少(即在可能暴露于或傾向于所述疾病但尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的癥狀的患者中使所述疾病的至少一種臨床癥狀不會發(fā)展)。“保護基”是指這樣的原子團，當其與分子中的反應性官能團相連時屏蔽、降低或阻止所述官能團的反應性。保護基的實例可參見Greenetal.，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，(Wiley，2nded.1991)和Harrisonetal.，“CompendiumofSyntheticOrganicMethods”，Vols.1-8(JohnWileyandSons，1971-1996)。針對氨基的代表性保護基包括但不限于甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?、芐基、芐基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜蘆基氧基羰基(“NVOC”)等。針對羥基的代表性保護基包括但不限于其中所述羥基經(jīng)?；蚪?jīng)烴基化的那些保護基，諸如芐基醚基團和三苯甲基醚基團及烴基醚基團、四氫吡喃基醚基團、三烴基甲硅烷基醚基團和烯丙基醚基團。“糖環(huán)(saccharidering)”也稱為糖環(huán)(sugarring)，并包括單糖環(huán)、二糖環(huán)和多糖環(huán)。優(yōu)選地，糖環(huán)為單糖環(huán)。單糖的實例包括葡萄糖(右旋糖)、果糖、半乳糖、木糖和核糖?！疤黔h(huán)衍生物”是指非天然或人造的糖環(huán)，其中立體化學中心與天然糖環(huán)的立體化學中心部分不同或完全不同“鹽”是指化合物的鹽，其具有母體化合物的所期望藥理活性。這樣的鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)替換時所形成的鹽或與有機堿(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)形成的配位化合物(coordinate)?！叭軇┗铩笔侵竿ㄟ^溶劑化作用而形成的化合物(溶劑分子與溶質(zhì)分子或離子的組合)或由溶質(zhì)離子或分子(即本發(fā)明的化合物)與一種或多種溶劑分子構(gòu)成的聚集物(aggregate)。當水為溶劑時，相應的溶劑化物為“水合物”。“N-氧化物”，也稱為胺氧化物或胺-N-氧化物，是指這樣的化合物，其經(jīng)由對本發(fā)明化合物中的胺基團進行氧化而衍生自本發(fā)明的化合物。N-氧化物通常含有官能團R3N+-O-(有時寫作R3N＝O或R3N→O)?！叭〈摹?，當用于修飾特定的基團或殘基時，是指所述特定基團或殘基中的一個或多個氫原子各自彼此獨立用相同或不同的取代基(或多個取代基)替換。可用于對特定基團或殘基中的飽和碳原子進行取代的取代基包括但不限于-Ra、鹵素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三鹵代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra選自烴基、環(huán)烴基、雜烴基、雜環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、雜芳基和雜芳基烴基；Rb各自獨立為氫或Ra；和Rc各自獨立為Rb；或可選擇地，兩個Rc可與它們所連接的氮原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烴基，其可任選包括1至4個相同或不同的選自O、N和S的額外雜原子。作為具體的實例，-NRcRc意在包括-NH2、-NH-烴基、N-吡咯烷基和N-嗎啉基。作為另一個具體的實例，取代的烴基意在包括-亞烴基-O-烴基、-亞烴基-雜芳基、-亞烴基-雜環(huán)烴基、-亞烴基-C(O)ORb、-亞烴基-C(O)NRbRb和-CH2-CH2-C(O)-CH3。一個或多個取代基可與它們所連接的原子一起形成環(huán)狀基團(包括環(huán)烴基和雜環(huán)烴基)。相似地，可用于對特定基團或殘基中的不飽和碳原子進行取代的取代基包括但不限于-Ra、鹵素、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如上定義?？捎糜趯﹄s烴基和雜環(huán)烴基中的氮原子進行取代的取代基包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如上定義。上述列舉中可用于對其它特定基團或原子進行取代的取代基就本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應該是明顯的。用于對特定基團進行取代的取代基通常可進一步用一個或多個相同或不同的選自上述各組的基團取代。在一些實施方案中，對任何疾病或障礙進行的“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指改善所述疾病或障礙(即阻止或減少所述疾病的發(fā)展或阻止或減少所述疾病的至少一種臨床癥狀)。在其它實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指改善至少一種身體參數(shù)(physicalparameter)，其可能是患者所辨別不出來的。在其它實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指在身體水平(例如使可辨別的癥狀穩(wěn)定)上、在生理水平(例如使身體參數(shù)穩(wěn)定)上或在這兩種水平上抑制所述疾病或障礙。在其它實施方案中，”治療”或“治療”是指延遲所述疾病或障礙的發(fā)作?！爸委熡行Я俊笔侵富衔锏牧?，其當給予患者以治療疾病時足以實現(xiàn)對所述疾病的所述治療?！爸委熡行Я俊笨苫谒龌衔?、所述疾病及其嚴重程度和待治療患者的年齡、體重等而變化。“媒介物”是指與化合物一起給藥的稀釋劑、輔料、賦形劑或載體。本發(fā)明至少部分基于以下發(fā)現(xiàn)感化性受體的細胞外結(jié)構(gòu)域例如捕蠅夾結(jié)構(gòu)域尤其是捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點就調(diào)節(jié)感化性受體和/或其配體的化合物或其它實體而言是合適的靶標。因此，本發(fā)明提供了對感化性受體調(diào)節(jié)劑及感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行鑒定的篩選方法。另外，本發(fā)明提供了能夠調(diào)節(jié)感化性受體及感化性受體配體的化合物和組合物。本發(fā)明的一個方面提供了如下對感化性受體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法確定試驗實體是否適于經(jīng)由感化性受體的細胞外結(jié)構(gòu)域例如感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點而與感化性受體相互作用。本發(fā)明的另一個方面提供了如下對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法任選在感化性受體配體的存在下確定試驗實體是否適于經(jīng)由感化性受體的細胞外結(jié)構(gòu)域例如捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點而與感化性受體相互作用及任選與其配體相互作用。通常，感化性受體的細胞外結(jié)構(gòu)域是指感化性受體的細胞外氨基末端，并通常包括配體結(jié)合域和半胱氨酸富集的連接子結(jié)構(gòu)域(其將配體結(jié)合域和所述蛋白質(zhì)的其余部分連接起來)。在C類GPCR中，通常將配體結(jié)合域稱為捕蠅夾結(jié)構(gòu)域，已例如使用X射線晶體學而闡明了其結(jié)構(gòu)。捕蠅夾結(jié)構(gòu)域通常由兩個相對剛性的葉(lobe)構(gòu)成，這兩個相對剛性的葉通過形成柔性“鉸鏈”區(qū)的3條鏈(strand)來連接。在沒有配體的情況下，捕蠅夾結(jié)構(gòu)域傾向于呈各葉充分分開的開放構(gòu)象(openconformation)及各葉靠近在一起的關(guān)閉構(gòu)象(closedconformation)。在一個實施例中，捕蠅夾結(jié)構(gòu)域包括人T1R1中氨基酸36至氨基酸509的區(qū)域、人T1R2中氨基酸31至氨基酸507的區(qū)域和/或人T1R3中氨基酸35至氨基酸511的區(qū)域。本發(fā)明的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域包括感化性受體的細胞外結(jié)構(gòu)域中的任何配體結(jié)合域或配體相互作用結(jié)構(gòu)域。在一個實施方案中，本發(fā)明的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域包括T1R家族成員的任何配體結(jié)合域。在另一個實施方案中，本發(fā)明的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域包括感化性受體中具有以下結(jié)構(gòu)的任何細胞外結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)包含通過鉸鏈區(qū)來連接的兩個葉。在另一個實施方案中，本發(fā)明的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域包括與以下區(qū)域的結(jié)構(gòu)和/或功能相應的任何結(jié)構(gòu)域，所述區(qū)域包括人T1R1中氨基酸36至氨基酸509的區(qū)域、人T1R2中氨基酸31至氨基酸507的區(qū)域和/或人T1R3中氨基酸35至氨基酸511的區(qū)域。在另一個實施方案中，本發(fā)明的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域包括T1R1、T1R2和/或T1R3中的任何配體結(jié)合域及它們的任何多態(tài)變異、等位基因或突變。在圖1-4中顯示了有關(guān)T1R1和T1R2多態(tài)變異的示例性說明。根據(jù)本發(fā)明，感化性受體可以是與感化性感覺(chemosensorysensation)或感化性配體所觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(例如經(jīng)由味蕾、胃腸道等中所表達的味覺感受器或味覺相關(guān)受體)相關(guān)的任何受體。在一個實施方案中，感化性受體為屬于7-跨膜受體超家族或G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的受體。在另一個實施方案中，感化性受體為經(jīng)由一種或多種G蛋白而進行信號轉(zhuǎn)導的受體。在另一個實施方案中，感化性受體為屬于C家族GPCR或C類GPCR的受體。在另一個實施方案中，感化性受體為屬于T1R家族的受體。在另一個實施方案中，感化性受體為T1R1受體、T1R2受體、T1R3受體或它們的等價物或變異或其組合。在另一個實施方案中，感化性受體為T1R2和T1R3的雜二聚體或它們的等價物或變異。根據(jù)本發(fā)明，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點可以是一個或多個相互作用殘基或三維相互作用空間或它們的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明的相互作用位點在T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中。在另一個實施方案中，本發(fā)明的相互作用位點在T1R3的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中。在另一個實施方案中，本發(fā)明的相互作用位點在T1R2和T1R3這兩者的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中。通常，這樣的相互作用位點可通過本領(lǐng)域已知或后來發(fā)現(xiàn)的任何合適方式來確定。例如，這樣的相互作用位點可基于計算機建模來確定，例如基于同源捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)而使用軟件諸如Homology或Modeller(AccelrysCorporation)來構(gòu)建感化性受體捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(例如T1R2和/或T1R3捕蠅夾結(jié)構(gòu)域)的三維同源模型。這樣的相互作用位點也可例如基于X射線晶體學和由其確定的感化性受體(例如T1R2、T1R3或T1R2/T1R3雜二聚體)的三維結(jié)構(gòu)來確定?？蛇x擇地，例如這樣的相互作用位點可基于分子機械技術(shù)(molecularmechanicaltechnique)來確定，所述分子機械技術(shù)為例如簡正模式分析(normalmodeanalysis)、環(huán)生成技術(shù)(loopgenerationtechnique)、蒙特卡羅模擬(MonteCarloStimulation)和/或研究捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的運動和可選擇構(gòu)象的分子動力學模擬(moleculardynamicssimulation)及在這些模型或通過實驗而確定的感化性受體(例如T1R1和T1R2)結(jié)構(gòu)中對受體配體的候選物和受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物進行對接(dock)的對接模擬(dockingsimulation)。另外，例如這樣的相互作用位點可基于誘變(mutagenesis)來確定，所述誘變?yōu)槔缥稽c靶向誘變或一種或多種已知或后來發(fā)現(xiàn)的合適方法(例如本申請描述的方法)的組合。在一個實施例中，這樣的相互作用位點位于感化性受體(例如T1R2)的部分中，并可在存在或不存在感化性受體(例如T1R3)的其它部分的情況下來確定。在另一個實施例中，這樣的相互作用位點可在存在或不存在感化性受體調(diào)節(jié)劑和/或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的情況下來確定。在一個實施方案中，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點包括感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用殘基。根據(jù)本發(fā)明，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用殘基為與感化性受體和感化性受體調(diào)節(jié)劑之間或感化性受體和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑之間或感化性受體和這兩者之間的任何直接或間接相互作用相關(guān)的殘基。在一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基包括感化性受體中與感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體之間的相互作用相關(guān)的任何殘基。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基包括感化性受體中與感化性受體配體調(diào)節(jié)劑和感化性受體之間的相互作用相關(guān)的任何殘基。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基包括感化性受體中與感化性受體、感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑之間的相互作用相關(guān)的任何殘基。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基包括感化性受體中與感化性受體和甜味實體之間的相互作用相關(guān)的任何殘基，所述甜味實體為例如任何天然或合成的甜味化合物，包括但不限于非熱量性甜味化合物、熱量降低性甜味化合物、非靶標熱量性(non-targetcaloric)甜味化合物等。示例性甜味化合物包括但不限于環(huán)拉酸(cyclamicacid)、羅漢果苷(mogroside)、塔格糖(tagatose)、麥芽糖(maltose)、半乳糖(galactose)、甘露糖(mannose)、蔗糖(sucrose)、果糖(fructose)、乳糖(lactose)、阿司帕坦(aspartame)、胺葡萄糖苷(neotame)和其它阿司帕坦衍生物、糖精(saccharin)、三氯蔗糖(sucralose)、雙氧噁噻嗪鉀(acesulfameK)、葡萄糖(glucose)、赤蘚醇(erythritol)、D-色氨酸(D-tryptophan)、甘氨酸(glycine)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、麥芽醇(maltitol)、乳糖醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、氫化葡萄糖糖漿(hydroganetedglucosesyrup，HGS)、氫化淀粉水解物(hydrogenatedstarchhydrolyzate，HSH)、蛇菊苷(stevioside)、甜菊苷A(rebaudiosideA)和其它基于甜菊的糖苷(sweetStevia-basedglycoside)、甜肽胺(alitame)、carrelame和其它基于胍的增甜劑(guanidine-basedsweeteners)、塔格糖(tagatose)、木糖醇(xylito)、高果糖玉米糖漿(highfructosecornsyrup)等。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基包括感化性受體中與感化性受體和甜味實體增強劑之間的相互作用相關(guān)的任何殘基。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基包括感化性受體中與感化性受體、甜味實體和甜味實體增強劑之間的相互作用相關(guān)的任何殘基。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基為感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的殘基，其中所述殘基的任何突變可導致感化性受體的活性變化或?qū)е赂谢允荏w配體對感化性受體的作用變化或?qū)е逻@兩種變化。例如，本發(fā)明的相互作用殘基可包括感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的任何殘基，其中所述殘基的突變導致可檢測的變化(例如感化性受體對感化性受體調(diào)節(jié)劑和/或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的響應活性的定性或定量變化)。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用殘基為感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的殘基，所述殘基與感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑或這兩者相互作用，或與感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑或這兩者形成有效的相互作用(productiveinteraction)(或多種有效的相互作用)[例如范德華力(vanderWaals)、對疏水性原子或原子團進行包埋(burial)、氫鍵、環(huán)層疊相互作用(ringstackinginteraction)或鹽橋靜電相互作用(salt-bridgingelectrostaticinteraction)]。在另一個實施例中，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用殘基可以是構(gòu)成捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的一種或多種相互作用結(jié)構(gòu)組件(interactingstructuralcomponent)的任何殘基，所述相互作用結(jié)構(gòu)組件與感化性受體和感化性受體調(diào)節(jié)劑之間或感化性受體和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑之間或感化性受體和這兩者之間的相互作用直接或間接相關(guān)。例如，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)通常包括經(jīng)由鉸鏈區(qū)來連接的兩個葉。構(gòu)成捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的相互作用結(jié)構(gòu)組件的殘基可以是例如構(gòu)成鉸鏈區(qū)即各葉內(nèi)側(cè)的殘基或各葉上在捕蠅夾結(jié)構(gòu)域活化或構(gòu)象變化期間得以緊密靠近的殘基，包括但不限于彼此互指的葉的內(nèi)表面上的殘基或葉末梢上的殘基(其中葉末梢上的殘基部分暴露于溶劑但仍然與相對的葉上的殘基相靠近)等。感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用殘基包括以下殘基中的任何一種或多種殘基1)人T1R2中的N143、S144和I167，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，4)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，5)人T1R2中的N143、S144、I167、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，和6)人T1R2中的N143、I167、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。就感化性受體調(diào)節(jié)劑而言，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用殘基包括以下殘基中的一種或多種殘基1)人T1R2中的N143、S144和I167，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2中的N143和I167，5)人T1R2中的S40、S165、Y103、D142和P277，和6)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。就甜味實體諸如蔗糖和三氯蔗糖而言，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用殘基包括以下殘基中的一種或多種殘基人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277。就甜味實體諸如糖精或雙氧噁噻嗪鉀而言，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用殘基包括以下殘基中的一種或多種殘基人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278。就感化性受體配體調(diào)節(jié)劑例如感化性受體配體增強劑而言，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用殘基包括以下殘基中的一種或多種殘基1)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，和3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。在本發(fā)明的上下文中，當只要涉及具體的相互作用殘基(例如人T1R2受體中的N143)時，就包括其相應殘基中的全部，例如1)人T1R2或非人T1R2中在進行序列對比的任何方法中對應于同一位置的任何殘基、2)人T1R2或非人T1R2中在存在或不存在配體或配體調(diào)節(jié)劑的情況下進行計算機建模的任何方法中對應于同一位置的任何殘基、3)人T1R2或非人T1R2中與所述具體相互作用殘基的結(jié)構(gòu)作用或功能作用對應的任何殘基、4)人T1R2或非人T1R2中作為所述具體殘基的多態(tài)變異、等位基因、突變等的任何殘基、5)人T1R2或非人T1R2中作為所述具體殘基的保守置換或保守修飾變異體的任何殘基和6)人T1R2或非人T1R2中呈殘基改性形式(例如所述具體相互作用殘基的人造化學模擬物)或未修飾形式(例如天然存在的形式)的任何相應殘基。在另一個實施方案中，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點為捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中部分或完全通過相互作用殘基或一個或多個界面來概括或限定的三維相互作用空間，所述界面為例如感化性受體和一種或多種感化性受體調(diào)節(jié)劑之間或感化性受體和一種或多種感化性受體配體調(diào)節(jié)劑之間或感化性受體和這兩者組合之間的相互作用點、相互作用線或相互作用面。根據(jù)本發(fā)明，對空間進行概括或限定的殘基包括具有一個或多個以下骨架原子和/或側(cè)鏈原子的任何殘基，所述骨架原子和/或側(cè)鏈原子被定位成使它們可潛在地與感化性受體配體中的原子或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑中的原子或這兩者中的原子相互作用。例如，本發(fā)明的相互作用空間可以是捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的任何部分空間或任何完整空間，當一種或多種感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑單獨或一起與感化性受體相互作用時，所述空間通常被所述一種或多種感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑所占據(jù)。在一個實施例中，本發(fā)明的相互作用空間為捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中通常被感化性受體調(diào)節(jié)劑(例如甜味實體)所占據(jù)的空間。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用空間為捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中在感化性受體配體的存在下通常被感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)所占據(jù)的空間。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用空間為捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中通常被感化性受體調(diào)節(jié)劑(例如甜味實體)和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味實體增強劑)所占據(jù)的空間。在另一個實施例中，本發(fā)明的相互作用空間為捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的這樣的空間，其基于部分在所述空間外側(cè)或完全在所述空間外側(cè)發(fā)生的感化性受體和其配體之間或感化性受體和其配體調(diào)節(jié)劑之間的相互作用而得以限定、成形或轉(zhuǎn)化。根據(jù)本發(fā)明，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域一般可以視為通過鉸鏈區(qū)來連接的兩個葉(lobe)。感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用空間包括與感化性受體中的鉸鏈區(qū)、一個或兩個葉的內(nèi)側(cè)、一個或兩個葉的末梢或它們的組合相關(guān)的任何空間。就感化性受體調(diào)節(jié)劑而言，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用空間包括捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中通過鉸鏈區(qū)來概括或至少部分限定的任何空間。根據(jù)本發(fā)明，鉸鏈區(qū)通常包含與將兩個葉連接起來的3條鏈相靠近的殘基。在一個實施例中，鉸鏈區(qū)包含這樣的殘基，所述殘基與在一種或多種捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(諸如mGluR受體中的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域)的晶體結(jié)構(gòu)中觀察到與激動劑和拮抗劑相配合(coordinate)的殘基同源。在另一個實施例中，T1R2中的鉸鏈區(qū)包括T1R2中的殘基N143、S144和I167。就感化性受體配體調(diào)節(jié)劑而言，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的示例性相互作用位點包括任何以下空間，所述空間通過一個或兩個葉中遠離鉸鏈區(qū)的內(nèi)側(cè)及葉的末梢上得以與另一個葉上的殘基相緊密靠近的殘基來概括或至少部分限定。在另一個實施方案中，感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點為一個或多個相互作用殘基與感化性受體的相互作用空間的組合。例如，感化性受體的相互作用位點可以是與感化性受體的一個相互作用結(jié)構(gòu)組件相關(guān)的相互作用殘基和與所述相互作用結(jié)構(gòu)組件相靠近(例如不小于1埃且不大于30埃)的三維空間的組合。感化性受體的相互作用位點的另一個實施例包括與感化性受體的一個相互作用結(jié)構(gòu)組件相關(guān)的相互作用殘基和遠離所述相互作用結(jié)構(gòu)組件的三維空間的組合。通常，本發(fā)明提供的篩選方法可通過已知或后來發(fā)現(xiàn)的任何合適方式來進行。在一個實施方案中，本發(fā)明提供的篩選方法在計算機中例如經(jīng)由“效力篩選(virtuescreening)”(使用任何合適的計算機建模系統(tǒng))或經(jīng)由對化合物的特定或合理設計(使用任何合適的計算機設計系統(tǒng))來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供的篩選方法經(jīng)由生物測定(例如對化合物和感化性受體或其片段(例如遺傳修飾的感化性受體或其片段諸如感化性受體中突變的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域)之間的相互作用進行的高通量篩選)來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供的篩選方法經(jīng)由生物測定(或多種生物測定)和計算機建模和/或計算機設計的組合來進行。例如，本發(fā)明提供的篩選方法可以是對計算機設計或預篩選的化合物和感化性受體中突變的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域之間的相互作用進行的高通量篩選的組合。在一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括使用已知的感化性受體調(diào)節(jié)劑(例如結(jié)構(gòu)上與所關(guān)注的感化性受體調(diào)節(jié)劑相似)來確定相互作用位點，然后確定試驗實體是否適于經(jīng)由如此確定的相互作用位點而與感化性受體相互作用。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由預先確定的相互作用位點(例如進行篩選前所選擇或確定的包括但不限于基于已知的感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體調(diào)節(jié)劑的所期望特征來選擇或確定的相互作用位點)而與感化性受體相互作用。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括確定針對感化性受體配體的對接位點(dockingsite)，隨后確定試驗實體是否適于經(jīng)由鑒于對感化性受體配體進行對接來選擇的相互作用位點而與感化性受體配體相互作用。根據(jù)本發(fā)明，對接過程(dockingprocess)可包括任何已知或后來發(fā)現(xiàn)的方法。例如，對接(docking)可以是這樣的過程，其中對分子的質(zhì)心(centerofmass)、取向(orientation)和內(nèi)部自由度(internaldegreeoffreedom)進行調(diào)整以使它們與結(jié)構(gòu)模型中預先確定的空間相適應。在一個實施例中，對接可以是這樣的過程，其包括相對于感化性受體結(jié)構(gòu)模型(例如感化性受體模型的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域)而對感化性受體配體進行轉(zhuǎn)化(translate)和旋轉(zhuǎn)，同時調(diào)整感化性受體配體的內(nèi)部扭轉(zhuǎn)角度，從而使它與感化性受體的相互作用位點相適應。廣泛使用的對接程序(dockingprogram)的實例為GLIDE(Schroedinger，Inc)。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括確定針對感化性受體配體的對接位點，隨后使用感化性受體配體的已知調(diào)節(jié)劑來確定相互作用位點，然后確定試驗實體是否適于經(jīng)由如此確定的相互作用位點而與感化性受體配體相互作用。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由針對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑來預先確定的相互作用位點而與感化性受體相互作用。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括如下確定試驗實體是否適于與感化性受體相互作用確定(例如同時確定)感化性受體配體和試驗實體是否適于在以下相互作用位點來與感化性受體相互作用感化性受體中預先確定的相互作用位點或使用已知的感化性受體配體及相關(guān)的其調(diào)節(jié)劑而確定的相互作用位點。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由預先確定或非預先確定的相互作用位點而與感化性受體相互作用及確定試驗實體是否適于與感化性受體配體相互作用。在另一個實施例中，本發(fā)明提供的對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行篩選的方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由預先確定或非預先確定的相互作用位點而與感化性受體相互作用及確定這樣的相互作用是否能如下使捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中通過感化性受體配體和感化性受體之間的相互作用而形成的構(gòu)象(例如半關(guān)閉構(gòu)象或關(guān)閉構(gòu)象)得以穩(wěn)定例如在捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的鉸鏈區(qū)或葉或所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的末梢中經(jīng)由范德華力、對疏水性原子或原子團進行包埋、氫鍵、環(huán)層疊相互作用或鹽橋靜電相互作用等而形成有效的額外相互作用。通常，已知或后來發(fā)現(xiàn)的任何合適方式可用于確定試驗實體是否適于與本發(fā)明的相互作用位點相互作用。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于以下情況來確定試驗實體的適應性(suitability)部分或全部試驗實體是否與相互作用位點所需要的特定空間相適應，例如試驗實體是否基本上以與已知的感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑相同的方式而與相互作用位點所需要的特定空間相適應?？蛇x擇地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于以下情況來確定試驗實體就相互作用位點而言的適應性所述試驗實體是否與感化性受體形成與已知的感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(當它們與所述相互作用位點相互作用時)所形成的相互作用相似的相互作用。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于以下情況來確定試驗實體的適應性所述試驗實體是否與相互作用位點形成有效的相互作用(例如范德華力、對疏水性原子或原子團進行包埋、氫鍵、環(huán)層疊相互作用或鹽橋靜電相互作用等)。在一個實施方案中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于以下情況來確定試驗實體作為感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的適應性例如鑒于捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的可能柔性而就捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的一種或多種構(gòu)象而言，所述試驗實體是否在沒有與感化性受體或感化性受體配體中的一個或多個原子形成范德華力重疊的情況下而與相互作用位點形成有效的相互作用。根據(jù)本發(fā)明，適于與感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了感化性受體調(diào)節(jié)劑的候選物或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物。在一個實施方案中，適于與T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了T1R2受體調(diào)節(jié)劑的候選物或T1R2受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物。在另一個實施方案中，適于與T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了T1R受體調(diào)節(jié)劑的候選物或T1R受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物。在另一個實施方案中，適于與T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了就GPCR超家族的受體而言受體調(diào)節(jié)劑的候選物或受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物。在另一個實施方案中，適于與感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了就以下受體而言受體調(diào)節(jié)劑的候選物或受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物，所述受體與所述感化性受體對應或?qū)儆谂c所述感化性受體相同的家族或類別。根據(jù)本發(fā)明，適于與感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了感化性受體調(diào)節(jié)劑的候選物或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物。在一個實施方案中，適于與T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用的試驗實體預示了T1R2受體調(diào)節(jié)劑的候選物或T1R2受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物。在一個實施例中，適于與一個或多個以下相互作用位點相互作用的試驗實體預示了T1R2受體配體增強劑的候選物，所述相互作用位點含有以下的一個或多個相互作用殘基人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384。在另一個實施例中，適于與一個或多個以下相互作用位點相互作用的試驗實體預示了就以下物質(zhì)而言T1R2受體配體增強劑的候選物，所述相互作用位點含有以下的一個或多個相互作用殘基人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277，所述物質(zhì)為蔗糖或三氯蔗糖或結(jié)構(gòu)與蔗糖或三氯蔗糖相似的任何配體或以與蔗糖或三氯蔗糖相似的方式(例如經(jīng)由蔗糖或三氯蔗糖所使用的一個或多個相互作用空間和/或殘基)而與T1R2相互作用的任何配體。在本申請的上下文中，當只要涉及調(diào)節(jié)劑(例如T1R2受體或T1R2受體配體的增強劑或抑制劑)時，就包括針對以下受體的調(diào)節(jié)劑任何T1R受體、GPCR超家族中的任何受體或與T1R2受體相應的任何受體(例如結(jié)構(gòu)、功能或表達模式與T1R2重疊或相似的任何受體)。在本發(fā)明中，試驗實體可以是任何化合物或分子(例如可潛在作為所需感化性受體調(diào)節(jié)劑來源或所需感化性受體配體調(diào)節(jié)劑來源的任何化合物或?qū)嶓w)。例如，試驗實體可以是組合庫(combinatoriallibrary)中的成員、天然化合物庫中的成員、“特別設計的”化合物即基于各種所需特征或理論來設計的化合物等。通常，感化性受體調(diào)節(jié)劑或配體包括任何這樣的化合物或?qū)嶓w，所述化合物或?qū)嶓w能夠與感化性受體相互作用(例如與感化性受體結(jié)合)或能夠調(diào)節(jié)感化性受體的結(jié)構(gòu)或功能(例如尤其是經(jīng)由G蛋白信號轉(zhuǎn)導途徑而活化、鈍化、提高或降低感化性受體的信號轉(zhuǎn)導活性)。在一個實施方案中，感化性受體調(diào)節(jié)劑或配體為帶有甜味的化合物或?qū)嶓w，包括但不限于任何天然或合成的甜味化合物，例如非熱量性甜味化合物、熱量降低性甜味化合物、非靶標熱量性甜味化合物等。示例性甜味化合物包括但不限于環(huán)拉酸、羅漢果苷、塔格糖、麥芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、阿司帕坦、胺葡萄糖苷和其它阿司帕坦衍生物、糖精、三氯蔗糖、雙氧噁噻嗪鉀、葡萄糖、赤蘚醇、D-色氨酸、甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A和其它基于甜菊的糖苷、甜肽胺、carrelame和其它基于胍的甜味劑、塔格糖、木糖醇、高果糖玉米糖漿等。在另一個實施方案中，感化性受體調(diào)節(jié)劑或配體(在本發(fā)明中可互換使用)為能夠活化感化性受體例如能夠活化與所述感化性受體相關(guān)的G蛋白信號轉(zhuǎn)導途徑的化合物或?qū)嶓w。在另一個實施方案中，感化性受體調(diào)節(jié)劑或配體為能夠阻斷或減少感化性受體活化的化合物或?qū)嶓w。在另一個實施方案中，感化性受體調(diào)節(jié)劑或配體為能夠調(diào)節(jié)感化性受體活性并能夠誘導治療所需反應或信號轉(zhuǎn)導的化合物或?qū)嶓w。在另一個實施方案中，感化性受體調(diào)節(jié)劑或配體為感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑包括任何這樣的化合物或?qū)嶓w，所述化合物或?qū)嶓w能夠在感化性受體調(diào)節(jié)劑的存在下與感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體相互作用或?qū)Ω谢允荏w調(diào)節(jié)劑的活性或感化性受體的活性進行調(diào)節(jié)。在一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為感化性受體調(diào)節(jié)劑的增強劑。在另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為感化性受體調(diào)節(jié)劑的拮抗劑。在另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為感化性受體調(diào)節(jié)劑的增強劑，但不具有感化性受體調(diào)節(jié)劑的基本活性。在另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為甜味化合物的增強劑，但自身不具有基本的甜味，所述增強劑例如通過動物或人類(諸如由至少8位人類味道測試者所組成的小組中的大多數(shù)成員)經(jīng)由本領(lǐng)域公知的程序來判斷。在另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為感化性受體調(diào)節(jié)劑的增強劑或抑制劑，并能夠引起所需要的治療反應或信號轉(zhuǎn)導。本發(fā)明的另一個方面提供了感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。一個實施方案提供了通過本發(fā)明的篩選方法來鑒定的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。另一個實施方案提供了能夠經(jīng)由本發(fā)明的相互作用位點而與感化性受體相互作用的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。另一個實施方案提供了能夠經(jīng)由感化性受體的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。另一個實施方案提供了這樣的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其能夠經(jīng)由捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中部分或完全通過感化性受體的相互作用殘基來概括、限定或成形的相互作用空間而與感化性受體相互作用。另一個實施方案提供了感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其不包括例如在本發(fā)明之前已知的天然或合成的甜味增強劑。在本發(fā)明的上下文中，“能夠與......相互作用”或“與......相互作用”是指化合物或分子與另一種分子(例如感化性受體)結(jié)合或與另一種分子(例如感化性受體)形成一種或多種分子相互作用(例如有效的相互作用)。示例性分子相互作用(例如有效的相互作用)包括范德華力、對疏水性原子或原子團進行包埋、氫鍵、環(huán)層疊相互作用、鹽橋靜電相互作用或它們的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其能夠任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用殘基組或部分或完全通過所述相互作用殘基組或其中的任何小組來概括、成形或限定的空間而與感化性受體相互作用，所述相互作用殘基組為例如1)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，2)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302和D278，5)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，6)人T1R2中的K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，7)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，8)人T1R2中的N143、S144和I167，或9)人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的感化性受體配體增強劑，其能夠在感化性受體配體的存在下經(jīng)由以下的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的蔗糖或三氯蔗糖增強劑，其能夠在蔗糖或三氯蔗糖的存在下經(jīng)由以下的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其能夠任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自以下的相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其能夠與感化性受體相互作用以使通過感化性受體和感化性受體配體之間的相互作用而形成的構(gòu)象(例如半關(guān)閉構(gòu)象或關(guān)閉構(gòu)象)得以穩(wěn)定。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，例如糖精、糖精類似物、雙氧噁噻嗪鉀、雙氧噁噻嗪鉀類似物或具有以下性質(zhì)的任何化合物能夠經(jīng)由與糖精或雙氧噁噻嗪鉀所使用的相互作用位點相似或重疊的相互作用位點而與感化性受體相互作用。在一個實施例中，本發(fā)明提供了感化性受體配體增強劑，例如具有以下性質(zhì)的糖精、糖精類似物、雙氧噁噻嗪鉀或雙氧噁噻嗪鉀類似物經(jīng)由包括以下的一個或多個相互作用殘基的相互作用位點而與感化性受體相互作用人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278。本發(fā)明的另一個實施方案提供了感化性受體調(diào)節(jié)劑。一個實施方案提供了通過本發(fā)明的篩選方法來鑒定的感化性受體調(diào)節(jié)劑。另一個實施方案提供了能夠經(jīng)由本發(fā)明的相互作用位點而與感化性受體相互作用的感化性受體調(diào)節(jié)劑。另一個實施方案提供了能夠經(jīng)由感化性受體的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用的感化性受體調(diào)節(jié)劑。另一個實施方案提供了這樣的感化性受體調(diào)節(jié)劑，其能夠經(jīng)由捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中部分或完全通過感化性受體的相互作用殘基來概括、限定或成形的相互作用空間而與感化性受體相互作用。另一個實施方案提供了感化性受體調(diào)節(jié)劑，其不包括例如在本發(fā)明之前已知的天然或合成的甜味實體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的感化性受體調(diào)節(jié)劑，其能夠經(jīng)由捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用殘基組或部分或完全通過所述相互作用殘基組或其中的任何小組來概括、成形或限定的空間而與感化性受體相互作用，所述相互作用殘基組為例如1)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，2)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302和D278，5)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，6)人T1R2中的K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，7)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，8)人T1R2中的N143、S144和I167，或9)人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的感化性受體調(diào)節(jié)劑，其能夠經(jīng)由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自以下的相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。本發(fā)明的另一個實施方案提供了如下對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法對感化性受體的一個或多個相互作用位點進行調(diào)節(jié)。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可如下對感化性受體進行調(diào)節(jié)在體內(nèi)或在體外使感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑或這兩者(例如任選不包括在本發(fā)明之前已知的天然甜味實體或甜味增強劑)與含有所述感化性受體的細胞相接觸，其中所述感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體能夠與所述感化性受體的一個或多個相互作用位點相互作用或靶向于所述感化性受體的一個或多個相互作用位點。在一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行對一個或多個相互作用殘基或相互作用空間或它們的組合進行調(diào)節(jié)。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行在感化性受體配體的存在下與一個或多個相互作用殘基相互作用。在另一個實施方案中，對感化性受體或其配體進行調(diào)節(jié)的方法包括如下就感化性受體配體對感化性受體的作用進行調(diào)節(jié)在感化性受體配體的存在下經(jīng)由一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由相互作用殘基組或部分或完全通過所述相互作用殘基組或其中的任何小組來概括、成形或限定的空間而與感化性受體相互作用，所述相互作用殘基組為例如1)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，2)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302和D278，5)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，6)人T1R2中的K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，7)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，8)人T1R2中的N143、S144和I167，或9)人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行經(jīng)由以下的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的N143、S144和I167。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由以下的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行任選在蔗糖或三氯蔗糖的存在下經(jīng)由以下的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277。在另一個實施方案中，增強感化性受體和/或其配體的方法如下進行任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由以下的一個或多個相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383、V384、S40、S144、Y103、D142和P277。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自以下的相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在另一個實施方案中，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法如下進行任選在感化性受體配體的存在下經(jīng)由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自以下的相互作用殘基而與感化性受體相互作用人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。根據(jù)本發(fā)明，對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法包括對感化性受體的活性、結(jié)構(gòu)、功能、表達和/或修飾進行調(diào)節(jié)及對與感化性受體相關(guān)的病癥例如生理病癥或病理病癥進行調(diào)節(jié)、治療或采取預防措施。通常，與感化性受體相關(guān)的生理病癥或病理病癥包括與味覺(例如甜味、鮮味、苦味、酸味、咸味或它們的組合物)相關(guān)的病癥或與例如胃腸系統(tǒng)、代謝紊亂(metabolicdisorder)、功能性胃腸道病癥(gastrointestinaldisorder)等相關(guān)的病癥。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括調(diào)節(jié)、提高或降低甜味或鮮味或受試者對甜味或鮮味的生理反應或其它反應。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括增強甜味或鮮味或受試者對甜味或鮮味的生理反應或其它反應。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括對胃腸系統(tǒng)相關(guān)病癥的調(diào)節(jié)、治療和/或預防措施，所述胃腸系統(tǒng)相關(guān)病癥包括但不限于與食管能動性(esophagealmotility)相關(guān)的病癥(例如環(huán)咽失弛緩癥(cricopharyngealachalasia)、癔球癥(globushystericus)、失弛緩癥(achalasia)、擴散性食道痙攣和相關(guān)運動障礙(diffuseesophagealspasmandrelatedmotordisorder)、涉及食管的硬皮病(sclerodermainvolvingtheesophagus)等)、炎癥性病癥(inflammatorydisorder)(例如胃食管返流(gastroesophagealreflux)和食管炎(esophagitis)、感染性食管炎(infectiousesophagitis)等)、消化性潰瘍(pepticulcer)、十二指腸潰瘍(duodenalulcer)、胃潰瘍(gastriculcer)、胃泌素瘤(gastrinoma)、應激性潰瘍和糜爛(stressulceranderosion)、與藥物相關(guān)的潰瘍和糜爛(drug-associatedulceranderosion)、胃炎(gastritis)、食管癌(esophagealcancer)、胃腫瘤(tumorofthestomach)、吸收障礙(disorderofabsorption)(例如特定營養(yǎng)物質(zhì)諸如碳水化合物、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪、膽固醇和脂溶性維生素、水和鈉、鈣、鐵、水溶性維生素等的吸收障礙)、吸收不良(disorderofmalabsorption)、粘膜功能缺損(defectinmucosalfunction)(例如炎癥性或浸潤性病癥(inflammatoryorinfiltrativedisorder)、生化或遺傳異常(biochemicalorgeneticabnormality)、內(nèi)分泌和代謝紊亂(endocrineandmetabolicdisorder)、蛋白丟失性腸病(protein-losingenteropathy)等)、消化道的自身免疫性疾病(autoimmunediseaseofthedigestivetract)(例如乳糜瀉(celiacdisease)、克羅恩病(Crohn’sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)等)、腸應激綜合征(irritablebowelsyndrome)、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)、炎癥性腸病的并發(fā)癥、炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)(extraintestinalmanifestation)、腸能動性障礙(disorderofintestinalmotility)、腸血管障礙(vasculardisorderoftheintestine)、肛門病癥(anorectialdisorder)(例如痔瘡(hemorrhoid)、肛門炎癥(analinflammation)等)、結(jié)腸直腸癌(colorectalcancer)、小腸腫瘤(tumorofthesmallintestine)、肛門癌癥(canceroftheanus)、肝代謝紊亂(derangementofhepaticmetabolism)、高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)、肝炎(hepatitis)、酒精性肝病(alcoholicliverdisease)和肝硬化(cirrhosis)、膽汁性肝硬化(biliarycirrhosis)、肝臟腫瘤(neoplasmoftheliver)、影響肝臟的浸潤性和代謝性疾病(infiltrativeandmetabolicdiseaseaffectingtheliver)(例如脂肪肝(fattyliver)、雷耶綜合征(Reye’ssyndrome)、糖尿病性糖原病(diabeticglycogenosis)、糖原貯積病(glycogenstoragedisease)、威爾遜病(Wilson’sdisease)、血色素沉著病(hemochromatosis))、膽囊和膽管疾病(diseaseofthegallbladderandbileduct)、胰腺病癥(disorderofthepancreas)(例如胰腺炎(pancreatitis)、胰腺外分泌機能不全(pancreaticexocrineinsufficiency)、胰腺癌(pancreaticcancer)等)、胃腸道和胰腺的內(nèi)分泌腫瘤(endocrinetumorofthegastrointestinaltractandpancreas)等。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括對代謝紊亂相關(guān)病癥的調(diào)節(jié)、治療和/或預防措施，所述代謝紊亂相關(guān)病癥為例如食欲、體重、食物或液體攝入或受試者對食物或液體攝入的反應或飽滿狀態(tài)或受試者對飽滿狀態(tài)的感知、營養(yǎng)攝入和調(diào)節(jié)(如蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良、與蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良相關(guān)的生理缺損(physiologicimpariement)等)、肥胖癥、繼發(fā)性肥胖癥(secondaryobsesity)(例如甲狀腺功能減退(hypothyroidism)、庫欣病(Cushing’sdisease)、胰島素瘤(insullinoma)、下丘腦病癥(hypothalamicdisorder)等)、進食障礙(eatingdisorder)(例如神經(jīng)性厭食癥(anorexianervosa)、貪食癥(bulimia)等)、維生素缺乏或過多、胰島素代謝(insulinmetabolism)、糖尿病(diabetes)(I型和II型)及其并發(fā)癥(例如循環(huán)異常(circulatoryabnormality)、視網(wǎng)膜病(retinopathy)、糖尿病性腎病(diabeticnephropathy)、糖尿病性神經(jīng)病(diabeticneuropathy)、糖尿病性足部潰瘍(diabeticfootulcer)等)、葡萄糖代謝、脂肪代謝、低血糖癥(hypoglycemia)、高血糖癥(hyperglycemia)、高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)等。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括例如在沒有任何特定病理病癥(諸如消化性潰瘍和癌癥)的情況下對功能性胃腸道病癥相關(guān)病癥的調(diào)節(jié)、治療和/或預防措施，受試者患有異常消化不良[例如感到腹脹、惡心、嘔吐、腹痛、厭食、胃酸返流或異常腸運動(便秘、腹瀉等)]，這任選是由于胃腸道中尤其是胃中內(nèi)容物的滯留。在一個實施例中，功能性胃腸道病癥包括這樣的病癥，其不具有任何胃腸道的器質(zhì)性疾病但具有影響受試者(例如人類)生活質(zhì)量的一種或多種反復性胃腸道癥狀。示例性功能性胃腸道病癥包括但不限于功能性消化不良(functionaldyspepsia)、胃食管返流病癥(gastroesophagealrefluxcondition)、糖尿病性胃輕癱(diabeticgastroparesis)、反流性食管炎(refluxesophagitis)、術(shù)后胃腸功能障礙(postoperativegastrointestinaldysfunction)、惡心(nausea)、嘔吐(vomiting)、感到難受(sicklyfeeling)、胃灼熱(heartburn)、感到腹脹(feelingofabdominaldistention)、胃部沉重(heavystomach)、噯氣(belching)、胸糾結(jié)(chestwrithing)、胸痛(chestpain)、胃部不適(gastricdiscomfrt)、厭食癥(anorexia)、吞因困難(dysphagia)、胃酸返流(refluxofgastricacid)、腹痛(abdominalpain)、便秘(constipation)、腹瀉(diarrhea)、氣促(breathlessness)、感到窒息(feelingofsmothering)、低刺激或能量水平(lowincentiveorenergylevel)、咽阻塞(pharyngealobstruction)、感到異物(feelingofforeignsubstance)、容易疲勞(easyfatigability)、頸強直(stiffneck)、肌強直(myotonia)、嘴干(mouthdryness)(口干(drymouth)、口渴(thirst)等)、呼吸急促(tachypnea)、胃腸道中的灼熱感(burningsensationinthegastricintestinaltract)、四肢冷覺(coldsensationofextremity)、注意力集中困難(difficultyinconcentration)、急躁(impatience)、睡眠障礙(sleepdisorder)、頭痛(headache)、全身不適(generalmalaise)、心悸(palpitation)、盜汗(nightsweat)、焦慮(anxiety)、頭暈(dizziness)、眩暈(vertigo)、潮紅(hotflash)、出汗過多(excesssweating)、抑郁(depression)等。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括在受試者中提高或促進消化、吸收、血液營養(yǎng)物質(zhì)水平和/或胃腸道能動性，例如促進胃排空(例如胃內(nèi)容物的清除)、減少餐后早期的腹脹、改善厭食癥等。通常，這樣的促進作用可直接實現(xiàn)或通過增加調(diào)節(jié)性實體例如激素等的分泌來實現(xiàn)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括提高受試者的一種或多種胃腸功能，例如從而改善受試者的生活質(zhì)量或健康狀態(tài)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括對T1R(例如T1R1、T1R2或T1R3)表達細胞的活性進行調(diào)節(jié)，所述細胞為例如肝臟細胞(例如肝細胞、內(nèi)皮細胞、肝巨噬細胞(Kupffercell)、星形細胞(Stellatecell)、膽管上皮細胞等)、心臟細胞(例如內(nèi)皮細胞、心(cardiac)細胞和平滑肌細胞等)、胰腺細胞(例如α細胞、β細胞、δ細胞、神經(jīng)分泌(neurosecretory)PP細胞、D1細胞等)、乳頭中的細胞(cellinthenipple)(例如導管上皮細胞(ductalepithelialcell)等)、胃細胞(例如粘液細胞、周緣細胞、主細胞、G細胞、P/D1細胞)、腸細胞(例如腸內(nèi)分泌細胞(enteroendocrinecell)、刷細胞(brushcell)等)、唾液腺細胞(例如漿粘液細胞(Seromucouscell)、粘液細胞、肌上皮細胞、閏管細胞(intercalatedductcell)、紋狀管細胞(striatedductcell)等)、L細胞(例如表達GLP-1的細胞等)、腸嗜鉻細胞(enterochromaffincell)(例如表達5-羥色胺的細胞)、腸嗜鉻樣細胞(enterochromaffin-likecell)、G細胞(例如表達胃泌素的細胞)、D細胞(δ細胞(例如表達生長抑素(somatostatin)的細胞))、I細胞(例如表達膽囊收縮素的細胞(cholescystokinin、CCK)、K細胞(例如表達胃抑制性多肽的細胞)、P/D1細胞(例如表達生長激素釋放激素(ghrelin)的細胞)、主細胞(chiefcell)(例如表達胃蛋白酶的細胞)和S細胞(例如表達胰泌素的細胞)。在一個實施例中，本發(fā)明的方法包括提高T1R在T1R表達細胞中的表達水平。在另一個實施例中，本發(fā)明的方法包括提高T1R表達細胞的分泌水平。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法(例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法)包括對與激素、肽或酶產(chǎn)生相關(guān)的T1R表達細胞的表達、分泌和/或功能水平進行調(diào)節(jié)。在一個實施例中，本發(fā)明的方法包括對葡萄糖水平進行調(diào)節(jié)，例如感化性受體諸如T1R2的抑制劑可用于在受試者中降低葡萄糖水平(例如葡萄糖吸收)。在另一個實施例中，本發(fā)明的方法包括對腸降血糖素(incretin)的水平進行調(diào)節(jié)，例如感化性受體諸如T1R2的激動劑可用于增加胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，由此增加胰島素的產(chǎn)生。在另一個實施例中，本發(fā)明的方法包括對T1R表達細胞或產(chǎn)生胃腸激素的細胞(gastrointestinalhormoneproducingcell)所產(chǎn)生的激素或肽的表達、分泌和/或活性水平進行調(diào)節(jié)，所述激素或肽為例如5HT受體的配體(例如5-羥色胺)、腸降血糖素(例如GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP))、胃泌素、胰泌素、胃蛋白酶、膽囊收縮素、淀粉酶、生長激素釋放激素、瘦蛋白、生長抑素等。在另一個實施例中，本發(fā)明的方法包括對與T1R表達細胞所分泌的激素、肽和/或酶相關(guān)的途徑進行調(diào)節(jié)。本發(fā)明所提供和/或適用于本發(fā)明方法的示例性感化性受體配體調(diào)節(jié)劑包括具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中G與D或E中的一個形成單鍵，并與D或E中的另一個形成雙鍵；R1為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、-CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、-NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、-P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；R2為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、-NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、-P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可選擇地，R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；條件是R1和R2不都為氫；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；B為-N-或-C(R12)-；R12為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、-CO2R13或-CONR13R14；G為-C-或-S(O)2-；條件是當G為-S(O)2-時，則G與E形成單鍵；當D和G之間的鍵為單鍵時，則D為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或-CONR15R16；當G與D形成雙鍵時，則D為＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；當G為-S(O)2-時，n為0，而當G為-C-時，n為1；E為-NR17-、-N-或-C(R18)-；條件是僅當G與E形成單鍵時，E才為-NR17-；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-CO2R19；R18為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、-CO2R20或-CONR20R21；a、b、c、d、e和f獨立為0、1或2；和R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20和R21獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R3和R4與它們所連接的原子、R4和R5與它們所連接的原子、R6和R7與它們所連接的原子、R7和R8與它們所連接的原子、R9和R10與它們所連接的原子、R10和R11與它們所連接的原子、R13和R14與它們所連接的原子、R15和R16與它們所連接的原子或R20和R21與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(I)的一個實施方案中，R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合。在式(I)的一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物其中Y與W或Z中的一個形成單鍵，并與W或Z中的另一個形成雙鍵；W為-C(R24)-、-S-、-N-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-、-S-、-N-、-N(R28)-或-O-；R24為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-NR29R30、-CONR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、-P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；R26為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-OCOR31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、-B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；R27為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-NR33R34、-CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-OCOR33、-SO2NR33R34、-NR33SO2R34、-B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可選擇地，R24和R26與它們所連接的原子或R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；g、h和i獨立為0或1；R25和R28獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；和R29、R30、R31、R32、R33和R34獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R29和R30與它們所連接的原子、R31和R32與它們所連接的原子或R33和R34與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；和(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-。在式(II)的一個實施方案中，(D)n-G為在式(II)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIa)條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-；和(c)當B為-N-時，則A不是鹵素。在式(IIa)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIb)其中W為-C(R24)-或-N-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-S-、-N(R28)-或-O-。在式(IIb)的一個實施方案中，W為-C(R24)-；和Y為-C(R26)-。在式(IIb)的一個實施方案中，W為-C(R24)-；Y為-C(R26)-；R24為氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-OCOR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。在優(yōu)選的實施方案中，R24為氫、-CF3、烴基或取代的烴基；和R26為氫、-CF3、烴基或取代的烴基。在式(IIb)的一個實施方案中，W為-C(R24)-；Y為-C(R26)-；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R24為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26為氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。在式(IIb)的一個實施方案中，W為-C(R24)-；Y為-C(R26)-；A為-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R24為氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。在優(yōu)選的實施方案中，A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基；R24為氫、-CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；和R26為氫、-CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在更優(yōu)選的實施方案中，A為-NH2；R17為氫或甲基；R24為氫、-CF3、甲基或乙基；和R26為氫、-CF3、甲基或乙基。在式(IIb)的一些實施方案中，R28為氫、烴基或芳基烴基。在式(IIb)的一些實施方案中，R28為氫、甲基或芐基。在式(IIb)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(IIa)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIc)其中W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-C(R27)-或-N-。在優(yōu)選的實施方案中，Y為-C(R26)-；和Z為-C(R27)-。在式(IIa)的一個實施方案中，W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-或-N-；R27為氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34或-CO2R33；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。在式(IIa)的一個實施方案中，W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-或-N-；R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(IIa)的一個實施方案中，W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-或-N-；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、-NHOR9、-NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基。在式(IIa)的一個實施方案中，W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-或-N-；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、-NHOR9、-NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R27為氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-C(O)NR33R34或-CO2R33；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OC(O)R31、-NR31R32、-C(O)NR31R32或-CO2R31；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在更優(yōu)選的實施方案中，A為-NH2；R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基；R26和R27獨立為氫、烷基、取代的烷基、烴氧基、羧酸基團、羧酸酰胺基團或羧酸酯基團；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(IIa)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(II)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIe)其中G與E形成單鍵，并與D形成雙鍵；B為-N-；E為-NR17-；D為＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-；和Z為-C(R27)-。在式(II)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIf)其中G與E形成雙鍵，并與D形成單鍵；B為-N-；E為-N-；D為-OR15、-NH-OR15、-NH-NR15、-S(O)eR15或-NR15R16；W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-；和Z為-C(R27)-。在式(IIe)或(IIf)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。更優(yōu)選地，R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R26和R27獨立為氫、烷基、取代的烷基或烴氧基；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(IIe)或(IIf)的一些具體實施方案中，本發(fā)明的化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(II)的實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IId)條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；和(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-。在式(IId)的實施方案中，W為-S-、NR25或-O-；Y為-CR26-；Z為-C(R27)-；及W和Y形成單鍵，并且Y和Z形成雙鍵。在式(IId)的實施方案中，W為-C(R24)-；Y為-CR26-；Z為-S-、-NR28-或-O-；及W和Y形成雙鍵，并且Y和Z形成單鍵。在式(IId)的實施方案中，W為-S-、NR25或-O-；Y為-N-；Z為-C(R27)-；及W和Y形成單鍵，并且Y和Z形成雙鍵。在式(IId)的實施方案中，W為-NR25；Y為-N-；Z為-C(R27)-；和Y與每個W形成單鍵，并與Z形成雙鍵。在式(IId)的一些實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。優(yōu)選地，R17為氫。更優(yōu)選地，R26和R27獨立為氫、烷基、取代的烷基、烴氧基、羧酸基團或羧酸酯基團；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)或取代的環(huán)烴基環(huán)。在式(IId)的一些具體實施方案中，本發(fā)明的化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(I)的一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物其中H為-C(R35)-或-N-；I為-C(R36)或-N-；J為-C(R37)-或-N-；K為-C(R38)-或-N-；R35為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、-B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；R36為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-OCOR41、-SO2NR41R42、-NR41SO2R42、-B(OR41)(OR42)、-P(O)(OR41)(OR42)或-P(O)(R41)(OR42)；R37為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-OCOR43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、-B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)；或可選擇地，R36和R37與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；R38為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-OCOR45、-SO2NR45R46、-NR45SO2R46、-B(OR45)(OR46)、-P(O)(OR45)(OR46)或-P(O)(R45)(OR46)；j、k、l和m獨立為0、1或2；和R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R39和R40與它們所連接的原子、R41和R42與它們所連接的原子、R43和R44與它們所連接的原子或R45和R46與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；條件是H、I、J和K中的至多兩個為-N-?！癏、I、J和K中的至多兩個為-N-”是指在H、I、J和K中有0個氮原子、1個氮原子或2個氮原子。在式(III)的一個實施方案中，(D)n-G為在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIIa)在式(IIIa)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。優(yōu)選地，A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。在式(IIIa)的一個實施方案中，R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優(yōu)選地，R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基。在式(IIIa)的一個實施方案中，H為-C(R35)-；I為-C(R36)；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-。在式(IIIa)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基。在式(IIIa)的一個實施方案中，A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基。在式(IIIa)的一個實施方案中，R35為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39COR40、-CONR39R40、-CO2R39、-NR39R40、-SO2NR39R40或-NR39SO2R40；R36為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)iR41、-OCOR41、-NR41R42、-NR41COR42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；R37為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)jR43、-OCOR43、-NR43R44、-NR43COR44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44或-NR43SO2R44；或可選擇地，R36和R37與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R38為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)iR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、-SO2NR45R46、-NR45SO2R46。優(yōu)選的是，R38為氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)iR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。也優(yōu)選的是，A為-NH2；R17為氫、甲基、乙基或芐基；和R35、R36、R37和R38獨立為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基、取代的丙烯基、取代的甲基丙烯基、取代的丁烯基、取代的甲基丁烯基、-NH-烷基、-NH-(取代的烷基)、-OH、-OCH3、-O-環(huán)烷基、-O-芐基或-CO2H。在式(IIIa)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(IIIa)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIIa1)其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；X1為-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X2為亞烴基、取代的亞烴基、亞雜烴基或取代的亞雜烴基；m為0或l；Y1為雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、X3和X5獨立為共價鍵、-O-或-NR9-；X4為O、NR9、N-OR9或S；Rx為鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；n為0、1、2或3；Ry為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-NR9R10；和R9和R10各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；條件是當X1為-O-或-S-并且m為0時，則X3不是-O-。在式(IIIa1)的一個實施方案中，X1為-CH2-；和Y1為在式(IIIa1)的一個實施方案中，X1為-O-、-NR9-或-S-；m為0或1；和Y1為雜環(huán)烴基或取代的雜環(huán)烴基。在式(IIIa1)的一個實施方案中，X1為-O-、-NR9-或-S-；m為1；和Y1為在式(IIIa1)的一些實施方案中，X2為亞甲基、亞乙基、亞丙基、二甲基亞乙基(dimethylethylene)、甲基亞環(huán)丙基(methylcyclopropylene)或環(huán)丙基亞甲基(cyclopropylmethylene)。在式(IIIa1)的一些實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10。在式(IIIa1)的一些實施方案中，R17為氫、烴基或取代的烴基。在式(IIIa1)的一些實施方案中，Y1為雜環(huán)烴基或取代的雜環(huán)烴基。優(yōu)選的是，Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)或取代的氧雜環(huán)丁烷基。也優(yōu)選的是，取代的雜環(huán)烴基包含一個或多個選自以下的取代基烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。在式(IIIa1)的一些實施方案中，X4為O。在式(IIIa1)的一些實施方案中，-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-在式(IIIa1)的一些實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；和Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基或取代的氧雜環(huán)丁烷基。在式(IIIa1)的一些實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；Y1為-X3-C(X4)-X5-；和-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。在式(IIIa1)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIIb)在式(IIIb)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。在式(IIIb)的一個實施方案中，R17為氫、烴基或取代的烴基。在式(IIIb)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR1、-SR1、-CN、-NR9R10、-CCNR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和R17為氫、烴基或取代的烴基。在式(IIIb)的一個實施方案中，H為-C(R35)-或-N-；I為-C(R36)-；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-或-N-。在式(IIIb)的一個實施方案中，H為-C(R35)-；I為-C(R36)-；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-。在式(IIIb)的一個實施方案中，R35為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40或-NR39SO2R40；R36為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；Ⅺu素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；R37為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、-OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44或-NR43SO2R44；和R38為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、-OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。在式(IIIb)的一個實施方案中，A為-NH2；R17為氫、甲基、乙基或芐基；和R35、R36、R37和R38獨立為氫、氟、氯、溴、-CN、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜烷基、取代的雜烷基、雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、-O-烷基、-O-(取代的烷基)、-O-烯基、-O-(取代的烯基)、-NH-烷基、-NH-(取代的烷基)、-NH-烯基、-NH-(取代的烯基)、-S-烷基、-S-(取代的烷基)、-S-烯基或-S-(取代的烯基)。在式(IIIb)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(IIIb)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIIb1)其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；X1為-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X2為亞烴基、取代的亞烴基、亞雜烴基或取代的亞雜烴基；m為0或1；Y1為雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、X3和X5獨立為共價鍵、-O-或-NR9-；X4為O、NR9、N-OR9或S；Rx為鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；n為0、1、2或3；Ry為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-NR9R10；和R9和R10各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；條件是當X1為-O-或-S-并且m為0時，則X3不是-O-。在式(IIIb1)的一個實施方案中，X1為-CH2-；和Y1為在式(IIIb1)的一個實施方案中，X1為-O-、-NR9-或-S-；m為0或1；和Y1為雜環(huán)烴基或取代的雜環(huán)烴基。在式(IIIb1)的一個實施方案中，X1為-O-、-NR9-或-S-；m為1；和Y1為在式(IIIb1)的一些實施方案中，X2為亞烷基、取代的亞烷基、亞雜烷基、取代的亞雜烷基、亞烯基、取代的亞烯基、亞雜烯基或取代的亞雜烯基。在式(IIIb1)的一些實施方案中，X2為亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、二甲基亞乙基、甲基亞環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基。在式(IIIb1)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。在式(IIIb1)的一個實施方案中，R17為氫、烴基或取代的烴基。在式(IIIb1)的一個實施方案中，Y1為雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或取代的雜環(huán)烯基。優(yōu)選的是，Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、取代的氧雜環(huán)丁烷基、糖環(huán)基團或其衍生基團或取代的糖環(huán)基團或其衍生基團。在式(IIIb1)的一個實施方案中，Y1為雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選的是，Y1為吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、異噁唑基、取代的異噁唑基、噁唑基和取代的噁唑基。也優(yōu)選的是，取代的雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烯基包含一個或多個選自以下的取代基烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。在式(IIIb1)的一個實施方案中，Y為優(yōu)選的是，X4為O。在式(IIIb1)的一個實施方案中，-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。在式(IIIb1)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；和Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、取代的氧雜環(huán)丁烷基、單糖環(huán)基團、取代的單糖環(huán)基團、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、異噁唑基、取代的異噁唑基、噁唑基或取代的噁唑基。在式(IIIb1)的一個實施方案中，A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；Y1為-X3-C(X4)-X5-；和-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(N-OH)-或-C(S)-。在式(IIIb1)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIIc)其中D為鹵素、-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16。在式(IIIc)的一個實施方案中，R35、R36、R37和R38獨立為氫、烴基或取代的烴基。優(yōu)選的是，H為-C(R35)-；I為-C(R36)；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-。在式(IIIc)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XI)其中R12為氫、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；D為-OH或-SH；和A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；條件是當R12為氫時，則R35、R36、R37和R38不是氫。在式(XI)的一個實施方案中，R12為-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和A為-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。在式(XI)的一些實施方案中，當R36、R37、R38和R35為氫、D為-OH并且A為-CO2H時，則R12不是-CO2H或-OH；當R36、R37、R38和R35為氫、D為-OH并且A為-NH2時，則R12不是-CO2H或CN；當R36、R38和R35為氫、R37為-OMe、D為-OH并且A為-CH2OH時，則R12不是-CH2OH；和當R36、R38和R35為氫、R37為氫或甲基、D為-OH并且A為-CO2H時，則R12不是-SH。在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XII)其中R12為氫、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；D為-SH或-OH；A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；R36為氫、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR41R42、-CO2R41、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、-B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；和R37為氫、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、-B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)。在式(XII)的一個實施方案中，R12為-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H。在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIII)其中D為＝O或＝S；A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；R17為氫、烴基、芳基或芳基烴基。在式(XIII)的一個實施方案中，當A為-NH2并且R35、R36、R37和R38為氫時，則R17不是甲基、乙基或苯基。在式(XIII)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(III)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIV)其中A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R17為烴基、芳基或芳基烴基。在式(I)的一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物其中L為-CHR60-、-NR47、-O-或-S-；M為-CHR61-、-NR48、-O-或-S-；R為-CHR62-、-NR49、-O-或-S-；T為-CHR63-、-NR50、-O-或-S-；o和p獨立為0、1或2；R60為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR64、-S(O)tR64、-OCOR64、-NR64COR65、-NR64R65、-CONR64R65、-CO2R64、-SO2NR64R65、-NR64SO2R65、-B(OR64)(OR65)、-P(O)(OR64)(OR65)或-P(O)(R64)(OR65)；R61為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR66、-S(O)uR66、-OCOR66、-NR66COR67、-NR66R67、-CONR66R67、-CO2R66、-SO2NR66R67、-NR66SO2R67、-B(OR66)(OR67)、-P(O)(OR66)(OR67)或-P(O)(R66)(OR67)；R62為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR68、-S(O)vR68、-OCOR68、-NR68COR69、-NR68R69、-CONR68R69、-CO2R68、-SO2NR68R69、-NR68SO2R69、-B(OR68)(OR69)、-P(O)(OR68)(OR69)或-P(O)(R68)(OR69)；R63為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR70、-S(O)xR70、-OCOR70、-NR70COR71、-NR70R71、-CONR70R71、-CO2R70、-SO2NR70R71、-NR70SO2R71、-B(OR70)(OR71)、-P(O)(OR70)(OR71)或-P(O)(R70)(OR71)；或可選擇地，R60和R61與它們所連接的原子、R61和R62與它們所連接的原子或R62和R63與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；t、u、v和x獨立為0、1或2；R64至R71獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R64和R65與它們所連接的原子、R66和R67與它們所連接的原子、R68和R69與它們所連接的原子或R70和R71與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R47至R50獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；條件是L、M、R和T中至多只有一個為雜原子。在式(IV)的一個實施方案中，B為-N-；和E為-NR17-或-N-。優(yōu)選的是，G為-C-。在式(IV)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XV)其中D為-SH或-OH；和A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。在式(XV)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(IV)的一個實施方案中，B為-N-；E為-NR17-或-N-；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和D為＝O、＝S或＝N-OR15。在式(IV)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IVb)其中L為-CHR60-；M為-CHR61-；R為-CHR62-；和T為-CHR63-。在式(IV)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(IV)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IVa)在式(IVa)的一個實施方案中，L為-CHR60-；M為-CHR61-；R為-CHR62-；和T為-CHR63-。優(yōu)選的是，A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。在式(IVa)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在式(II)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(Va)其中D為氫、烴基、芳基、鹵素、-OH、-NH2、-SR15、-CH3、-CO2H或-CONH2；A為-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R15為氫、烴基、取代的烴基或芳基烴基。在式(Va)的一個實施方案中，Y與W形成單鍵，并與Z形成雙鍵；W為-C(R24)-或-N-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-S-、-N(R28)或-O-。在式(Va)的一個實施方案中，Y與W形成雙鍵，并與Z形成單鍵；W為-S-、-N(R25)或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-C(R27)-或-N-。在式(Va)的一些實施方案中，其中B為-C(R12)-。在式(Va)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(V)其中R26為氫、烴基、鹵素、-CO2R54、-CONR54R55、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；R27為氫、烴氧基、烴基、取代的烴基、鹵素、-CN、-C(O)NR56R57、-CO2R56、-SO2NR56R57、-NR56SO2R57、-B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或-P(O)(R56)(OR57)；或可選擇地，R52和R53與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R54、R55、R56和R57獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R54和R55與它們所連接的原子或R56和R57與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；條件是當R26和R27為氫并且D為-SH時，則A為-NH2。在式(V)的一個實施方案中，當D為甲基、A為二甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是甲基、乙基或羧基；當D為甲基、A為二甲基氨基并且R53為甲基時，則R52不是甲基；當D為-SCH3、A為二甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是乙氧羰基(carboethoxy)；當D為氫、A為二甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是羧基或乙氧羰基；當D為氫、A為二甲基氨基并且R53為甲基時，則R52不是甲基；當D為氫、A為甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是甲基、乙基或乙氧羰基；當D為氫、A為甲基氨基并且R53為甲基時，則R52不是甲基或乙氧羰基；當D為氫、A為甲基氨基并且R53為-CH2NMe時，則R52不是甲基或乙氧羰基；當D為苯基、A為甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是甲基；和當D為苯基、A為-NH(CO)CH3并且R53為甲基時，則R52不是甲氧羰基(carbomethoxy)。在式(V)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(VI)其中D為氫、-CH3、-C2H5、苯基或芐基。在式(V)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(VII)其中A為氫、-CH3、-C2H5、苯基或芐基。在式(V)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(VIII)其中R9和R10獨立為氫、-CH3、-C2H5、苯基或芐基；和條件是R9和R10都不是氫(bothR9andR10arenothydrogen)。在式(V)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(IX)其中R52為烴基、取代的烴基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；R53為烴基、-CO2R56、-CONR56R57、-SO2NR56R57、-NR56SO2R57、-B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或-P(O)(R56)(OR57)；和R54至R57獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R52和R53與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(V)的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(X)其中D為-OH、-SH或-NH2；R52為烴基、取代的烴基、烴氧基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；和R54和R55獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R54和R55與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(Va)的一些具體實施方案中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中R12為-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和R51為-CH3、-CH2CH3、芐基或-CH2CO2CH2CH3。在一些優(yōu)選的實施方案中，這些化合物的鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(XVI)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中n為1、2或3；G各自獨立為-C(R77)(R79)-、-C(O)-、-NR77-或-S(O)2-；條件是當n大于1時，則只有一個G為-C(O)-、-C(S)、-S(O)2-或-NR77-；Y為-C(O)-、-C(S)或-S(O)2-；R70為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR72、-S(O)aR72、-NR72R73、-CONR72R73、-CO2R72、-NR72CO2R73、-NR72CONR73R74、-NR72CSNR73R74、-NR72C(＝NH)NR73R74、-SO2NR72R73、-NR72SO2R73、-NR72SO2NR73R74、-B(OR72)(OR73)、-P(O)(OR72)(OR73)或-P(O)(R72)(OR73)；a和b獨立為0、1或2；R71為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR74、-S(O)bR74、-NR74R75、-CONR74R75、-CO2R74、-NR74CO2R75、-NR74CONR75R76、-NR74CSNR75R76、-NR74C(＝NH)NR75R76、-SO2NR74R75、-NR74SO2R75、-NR74SO2NR75R76、-B(OR74)(OR75)、-P(O)(OR74)(OR75)或-P(O)(R74)(OR75)；或可選擇地，R71和R72與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；R72至R76獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R72和R73與它們所連接的原子、R73和R74與它們所連接的原子、R74和R75與它們所連接的原子及R75和R76與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R77至R79獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R77和R79與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在式(XVI)的一些實施方案中，當G為-C(O)-并且R78為氫時，則R71和R72不形成苯基環(huán)。在其它實施方案中，R70和R71與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合。式(XVI)的其它實施方案提供了具有結(jié)構(gòu)式(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物其中o為1或2。在一些實施方案中，R70和R71與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合。在式(XVI)的另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(XXI)的化合物其中X為O或S；H為-N-或-CR81-；I為-N-或-CR82-；J為-N-或-CR83-；K為-N-或-CR84-；條件是H、I、J或K中的至多兩個為-N-；R81為氫、烴氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烴基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、鹵素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR85R86、-CO2R85、-SO2NR85R86、-NR85SO2R86、-B(OR85)(OR86)、-P(O)(OR85)(OR86)或-P(O)(R85)(OR86)；R82為氫、烴氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烴基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、鹵素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR88R87、-CO2R88、-SO2NR88R87、-NR88SO2R87、-B(OR88)(OR87)、-P(O)(OR88)(OR87)或-P(O)(R88)(OR87)；R83為氫、烴氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烴基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、鹵素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR90R89、-CO2R90、-SO2NR90R89、-NR90SO2R89、-B(OR90)(OR89)、-P(O)(OR90)(OR89)或-P(O)(R90)(OR89)；R84為氫、烴氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烴基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、鹵素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR92R91、-CO2R90、-SO2NR92R91、-NR92SO2R91、-B(OR92)(OR91)、-P(O)(OR92)(OR91)或-P(O)(R92)(OR91)；和R85至R91獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R85和R86與它們所連接的原子、R87和R88與它們所連接的原子、R89和R90與它們所連接的原子或R91和R92與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；條件是R81、R82、R83和R84不都為氫。在式(XXII)的一些實施方案中，R81、R82、R83和R84獨立為氫、烴氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烴基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、鹵素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NHMe、-CO2H、-CO2CH3、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-B(OH)2或-P(O)(OH)2。式(XXII)的其它實施方案提供了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的另一個實施方案中，感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(XXII)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中G各自獨立為-C(R94)(R95)-、-C(O)-、-NR94-或-S(O)2-；n為1、2或3；條件是當n大于1時，則只有一個G為-C(O)-、-S(O)2-或-NR94-；Y為-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；L為-C(R104)(R105)-、-O-或-NR104-；R92為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR98、-S(O)yR98、-NR98R99、-CONR98R99、-CO2R98、-NR98CO2R99、-NR98CONR99R100、-NR98CSNR99R100、-NR98C(＝NH)NR99R100、-SO2NR98R99、-NR98SO2R99、-NR98SO2NR99R100、-B(OR98)(OR99)、-P(O)(OR98)(OR99)或-P(O)(R98)(OR99)；R93為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR100、-S(O)zR101、-NR101R102、-CONR101R102、-CO2R101、-NR101CO2R102、-NR101CONR102R103、-NR101CSNR102R103、-NR101C(＝NH)NR102R103、-SO2NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101SO2NR102R103、-B(OR101)(OR102)、-P(O)(OR101)(OR102)或-P(O)(R101)(OR102)；或可選擇地，R92和R93與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；y和z獨立為0、1或2；R98至R103獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R98和R99與它們所連接的原子、R99和R100與它們所連接的原子、R101和R102與它們所連接的原子或R102和R103與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；R94至R95獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R94和R95與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；R96為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；和R104至R105獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R104和R105與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在一些實施方案中，當L為O、R95為氫、R92為甲基并且將與R92相連的碳原子和與R93相連的碳原子連接起來的化學鍵為雙鍵時，則R93不是氫。式(XXII)的一些實施方案提供了具有結(jié)構(gòu)式(XXIII)的化合物其中當R92為-CH3時，則R93不是氫，并且R92和R93都不是氫(bothR92andR93arenothydrogen)。在式(XXII)的一些實施方案中，R92和R93獨立為氫、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烴基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、鹵素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-SCH3、-C(O)NHMe、-CO2H、-CO2CH3、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-B(OH)2或-P(O)(OH)2。在其它實施方案中，R92和R93與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)、芳基環(huán)或雜芳基環(huán)。式(XXII)的其它實施方案提供了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物以上已詳細描述了用于本發(fā)明化合物各種類別和亞類的定義和取代基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解的是，上述定義和取代基的任何組合不應該導致不可實現(xiàn)的物質(zhì)或化合物?！安豢蓪崿F(xiàn)的物質(zhì)或化合物”是指這樣的化合物結(jié)構(gòu)，其違反相關(guān)的科學原理(諸如碳原子與多于4個的共價鍵相連)，或其是如此不穩(wěn)定以至不可能將所述化合物從反應混合物中分離出來(諸如多于3個的羰基彼此連續(xù)相連)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有結(jié)構(gòu)式(a)的化合物的方法所述方法包括使具有結(jié)構(gòu)式(b)的化合物與堿反應其中D為氧或硫；A為-NH2或-ORb；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R26和R27獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32或-NR31SO2R32；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；Ar為芳基或取代的芳基；Ra為-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；Rb各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；h為0、1或2；和R31和R32獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R31和R32與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。優(yōu)選的是，所述堿為無機堿(諸如NaOH)。在一個實施方案中，具有結(jié)構(gòu)式(b)的化合物如下制備使具有結(jié)構(gòu)式(c)的化合物與具有結(jié)構(gòu)式(d)的化合物反應優(yōu)選地，以上Ar基團為苯基或取代的苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物的方法所述方法包括使具有結(jié)構(gòu)式(f)的化合物與堿反應其中A為-NH2或-ORb；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R35、R36、R37和R38各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；或可選擇地，R35和R36與它們所連接的原子、R36和R37與它們所連接的原子或R37和R38與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；Ra為-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；Rb各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；和R41和R42獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R41和R42與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。優(yōu)選的是，所述堿為無機堿(諸如NaOH)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物的方法所述方法包括在堿的存在下使具有結(jié)構(gòu)式(g)的化合物與NH2S(O)2NH2或Cl-S(O)2-NH2反應直接得到具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物；或可選擇地，得到權(quán)利要求221中具有結(jié)構(gòu)式(f)的化合物，使其進一步與堿反應，得到具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物。優(yōu)選的是，所述堿為有機堿(諸如DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯))。通常，本發(fā)明的化合物例如具有本申請所述結(jié)構(gòu)式的化合物可按照上述方法和以下示例性操作和/或方案來合成。如上所述，本發(fā)明化合物的鹽通?？扇缦滦纬墒顾龌衔锱c酸或堿反應。在一個實施方案中，本發(fā)明還提供了制備具有任何上述大范圍結(jié)構(gòu)式的化合物的鹽的合成方法。所述合成方法能夠快速且經(jīng)濟地制備本發(fā)明化合物的很多種鹽。可在實驗室條件或工業(yè)條件下實施所述合成方法。將所述合成方法的一個實施例詳細描述為以下實施例165。通常，本發(fā)明的化合物例如具有本申請所述結(jié)構(gòu)式的化合物可按照以下示例性操作和/或方案來合成。嘧啶B(包括稠合嘧啶衍生物(諸如喹唑啉和吡啶并[2，3-d]嘧啶))如下從2-氨基腈、2-氨基酮或2-氨基羧基衍生物A來合成如方案1所示，使A與相應的羧基衍生物反應(Rad-Moghadametal.，J.ofHeterocyclicChem.2006，43，913、Royetal.，J.Org.Chem.2006，71，382、Jungetal.，J.Med.Chem.2006，49，955和Khabnadidehetal.，Bioorg.Med.Chem.2005，13，2637)。起始原料A中的氨基可通過烴基化(Brownetal.，J.Med.Chem.1990，33，1771)或還原性胺化(Uehlingetal.，J.Med.Chem.2006，49，2758等)來進一步官能化，得到相應的N-單取代的2-氨基腈、N-單取代的2-氨基酮或N-單取代的2-氨基羧基衍生物C。使A或C與異(硫)氰酸酯(諸如異(硫)氰酸(苯甲?；?酯)進行偶聯(lián)反應，隨后通過用NaOH處理來環(huán)化，由此得到嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物E，其包括但不限于稠合嘧啶-2(1H)-(硫)酮(諸如喹唑啉-2(1H)-(硫)酮和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物)(El-Sherbenyetal.，Med.Chem.Rev.2000，10，122及其所引用的文獻和Reddyetal.，SyntheticCommun.1988，18，525；Wilson，Org.Lett.2001，3，585及其所引用的文獻)。在NaOH的存在下直接使A或C與(硫)脲進行環(huán)化，由此也形成了嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物E(方案1)(Naganawaetal.，Bioorg.Med.Chem.2006，14，7121及其所引用的文獻)。方案1嘧啶B和嘧啶-2(1H)-(硫)酮E也可如下從相應的1，3-二羰基衍生物或α，β-不飽和羰基衍生物來制備如方案2所示，使1，3-二羰基衍生物或α，β-不飽和羰基衍生物與胍、脒或(硫)脲衍生物進行縮合(Sharmaetal.，Eur.J.Med.Chem.2006，41，83及其所引用的文獻、Belluretal.，Tetrahedron2006，62，5426及其所引用的文獻和Hauseretal.，J.Org.Chem.1953，18，588)。方案2各種嘧啶和嘧啶-2(1H)-(硫)酮及其稠合嘧啶衍生物和稠合嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物(諸如喹唑啉和喹唑啉-2(1H)-酮)可從嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物及稠合嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(諸如喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物)來合成(方案3)。使嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物與光氣或POCl3反應，由此得到相應的2，4-二氯嘧啶(Leeetal.，Synlett.2006，65及其所引用的文獻)。兩個氯隨后用各種親核試劑進行置換，由此形成嘧啶和嘧啶-2(1H)-(硫)酮及稠合嘧啶衍生物和稠合嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物(Kanumaetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2005，15，3853及其所引用的文獻、Liuetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2007，17，668、Wilsonetal.，Bioorg.&Med.Chem.2007，15，77和Boarlandetal.，J.Chem.Soc.1951，1218)。方案3相似地，[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物和稠合[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物衍生物(諸如1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物)也如下從2-氨基腈、2-氨基酮或2-氨基羧基衍生物A或C來合成(方案4)使A或C與NH2SO2Cl反應(Hirayamaetal.，Bioorg.&Med.Chem.2002，10，1509和Kanbeetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2006，16，4090及其所引用的文獻)，或使A或C與NH2SO2NH2反應(Maryanoffetal.，J.Med.Chem.2006，49，3496及其所引用的文獻)，接下來在NaOH的存在下進行環(huán)化(Goyaetal.，Heterocycles，1986，24，3451、Albrechtetal.，J.Org.Chem.1979，44，4191和Goyaetal.，Arch.Pharm.(Weinheim)1984，317，777)。使相應的1，3-二羰基衍生物或α，β-不飽和羰基衍生物與硫酰胺衍生物進行縮合(方案4)，由此也形成了[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物衍生物(Wright，J.Org.Chem.1964，29，1905)。方案4合成噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法描述在方案5中。2-氨基噻吩衍生物303經(jīng)由Gewald反應來合成(Chenetal.，SyntheticCommunication2004，34，3801及其所引用的文獻和Elmegeedetal.，Eur.J.Med.Chem.2005，40，1283及其所引用的文獻)。化合物303可用相應的羧基衍生物進行環(huán)化，得到噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物304(Rad-Moghadam，J.HeterocyclicChem.2006，43，913、Seiiasetal.，TetrahedronLett.2000，41，2215及其所引用的文獻和Jungetal.，J.Med.Chem.2006，49，955.)。方案52-氨基噻吩衍生物303可通過用R3Br/K2CO3處理或用RCHO/NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氫化鈉)處理來進一步烴基化，得到N-烴基化的2-氨基噻吩衍生物305(Brownetal.，J.Med.Chem.1990，33，1771和Uehlingetal.，J.Med.Chem.2006，49，2758及其所引用的文獻)，然后使305例如與異(硫)氰酸(苯甲?；?酯反應，得到相應的苯甲?；?硫)脲衍生物306?；衔?06可通過用NaOH處理來環(huán)化，得到噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物307(El-Sherbenyetal.，Med.Chem.Rev.2000，10，122及其所引用的文獻、Reddyetal.，SyntheticCommun.1988，18，525和Wilson，Org.Lett.2001，3，585及其所引用的文獻)。當R3＝H時，可使化合物307與R5Br/NaOH反應，得到烴基化的產(chǎn)物308(Hirotaetal.，Bioorg.Med.Chem.2003，11，2715)。當R4＝NH2時，可對所述氨基進行進一步官能化，得到產(chǎn)物309。相似地，喹唑啉-2(1H)-酮和喹唑啉-2(1H)-硫酮衍生物402可如方柔6所示從各種2-氨基苯甲酸衍生物、2-氨基苯甲腈衍生物、2-氨基苯乙酮衍生物或2-氨基苯甲酰胺衍生物400來合成。使化合物400與異(硫)氰酸(苯甲酰基)酯進行偶聯(lián)反應，由此形成相應的苯甲?；?硫)脲衍生物401。在NaOH的存在下對401進行環(huán)化，由此得到喹唑啉-2(1H)-(硫)酮衍生物402(El-Sherbeny，Med.Chem.Rev.2000，10，122及其所引用的文獻、Reddyetal.，SyntheticCommun.1988，18，525和Wilson，Org.Lett.2001，3，585及其所引用的文獻)。方案61H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物衍生物404如下從相同的起始原料400來合成(方案7)使400與硫酰胺或氨磺酰氯反應，接下來用NaOH進行環(huán)化。在DBU的存在下和在高溫使化合物400直接與硫酰胺反應，由此也形成了1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物衍生物404(Maryanoffetal.，J.Med.Chem.2006，49，3496及其所引用的文獻)。方案7喹唑啉衍生物也從喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮來合成(方案8)。使喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮與POCl3反應，由此得到相應的二氯喹唑啉(Zunszainetal.，Bioorg.&Med.Chem.2005，13，3681及其所引用的文獻)。兩個氯隨后用各種親核試劑進行置換，由此形成喹唑啉衍生物(方案8)(Kanumaetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2005，15，3853及其所引用的文獻和Blackburn，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2006，16，2621)。方案8如方案9所示，4-氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2(1H)-(硫)酮衍生物和4-氨基-5，6，7，8-四氫-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物衍生物及具有不同環(huán)大小的結(jié)構(gòu)類似物通常按照本申請描述的方法來合成。在堿的存在下對二腈進行索普-齊格勒環(huán)化(Thorpe-Zieglercyclization)，由此得到β-氨基-α，β-不飽和腈衍生物(Winkleretal.，Tetrahedron2005，61，4249、Yoshizawaetal.，GreenChem.2002，4，68及其所引用的文獻、Rodriguez-Hahnetal.，SyntheticCommun.1984，14，967及其所引用的文獻和Francisetal.，J.Med.Chem.1991，34，2899)?？墒功?氨基-α，β-不飽和腈例如與異(硫)氰酸(苯甲?；?酯反應，隨后通過用NaOH處理來環(huán)化，得到4-氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2(1H)-(硫)酮衍生物(El-Sherbenyetal.，Med.Chem.Rev.2000，10，122及其所引用的文獻和Reddyetal.，SyntheticCommun.1988，18，525)及其具有不同環(huán)大小的結(jié)構(gòu)類似物(方案9)。相似地，使β-氨基-α，β-不飽和腈衍生物與氨磺酰氯反應，接下來用NaOH處理，由此得到4-氨基-5，6，7，8-四氫-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物衍生物及具有不同環(huán)大小的結(jié)構(gòu)類似物(方案9)(Hirayamaetal.，Bioorg.&Med.Chem.2002，10，1509和Kanbeetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2006，16，4090及其所引用的文獻)。方案9雙氧噁噻嗪(acesulfame)和稠合雙氧噁噻嗪衍生物C(諸如苯并[e][1，2，3]噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物)可如下合成如方案10所述，使1，3-二羰基衍生物A或2-羥基羧基衍生物B和D與SO3或ClSO2NH2反應(Linkiesetal，Synthesis1990，405及其所引用的文獻、Ahmedetal.，J.Org.Chem.1988，53，4112、Ahmedetal.，Heterocycles1989，29，1391)。方案10雙氧噁噻嗪衍生物C也可如下合成如方案11所示，使炔烴或烯醇與FSO2NCO(Claussetal.，TetrahedronLett.1970，2，119)或ClSO2NCO(Rasmussenetal.，J.Org.Chem.1973，38，2114、Etteretal.，J.Org.Chem.1986，51，5405和Tripathietal.，IndianJ.Chem.Sect.B1987，26B，1082)進行環(huán)化。方案11糖精衍生物可如下合成如方案12所示，直接對N-烴基-鄰-甲基-芳基磺酰胺進行氧化性環(huán)化(Xuetal.，Tetrahedron2006，62，7902及其所引用的文獻和Paletal.，LettersinDrugDesign&Discovery2005，2，329)。使鄰-羧基-芳基磺酰氯衍生物與伯胺進行環(huán)化，由此也可得到糖精衍生物(Robinsonetal.，Eur.J.Org.Chem.2006，19，4483及其所引用的文獻、Yamadaetal.，J.Med.Chem.2005，48，7457及其所引用的文獻和DaSettimoetal.，J.Med.Chem.2005，48，6897)。相似地，可合成其它雜芳族稠合異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物衍生物。方案12根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑可用于本發(fā)明的一種或多種方法例如對感化性受體和/或其配體進行調(diào)節(jié)的方法。通常，本發(fā)明的感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑以組合物諸如可攝入組合物的形式來提供。本申請使用的“可攝入組合物”包括旨在單獨口服使用或與另一種物質(zhì)一起口服使用的任何物質(zhì)。所述可攝入組合物既包括“食物或飲料產(chǎn)品”也包括“非食用產(chǎn)品(non-edibleproduct)”。“食物或飲料產(chǎn)品”是指旨在供人類或動物消費的的任何食用產(chǎn)品，包括固體、半固體或液體(例如飲料)。術(shù)語“非食用產(chǎn)品”或“非食物組合物(noncomestiblecomposition)”包括補充劑、營養(yǎng)制品、功能性食物產(chǎn)品(例如聲稱具有比補充營養(yǎng)物質(zhì)的基本營養(yǎng)功能好的健康促進性質(zhì)和/或疾病預防性質(zhì)的任何新鮮食物或加工食物(processedfood))、藥物和非處方藥、口腔護理產(chǎn)品諸如牙粉和漱口水、化妝品諸如甜味唇膏(sweetenedlipbalm)和使用三氯蔗糖和/或其它甜味劑的其它個人護理產(chǎn)品。所述可攝入組合物也包括藥物組合物、醫(yī)藥組合物或食物組合物(comestiblecomposition)，或可選擇地包括在制劑中，所述制劑為例如藥物制劑或醫(yī)藥制劑或食物或飲料產(chǎn)品或制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供的感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑可按百萬分之幾級別的極低濃度而與一種或多種天然或人造的已知甜味劑聯(lián)用，從而使制備具有所要甜度的可攝入組合物所需的已知甜味劑濃度得以降低。在這樣的甜味劑組合中使用的常用已知或人造甜味劑包括但不限于常見的糖類甜味劑，例如蔗糖、果糖、葡萄糖和包含天然糖類的甜味劑組合物(諸如玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿)或其它糖漿或源自天然水果或蔬菜來源的甜味劑濃縮物)；半合成的“糖醇”類甜味劑，諸如赤蘚醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖糊精等；和人造的甜味劑，諸如阿司帕坦、糖精、雙氧噁噻嗪鉀、環(huán)己烷基氨基磺酸鹽(cyclamate)、三氯蔗糖和甜肽胺。甜味劑也包括環(huán)拉酸、羅漢果苷、塔格糖、麥芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、胺葡萄糖苷和其它阿司帕坦衍生物、葡萄糖、D-色氨酸、甘氨酸、麥芽醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A和其它基于甜菊的糖苷、carrelame和其它基于胍的甜味劑等。術(shù)語“甜味劑”也包括本申請所述甜味劑的組合。本發(fā)明的感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑也可單獨提供或與已知或后來發(fā)現(xiàn)的任何可攝入組合物組合提供。例如，所述可攝入組合物可以是食物組合物或非食物組合物?！笆澄锝M合物”是指可按食物的形式供人類或動物消費的任何組合物，包括固體、凝膠、糊膏、泡沫狀物質(zhì)、半固體、液體或它們的混合物?！胺鞘澄锝M合物”是指旨在不以食物的形式供人類或動物消費或使用的任何組合物，包括固體、凝膠、糊膏、泡沫狀物質(zhì)、半固體、液體或它們的混合物。非食物組合物包括但不限于醫(yī)藥組合物，其是指旨在供人類或動物用于治療目的非食物組合物?！皠游铩卑ㄈ魏畏侨祟惖膭游?，諸如飼養(yǎng)動物(farmanimal)和寵物。在一個實施方案中，將所述感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑加到非食物組合物或非食用產(chǎn)品中，所述非食物組合物或非食用產(chǎn)品為諸如補充劑、營養(yǎng)品、功能性食物產(chǎn)品(例如聲稱具有比補充營養(yǎng)物質(zhì)的基本營養(yǎng)功能好的健康促進性質(zhì)和/或疾病預防性質(zhì)的任何新鮮食物或加工食物)、藥物和非處方藥、口腔護理產(chǎn)品諸如牙粉和漱口水、化妝品諸如甜味唇膏和使用三氯蔗糖和/或其它甜味劑的其它個人護理產(chǎn)品。通常，非處方(OTC)產(chǎn)品和口腔衛(wèi)生產(chǎn)品一般是指用于家庭用途和/或個人用途的產(chǎn)品，其可在沒有處方和/或沒有就診于醫(yī)藥專業(yè)人員的情況下來銷售。OTC產(chǎn)品的實例包括但不限于維生素和飲食補充劑；局部用鎮(zhèn)痛藥和/或麻醉劑；咳嗽治療劑、感冒治療劑和變態(tài)反應治療劑；抗組胺藥和/或變態(tài)反應治療劑；和它們的組合。維生素和飲食補充劑包括但不限于維生素、飲食補充劑、滋補劑/瓶裝營養(yǎng)性飲品、兒童專用的維生素和飲食補充劑、任何其它營養(yǎng)產(chǎn)品或與營養(yǎng)相關(guān)或提供營養(yǎng)的任何其它產(chǎn)品和它們的組合。局部用鎮(zhèn)痛藥和/或麻醉劑包括用于緩解體表或深位痛苦和疼痛(如肌肉痛)的任何局部用乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑；牙用凝膠劑(teethinggel)；帶有止痛成分的貼劑；和它們的組合。咳嗽治療劑、感冒治療劑和變態(tài)反應治療劑包括但不限于解充血藥、咳嗽治療劑、咽部制劑、含藥糖果、抗組胺藥和兒童專用的咳嗽治療劑、感冒治療劑和變態(tài)反應治療劑；和組合產(chǎn)品?？菇M胺藥和/或變態(tài)反應治療劑包括但不限于用于枯草熱、鼻變態(tài)反應、昆蟲叮咬和蜇傷的任何合成性治療劑?？谇恍l(wèi)生產(chǎn)品的實例包括但不限于口腔清潔線、牙膏、牙刷、漱口水/洗牙水、牙科護理產(chǎn)品、口腔清新劑、家用牙齒增白劑和牙線。在另一個實施方案中，將所述感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑加到食物或飲料產(chǎn)品或制劑中。食物和飲料產(chǎn)品或制劑的實例包括但不限于用于食物產(chǎn)品的甜味包衣、霜層或糖漿(sweetcoating、frostingorglaze)或以下類別所包括的任何實體湯類(Soupcategory)、干燥的加工食物類(DriedProcessedFoodcategory)、飲料類(Beveragecategory)、即用膳食類(ReadyMealcategory)、罐裝的或防腐的食物類(CannedorPreservedFoodcategory)、冷凍的加工食物類(FrozenProcessedFoodcategory)、冷藏的加工食物類(ChilledProcessedFoodcategory)、小吃食物類(SnackFoodcategory)、烘焙食物類(BakedGoodscategory)、糖果類(Confectionarycategory)、乳制品類(DairyProductcategory)、冰淇淋類(IceCreamcategory)、膳食代替品類(MealReplacementcategory)、意大利面食和面條類(PastaandNoodlecategory)、調(diào)味醬、調(diào)味料和調(diào)味品類(Sauce，Dressing，Condimentcategory)、嬰兒食物類(BabyFoodcategory)和/或涂抹料類(Spreadcategory)。通常，湯類是指罐裝的/防腐的、脫水的、即食的、冷藏的、超高溫處理的(UHT)和冷凍的湯。出于此定義的目的，湯(或多種湯)是指從肉、禽肉、魚、蔬菜、谷類食物、水果和其它原料制備的在液體中烹飪的食物，其可包括一些或全部上述原料的可見片段。作為一餐的第一道菜或主菜或作為餐間的小吃(像飲料那樣啜飲)，湯可以是澄清的(如肉湯(broth))或稠厚的(如雜燴湯(chowder))、柔滑的、濃稠的或濃厚的、即用的、半濃縮的或濃縮的，并且當其提供時可以是熱的或冷的。湯可用作制備其它膳食組分的原料，并且其范圍可以是從肉湯(肉汁(consomme))到調(diào)味醬(膏狀物或基于乳酪(cheese)的湯)?！懊撍暮团胝{(diào)用食物類(DehydratedandCulinaryFoodCategory)”通常是指(i)烹飪輔助產(chǎn)品(cookingaidproduct)，諸如粉末、顆粒、糊膏、濃縮的液體產(chǎn)品(包括濃縮的肉湯(bouillon))、肉湯、呈壓制立方體(pressedcube)、片狀物、粉末或顆粒化形式的以成品或產(chǎn)品中原料的形式單獨銷售的肉湯樣產(chǎn)品、調(diào)味醬(sauce)和食譜混合料(recipemix)(不考慮技術(shù))；(ii)膳食溶液產(chǎn)品(mealsolutionproduct)，諸如脫水湯和凍干湯(dehydratedandfreezedriedsoup)，包括脫水湯混合料(dehydratedsoupmix)、脫水即食湯(dehydratedinstantsoup)、脫水烹飪即用湯(dehydratedready-to-cooksoup)和用于即做(ready-made)菜肴(dish)、即做膳食和即做單點主菜(singleserveentree)(包括意大利面食(pasta)食品、馬鈴薯食品和米制食品)的脫水制品或常態(tài)制品(dehydratedorambientpreparation)；和(iii)膳食潤色產(chǎn)品(mealembellishmentproduct)，諸如佐料(condiment)、腌泡汁(marinade)、沙拉調(diào)味料(saladdressing)、沙拉澆頭(saladtopping)、蘸料(dip)、面包屑(breading)、糊狀混合料(battermix)、耐貯存的涂抹料(shelfstablespread)、燒烤調(diào)味醬(barbecuesauce)、液體食譜混合料(liquidrecipemix)、濃縮物、調(diào)味醬或調(diào)味醬混合物(saucemix)[包括以成品或產(chǎn)品中原料的形式銷售的沙拉用食譜混合料(recipemixforsalad)(脫水的、液體的或冷凍的)]。飲料類通常是指飲料、飲料混合料(beveragemix)和濃縮物，包括但不限于碳酸和非碳酸飲料(carbonatedandnon-carbonatedbeverage)、酒精和非酒精飲料(alcoholicandnon-alcoholicbeverage)、即飲飲料(readytodrinkbeverage)、制備飲料的液體濃縮物制劑(liquidconcentrateformulationforpreparingbeverage)(諸如蘇打(soda))和干粉狀的飲料前體混合料(drypowderedbeverageprecursormix)。飲料類也包括酒精飲料(alcoholicdrink)、不含酒精的飲料(softdrink)、運動飲料(sportsdrink)、等滲飲料(isotonicbeverage)和熱飲(hotdrink)。酒精飲料包括但不限于啤酒、蘋果酒(cider)/梨子酒(perry)、FAB、葡萄酒(wine)和烈酒(spirit)。不含酒精的飲料包括但不限于碳酸飲料，諸如可樂和非可樂碳酸飲料(colaandnon-colacarbonate)；果汁(fruitjuice)，諸如汁液(juice)、甘美飲料(nectar)、汁液飲料(juicedrink)和果味飲料(fruitflavoureddrink)；瓶裝水(bottledwater)，其包括起泡的水(sparklingwater)、礦泉水(springwater)和純凈水/進餐用水(purified/tablewater)；功能性飲料(functionaldrink)，其可以是碳酸化的或不含氣體的，并包括運動飲料、能量飲料或酏劑飲料(sport，energyorelixirdrink)；和濃縮物，諸如方便按量飲用的液體濃縮物和粉末濃縮物(liquidandpowderconcentrateinreadytodrinkmeasure)。熱飲包括但不限于咖啡，諸如新鮮咖啡、速溶咖啡和復合咖啡(fresh，instantandcombinedcoffee)；茶，諸如紅茶、綠茶、白茶、烏龍茶和調(diào)味茶(black，green，white，oolongandflavoredtea)；和其它熱飲，包括基于香味、基于麥芽或基于植物的與乳或水混合的粉末、顆粒、團塊或片狀物。小吃食物類通常是指可以是清淡非正式膳食的任何食物，其包括但不限于甜味和鮮味小吃和小吃棒(snackbar)。小吃食物的實例包括但不限于水果小吃(fruitsnack)、薯片(chip/crisp)、擠壓小吃(extrudedsnack)、玉蜀黍餅(tortilla)/玉米片(cornchip)、爆米花(popcorn)、椒鹽卷餅(pretzel)、堅果(nut)和其它甜味和鮮味小吃。小吃棒的實例包括但不限于燕麥花卷(granola)/牛奶什錦早餐棒(mueslibar)、早餐棒(breakfastbar)、能量棒(energybar)、水果棒(fruitbar)和其它小吃棒。烘焙食物類通常是指任何這樣的食用產(chǎn)品，其制備方法涉及暴露于熱或過度的日光。烘焙食物的實例包括但不限于面包(bread)、小圓面包(bun)、曲奇(cookie)、松餅(muffin)、谷類食物(cereal)、烘烤糕餅(toasterpastry)、糕餅(pastry)、華夫餅干(waffle)、玉蜀黍餅(tortilla)、餅干(biscuit)、餡餅(pie)、百吉餅(bagel)、果餡餅(tart)、乳蛋餅(quiche)、蛋糕(cake)、任何烘焙食物和它們的任何組合。冰淇淋類通常是指含有奶油和糖及香料的冷凍甜點(frozendessert)。冰淇淋的實例包括但不限于臨時購買的冰淇淋(impulseicecream)；帶回家的冰淇淋(take-homeicecream)；冷凍的酸奶(frozenyoghurt)和作坊制冰淇淋(artisanalicecream)；和基于大豆、基于燕麥、基于豆類(例如紅豆)及基于米的冰淇淋。糖果類通常是指就味覺而言是甜味的食用產(chǎn)品。糖果的實例包括但不限于糖制食品(candy)、明膠(gelatin)、巧克力糖果(chocolateconfectionery)、糖類糖果(sugarconfectionery)、口香糖(gum)等和任何組合產(chǎn)品。膳食代替品類通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，其特別用于具有身體問題或健康問題的人們。膳食代替品的實例包括但不限于減肥嚴品(slimmingproduct)和康復產(chǎn)品(convalescenceproduct)。即用膳食類通常是指可作為膳食而無需很多制備或加工操作的任何食物。即用膳食包括食譜“技術(shù)”已被制造商加到其中從而導致高度就緒、高度完成和高度方便的產(chǎn)品。即用膳食的實例包括但不限于罐裝的/防腐的、冷凍的、干燥的或冷藏的即用膳食；餐混合料(dinnermix)；冷凍的比薩(frozenpizza)；冷藏的比薩(chilledpizza)；和制備好的沙拉(preparedsalad)。意大利面食和面條類包括任何意大利面食(pasta)和/或面條(noodle)，其包括但不限于罐裝的、干燥的和冷藏的/新鮮的意大利面食和原味的(plain)、速食的(instant)、冷藏的、冷凍的和作為小吃的面條。罐裝的或防腐的食物類包括但不限于罐裝的或防腐的肉類和肉類嚴品、罐裝的或防腐的魚類/海產(chǎn)食物(seafood)、罐裝的或防腐的蔬菜、罐裝的或防腐的番茄、罐裝的或防腐的豆類、罐裝的或防腐的水果、罐裝的或防腐的即用膳食、罐裝的或防腐的湯、罐裝的或防腐的意大利面食和其它罐裝的或防腐的食物。冷凍的加工食物類包括但不限于冷凍的加工紅肉(redmeat)、冷凍的加工禽肉類、冷凍的加工魚類/海產(chǎn)食物、冷凍的加工蔬菜、冷凍的肉類代替品、冷凍的加工馬鈴薯、冷凍的焙烤產(chǎn)品(bakeryproduct)、冷凍的甜點(dessert)、冷凍的即用膳食、冷凍的比薩、冷凍的湯、冷凍的面條和其它冷凍的食物。干燥的加工食物類包括但不限于米(rice)、甜點混合料(dessertmix)、干燥的即用膳食(driedreadymeal)、脫水湯(dehydratedsoup)、速食湯(instantsoup)、干燥的意大利面食(driedpasta)、原味面條(plainnoodle)和方便面(instantnoodle)。冷藏的加工食物類包括但不限于冷藏的加工肉類、冷藏的加工魚類/海產(chǎn)食物、冷藏的午餐盒(lunchkit)、冷藏的新鮮切制水果(freshcutfruit)、冷藏的即用膳食、冷藏的比薩、冷藏的制備好的沙拉、冷藏的湯、冷藏的新鮮意大利面食和面條。調(diào)味醬、調(diào)味料和調(diào)味品類包括但不限于番茄醬和番茄泥(tomatopasteandpuree)、肉湯(bouillon)/原汁小方塊(stockcube)、香草(herb)和香料(spice)、谷氨酸單鈉(MSG)、進餐用調(diào)味醬(tablesauce)、基于大豆的調(diào)味醬(soybasedsauce)、意大利面食調(diào)味醬(pastasauce)、濕的/烹飪用調(diào)味醬(wet/cookingsauce)、干的調(diào)味醬(drysauce)/粉末混合料(powdermix)、調(diào)味蕃茄醬(ketchup)、蛋黃醬(mayonnaise)、芥末(mustard)、沙拉調(diào)味料、調(diào)味酸醬油(vinaigrette)、蘸料、腌制產(chǎn)品(pickledproduct)及其它調(diào)味醬、調(diào)味料和佐料。嬰兒食物類包括但不限于基于乳的或基于大豆的配方及制備好的嬰兒食物、干燥的嬰兒食物和其它嬰兒食物。涂抹料類包括但不限于果醬(jam)和蜜餞(preserve)、蜂蜜(honey)、巧克力涂抹料(chocolatespread)、基于堅果的涂抹料(nutbasedspread)和基于酵母的涂抹料(yeastbasedspread)。乳產(chǎn)品類通常是指從哺乳動物的乳中生產(chǎn)的食用產(chǎn)品。乳產(chǎn)品的實例包括但不限于飲用奶產(chǎn)品(drinkingmilkproduct)、乳酪(cheese)、酸奶和酸乳飲品(yoghurtandsourmilkdrink)和其它乳產(chǎn)品。如下提供了食物組合物特別是食物和飲料產(chǎn)品或制劑的額外實例。示例性食物組合物包括以下食物組合物中的一種或多種糖果(confectionery)、巧克力糖果(chocolateconfectionery)、片狀物(tablet)、countline、baggedselfline/softline、盒裝什錦(boxedassortment)、標準盒裝什錦(standardboxedassortment)、扭轉(zhuǎn)包裹的小食品(twistwrappedminiature)、應季巧克力(seasonalchocolate)、帶有玩具的巧克力(chocolatewithtoy)、alfajore、其它巧克力糖果、薄荷糖(mint)、標準薄荷糖(standardmint)、強力薄荷糖(powermint)、硬糖(boiledsweet)、含錠(pastille)、口香糖(gnm)、膠狀物(jelly)和咀嚼物(chew)、太妃糖(toffee)、焦糖糖果(caramel)和牛軋?zhí)?nougat)、含藥糖果(medicatedconfectionery)、棒糖(lollipop)、甘草糖(liquorice)、其它糖類糖果(sugarconfectionery)、口香糖(gum)、咀嚼口香糖(chewinggum)、含糖口香糖(sugarizedgum)、不含糖口香糖(sugar-freegum)、功能性口香糖(functionalgum)、泡泡糖(bubblegum)、面包(bread)、包裝/工業(yè)生產(chǎn)的面包(packaged/industrialbread)、非包裝/作坊制面包(unpackaged/artisanalbread)、糕餅(pastry)、蛋糕(cake)、包裝/工業(yè)生產(chǎn)的蛋糕(packaged/industrialcake)、非包裝/作坊制蛋糕(unpackaged/artisanalcake)、曲奇(cookie)、涂有巧克力的餅干(chocolatecoatedbiscuit)、夾心餅干(sandwichbiscuit)、填料餅干(filledbiscuit)、鮮味餅干(savorybiscuit)和薄脆餅干(cracker)、面包代替品(breadsubstitute)、早餐谷類食物(breakfastcereal)、即食谷類食物(rtecereal)、家庭早餐谷類食物(familybreakfastcereal)、片狀品(flake)、牛奶什錦早餐(muesli)、其它谷類食物、兒童的早餐谷類食物(children’sbreakfastcereal)、熱的谷類食物(hotcereal)、冰淇淋(icecream)、臨時購買的冰淇淋(impulseicecream)、單份奶油冰淇淋(singleportiondairyicecream)、單份含水冰淇淋(singleportionwatericecream)、多包裝奶油冰淇淋(multi-packdairyicecream)、多包裝含水冰淇淋(multi-packwatericecream)、帶回家的冰淇(take-homeicecream)、帶回家的奶油冰淇淋(take-homedairyicecream)、冰淇淋甜點(icecreamdessert)、散裝冰淇淋(bulkicecream)、帶回家的含水冰淇淋(take-homewatericecream)、冷凍的酸奶(frozenyoghurt)、作坊制冰淇淋(artisanalicecream)、乳產(chǎn)品(dairyproduct)、牛奶(milk)、新鮮的/巴氏消毒的奶(fresh/pasteurizedmilk)、新鮮的/巴氏消毒的全脂奶(fullfatfresh/pasteurizedmilk)、新鮮的/巴氏消毒的半脫脂奶(semiskimmedfresh/pasteurizedmilk)、保質(zhì)期長的/超高溫處理的奶(long-life/uhtmilk)、保質(zhì)期長的/超高溫處理的全脂奶(fullfatlonglife/uhtmilk)、保質(zhì)期長的/超高溫處理的半脫脂奶(semiskimmedlonglife/uhtmilk)、保質(zhì)期長的/超高溫處理的脫脂奶(fat-freelonglife/uhtmilk)、山羊奶(goatmilk)、煉乳/淡煉乳(condensed/evaporatedmilk)、原味煉乳/淡煉乳(plaincondensed/evaporatedmilk)、調(diào)味煉乳(flavoredcondensedmilk)、功能性煉乳(functionalcondensedmilk)和其它煉乳、調(diào)味乳飲品(flavoredmilkdrink)、僅含奶的調(diào)味乳飲品(dairyonlyflavoredmilkdrink)、含有果汁的調(diào)味乳飲品(flavoredmilkdrinkwithfruitjuice)、豆?jié){(soymilk)、酸乳飲品(sourmilkdrink)、發(fā)酵乳飲品(fermenteddairydrink)、咖啡增白劑(coffeewhitener)、奶粉(powdermilk)、調(diào)味奶粉飲品(flavoredpowdermilkdrink)、膏狀物(cream)、乳酪(cheese)、加工的乳酪(processedcheese)、可涂抹的加工乳酪(spreadableprocessedcheese)、非可涂抹的加工乳酪(unspreadableprocessedcheese)、未加工的乳酪(unprocessedcheese)、可涂抹的未加工乳酪(spreadableunprocessedcheese)、硬干酪(hardcheese)、包裝的硬干酪(packagedhardcheese)、未包裝的硬干酪(unpackagedhardcheese)、酸奶(yoghurt)、原味/天然酸奶(plain/naturalyoghurt)、調(diào)味酸奶(flavoredyoghurt)、加水果的酸奶(fruitedyoghurt)、含益生菌的酸奶(probioticyoghurt)、飲用酸奶(drinkingyoghur)、常規(guī)的飲用酸奶(regulardrinkingyoghurt)、含益生菌的飲用酸奶(probioticdrinkingyoghurt)、冷藏的和耐貯存的甜點(chilledandshelf-stabledessert)、基于乳的甜點(dairy-baseddessert)、基于大豆的甜點(soy-baseddessert)、冷藏的小吃(chilledsnack)、新鮮軟干酪(fromagefrais)和酸奶酪(quark)、原味新鮮軟干酪和酸奶酪(plainfromagefraisandquark)、調(diào)味新鮮軟干酪和酸奶酪(flavoredfromagefraisandquark)、鮮味新鮮軟干酪和酸奶酪(savoryfromagefraisandquark)、甜味和鮮味小吃(sweetandsavorysnack)、水果小吃(fruitsnack)、薯片(chip/crisp)、擠壓小吃(extrudedsnack)、玉蜀黍餅(tortilla)/玉米片(cornchip)、爆米花(popcorn)、椒鹽卷餅(pretzel)、堅果(nut)、其它甜味和鮮味小吃、小吃棒(snackbar)、燕麥花卷棒(granolabar)、早餐棒(breakfastbar)、能量棒(energybar)、水果棒(fruitbar)、其它小吃棒、膳食代替產(chǎn)品(mealreplacementproduct)、減肥產(chǎn)品(slimmingproduct)、康復飲品(convalescencedrink)、即用膳食、罐裝的即用膳食、冷凍的即用膳食、干燥的即用膳食、冷藏的即用膳食、餐混合料、冷凍的比薩、冷藏的比薩、湯、罐裝的湯、脫水湯、即食湯、冷藏的湯、熱的湯、冷凍的湯、意大利面食、罐裝的意大利面食、干燥的意大利面食、冷藏的/新鮮的意大利面食、面條、原味面條、方便面、杯裝/碗裝方便面、袋裝方便面(pouchinstantnoodle)、冷藏的面條、小吃面條(snacknoodle)、罐裝的食物、罐裝的肉類和肉類產(chǎn)品、罐裝的魚類/海產(chǎn)食物、罐裝的蔬菜、罐裝的番茄、罐裝的豆類、罐裝的水果、罐裝的即用膳食、罐裝的湯、罐裝的意大利面食、其它罐裝的食物、冷凍的食物、冷凍的加工紅肉、冷凍的加工禽肉類、冷凍的加工魚類/海產(chǎn)食物、冷凍的加工蔬菜、冷凍的肉類代替品、冷凍的馬鈴薯、烤箱烘焙的薯片、其它烤箱烘焙的馬鈴薯產(chǎn)品、非烘烤的冷凍馬鈴薯(non-ovenfrozenpotato)、冷凍的焙烤產(chǎn)品、冷凍的甜點、冷凍的即用膳食、冷凍的比薩、冷凍的湯、冷凍的面條、其它冷凍的食物、干燥的食物(driedfood)、甜點混合料(dessertmix)、干燥的即用膳食、脫水湯、即食湯、干燥的意大利面食、原味面條、方便面、杯裝/碗裝方便面、袋裝方便面、冷藏的食物、冷藏的加工肉類、冷藏的魚類/海產(chǎn)食物產(chǎn)品、冷藏的加工魚類、冷藏的裹料魚(coatedfish)、冷藏的熏魚(smokedfish)、冷藏的午餐盒、冷藏的即用膳食、冷藏的比薩、冷藏的湯、冷藏的/新鮮的意大利面食、冷藏的面條、油和脂肪、橄欖油、植物油和種子油、烹飪用脂肪(cookingfat)、黃油(butter)、人造黃油(margarine)、可涂抹的油和脂肪、可涂抹的功能性油和脂肪(functionalspreadableoilandfat)、調(diào)味醬、調(diào)味料和佐料、番茄醬和番茄泥、肉湯/原汁小方塊、原汁小方塊、肉汁顆粒(gravygranule)、液體濃縮湯料和食物(liquidstockandfond)、香草和香料、發(fā)酵調(diào)味醬(fermentedsauce)、基于大豆的調(diào)味醬、意大利面食調(diào)味醬、濕的調(diào)味醬、干的調(diào)味醬/粉末混合料、調(diào)味蕃茄醬、蛋黃醬、常規(guī)的蛋黃醬、芥末、沙拉調(diào)味料、常規(guī)的沙拉調(diào)味料、低脂的沙拉調(diào)味料(lowfatsaladdressing)、調(diào)味酸醬油、蘸料、腌制產(chǎn)品、其它調(diào)味醬、調(diào)味料和佐料、嬰兒食物、配方奶(milkformula)、標準配方奶(standardmilkformula)、后續(xù)配方奶(follow-onmilkformula)、初學走路小孩的配方奶(toddlermilkformula)、低變應原的配方奶(hypoallergenicmilkformula)、制備好的嬰兒食物、干燥的嬰兒食物、其它嬰兒食物、涂抹料、果醬和蜜餞、蜂蜜、巧克力涂抹料、基于堅果的涂抹料和基于酵母的涂抹料。示例性食物組合物也包括糖果、焙烤產(chǎn)品、冰淇淋、乳產(chǎn)品、甜味和鮮味小吃、小吃棒、膳食代替產(chǎn)品、即用膳食、湯、意大利面食、面條、罐裝的食物、冷凍的食物、干燥的食物、冷藏的食物、油和脂肪、嬰兒食物或涂抹料或它們的混合物。示例性食物組合物也包括早餐谷類食物、甜味飲料或用于制備飲料的固體或液體濃縮物組合物，從而能夠理想地降低先前已知的糖類甜味劑或人造甜味劑的濃度。典型地，任選在已知甜味劑的存在下至少應該將感化性受體調(diào)節(jié)量、感化性受體配體調(diào)節(jié)量、甜味調(diào)節(jié)量、甜味調(diào)味量(sweetflavoringagentamount)或甜味增強量的本發(fā)明一種或多種感化性受體調(diào)節(jié)劑或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑加到食物產(chǎn)品或醫(yī)藥產(chǎn)品中，例如從而與在沒有使用本發(fā)明調(diào)節(jié)劑的情況下制備的食物產(chǎn)品或醫(yī)藥產(chǎn)品相比使甜味調(diào)節(jié)的食物產(chǎn)品或醫(yī)藥產(chǎn)品具有增加的甜味，其一般通過人類或動物來判斷或在制劑試驗的情況下通過由至少8位人類味道測試者所組成的小組中的大多數(shù)成員經(jīng)由本領(lǐng)域公知的程序來判斷。調(diào)節(jié)或改善食物產(chǎn)品或組合物或醫(yī)藥產(chǎn)品或組合物味道所需要的甜味調(diào)味劑濃度當然會取決于多種變量，這些變量包括具體類型的食物組合物及其各種各樣的其它成分(尤其是其它已知甜味調(diào)味劑的存在及其濃度)，品嘗所述組合物的各種各樣人的天然遺傳變異性及個體偏愛和健康狀態(tài)，和在品嘗這樣的感化性化合物時具體化合物的主觀作用(subjectiveeffect)。所述感化性受體調(diào)節(jié)劑和/或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的一項應用是用于調(diào)節(jié)(包括增強或抑制)其它天然或合成的甜味味元及從其制備的食物組合物的甜味性質(zhì)或其它味道性質(zhì)。典型地，本發(fā)明化合物或?qū)嶓w的以下寬范圍濃度但也是范圍數(shù)值小的濃度或可選擇的較窄范圍濃度應該是必需的，所述寬范圍為約0.001ppm至100ppm，所述較窄范圍為約0.1ppm至約10ppm、約0.01ppm至約30ppm、約0.05ppm至約10ppm、約0.01ppm至約5ppm、約0.02ppm至約2ppm或約0.01ppm至約1ppm。在另一個實施方案中，本發(fā)明的感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑可按藥物組合物的形式來提供，所述藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明一種或多種化合物(其優(yōu)選呈經(jīng)純化的形式)及合適量的可藥用媒介物，從而提供適于給藥至患者的形式。當給藥至患者時，本發(fā)明的化合物和可藥用媒介物優(yōu)選是無菌的。當靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物時，水是優(yōu)選的媒介物。鹽水溶液及右旋糖水溶液和甘油水溶液也可用作液體媒介物，特別是就可注射溶液劑而言。合適的藥物媒介物也包括賦形劑，諸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。當需要時，本發(fā)明的藥物組合物也可含有很小量的潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。另外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可通過常規(guī)混合操作、溶解操作、制粒操作、制錠(dragee-making)操作、水磨(levigating)操作、乳化操作、包囊操作、包埋操作或凍干操作來制備。藥物組合物可按常規(guī)方式使用一種或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑來配制，這些載體、稀釋劑、賦形劑或助劑有助于將本發(fā)明的化合物加工成藥學上可使用的制劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的藥物組合物可呈以下形式溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小丸劑(pellet)、膠囊劑、含有液體的膠囊劑、粉末劑、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑或適于使用的任何其它形式。在一些實施方案中，可藥用媒介物為膠囊(參見例如Grosswald等人的美國專利5,698,155)。合適的藥物媒介物的其它實例已在本領(lǐng)域中描述(參見RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience，20thEdition，2000)。就局部給藥而言，可如本領(lǐng)域所公知的那樣將本發(fā)明的化合物配制成溶液劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、混懸劑等。全身性制劑(systemicformulation)包括針對注射給藥(例如皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射)而設計的那些全身性制劑及針對經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜給藥、口服給藥或肺部給藥而設計的那些全身性制劑。全身性制劑可與改善氣道粘液的粘膜纖毛清除率(mucociliaryclearance)或降低粘液粘度的其它活性劑組合制備。這些活性劑包括但不限于鈉通道阻斷劑、抗生素、N-乙?；腚装彼?、高半胱氨酸和磷脂。在一些實施方案中，按照常規(guī)操作將本發(fā)明的化合物配制成適于靜脈內(nèi)給藥至人類的藥物組合物。典型地，用于靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物為在無菌等滲含水緩沖液中的溶液劑。就注射而言，可將本發(fā)明的化合物配制成優(yōu)選在生理學上相容的緩沖液中的溶液劑，所述生理學上相容的緩沖液為諸如漢克斯溶液(Hanks’solution)、林格溶液(Ringer’ssolution)或生理鹽水緩沖液。所述溶液劑可含有配方劑(formulatoryagent)(諸如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑)。當需要時，所述藥物組合物也可包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物可任選包含局部麻醉藥(諸如利多卡因)以在注射部位緩解疼痛。通常，各成分單獨提供或在單位劑型中混合在一起，其例如呈在氣密容器中的凍干粉末劑或無水濃縮劑(waterfreeconcentrate)的形式，所述氣密容器為諸如標明活性物質(zhì)量的安瓿或小藥囊(sachette)。當本發(fā)明的化合物通過輸注來給藥時，其可例如借助含有無菌藥物級水或鹽水的輸液瓶(infusionbottle)來分配。當本發(fā)明的化合物通過注射來給藥時，可提供含有無菌注射用水或鹽水的安瓿，從而可在給藥前對各成分進行混合。對于經(jīng)粘膜給藥，可在制劑中使用就待滲透屏障而言是合適的滲透劑。這樣的滲透劑在本領(lǐng)域中是公知的。用于口服給藥的藥物組合物可呈例如以下形式片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、顆粒劑、粉末劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑?？诜o藥的藥物組合物可含有一種或多種任選的物質(zhì)，例如甜味劑(諸如果糖、阿司帕坦或糖精)、矯味劑(諸如薄荷、冬青油(oilofwintergreen))或櫻桃色著色劑和防腐劑，從而提供藥學上適口的制劑。而且，當呈片劑形式或丸劑形式時，可對所述藥物組合物進行包衣以在胃腸道中延遲崩解和吸收，由此在延長的時段內(nèi)提供持續(xù)作用。包圍滲透壓活性驅(qū)動化合物(osmoticallyactivedrivingcompound)的選擇性滲透膜也適于口服給藥的本發(fā)明化合物。在這些后來的平臺中，來自膠囊周圍環(huán)境的流體被驅(qū)動化合物吸收，所述驅(qū)動化合物溶脹，從而使藥物或藥物組合物轉(zhuǎn)移通過孔。這些給藥平臺可提供基本上是零級的遞送分布，其與立即釋放制劑的尖峰分布(spikedprofile)是相反的。也可使用時間延遲材料(諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯)?？诜M合物可包括標準媒介物，諸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這樣的媒介物優(yōu)選為藥物級。就口服液體制劑諸如混懸劑、酏劑和溶液劑而言，合適的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如丙二醇)、聚烷撐二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、pH4至pH6的弱酸性緩沖液(例如約5.0mM至約50.0mM的乙酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、抗壞血酸鹽緩沖液)等。另外，可加入矯味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、?；舛緣A等。就含服給藥(buccaladministration)而言，所述藥物組合物可呈以常規(guī)方式配制的片劑、錠劑等形式。適于與霧化器和液體噴霧裝置及EHD氣霧裝置一起使用的液體藥物制劑通?？砂ū景l(fā)明的化合物及可藥用媒介物。優(yōu)選地，所述可藥用媒介物為液體，諸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選地，可加入另一種物質(zhì)以改變本發(fā)明化合物的溶液或混懸液的氣霧性質(zhì)。優(yōu)選地，這種物質(zhì)為液體，諸如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。配制適于在氣霧裝置中使用的液體藥物溶液劑或混懸劑的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見例如Biesalski的美國專利5,112,598和Biesalski的美國專利5,556,611)。也可將本發(fā)明的化合物配制成直腸用或陰道用藥物組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，其例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)(諸如可可脂或其它甘油酯)。除先前描述的制劑外，也可將本發(fā)明的化合物配制成儲庫制劑(depotpreparation)。這樣的長效制劑可通過植入(例如皮下植入或肌內(nèi)植入)或肌內(nèi)注射來給藥。由此，例如可將本發(fā)明的化合物與合適的聚合物材料或疏水性材料(例如呈在可接受的油中的乳劑形式)或離子交換樹脂(或呈略溶性衍生物(例如略溶性鹽)的形式)一起配制。當本發(fā)明的化合物為酸性時，其可按游離酸、可藥用鹽、溶劑化物或水合物的形式包括在任何上述制劑中。可藥用鹽基本上保留了游離酸的活性，其可通過使游離酸與堿反應來制備，并與相應的游離酸形式相比其傾向于在水性溶劑或其它質(zhì)子性溶劑中更可溶。本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物通常可按有效實現(xiàn)所需目的的量來使用。就用于治療或預防疾病或障礙而言，本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物以治療有效量來給藥或施用。可有效治療本申請所述具體障礙或病癥的本發(fā)明化合物的量將取決于所述障礙或病癥的性質(zhì)，并可通過本領(lǐng)域已知的標準臨床技術(shù)來確定。另外，體外或體內(nèi)測定可任選用于幫助鑒定最佳的劑量范圍。本發(fā)明化合物的給藥量當然會取決于所治療的受試者、受試者的體重、病痛的嚴重程度、給藥的方式和處方醫(yī)師的判斷等其它因素。例如，劑量可按藥物組合物的形式通過單次給藥、多次施用或受控釋放來遞送。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可通過口服持續(xù)釋放給藥來遞送。給藥可間斷反復進行，可單獨進行或與其它藥物組合進行，并可在就有效治療病癥或障礙而言需要連續(xù)進行的情況下連續(xù)進行。適于口服給藥的劑量范圍取決于效力，但通常為約0.001mg至約200mg本發(fā)明的化合物/千克體重。劑量范圍可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來容易地確定。適于靜脈內(nèi)(i.v.)給藥的劑量范圍為約0.01mg至約100mg/千克體重。適于鼻內(nèi)給藥的劑量范圍通常為約0.01mg/kg體重至約1mg/kg體重。栓劑通常含有約0.01毫克至約50毫克本發(fā)明的化合物/千克體重，并包含范圍為約0.5％重量至約10％重量的活性成分。就皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、硬膜外給藥、舌下給藥或大腦內(nèi)給藥而言的推薦劑量范圍為約0.001mg至約200mg/千克體重。有效劑量可通過從體外或動物模型試驗系統(tǒng)得到的劑量-響應曲線來推知。這樣的動物模型和系統(tǒng)在本領(lǐng)域中是公知的。優(yōu)選地，治療有效劑量的本申請描述的本發(fā)明化合物可提供治療益處而不引起實質(zhì)毒性。本發(fā)明化合物的毒性可使用標準藥學操作來確定，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定所述毒性。毒性作用和治療作用之間的劑量比例為治療指數(shù)。本發(fā)明的化合物將在治療疾病和障礙中優(yōu)選地顯示出特別高的治療指數(shù)。本申請描述的本發(fā)明化合物的劑量將優(yōu)選地在循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，所述循環(huán)濃度包括引起很小毒性或不引起任何毒性的有效劑量。在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物可在聯(lián)合治療中與至少一種其它藥物一起使用。本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物和其它藥物可按加和方式來發(fā)揮作用，或更優(yōu)選地按協(xié)同方式來發(fā)揮作用。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物的給藥與另一種藥物的給藥同時進行，所述另一種藥物可以是與本發(fā)明的化合物相同的藥物組合物中的部分，或可以是不同的藥物組合物中的部分。在其它實施方案中，本發(fā)明藥物組合物的給藥在另一種藥物的給藥之前或之后進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明的感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑和/或它們的藥物組合物可有利地用在人類藥物中。當用于治療和/或預防疾病或障礙時，本申請描述的化合物和/或藥物組合物可單獨給藥或施用，或與其它藥物組合給藥或施用。所述化合物和/或其藥物組合物也可單獨給藥或施用，或與其它活性劑組合給藥或施用。本申請?zhí)峁┝送ㄟ^將治療有效量的本申請所述化合物和/或其藥物組合物給藥至患者來進行的治療和預防方法?；颊呖梢允莿游?，更優(yōu)選地為哺乳動物，并且最優(yōu)選地為人類。在一個實施例中，本申請描述的化合物和/或其藥物組合物以口服方式來給藥。本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物也可通過任何其它常規(guī)途徑來給藥，例如通過輸注或推注或通過經(jīng)由上皮襯里或粘膜皮膚襯里(lining)(例如口腔粘膜、直腸粘膜和腸粘膜等)進行的吸收來給藥。給藥可以是全身性的或局部性的。可用于給藥本申請所述化合物和/或其藥物組合物的各種遞送系統(tǒng)是已知的(例如在脂質(zhì)體中進行包囊、微粒、微囊、膠囊等)。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、硬膜外給藥、口服給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、大腦內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、直腸給藥、吸入給藥或局部給藥(特別是給藥至耳、鼻、眼或皮膚)。優(yōu)選的給藥方法基于執(zhí)業(yè)醫(yī)師的慎重考慮，并可部分取決于醫(yī)學病癥的部位。在大多數(shù)情況下，給藥可引起所述化合物和/或其藥物組合物釋放到血流中。在另一個實施例中，可能需要的是將本發(fā)明的一種或多種化合物和/或其藥物組合物局部給藥至需要治療的區(qū)域。這可例如但不限于通過以下方式來實現(xiàn)手術(shù)期間的局部輸注、局部施用(例如手術(shù)后與傷口敷料聯(lián)用)、注射、導管、栓劑或植入劑，所述植入劑含有多孔材料、非多孔材料或膠狀材料，包括膜[諸如硅鋁膜(sialasticmembrane)]或纖維。在一個實施方案中，可通過在病癥部位(或在病癥形成部位)直接進行注射來給藥。在另一個實施例中，可能需要的是通過任何合適的途徑而將本發(fā)明的一種或多種化合物和/或其藥物組合物引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，所述合適的途徑包括室內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射和硬膜外注射。室內(nèi)導管(例如與貯器[諸如奧馬耶貯器(Ommayareservoir)]相連的室內(nèi)導管)可使室內(nèi)注射變得容易。本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物也可通過吸入來直接給藥至肺部。就吸入給藥而言，本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物可通過多種不同的裝置而方便地遞送至肺部。例如，使用含有合適低沸點拋射劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或任何其它合適的氣體)的筒(canister)的計量吸入器(MeteredDoseInhaler，“MDI”)可用于將本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物直接遞送至肺部?？蛇x擇地，干粉吸入器(DryPowderInhaler，“DPI”)裝置可用于將本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物給藥至肺部。DPI裝置通常使用機械裝置(諸如吹氣裝置)以使容器內(nèi)的干粉形成霧，其然后可被患者吸入。DPI裝置也是本領(lǐng)域所公知的。普及的變化裝置為多劑量DPI(“MDDPI”)系統(tǒng)，其允許遞送多于一個的治療劑量。例如，可將用在吸入器或吹入器中的明膠膠囊或明膠藥筒(cartridge)配制成含有本發(fā)明的化合物和用于這些系統(tǒng)的合適粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。可用于將本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物遞送至肺部的另一類裝置為液體噴霧裝置，其例如由AradigmCorporation，Hayward，CA提供。液體噴霧系統(tǒng)使用極小的噴嘴孔以使液體藥物制劑霧化，其然后可被直接吸入到肺中。在另一個實施例中，噴霧器用于將本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物遞送至肺部。噴霧器通過使用例如超聲能而產(chǎn)生來自液體藥物制劑的氣霧，從而形成可容易吸入的細微粒子(參見例如Verschoyleetal.，BritishJ.Cancer，1999，80，Suppl.2，96)。噴霧器的實例包括由SheffieldPharmaceuticals，Inc提供的裝置(參見Armer等人的美國專利5,954,047、vanderLinden等人的美國專利5,950,619和vanderLinden等人的美國專利5,970,974)和由BatellePulmonaryTherapeutics，Columbus，OH提供的裝置。在另一個實施例中，電流體動力學(electrohydrodynamic，“EHD”)氣霧裝置用于將本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物遞送至肺部。EHD氣霧裝置使用電能以使液體藥物溶液或混懸液霧化(參見例如Noakes等人的美國專利4,765,539)。當用EHD氣霧裝置將本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物遞送至肺部時，制劑的電化學性質(zhì)可能是待優(yōu)化的重要參數(shù)，并且這樣的優(yōu)化由本領(lǐng)域技術(shù)人員來常規(guī)進行。與其它肺部給藥技術(shù)相比，EHD氣霧裝置可更有效地將化合物遞送至肺部。在另一個實施例中，本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物可在囊泡(vesicle)特別是脂質(zhì)體中遞送(Langer，1990，Science2491527-1533和Treatetal.，“LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer”Lopez-BeresteinandFidler(eds.)，Liss，NewYork，pp.353-365(1989)，通常參見“LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer”Lopez-BeresteinandFidler(eds.)，Liss，NewYork，pp.353-365(1989))。在另一個實施例中，本發(fā)明的化合物和/或其藥物組合物可經(jīng)由持續(xù)釋放系統(tǒng)優(yōu)選為口服持續(xù)釋放系統(tǒng)來遞送。在一個實施方案中，可使用泵(參見Langer，同上，Sefton，1987，CRCCrit.Ref.BiomedEng.14201和Saudeketal.，1989，N.Engl.JMed.321574)。在另一個實施例中，可使用聚合物材料(參見“MedicalApplicationsofControlledRelease”LangerandWise(eds.)，CRCPres.，BocaRaton，F(xiàn)lorida(1974)、“ControlledDrugBioavailability”DrugProductDesignandPerformance，SmolenandBall(eds.)，Wiley，NewYork(1984)和Langeretal.，1983，JMacromol.Sci.Rev.MacromolChem.2361，也參見Levyetal.，1985，Science228190、Duringetal.，1989，Ann.Neurol.25351和Howardetal.，1989，J.Neurosurg.71105)。在其它實施方案中，聚合物材料用于口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素)。已描述了其它優(yōu)選的纖維素醚(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，并已描述在本領(lǐng)域中(Bambaetal.，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。在另一個實施例中，包有腸溶衣的制劑可用于口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的包衣材料包括具有pH依賴性溶解度(即受pH控制的釋放)的聚合物、具有低溶脹速率、低溶解速率或低侵蝕速率或pH依賴性溶脹速率、pH依賴性溶解速率或pH依賴性侵蝕速率的聚合物(即受時間控制的釋放)、通過酶來降解的聚合物(即受酶控制的釋放)和形成通過增加壓力來破壞的牢固層的聚合物(即受壓力控制的釋放)。在另一個實施例中，滲透壓遞送系統(tǒng)(osmoticdeliverysystem)用于口服持續(xù)釋放給藥(Vermaetal.，DrugDev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。在其它實施方案中，OROSTM滲透壓裝置用于口服持續(xù)釋放遞送裝置(Theeuwes等人的美國專利3,845,770和Theeuwes等人的美國專利3,916,899)。在另一個實施例中，可將控制釋放系統(tǒng)置于與本發(fā)明化合物和/或藥物組合物的靶標相鄰近的位置，由此只需要全身性給藥劑量中的部分(參見例如Goodson，“MedicalApplicationsofControlledRelease”supra，vol.2，pp.115-138(1984)。也可使用在Langer，1990，Science2491527-1533中討論的其它控制釋放系統(tǒng)?，F(xiàn)已一般性地描述了本發(fā)明，在此情況下可通過參考以下實施例來更容易地理解本發(fā)明，提供這些實施例是出于說明目的而非限制目的。應該理解的是，可在不偏離本發(fā)明主旨和范圍的情況下對本申請披露的示例性實施方案進行各種變化和修改。實施例實驗1對潛在的感化性受體配體增強劑進行建模和鑒定一般操作用于鑒定潛在的感化性受體配體增強劑的一般操作概括如下。1.構(gòu)建捕蠅夾T1R2結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)模型。2.在存在或不存在T1R3的情況下使感化性受體配體(例如甜味劑)對接到T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)中的活性位點中。3.在感化性受體配體(例如甜味劑)的存在下使感化性受體配體增強劑(例如甜味增強劑)對接到所述活性位點中。4.基于以下兩個標準來對感化性受體配體增強劑(例如甜味增強劑)的候選物進行選擇a)候選物與模型中的所述活性位點相適應，和b)候選物與T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域形成有效的相互作用并與感化性受體配體(例如甜味劑)形成有效的相互作用。相互作用可以是范德華力、對疏水性原子或原子團進行包埋、氫鍵、環(huán)層疊相互作用或鹽橋靜電相互作用。就這些相互作用而言的關(guān)鍵殘基包括鉸鏈殘基、附近的活性位點和夾鉗(pincer)殘基(例如在本發(fā)明中描述的相互作用殘基)。候選物不限于當所述活性位點開放時在所述活性位點中完全適應，并且只要感化性受體配體增強劑的候選物部分延伸到所述活性位點中，則所述候選物延伸越過所述活性位點。結(jié)構(gòu)模型捕蠅夾T1R2結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)模型可來自T1R2的晶體結(jié)構(gòu)或T1R2與T1R3的復合物的晶體結(jié)構(gòu)。所述結(jié)構(gòu)域可呈開放形式或關(guān)閉形式，并可以是或可以不是APO或可含有或可不含有配體。可選擇地，捕蠅夾T1R2結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)模型可使用標準同源性建模方法來構(gòu)建，所述方法將可得到的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(諸如mGluR受體捕蠅夾結(jié)構(gòu)域)的晶體結(jié)構(gòu)用作構(gòu)建模型的模板。構(gòu)建如此模型的操作的實例為使用商購軟件Homology或Modeller(AccelrysCorporation)，這些軟件充分記載在文獻中并可以是商購的?？墒褂闷渌肿訖C械技術(shù)來對所述模型的可選擇構(gòu)象進行進一步研究，所述分子機械技術(shù)包括但不限于研究模型中葉的相對運動的簡正模式分析、在模型中生成環(huán)的可選擇構(gòu)象的環(huán)生成技術(shù)、蒙特卡羅模擬和/或分子動力學模擬。對接使感化性受體配體(例如甜味劑)首先對接到T1R2的活性位點中。通過感化性受體配體(例如甜味劑)與T1R2的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的活性位點中的相互作用殘基形成有效范德華力相互作用、環(huán)層疊相互作用、氫鍵相互作用和/或鹽橋相互作用的能力來對感化性受體配體(例如甜味劑)在所述活性位點中的模型化姿態(tài)(modeledpose)進行選擇。然后，在前段所述配體(例如甜味劑)的存在下使感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)的候選物對接到所述活性位點中。所述候選物的活性姿態(tài)(activepose)和所述候選物作為潛在感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)的候選資格取決于所述候選物與本發(fā)明所述相互作用殘基形成有效相互作用的能力、與T1R2結(jié)構(gòu)域中的其它殘基形成有效相互作用的能力和任選與如上所述處于所述活性位點中的感化性受體配體(例如甜味劑)形成有效相互作用的能力，所述相互作用呈范德華力相互作用、環(huán)層疊相互作用、氫鍵相互作用和/或鹽橋相互作用的形式。感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物如果在感化性受體配體(例如甜味劑)的存在下可使一種分子對接到所述活性位點中而與本發(fā)明所述相互作用殘基形成有效的相互作用，則認為這種分子是候選物。本發(fā)明人定義了所述活性位點中的兩種空間感化性受體配體(例如甜味劑)所占據(jù)的第一空間和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如增強劑)所占據(jù)的第二空間。建模和誘變結(jié)果確定了被認為可能勾畫出這些針對感化性受體配體(例如甜味劑)和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)的空間的關(guān)鍵殘基。就本發(fā)明人的研究而言，“勾畫出所述空間的殘基”是指所述殘基具有以下骨架原子和/或側(cè)鏈原子，所述骨架原子和/或側(cè)鏈原子被定位成使它們可潛在地與感化性受體配體(例如甜味劑)中的原子相互作用(第一空間)和/或與感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)中的原子相互作用(第二空間)。盡管感化性受體配體(例如甜味劑)和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)它們本身不會占據(jù)相同的空間，但它們的相應空間可出于以下原因而重疊殘基與感化性受體配體(例如甜味劑)和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)這兩者相接觸的能力、蛋白質(zhì)柔性、配體柔性和對感化性受體配體(例如甜味劑)或感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)具有多種結(jié)合模式的潛力。有關(guān)勾畫出第一空間和第二空間的重要殘基的信息來自建模和對接及位點靶向誘變。認為鉸鏈殘基與第一空間(第一空間)相關(guān)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)感化性受體配體(例如甜味劑)所占據(jù)的空間之一通過本申請稱為鉸鏈殘基的殘基來部分勾畫。已通過包括激動劑的mGluR1、mGluR2和mGluR3而對多種捕蠅夾結(jié)構(gòu)域進行了結(jié)晶，其顯示激動劑與以下殘基形成相互作用，所述殘基與本申請就T1R2而鑒定的殘基同源。可使能對接在T1R2模型中的多種感化性受體配體(例如甜味劑)對接在上述區(qū)域中。本發(fā)明人進行的位點靶向誘變也提供了有力的證據(jù)來支持以下發(fā)現(xiàn)鉸鏈殘基或空間上與其相鄰近的殘基為活化感化性受體(例如T1R2相關(guān)受體)的關(guān)鍵殘基。因為感化性受體配體(例如甜味劑)的大小是變化的，所以就較大的配體而言存在勾畫出上述第一空間的額外殘基，其中對這些額外殘基的列舉部分取決于感化性受體配體(例如甜味劑)的大小。認為夾鉗殘基與第二空間(第二空間)相關(guān)。已知捕蠅夾結(jié)構(gòu)域當結(jié)合激動劑時從“開放”狀態(tài)轉(zhuǎn)化成“關(guān)閉”狀態(tài)。所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域由在文獻中一般稱為上葉(upperlobe)和下葉(lowerlobe)的兩個葉構(gòu)成。在“開放”狀態(tài)下，各葉較遠地分開，而在關(guān)閉狀態(tài)下，各葉發(fā)生相對運動，這使上葉和下葉緊靠在一起。除激動劑所致對T1R2關(guān)閉狀態(tài)的直接穩(wěn)定作用外，本發(fā)明人進行的建模研究已顯示存在上葉上的殘基與下葉上的相應殘基的相互作用所致對關(guān)閉狀態(tài)的額外穩(wěn)定作用，這些殘基在本申請中稱為“夾鉗殘基”。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)針對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)的相互作用位點(例如相互作用空間)為部分通過這些殘基而勾畫出的空間，這是因為此區(qū)域中的額外相互作用可使捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的關(guān)閉激動(agonized)形式進一步穩(wěn)定。本發(fā)明人進行的位點靶向誘變研究也提供了證據(jù)來支持以下發(fā)現(xiàn)夾鉗殘基和空間上與其相鄰近的殘基為與調(diào)節(jié)感化性受體配體(例如增強所述配體的活性)相關(guān)的關(guān)鍵殘基。第一空間和第二空間可以是交換的(swapped)。在以上討論中，感化性受體調(diào)節(jié)劑(例如甜味劑)與鉸鏈結(jié)合，而感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)與夾鉗區(qū)結(jié)合。這只是一個實施例，而不應該做限制性的解釋。例如，本發(fā)明人進行的建模和對接研究也已顯示就作為激動劑(甜味劑)的糖精而言可能的結(jié)合模式涉及與夾鉗區(qū)結(jié)合。本發(fā)明人進行的位點靶向誘變進一步支持了這樣的結(jié)果。就與夾鉗區(qū)結(jié)合的感化性受體調(diào)節(jié)劑(例如甜味劑)而言，有機會通過感化性受體配體調(diào)節(jié)劑(例如甜味增強劑)與鉸鏈區(qū)的結(jié)合來使捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的關(guān)閉形式進一步穩(wěn)定。操作定義1.對接(Docking)通常認為對接為這樣的過程候選物分子相對于感化性受體(例如T1R2結(jié)構(gòu)模型)進行轉(zhuǎn)化和旋轉(zhuǎn)，同時調(diào)整候選物分子的內(nèi)部扭轉(zhuǎn)角度，從而使候選物分子適應到感化性受體(例如T1R2結(jié)構(gòu)模型)的活性位點中。候選物分子的姿態(tài)(位置、相對取向和內(nèi)部扭轉(zhuǎn))基于以下情況來選擇所述分子是否與所述活性位點相適應和所述分子是否可與所述活性位點的殘基并與感化性受體配體(例如甜味劑)形成有效的范德華力相互作用、氫鍵相互作用、環(huán)層疊相互作用和鹽橋相互作用?？蓪﹃P(guān)鍵的殘基進行鑒定。如果候選物與活性位點中的殘基組(諸如鉸鏈區(qū))、附近的活性位點、夾鉗殘基和整個活性位點相互作用，則認為所述候選物是較有希望的。如果候選物與感化性受體配體(例如甜味劑)形成直接相互作用，則也認為所述候選物是較有希望的。2.同源性建模(HomologyModeling)通常認為同源性建模為這樣的過程從感化性受體(例如T1R2)的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(例如T1R2)捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列和一種或多種同源捕蠅夾結(jié)構(gòu)域蛋白的三維坐標來構(gòu)建感化性受體(例如T1R2)捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的模型。同源性建模可使用在文獻中充分描述并可在商業(yè)軟件諸如HomologyProgram或Modeler(AccelrysCorporation)中得到的標準方法來進行。以實驗上確定的開放和關(guān)閉形式的結(jié)構(gòu)為基礎的模型及使用簡正模式分析的模型動畫用于定義上述夾鉗殘基。對建模研究的示例性說明圖5至10顯示了與本發(fā)明人進行的分子建模研究之一相關(guān)的相互作用空間和殘基。實驗2用于鑒定感化性受體配體調(diào)節(jié)劑即增強劑的誘變研究在本發(fā)明人的先前專利申請(國際公開文本W(wǎng)O07047988和國際公開文本W(wǎng)O070104709)中，本發(fā)明人描述了使用人-大鼠嵌合性甜味-鮮味嵌合受體來對甜味和鮮味味元的結(jié)合位點進行基因定位的方法。本發(fā)明人的數(shù)據(jù)顯示多種甜味劑(包括蔗糖、果糖、阿司帕坦、胺葡萄糖苷、D-色氨酸(D-Trp)、雙氧噁噻嗪鉀、糖精和甘素(dulcin))都與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(VFT)相互作用，而鮮味味元(包括L-谷氨酸、5’-單磷酸肌苷(IMP)和5’-單磷酸鳥苷(GMP))都與T1R1捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用。在分子建模的指導下，本發(fā)明人對人T1R2VFT進行了位點靶向誘變。所述誘變使用基于PCR的常規(guī)方法來進行。將人T1R2突變體與人T1R3野生型cDNA一起臨時性地轉(zhuǎn)染到HEK293細胞中，并且經(jīng)轉(zhuǎn)染的細胞如本發(fā)明人的先前專利申請所述使用自動化FLIPR機器或鈣成像系統(tǒng)來表征。為了對質(zhì)膜表達、蛋白質(zhì)折疊和可能促使受體活性改變的其它因素進行對照，本發(fā)明人將與人甜味受體的其它結(jié)構(gòu)域相互作用的2種甜味劑用作陽性對照。所述2種對照甜味劑為環(huán)己烷基氨基磺酸鹽和化合物X(Senomyx)。從本發(fā)明人的先前數(shù)據(jù)已知的是，環(huán)己烷基氨基磺酸鹽與人T1R3跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用，而化合物X與人T1R2跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用。針對多種甜味劑的誘變數(shù)據(jù)概括在下表中?；谒鰯?shù)據(jù)，本發(fā)明人得出以下結(jié)論6個殘基(S40、S144、S165、Y103、D142和P277)就與這些甜味劑相互作用而言是至關(guān)重要的。FLIPR上的誘變數(shù)據(jù)鈣成像上的誘變數(shù)據(jù)R383上的額外突變甜味增強劑即化合物A對人甜味受體是具有選擇性的，而對大鼠甜味受體是沒有活性的。本發(fā)明人使用先前描述的人-大鼠嵌合受體而對化合物A與hT1R2VFT的結(jié)合位點進行了基因定位。如圖11所示，化合物A增強了三氯蔗糖對人甜味受體(h2/h3)的活性，但不增強三氯蔗糖對大鼠甜味受體(r2/r3)的活性。當本發(fā)明人用大鼠受體T1R2VFT的人類相似物(counterpart)(h2-r2/r3)替換大鼠受體T1R2VFT時，所述受體可被化合物A所增強。在另一個方面，當本發(fā)明人用人受體T1R2VFT的大鼠類相似物(r2-h2/h3)替換人受體T1R2VFT時，所述受體不再被化合物A所增強。本發(fā)明人得出以下結(jié)論化合物A與人T1R2VFT相互作用。由于人受體和大鼠受體對三氯蔗糖的不同敏感性，不同的三氯蔗糖濃度用于實現(xiàn)不同受體的～EC20。在化合物A后又鑒定了8種類似物可增強三氯蔗糖對人甜味受體的活性。對這8種類似物進行了相同的基因定位實驗，并且本發(fā)明人觀察到與化合物A相同的活性模式，其概括在下表中。本發(fā)明人得出以下結(jié)論所有8種化合物A類似物都與人T1R2VFT相互作用。在對增強劑與人T1R2VFT進行基因定位后，本發(fā)明人進行了誘變分析以進一步限定相互作用位點。如下表所概括，鑒定出就化合物A和類似物的活性而言是至關(guān)重要的6個殘基(K65、D278、L279、D307、R383和V384)。這些化合物即化合物A及A1至A8為本發(fā)明的代表性化合物，包括具有結(jié)構(gòu)式(I)及其亞類結(jié)構(gòu)式的化合物。引起人們興趣的是，V384就2種結(jié)構(gòu)相關(guān)甜味劑(如圖12所示)即糖精和雙氧噁噻嗪鉀(AceK)的活性而言也是重要的，這表明這些甜味劑可能占據(jù)人T1R2VFT中的相似空間。甜味劑的濃度為阿司帕坦(15mM)、D-Trp(20mM)、蔗糖(200mM)、三氯蔗糖(3.2mM)、AceK(8mM)、糖精(3.2mM)、環(huán)己烷基氨基磺酸鹽(80mM)和S3819(25μM)。*D278就增強劑而言為至關(guān)重要的殘基，這是因為上表中的所有增強劑都顯示出對D278A突變體的激動劑活性，即它們在不存在三氯蔗糖的情況下使所述突變體受體活化。實驗3本發(fā)明化合物的化學合成實施例14-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮將N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例1a)(1.90g，6.03mmol)和NaOH(2N，8.3mL)的EtOH(25mL)溶液在100℃和氮氣下攪拌半小時。冷卻至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，先后用溫水和20％EtOH水溶液洗滌，得到最終產(chǎn)物4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮(1.11g，87％)，其為灰白色固體。M.p.＞260℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，2.26(s，3H)。MS212(MH+)。實施例1aN-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺向2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(1.52g，10.0mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)溶液中加入異硫氰酸苯甲酰酯(1.63g，10.0mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用EtOAc/己烷(1∶4)洗滌，并真空干燥過夜，得到N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，7.58-7.54(m，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，9.13(bs，1H)。MS316(MH+)。實施例24-氨基喹唑啉-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例2a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(dt，J＝1.0，8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(dt，J＝1.0，8.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.0，8.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.35(s，1H)，12.34(s，1H)。MS178(MH+)。實施例2aN-(2-氰基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基苯甲腈和異硫氰酸苯甲酰酯來制備，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.56(m，3H)，7.67(t，1H)，7.75-7.76(d，J＝5.2Hz，2H)，7.89-7.91(d，J＝7.2Hz，2H)，7.98-8.01(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.2Hz，2H)，11.90(s，1H)，12.54(s，1H)。MS282(MH+)。實施例34-氨基-5-甲基喹唑啉-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基-3-甲基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例3a)來制備，其為灰白色固體。M.p.＞250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13(b，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(t，J＝6.8Hz，1H)，8.50(b，1H)，12.26(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ23.26，109.86，114.37，127.16，134.31，136.97，143.57，160.58，179.67。MS192(MH+)。實施例3aN-(2-氰基-3-甲基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-6-甲基苯甲腈和異硫氰酸苯甲酰酯來制備，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(m，1H)，7.52-7.69(m，5H)，7.98-8.01(m，2H)，11.99(s，1H)，12.54(s，1H)。MS296(MH+)。實施例44-氨基-5，6二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮將N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例4a)(44.35g，148.1mmol)和NaOH(2N，204mL)的EtOH(400mL)溶液在100℃和氮氣下攪拌4小時。對澄清的反應溶液進行過濾，并使濾液冷卻至室溫，然后在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH(約120mL)中和。攪拌(0℃至室溫)過夜后，過濾收集所得到的沉淀物，用溫水(60-70℃，150mL×4)和20％EtOH水溶液(200mL×2)洗滌，然后在50℃真空干燥過夜，得到最終產(chǎn)物4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27.7g，96％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(brs，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)。MS196(MH+)。實施例4aN-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺向2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(實施例4b)(25g，164.5mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(600mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(24.2g，164.5mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL×3)洗滌，并在40℃真空干燥3小時，得到N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(44.35g，90％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.24(s，3H)，7.52-7.56(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，8.01-8.03(m，2H)，11.57(brs，1H)，12.05(brs，1H)。MS300(MH+)。實施例4b2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈在0℃向丁酮(162.0mL，1.8mol)、硫(57.99g，1.8mol)和丙二腈(119.49g，1.8mol)的無水乙醇(1.2L)溶液中加入三乙胺(251.4mL，1.8mol)。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在80℃加熱70分鐘。冷卻至室溫后，減壓除去乙醇(920mL)，并加入NaCl水溶液(30％，750mL)。將所得到的混合物攪拌10分鐘，并用乙醚(1L)萃取。水層進一步用乙醚(500mL)萃取，并過濾除去不溶性固體，之后分離有機層，并與第一次的乙醚萃取物合并。合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷(300mL)中攪拌2小時，并收集固體。從冷卻至-78℃的二氯甲烷溶液中分離到更多的固體。將合并的固體產(chǎn)物在二氯甲烷(600mL)中回流10分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘，并冷卻至-78℃。過濾收集所得到的沉淀物，得到粗產(chǎn)物(115g)。濃縮濾液，并對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷)純化，得到固體，將其與先前的粗產(chǎn)物合并。所得到的殘余物通過硅膠快速色譜(二氯甲烷)來純化，得到2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(105g，38％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93(d，J＝1.2Hz，3H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)，3.33(s，2H)。MS153(MH+)。實施例54-氨基-5，6-亞丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例5a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，4H)，2.62(m，2H)，2.74(m，2H)。MS238(MH+)。實施例5aN-(3-氰基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)-苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲腈(實施例5b)和異硫氰酸苯甲酰酯來制備，其為淺黃色固體。MS342(MH+)。實施例5b2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲腈使環(huán)己酮(1.96g，20.0mmol)、丙二腈(1.32g，20.0mmol)、硫(640mg，20.0mmol)和三乙胺(2.03g，20mmol)的EtOH(50mL)溶液在氮氣下回流6h。減壓除去溶劑，并將殘余物在EtOAc和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用EtOAc/己烷(2∶3)洗脫)來純化，得到標題產(chǎn)物，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.79(m，4H)，2.50(m，4H)，4.59(s，2H)。MS179(MH+)。實施例64-氨基-5--甲基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基-3-甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例6a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.04(s，3H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(t，J＝7.2Hz，1H)。MS176(MH+)。實施例6aN-(2-氰基-3-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-6-甲基苯甲腈和異氰酸(苯甲酰基)來制備酯，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.68(m，5H)，8.02-8.08(m，2H)，11.32(s，1H)，11.46(s，1H)。MS280(MH+)。實施例74-氨基-6-乙基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基-5-乙基-4-甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例7a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7.6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.60-2.67(q，J＝7.6Hz，2H)。MS210(MH+)。實施例7aN-(3-氰基-5-乙基-4-甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-甲腈(實施例7b)和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為淺黃色固體。MS314(MH+)。實施例7b2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-甲腈如實施例5b中那樣從戊-2-酮、丙二腈和硫來制備，其為黃色固體。MS167(MH+)。實施例84-氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例8a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，6.97(s，1H)，7.50(s，1H)。MS182(MH+)。實施例8aN-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36(d，J＝1.2Hz，3H)，6.89(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，11.60(brs，1H)，12.08(bs，1H)。MS286(MH+)。實施例94-氨基-6-(羥基甲基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基-5-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-2-基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例9a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.54-4.55(d，J＝5.2Hz，2H)，5.54(t，1H)。MS228(MH+)。實施例9aN-(3-氰基-5-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)-苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-5-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-甲腈(實施例9b)和異硫氰酸苯甲酰酯來制備，其為黃色固體。MS332(MH+)。實施例9b2-氨基-5-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-甲腈如實施例5b中那樣從4-羥基丁-2-酮、丙二腈和硫來制備，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(s，3H)，4.30-4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，5.10(t，1H)，7.00(s，2H)。實施例104-氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基環(huán)己-1-烯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例10a)來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.65(m，4H)，2.13(m，2H)，2.38(m，2H)，6.93(s，1H)，7.56(s，1H)，11.84(s，1H)。MS182(MH+)。實施例10aN-(2-氰基環(huán)己-1-烯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基環(huán)己-1-烯基甲腈(實施例10b)和異硫氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色固體。MS286(MH+)。實施例10b2-氨基環(huán)己-1-烯基甲腈將攪拌的1，7-庚二腈(24.44g，0.2mol)和叔丁醇鉀(t-BuOK)(22.44g，0.2mol)的混合物在80℃和氮氣下加熱3h。然后，使混合物冷卻下來至室溫，并在此溫度放置過夜。殘余物用水處理，并用乙醚(2×)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過在MeOH中重結(jié)晶來純化，得到標題化合物，其為白色固體(18.2g，75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.71(m，4H)，2.12-2.20(m，4H)，4.23(bs，2H)。MS123(MH+)。實施例114-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例11a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.97(s，J＝5.2Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(s，2H)，11.38(bs，1H)。MS168(MH+)。實施例11aN-(3-氰基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基噻吩-3-甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.19(m，2H)，7.55(t，J＝8.0Hz，2H)，7.70-7.66(m，1H)，8.04-8.02(m，2H)，11.62(bs，1H)，12.18(bs，1H)。MS272(MH+)。實施例124-氨基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例12a)來制備，其為白色固體(156mg，41％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12-7.20(m，2H)，7.59-7.63(m，1H)，8.08-8.10(d，1H)，8.60(b，2H)，11.2(b，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ108.72，115.98，122.32，125.51，135.38，142.96，154.96，163.51。MS162(MH+)。實施例12aN-(2-氰基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色粉末(661mg，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.29(t，1H)，7.52-7.56(t，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.82-7.85(dd，1H)，8.02-8.04(m，2H)，8.22-8.24(d，1H)。MS266(MH+)。實施例134-氨基-6-甲氧基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例13a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，3.78(s，3H)，2.74(s，2H)。MS212(MH+)。實施例13aN-(3-氰基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-3-甲腈(實施例13b)和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，3.86(s，3H)，7.54(t，J＝7.2Hz，2H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，8.01-8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，11.60(s，1H)，12.03(s，1H)。MS316(MH+)。實施例13b2-氨基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-3-甲腈如實施例5b中那樣從1-甲氧基丙-2-酮、丙二腈和硫來制備，其為棕色固體。MS169(MH+)。實施例144-氨基-6-甲基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基-4-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例14a)來制備，其為白色固體(259mg，57％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，6.99-7.05(m，1H)，7.35-7.37(d，1H)，7.72(b，2H)，7.79(s，1H)10.55(bs，1H)。MS176(MH+)。實施例14aN-(2-氰基-4-甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-5-甲基苯甲腈(實施例14b)來制備，其為白色粉末(724mg，46％)。MS280(MH+)。實施例14b2-氨基-5-甲基苯甲腈將5-甲基-2-硝基苯甲腈(1.92g，11.84mmol)逐份加到攪拌的SnCl2(11.22g，59.2mmol)在濃HCl(12mL)和EtOH(12mL)中的溶液中。使用冰浴將反應溫度保持在20-30℃。然后，將反應混合物在室溫攪拌1h，并倒入冰冷的NaOH水溶液(6N，約30mL)中，從而中和至pH7。將產(chǎn)物萃取到EtOAc中，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到標題產(chǎn)物(1.56g，99％)，其為黃棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，5.79(bs，2H)，6.68-6.71(d，1H)，7.10-7.13(dd，1H)，7.15(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ20.13，93.99，116.12，118.94，125.38，132.32，135.76，150.21。MS133(MH+)。實施例154-氨基-8-甲基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基-6-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例15a)來制備，其為白色固體(60mg，56％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，6.96-7.00(t，1H)，7.37-7.38(d，1H)，7.70-7.72(b，2H)，7.80-7.82(d，1H)，9.87(bs，1H)。MS176(MH+)。實施例15aN-(2-氰基-6-甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-3-甲基苯甲腈(實施例15b)和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色粉末(186mg，67％)。MS280(MH+)。實施例15b2-氨基-3-甲基苯甲腈向2-溴-6-甲基苯胺(126μL，1mmol)的無水NMP(3mL)溶液中加入CuCN(197mg，2.2mmol)。在微波中將混合物在220℃照射40分鐘，冷卻至室溫，并倒入氨(50％w/v，10mL)和冰的混合物中。將混合物攪拌30分鐘，并且產(chǎn)物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。粗物質(zhì)用硅膠(50％EtOAc/己烷)進行純化，得到棕色油狀物，其在靜置時結(jié)晶(128mg，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，5.68(bs，2H)，6.51-6.55(t，1H)，7.17-7.19(d，1H)，7.22-7.24(dd，1H)。MS133(MH+)。實施例164-氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(5-氰基嘧啶-4-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例16a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.92(s，1H)，9.24(s，2H)，11.50(b，1H)。MS164(MH+)。實施例16aN-(5-氰基嘧啶-4-基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例1a中那樣從4-氨基嘧啶-5-甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為灰白色粉末。MS268(MH+)。實施例174-氨基-7-甲基喹唑啉-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(實施例17a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.93(d，.J＝8.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)，12.26(s，1H)。MS192(MH+)。實施例17aN-(2-氰基-5-甲基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-4-甲基苯甲腈和異硫氰酸苯甲酰酯來制備，其為淡黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98-8.01(m，2H)，11.88(s，1H)，12.49(s，1H)。MS296(MH+)。實施例184-氨基-5，6-二甲基呋喃并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例18a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，2.20(s，3H)。MS180(MH+)。實施例18aN-(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺以與實施例1a相似的方式從2-氨基-4，5-二甲基呋喃-3-甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為灰白色固體。MS284(MH+)。實施例194-氨基-7-甲基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-(2-氰基-5-甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例19a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，7.37(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)。MS176(MH+)。實施例19aN-(2-氰基-5-甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-4-甲基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10-7.13(m，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，2H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02-8.04(m，2H)，8.07(s，1H)，11.32(s，1H)，11.44(s，1H)。MS280(MH+)。實施例204-氨基-1-芐基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮如實施例1中那樣從N-(芐基(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基)氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例20a)來制備。MS302(MH+)。實施例20aN-(芐基(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基)氨基硫代甲?；?-苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-(芐基氨基)-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(實施例20b)和異硫氰酸苯甲酰酯來制備。MS406(MH+)。實施例20b2-(芐基氨基)-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈向2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(151mg，1.0mmol)和苯甲醛(106mg，1mmol)在15mL4％乙酸/二氯乙烷中的溶液中加入硅基支撐的氰基硼氫化物(silicasupportedcyanoborohydride)(2.0g，2.0mmol)。將反應混合物置于微波反應器中在135℃保持5分鐘。過濾除去硅基支撐的氰基硼氫化物，并且產(chǎn)物通過制備性HPLC(使用乙腈/水作為溶劑)來純化。MS243(MH+)。實施例214-氨基-1-乙基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-((3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基)(乙基)氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例21a)來制備。MS224(MH+)。實施例21aN-((3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基)(乙基)氨甲?；?苯甲酰胺以與實施例1a相似的方式從2-(乙基氨基)-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(實施例21b)和異氰酸苯甲酰酯來制備。MS328(MH+)。實施例21b2-(乙基氨基)-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈在20mL微波小瓶中向2-(芐基氨基)-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(302mg，2.0mmol)、碳酸鉀(276mg，2.0mmol)和催化量的碘化鉀在乙腈(1mL)中的混合物中加入乙基碘(310mg，2.0mmol)。將反應小瓶置于微波反應器中在165℃保持15分鐘。將反應混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯部分用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，并且產(chǎn)物通過制備性HPLC(使用乙腈/水作為溶劑)來純化。MS181(MH+)。實施例224-氨基-1，5，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例1中那樣從N-((3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基)(甲基)氨甲?；?苯甲酰胺(實施例22a)來制備。MS210(MH+)。實施例22aN-((3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基)(甲基)氨甲?；?-苯甲酰胺如實施例1a中那樣從4，5-二甲基-2-(甲基氨基)噻吩-3-甲腈(實施例22b)和異氰酸苯甲酰酯來制備。MS314(MH+)。實施例22b4，5-二甲基-2-(甲基氨基)噻吩-3-甲腈如實施例21b中那樣從2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈和甲基碘來制備。實施例231H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物將攪拌的2-氰基苯胺(236mg，2.0mmol)、硫酰胺(192mg，2.0mmol)和DBU(304mg，2.0mmol)的混合物在160℃和氮氣下加熱3天。冷卻至室溫后，反應混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取3次。真空除去水層，并且殘余物通過硅膠色譜(用10％MeOH/二氯甲烷洗脫)來純化，得到標題化合物，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.12(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.56(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)。MS198(MH+)。實施例245-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物N-(2-氰基-3-甲基苯基)硫酰胺(實施例24a)(211mg，1.0mmol)的EtOH溶液用NaOH(2.0N，1.0mL，2.0mmol)處理，然后將所得到的溶液加熱至100℃，并在此溫度攪拌0.5h。冷卻至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，用溫水和20％EtOH水溶液洗滌，得到標題產(chǎn)物5-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，6.85-6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.76(s，1H)。MS212(MH+)。實施例24aN-(2-氰基-3-甲基苯基)硫酰胺使2-氨基-6-甲基苯甲腈(1.32g，10mmol)和硫酰胺(4.81g，50mmol)的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液在氮氣下回流3天。使反應混合物冷卻下來至室溫后，過濾沉淀物，并用二氧雜環(huán)己烷洗滌。對濾液進行減壓濃縮，并且殘余物通過硅膠色譜(用EtOAc/己烷(3∶7)洗脫)來純化，得到標題化合物，其為淡白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)，7.19-7.21(m，3Ht)，7.39-7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，9.41(s，1H)。實施例255，6-二甲基-2-(甲基硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺在室溫和氮氣下向N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲?；?-苯甲酰胺(實施例1a)(1.33g，4.22mmol)的乙醇(25mL)混懸液中加入NaOH(2.0N，5.8mL)。在100℃和氮氣下攪拌0.5h后，將反應混合物在冰浴中冷卻，并滴加MeI(0.8mL)。再攪拌0.5h后，過濾收集所得到的沉淀物，用水和20％EtOH/H2O沖洗，并真空干燥，得到標題化合物(840mg，89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，2.34(s，3H)，2.42(s，3H)，6.93(bs，2H)。MS226(MH+)。實施例262-甲氧基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺以與實施例25相似的方式從N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例4a)和甲基碘來制備，收率為86％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.36(s，3H)，3.53(s，3H)，6.0(bs，2H)。MS210(MH+)。實施例275，6-二甲基-2-(甲基硫基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺如實施例25中那樣從N-(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例27a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，6.92(s，2H)。MS210(MH+)。實施例27aN-(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺如實施例1a中那樣從2-氨基-4，5-二甲基呋喃-3-甲腈和異硫氰酸苯甲酰酯來制備。MS300(MH+)。實施例287-甲基-2-(甲基硫基)喹唑啉-4-胺如實施例25中那樣從N-(2-氰基-5-甲基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例17a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，7.17(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.71(b，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)。MS206(MH+)。實施例295-甲基-2-(甲基硫基)喹唑啉-4-胺如實施例25中那樣從N-(2-氰基-3-甲基苯基氨基硫代甲?；?苯甲酰胺(實施例3a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，2.75(s，3H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)。MS206(MH+)。實施例305，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺使2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(500mg，3.29mmol)、氰基胍(276.6mg，3.29mmol)和HCl(2N，1.5mL)在水(10mL)中的混合物在氮氣下回流2h。使反應混合物冷卻至室溫，并用稀NaOH水溶液堿化至pH7約8。對水進行蒸發(fā)后，殘余物通過制備性HPLC(用乙腈和水洗脫)來純化，得到標題化合物(33mg，5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，5.85(bs，2H)，6.29(bs，2H)。MS195(MH+)。實施例312，5，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺在密封的管中將2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(200mg，1.32mmol)、乙酸銨(ammoniaacetate)(204mg，2.64mmol)和原乙酸三乙酯(2.0mL)的混合物在120℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻下來至室溫后，過濾收集沉淀物，用EtOAc沖洗，并風干，得到標題化合物(52mg，60％)，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，2.56(s，3H)，5.28(bs，2H)。MS194(MH+)。實施例325，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺如實施例31中那樣從2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈和原甲酸三乙酯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，6.85(bs，2H)，8.14(s，1H)。MS180(MH+)。實施例332-乙基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺如實施例31中那樣從2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈和原丙酸三乙酯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，6.74(bs，2H)。MS208(MH+)。實施例345，6-二甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺在密封的管中將2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(152mg，1.0mmol)、乙酸銨(308.3mg，4.0mmol)和原苯甲酸三乙酯(2.0mL)的混合物置于微波中在200℃保持20分鐘。使反應混合物冷卻至室溫后，其用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3和H2O洗滌。真空除去溶劑，并且殘余物通過制備性HPLC(用乙腈和水洗脫)來純化，得到標題化合物(80mg，31％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.48(s，3H)，5.34(bs，2H)，7.46-7.43(m，3H)，8.4-8.38(m，2H)。MS256(MH+)。實施例355，6-二甲基-2-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺如實施例34中那樣從2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈和原丁酸三乙酯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.72-1.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，6.73(bs，2H)。MS222(MH+)。實施例365，6-二甲基-2-(甲基磺酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺向5，6-二甲基-2-(甲基硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(實施例1)(200mg，0.89mmol)的DCM(25mL)混懸液中加入間氯過氧苯甲酸(767mg，4.44mmol)。在室溫攪拌過夜后，反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物通過制備性HPLC(用乙腈和水洗脫)來純化，得到標題化合物(45mg，20％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，6H)，3.27(s，3H)。MS258(MH+)。實施例375，6-二甲基-2-硫代-1，2-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基甲酸乙酯向4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮(211mg，1mmol)的DMF(5mL)混懸液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)和氯甲酸乙酯(0.143mL，1.5mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物用BiotageSP-l(用EtOAc/己烷洗脫)進行純化，得到標題化合物(154mg，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，7.25-7.21(m，2H)。MS284(MH+)。實施例382-氯喹唑啉-4-胺向2，4-二氯喹唑啉(2.0g，10mmol)的THF(10mL)溶液中加入氨(濃度為28-30％的水溶液，18mL)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。所得到的固體用EtOAc洗滌，得到標題化合物(1.3g，72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.48(m，1H)，7.6-7.58(m，1H)，7.8-7.76(m，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.32(bs，2H)。實施例392-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺如實施例38中那樣從2，4-二氯喹唑啉和甲基胺來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.98(d，J＝4.4Hz，3H)，7.53-7.49(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.78(bs，1H)。實施例402-氯-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺如實施例38中那樣從2，4-二氯喹唑啉和二甲基胺來制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(s，6H)，7.42-7.39(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)。MS208(MH+)。實施例41N2，N2，N4，N4-四甲基喹唑啉-2，4-二胺如實施例38中那樣從2，4-二氯喹唑啉和二甲基胺來制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.27-3.23(m，12H)，7.01-6.97(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)。MS217(MH+)。實施例422-肼基喹唑啉-4-胺在密封的管中將2-氯喹唑啉-4-胺(實施例38)(100mg，0.56mmol)和肼(0.09mL，2.79mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃加熱過夜。使反應混合物冷卻下來后，過濾收集所得到的沉淀物，用乙醇沖洗，并風干，得到標題化合物(84mg，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.2(bs，2H)，4.6(bs，2H)，7.0(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.61(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)。實施例432-(羥基氨基)喹唑啉-4-胺如實施例42中那樣從2-氯喹唑啉-4-胺(實施例38)和羥基胺來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.35(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，8.24-8.22(m，1H)，8.95-8.76(m，2H)。MS177(MH+)。實施例442-(甲氧基氨基)喹唑啉-4-胺如實施例42中那樣從2-氯喹唑啉-4-胺(實施例38)和甲氧基胺來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，7.48-7.44(m，1H)，7.86-7.80(m，2H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.16(s，1H)，12.39-12.08(m，1H)。MS191(MH+)。實施例45N’-(4-氨基喹唑啉-2-基)乙酰肼如實施例42中那樣從2-氯喹唑啉-4-胺(實施例38)和乙酰肼來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，3H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.44(m，3H)，8.04-7.99(m，2H)，9.63(s，1H)。MS218(MH+)。實施例464-(甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-硫酮使2-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(實施例39)(100mg，0.52mmol)、硫脲(47.5mg，0.62mmol)和甲酸(0.02mL，0.52mmol)在乙醇(5mL)中的混合物回流1.5h。冷卻至室溫后，反應混合物用稀NaOH水溶液中和。真空除去溶劑，并且殘余物通過制備性HPLC(用乙腈和水洗脫)來純化，得到標題化合物(18mg，18％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，8.0(d，J＝8.0Hz，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，12.32(s，1H)。MS192(MH+)。實施例474-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-硫酮如實施例46中那樣從2-氯-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺(實施例40)和硫脲來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.31(s，6H)，7.24-7.19(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，12.35(s，1H)。MS206(MH+)。實施例485，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮使2-氧代環(huán)己烷甲腈(615mg，5.0mmol)和脲(600mg，10.0mmol)在1.25NHCl/EtOH(20mL)中的溶液回流過夜。使其冷卻下來至0℃后，過濾收集沉淀物，用EtOH/H2O洗滌，并真空干燥過夜，得到產(chǎn)物，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.67-1.80(m，4H)，2.25-2.29(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)。MS167(MH+)。實施例495，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮如實施例48中那樣從4-氧代四氫噻吩-3-甲腈來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.74(t，J＝3.6Hz，2H)，3.96(t，J＝3.6Hz，2H)，11.06(s，1H)，11.21(s，1H)。MS171(MH+)。實施例505，6--二甲基-2-硫代-2，3-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮向4，5-二甲基-2-硫脲基噻吩-3-甲酸乙酯(實施例50a)(37mg，0.17mmol)的無水EtOH(10mL)混懸液中加入氫氧化鈉(21mg，0.52mmol)。然后，將反應混合物在室溫攪拌5分鐘，并回流10分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用10％AcOH中和，然后濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜(梯度為0-50％EtOAc/己烷)來純化，得到標題化合物(8mg)，收率為24％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，12.24(s，1H)，13.27(s，1H)。MS202(MH+)。實施例50a4，5-二甲基-2-硫脲基噻吩-3-甲酸乙酯在0℃向2-異硫氰基-4，5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(實施例50b)(1.21g，5.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氨(濃度為7M的MeOH溶液，1.12mL，7.91mmol)。然后，將反應混合物在室溫攪拌3h，用水淬滅，并用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。深橙色殘余物通過硅膠色譜(梯度為0-50％EtOAc/己烷)來純化，得到標題化合物(37.1mg，3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，8.43(s，2H)，11.38(s，1H)。MS259(MH+)。實施例50b2-異硫氰基-4，5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯在0℃歷時1h向硫光氣(5.10mL，7.64mmol)和碳酸鈣(1.05g，10.54mmol)在CHCl3/H2O(1/2(按體積計)，6mL)中的混合物中滴加2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(1.05g，5.27mmol)的CHCl3(7mL)溶液。將反應混合物在0℃攪拌2.5h，用水(3×)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到標題化合物(1.21g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，2.19(s，3H)，2.30(s，3H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)。實施例514-乙基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮向1-(4，5-二甲基-3-丙?；绶?2-基)脲(實施例51a)(15.4mg，0.068mmol)的無水EtOH(10mL)溶液中加入氫氧化鈉(8.4mg，0.20mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌30分鐘。反應混合物用10％AcOH中和，然后濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜(梯度為0-10％MeOH/二氯甲烷)來純化，得到標題化合物(2.7mg，19％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，3.06(q，J＝7.6Hz，2H)。MS209(MH+)。實施例51a1-(4，5-二甲基-3-丙?；绶?2-基)脲歷時20分鐘向三光氣(68mg，0.224mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液中滴加1-(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)丙-1-酮(實施例51b)(111mg，0.605mmol)和DIEA(0.24mL，1.344mmol)在無水二氯甲烷(3.5mL)中的混合物。將反應混合物攪拌5分鐘后，一次性加入氨(濃度為7M的MeOH溶液，0.086mL，0.605mmol)和DIEA(0.24mL，1.344mmol)在無水二氯甲烷(2mL)中的混合物。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌1h。將反應混合物濃縮至干。將殘余物溶解在EtOAc(50mL)中，然后用10％NaHSO4、5％NaHCO3和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。黃色殘余物通過硅膠色譜(梯度為0-50％EtOAc/己烷)來純化，得到標題化合物(15.4mg，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H，J＝7.2Hz)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.87(q，2H，J＝7.2Hz)，4.77(s，2H)，11.99(s，1H)。MS227(MH+)。實施例51b1-(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)丙-1-酮在室溫和氮氣下向3-氧代戊腈(971mg，10mmol)的無水EtOH(100mL)溶液中加入硫(2.57g，10mmol)、丁酮(0.91mL，10mmol)和嗎啉(0.88mL，10mmol)。然后，使反應混合物在90℃回流6h，然后在室溫和氮氣下攪拌過夜。對橙棕色反應混合物進行濃縮。殘余物用水稀釋，并用EtOAc(2×)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。純化殘余物2次首先通過硅膠色譜(梯度為0-25％EtOAc/己烷)來純化，然后通過制備性HPLC(0-90％乙腈/水)來純化，得到標題化合物(123mg，7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H，J＝7.2Hz)，2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.78(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)。MS184(MH+)。實施例524-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在室溫和氮氣下向甲基溴化鎂(濃度為3.0M的乙醚溶液，4.0mL，12.0mmol)的無水乙醚(5mL)溶液中滴加2-氨基苯甲腈(723mg，6.0mmol)的無水乙醚(5mL)溶液。使其在氮氣下回流2h后，使反應混合物冷卻下來至0℃，并滴加氯甲酸甲酯(0.7mL，9.0mmol)。加入無水THF(5mL)以溶解所得到的沉淀物。然后，使反應混合物在氮氣下回流過夜。反應混合物用1NHCl酸化，然后用5％NaHCO3水溶液中和。水混合物用EtOAc洗滌，并對水層進行濃縮。殘余物通過制備性HPLC((0-90％乙腈/水)來純化，得到標題化合物(15.2mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.79(s，3H)，7.33(d，J＝7.1Hz，1H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.75(td，J＝1.2，7.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.28.4Hz，1H)。MS161(MH+)。實施例534-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮將N-(3-氰基吡啶-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例53a)(360mg，1.35mmol)和NaOH(2N，1.85mL)的EtOH(5mL)溶液在100℃和氮氣下攪拌半小時。冷卻至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，并用溫的20％EtOH水溶液洗滌，得到最終產(chǎn)物4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(120mg，55％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(dd，J＝4.4Hz，4.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝4.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝2Hz，1.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝2Hz，1.6Hz，1H)，8.66-8.71(m，2H)，8.70(d，J＝1.2Hz，1H)。MS162(MH+)。實施例53aN-(3-氰基吡啶-2-基氨甲?；?苯甲酰胺向2-氨基-3-氰基吡啶(300mg，2.5mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(370mg，2.5mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用EtOAc/己烷(1∶4)洗滌，并真空干燥，得到N-(3-氰基吡啶-2-基氨甲?；?苯甲酰胺，其為白色固體(360mg，54％)。MS266(MH+)。實施例544-氨基-5，6-二甲基喹唑啉-2(1H)-二酮如實施例53中那樣從N-(2-氰基-3，4-二甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例54a)來制備，其為白色固體(90mg，66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.54(s，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，10.51(s，1H)。MS189(MH+)。實施例54aN-(2-氰基-3，4-二甲基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從6-氨基-2，3-二甲基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為灰白色固體(210mg，72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，7.48(d，J＝6.4Hz，2H)，7.53(t，J＝8Hz，7.6Hz，2H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)，11.29(s，1H)，11.37(s，1H)。MS293(MH+)。實施例554-氨基-7-甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例53中那樣從N-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例55a)來制備，其為白色固體(24mg，37％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，6.63(d，J＝4Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4Hz，2.8Hz，1H)，7.67(br，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，10.61(s，1H)。MS191(MH+)。實施例55aN-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從2-氨基-4-甲氧基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色固體(99mg，45％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.87(dd，J＝2.5Hz，2.4Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，2H)，7.66(t，J＝1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，2H)，11.35(s，1H)，11.52(s，1H)。MS295(MH+)。實施例564-氨基-5-甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例53中那樣從N-(2-氰基-3-甲氧基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例56a)來制備，其為淺黃色固體(35mg，51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，6.67(dd，J＝7.6Hz，8.4Hz，2H)，7.45(t，J＝8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.93-7.97(br，1H)，10.69(s，1H)。MS191(MH+)。實施例56aN-(2-氰基-3-甲氧基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從2-氨基-6-甲氧基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為淺橙色固體(118mg，41％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8hz，2H)，7.64(t，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝5.6Hz，2H)，11.35(s，1H)，11.51(s，1H)。MS295(MH+)。實施例574-氨基-5-羥基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例53中那樣從N-(2-氰基-3-羥基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例57a)來制備，其為綠色固體(50mg，53％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.8Hz，1H)，9.47(s，1H)，9.68(s，1H)，11.84(s，1H)。MS177(MH+)。實施例57aN-(2-氰基-3-羥基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從2-氨基-6-羥基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為灰白色固體(166mg，46％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，2H)，7.66-7.73(m，2H)，8.04-8.06(d，J＝8Hz，2H)，11.24(s，1H)，11.30(s，1H)，11.42(s，1H)。MS281(MH+)。實施例584-氨基-7-羥基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例53中那樣從N-(2-氰基-5-羥基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例58a)來制備，其為淺灰色固體(104mg，41％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.51(s，2H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69-7.72(br，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，2H)，10.57(br，1H)。MS177(MH+)。實施例58aN-(2-氰基-5-羥基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從2-氨基-4-羥基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，不同的是在丙酮中而不是在1，4-二氧雜環(huán)己烷中進行回流，其為黃色固體(399mg，94％)。MS281(MH+)。實施例594-氨基-8-甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例53中那樣從N-(2-氰基-6-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例59a)來制備，其為深白色固體(75mg，39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(br，2H)，9.73(s，1H)。MS191(MH+)。實施例59aN-(2-氰基-6-甲氧基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從2-氨基-3-甲氧基苯甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為淺橙色固體(280mg，95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.42(t，J＝3.2Hz，2H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，2H)，7.66(t，J＝7.6Hz，m)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，10.55(s，1H)，11.32(s，1H)。MS295(MH+)。實施例608-氨基-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6(5H)-酮如實施例53中那樣從N-(6-氰基苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例60a)來制備，其為淺黃色固體(80mg，77％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.24(s，2H)，6.74(s，1H)，7.75(s，1H)，9.36(d，J＝10.4Hz，1H)，9.80(d，J＝7.2Hz，1H)，12.01(s，1H)。MS205(MH+)。實施例60aN-(6-氰基苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例53a中那樣從6-氨基苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為黃色固體(157mg，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.19(s，2H)，7.42(s，1H)，7.54(t，J＝8Hz，2H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，2H)，11.32(d，J＝12.8Hz，2H)。MS309(MH+)。實施例614-(甲氧基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮在0℃向2，4-二氯喹唑啉(995mg，5.0mmol)的無水EtOH(100mL)混懸液中一次性加入甲氧基胺鹽酸鹽(569mg，5.5mmol)和NaOH(227mg，5.5mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后置于4℃的冰箱中且保持72h。結(jié)束后，對反應混合物進行濃縮，將殘余物溶解在EtOAc中，并用飽和NaHCO3(1×)和鹽水(1×)洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC(10-90％CH3CN/H2O)來純化，得到4-(甲氧基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(556mg，36％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.1，7.0，1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，10.13(brs，1H)，10.89(brs，1H)。MS192.2(MH+)。實施例624-乙氧基喹唑啉-2(1H)-酮實施例61的粗反應混合物通過制備性HPLC(10-90％CH3CN/H2O)來純化，也得到4-乙氧基喹唑啉-2(1H)-酮(90mg，9％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34(ddd，J＝8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.5，7.0，1.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，12.25(brs，1H)。MS191.1(MH+)。實施例634-氨基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸向4-氨基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(實施例64a)(10.7g，38.03mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL，324.5mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。過濾收集所沉淀的固體，并用CH2Cl2洗滌，得到4-氨基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(6.98g，82％)，其為淺棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.78(s，3H)。MS226.0(MH+)。實施例644-氨基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯向5-(3-苯甲?；寤?-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(實施例64a)(18g，60.52mmol)的EtOH(200mL)混懸液中加入NaOH(75mL，2N)?；鞈乙鹤兊贸吻澹⒒旌衔锛訜嶂粱亓髑冶３?0分鐘。冷卻至室溫后，對反應混合物進行過濾，并使濾液在冰/水浴中冷卻至0℃。溶液用10％乙酸中和。過濾收集所沉淀的固體，并在80℃和N2下在EtOH中加熱20分鐘。冷卻至室溫后，過濾收集產(chǎn)物，并用10％EtOH/H2O洗滌，得到4-氨基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(10.73g，63％)，其為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，9H)，2.73(s，3H)，3.18(s，2H)。MS282.2(MH+)。實施例64a5-(3-苯甲?；寤?-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯向5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(實施例64b)(16g，67.14mmol)的二氧雜環(huán)己烷(200mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(10g，67.14mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，結(jié)束后用EtOAc稀釋，用NaHCO3、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到5-(3-苯甲?；寤?-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(21.78g，84％)，其為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54(s，9H)，3.58(s，3H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，12.25(brs，1H)。實施例64b5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯向3-氧代丁酸叔丁酯(30mL，183.94mmol)的無水EtOH(360mL)溶液中加入元素硫(elementalsulfur)(5.90g，183.94mmol)、丙二腈(12.16g，183.94mmol)和三乙胺(25.6mL，183.94mmol)。將反應混合物加熱至80℃，并攪拌2h。冷卻至室溫后，對混合物進行減壓濃縮。將所得到的殘余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(20％EtOAc/己烷)來純化，得到5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(31.2g，73％)，其為棕色固體。實施例654-氨基喹啉-2(1H)-酮在沒有溶劑的情況下(neat)將4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸(實施例64)(0.030g，0.15mmol)在295℃加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，得到4-氨基喹啉-2(1H)-酮(0.023g，99％)，其為淺黃色固體。M.p.＞250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.42(s，1H)，6.55(s，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，10.71(s，1H)。MS161(MH+)。實施例664-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸將4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯(實施例66a)(0.6g，2.04mmol)溶解在DMF(8mL)中，并在氫氣氣球下在10％Pd/C(0.15g)的存在下在70℃加熱1小時。濾出Pd/C，用二氯甲烷洗滌，并真空除去溶劑。將殘余物溶解/懸浮在NaOH(2M，40mL)中，在室溫攪拌30分鐘，并且溶液用二氯甲烷洗滌。使水層冷卻至0℃，并用2MHCl酸化至pH1。收集所得到的沉淀物，并用二氯甲烷洗滌，得到4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸(0.050g，12％)，其為淺黃色固體。M.p.＞250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(m，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(s，1H)，9.87(s，1H)，11.95(s，1H)。MS205(MH+)。實施例66a4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯將4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯(實施例66b)(0.55g，1.75mmol)溶解在DMF(8mL)中，并加入4-甲氧基芐基胺(0.56mL，4.31mmol)。將反應混合物在115℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，并倒入冰水中。將所得到的沉淀物溶解在10mLTFA中，并在室溫攪拌15分鐘，然后將混合物倒入冰水中。收集所得到的沉淀物，溶解在二氯甲烷中，用MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到粗4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯(600mg)，其無需進一步純化而按原樣使用。MS295(MH+)。實施例66b4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯在-20℃和氮氣下將丙二酸二芐酯(7.75mL，31.6mmol)緩慢加到60％氫化鈉/礦物油(1.41g，35.3mmol)的無水DMF(100mL)混懸液中。在室溫攪拌30分鐘后，加入靛紅酸酐(isatoicanhydride)(5.0g，30.7mmol)，并將反應混合物在120℃加熱1小時。然后，使反應混合物冷卻至-50℃，并緩慢加入草酰氯(10.7mL，123mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然后在0℃倒入NaCl水溶液(10％，750mL)中，并濾出所得到的沉淀物。將沉淀物溶解在二氯甲烷中，用MgSO4干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)。將乙醚加到殘余物中，并收集所得到的固體，得到4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯(3.56g，收率為37％)，其無須進一步純化即使用。MS314(MH+)。實施例674-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯在-10℃和氮氣下將丙二酸二乙酯(11.4mL，75.1mmol)緩慢加到60％氫化鈉/礦物油(3.09g，77.3mmol)的無水DMF(100mL)混懸液中。在室溫攪拌30分鐘后，加入靛紅酸酐(12.0g，73.6mmol)，并將反應混合物在115℃加熱2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(1.4L)中，并用2MHCl酸化至pH4。收集所得到的沉淀物，然后溶解/懸浮在二氯甲烷(450mL)中。濾出二氯甲烷溶液，然后蒸發(fā)，得到殘余物，將其與乙醚(150mL)一起劇烈研磨1小時。收集固體，得到4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(3.63g，21％)，其為白色固體。M.p.190℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.93(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，11.51(s，1H)，13.40(s，1H)。MS234(MH+)。實施例684-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯將4-(4-甲氧基芐基氨基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(實施例68a)(0.841g，2.49mmol)溶解在TFA(5mL)中，并在室溫攪拌30分鐘。減壓除去TFA，并將殘余物溶解在二氯甲烷中，然后通過加入過量的乙醚而沉淀出來。過濾收集所得到的固體，懸浮在二氯甲烷中，并用濃碳酸氫鈉洗滌。收集固體，得到4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(0.230g，42％)，其為白色固體。M.p.236℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(bs，2H)，10.88(bs，1H)。MS219(MH+)。實施例68a4-(4-甲氧基芐基氨基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯將4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(實施例69)(0.928g，3.91mmol)溶解在DMF(6mL)中，并加入4-甲氧基芐基胺(1.14mL，8.78mmol)。將反應混合物在90℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，并倒入攪拌的50mL己烷和100mL冰水的混合物中。過濾收集所得到的沉淀物，并進一步在硅膠(0％至20％MeOH/二氯甲烷)上進行色譜純化，得到4-(4-甲氧基芐基氨基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯，其為灰白色固體(0.841g，64％)。MS339(MH+)。實施例694-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯在-10℃和氮氣下將丙二酸二甲酯(2.2mL，19.2mmol)緩慢加到60％氫化鈉/礦物油(0.81g，20.3mmol)的無水DMF(100mL)混懸液中。在室溫攪拌30分鐘后，加入靛紅酸酐(3.0g，18.4mmol)，并將反應混合物在115℃加熱2.5小時。然后，使反應混合物冷卻至-40℃，并緩慢加入草酰氯(6mL，68.8mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘，然后在0℃倒入1200mL10％NaCl中。過濾收集所得到的沉淀物，得到粗4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(1.40g，32％)，其無須進一步純化即使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.39(m，2H)，7.70(m，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，12.49(s，1H)。MS238(MH+)。實施例704-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯在-10℃和氮氣下將丙二酸二甲酯(2.2mL，19.2mmol)緩慢加到60％氫化鈉/礦物油(0.81g，20.3mmol)的無水DMF(50mL)混懸液中。在室溫攪拌30分鐘后，加入靛紅酸酐(3.0g，18.4mmol)，并將反應混合物在115℃加熱2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(500mL)中，并用2MHCl酸化至pH2。過濾收集所得到的沉淀物，得到粗4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(2.89g，72％)，其無須進一步純化即使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.23(m，2H)，7.63(m，1H)，7.94(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，11.55(s，1H)，13.33(s，1H)。MS220(MH+)。實施例714-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲腈將4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲腈(實施例72)(0.66g，3.23mmol)懸浮在DMF(7mL)中，并加入4-甲氧基芐基胺(0.94mL，7.26mmol)。將反應混合物在100℃加熱1小時，并真空除去DMF。將殘余物溶解在TFA(6mL)中，在室溫攪拌30分鐘，并加入二氯甲烷(10mL)。收集所形成的固體產(chǎn)物，懸浮在水中，并將溶液攪拌過夜。過濾收集固體，得到4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲腈(0.150g，25％)，其為白色固體。M.p.＞250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(m，2H)，7.57(m，1H)，7.88(bs，2H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，11.23(s，1H)。MS186(MH+)。實施例724-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲腈在乙酸(20mL)中將2，4-二氯喹啉-3-甲腈(實施例72a)(0.95g，4.26mmol)和乙酸銨(0.36g，4.67mmol)在140℃加熱4小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰水(400mL)中，并過濾收集所得到的沉淀物，得到4-氯-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲腈(0.668g，77％)，其為淺黃色固體。M.p.＞250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(m，2H)，7.79(m，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，12.72(s，1H)。MS205(MH+)。實施例72a2，4-二氯喹啉-3-甲腈將N-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(實施例73)(1.18g，4.12mmol)溶解在磷酰氯(15mL)中，并緩慢加入三乙胺(1.72mL，12.4mmol)。將反應混合物在120℃加熱7小時，然后冷卻至室溫，并小心地倒入冰水(300mL)中。過濾收集所得到的沉淀物，得到2，4-二氯喹啉-3-甲腈(0.848g，92％)，其無須進一步純化即使用。MS223(MH+)。實施例73N-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺將4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(實施例70)(2.70g，12.3mmol)懸浮在甲苯(27mL)中，并加入環(huán)己基胺(1.40g，14.1mmol)。將反應混合物在115℃加熱5小時，然后冷卻至室溫。加入乙醚(50mL)，并過濾收集所得到的沉淀物，得到N-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(1.22g，35％)，其為灰白色固體。M.p.221℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(m，4H)，1.55(m，1H)，1.68(m，2H)，1.88(m，2H)，3.86(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，10.35(d，J＝7.6Hz，1H)，11.83(bs，1H)。MS287(MH+)。實施例744-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺將N，N-二(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基芐基氨基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(實施例74a)(2.0g，3.55mmol)溶解在TFA(15mL)中，并將溶液在室溫攪拌6小時。真空除去TFA，并將所得到的固體在水中攪拌過夜，然后過濾收集，得到1.8克粗最終產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(m，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，2H)，9.83(d，J＝4.8Hz，1H)，10.85(bs，1H)，11.12(s，1H)。MS204(MH+)。實施例74aN，N-二(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基芐基氨基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺將4-氯-N，N-二(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(實施例74b)(4.25g，9.18mmol)溶解在DMF(20mL)中，并加入4-甲氧基芐基胺(2.68mL，20.6mmol)。將反應混合物在100℃加熱1.5小時，然后冷卻至室溫，并倒入冰水(300mL)中。過濾收集所得到的沉淀物，并進一步在硅膠(0％至20％MeOH/二氯甲烷)上進行色譜純化，得到粗N，N-二(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基芐基氨基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(3.65g，71％)，其無須進一步純化即使用。MS564(MH+)。實施例74b4-氯-N，N-二(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺將三乙胺(5.73mL，41.2mmol)加到磷酰氯(60mL)中，接著加入4-羥基-N，N-二(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(實施例74c)(6.11g，13.7mmol)。將反應混合物在65℃加熱4小時，然后冷卻至室溫，并小心地倒入冰水(1200mL)中。溶液用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并有機層，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(18mL)中，并倒入200mL30％己烷/乙醚中。過濾收集所得到的沉淀物，得到粗4-氯-N，N-二(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(4.25g，67％)，其無須進一步純化即使用。MS463(MH+)。實施例74c4-羥基-N，N-二(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺將4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例67)(3.58g，15.4mmol)和二(4-甲氧基芐基)胺(4.54g，17.6mmol)懸浮在甲苯(36mL)中，并在115℃加熱5小時，然后冷卻至室溫。加入乙醚(50mL)，并過濾收集所得到的沉淀物，得到粗4-羥基-N，N-二(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(6.45g，95％)，其無須進一步純化即使用。實施例754-氨基-6，7-二氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-酮將N-(2-氰基環(huán)戊-1-烯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例75a)(500mg，1.96mmol)和NaOH(2N，2.7mL)的EtOH(20mL)溶液在100℃和氮氣下攪拌2小時。冷卻至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，先后用溫水和20％EtOH水溶液洗滌，得到最終產(chǎn)物4-氨基-6，7-二氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-酮(200mg，68％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10。57(brs，1H)，6.93(brs，1H)，6.65(brs，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，1.96-1.89(m，2H)。MS152(MH+)。實施例75aN-(2-氰基環(huán)戊-1-烯基氨甲?；?苯甲酰胺向2-氨基環(huán)戊-1-烯基甲腈(400mg，3.7mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(545g，3.7mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷洗滌，并干燥，得到N-(2-氰基環(huán)戊-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺(720mg，76％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.33(s，1H)，11.22(brs，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.54-7.51(m，2H)，3.04-3.0(m，2H)，2.51-2.47(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)。MS256(MH+)。實施例764-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-環(huán)庚并[d]嘧啶-2(5H)-酮如實施例75中那樣從(Z)-N-(2-氰基環(huán)庚-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例76a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(brs，1H)，6.72(brs，2H)，2.49-2.46(m，2H)，2.38-2.36(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)。MS180(MH+)。實施例76a(Z)-N-(2-氰基環(huán)庚-1-烯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例75a中那樣從(Z)-2-氨基環(huán)庚-1-烯基甲腈和異氰酸苯甲酰酯來制備，其為白色固體。MS284(MH+)。實施例776-氟-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物將N-(2-氰基-4-氟苯基)硫酰胺(實施例77a)(211mg，1.0mmol)的EtOH(1mL)溶液用NaOH(2.0N，1.0mL，2.0mmol)處理，并將所得到的溶液加熱至100℃且保持0.5h。使其冷卻下來至室溫后，溶液用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，用水洗滌，得到6-氟-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.01-7.05(dd，J＝8.8Hz，5.2Hz，1H)，7.45-7.5(m，1H)，7.80-7.83(dd，J＝9.6Hz，2.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，11.03(s，1H)。實施例77aN-(2-氰基-4-氟苯基)硫酰胺將2-氨基-5-氟苯甲腈(136mg，1mmol)和氨磺酰氯(114mg，1mmol)的DMA(2mL)溶液在室溫攪拌2小時。反應混合物通過VarianHPLC(10％乙腈/水)來純化，得到N-(2-氰基-4-氟苯基)硫酰胺，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.18(m，2H)，7.56-7.60(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，2H)，9.44(s，1H)。實施例786-氯-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-氯苯基)硫酰胺(實施例78a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.62(dd，J＝8.8Hz，4Hz，1H)，8.05-8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27-8.33(d，J＝25Hz，1H)，11.19(s，1H)。實施例78aN-(2-氰基-4-氯苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-5-氯苯甲腈和氨磺酰氯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.3(S，2H)，7.54-7.56(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74-7.77(dd，J＝8.4Hz，2Hz，1H)，9.67(s，1H)。實施例795-氯-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-3-氯苯基)硫酰胺(實施例79a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-7.03(m，1H)，7.20-7.23(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.75(s，1H)，8.61(s，1H)，11.22(s，1H)。實施例79aN-(2-氰基-3-氯苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-6-氯苯甲腈和氨磺酰氯來制備。實施例805-氟-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-3-氟苯基)硫酰胺(實施例80a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.84-6.97(m，2H)，7.53-7.57(m，1H)，7.59(s，1H)，8.42(s，1H)，11.29(s，1H)。實施例80aN-(2-氰基-3-氟苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-6-氟苯甲腈和氨磺酰氯來制備。實施例816，7-二甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基)硫酰胺(實施例81a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75-3.79(d，J＝14.4，6H)，6.48(s，1H)，7.38(s，1H)，7.89(b，1H)，8.04(b，1H)，0.64(s，1H)。實施例81aN-(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈和氨磺酰氯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.77-3.80(d，J＝14.8，6H)，7.05(s，1H)，7.06(s，1H)，7.29(s，1H)，9.15(s，1H)。實施例827-三氟甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-5-三氟甲基苯基)硫酰胺(實施例82a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(s，1H)，7.43-7.45(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，8.14-8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41-8.52(b，2H)，11.40(s，1H)。實施例82aN-(2-氰基-5-三氟甲基苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和氨磺酰氯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.74-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-8.03(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，10.16(b，1H)。實施例836-苯基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-苯基苯基)硫酰胺(實施例83a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72-6.70(d，J＝8Hz1H)，6.97-7.0(m，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.50-7.53(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.83(b，1H)，7.87(s，1H)，8.07(b，1H)10.75(s，1H)。實施例83aN-(2-氰基-4-苯基苯基)硫酰胺在2mL微波小瓶中將苯基硼酸(75mg，0.6mmol)、N-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺(實施例83b)(137mg，0.5mmol)和碳酸鉀(400mg，1.5mmol)溶解在DME/水混合物(1.5mL，DME/水4∶1)中。通過歷時5分鐘將氮氣鼓泡到反應溶液中來對溶液脫氣，并加入四(三苯基膦)鈀(25mg，0.025mmol)。將反應混合物置于微波反應器中在150℃保持5分鐘。將粗反應混合物溶解在水中，并用乙酸乙酯洗滌。對水溶液進行真空蒸發(fā)，得到N-(2-氰基-4-苯基苯基)硫酰胺。實施例83bN-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-5-溴苯甲腈和氨磺酰氯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，2H)，7.48-7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.85-7.88(dd，J＝9.3Hz，1.2Hz，1H)，8.05-8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，9.67(s，1H)。實施例846-((E)-丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-((E)-丙-1-烯基)苯基)硫酰胺(實施例84a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.82(d，J＝5.6Hz，3H)，6.29-6.25(m，2H)，6.85-6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5-7.53(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.96(b，2H)，10.95(b，1H)。實施例84aN-(2-氰基-4-((E)-丙-1-烯基)苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從N-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺(實施例83b)和(E)-丙-1-烯基硼酸來制備。實施例856-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基)硫酰胺(實施例85a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.8-1.85(dd，J＝22.4Hz，1.2Hz，6H)，6.18(s，1H)，6.84-6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.78(b，2H)，10.91(b，1H)。實施例85aN-(2-氰基-4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從N-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺(實施例83b)和2-甲基丙-1-烯基硼酸來制備。實施例866-三氟甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-三氟甲基苯基)硫酰胺(實施例86a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.88(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，8.37-8.39(d，J＝9.6Hz，1H)，8.52(b，2H)，11.56(s，1H)。實施例86aN-(2-氰基-4-三氟甲基苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(實施例86b)和氨磺酰氯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，2H)，7.74-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-8.03(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，8.23-8.233(d，J＝1.2Hz，1H)，10.16(b，1H)。實施例86b2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈在20mL微波小瓶中將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(238mg，1mmol)和氰化亞銅(coppercyanide)(90mg，1mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(10mL)中。將反應混合物置于微波反應器中在200℃保持5分鐘。將粗物質(zhì)溶解在乙酸乙酯中，并過濾除去沉淀物。澄清的溶液用水洗滌。收集有機層，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物通過VariaHPLC(10％乙腈/水)來純化，得到標題化合物。實施例876-異丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-異丙基苯基)硫酰胺(實施例87a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.2(d，J＝6.4Hz，6H)，2.85(m，1H)，6.91-6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.45(dd，J＝8.8Hz，2Hz，1H)，7.768-7.773(d，J＝2Hz，1H)，8.13(b，2H)，10.8(s，1H)。實施例87aN-(2-氰基-4-異丙基苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-5-異丙基苯甲腈(實施例87b)和氨磺酰氯來制備。實施例87b2-氨基-5-異丙基苯甲腈如實施例86b中那樣從2-溴-4-異丙基苯胺來制備。實施例886-叔丁基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-叔丁基苯基)硫酰胺(實施例88a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，6.92-6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.61(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.84-7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(b，1H)，8.33(b，1H)，10.8(s，1H)。實施例88aN-(2-氰基-4-叔丁基苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-5-叔丁基苯甲腈(實施例88b)和氨磺酰氯來制備。實施例88b2-氨基-5-叔丁基苯甲腈如實施例86b中那樣從2-溴-4-叔丁基苯胺來制備。實施例896-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例77中那樣從N-(2-氰基-4-甲基苯基)硫酰胺(實施例89a)來制備。MS212(MH+)。實施例89aN-(2-氰基-4-甲基苯基)硫酰胺如實施例77a中那樣從2-氨基-5-甲基苯甲腈(實施例14b)和氨磺酰氯來制備。實施例90N5-異丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物將2-氨磺酰基氨基-6-(異丙基氨基)苯甲腈(實施例90a)(0.14g，0.54mmol)和NaOH(2N，0.54mL)的EtOH(3mL)溶液在90℃和氮氣下攪拌0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。加入H2O(1mL)，并且反應混合物用10％AcOH中和至pH約3。所得到的沉淀物用EtOAc萃取，蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過制備性薄層色譜(使用DCM/EtOAc(4∶1)溶液作為洗脫劑)來純化，得到N5-異丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物(0.02g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.4Hz，6H)，1.84(bs，1H)，5.24(bs，NH)，6.22-6.19(m，2H，NH)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(bs，2H)。MS255(MH+)。實施例90a2-氨磺?；被?6-(異丙基氨基)苯甲腈向2-氨基-6-(異丙基氨基)苯甲腈(實施例90b)(0.09g，0.54mmol)的DMA(3mL)溶液中加入氨磺酰氯(0.19g，1.62mmol)。將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌2小時，用H2O(5mL)稀釋，并用EtOAc萃取。對合并的有機相中的溶劑進行蒸發(fā)，并且殘余物通過制備性薄層色譜(使用己烷/EtOAc(3∶2)溶液作為洗脫劑)來純化，得到2-氨磺酰基氨基-6-(異丙基氨基)苯甲腈(0.14g)。MS255(MH+)。實施例90b2-氨基-6-(異丙基氨基)苯甲腈向2-(異丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(實施例90c)(0.21g，1.02mmol)的MeOH(9mL)溶液中加入濃HCl(2mL)。然后，逐份加入Fe(0.17g，3.07mmol)，并使反應混合物在90℃回流15分鐘。冷卻至室溫，用H2O(50mL)稀釋，并用DCM(3×50mL)萃取，之后合并的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到2-氨基-6-(異丙基氨基)苯甲腈(0.19g，100％)，其為棕色油狀物，所述油狀物無需任何進一步純化即用于接下來的步驟。MS176(MH+)。實施例90c2-(異丙基氨基)-6-硝基苯甲腈向2，6-二硝基苯甲腈(0.58g，3.00mmol)的DMF(6mL)溶液中加入異丙基胺(0.71g，12.00mmol)，并將反應混合物在50℃和氮氣下攪拌10分鐘。冷卻至室溫，用H2O稀釋，并用EtOAc萃取，之后對合并的有機相中的溶劑進行蒸發(fā)，并且殘余物通過快速色譜(Biotage系統(tǒng)，80g硅膠柱)(使用己烷/EtOAc(3∶2)溶液作為洗脫劑)來純化，得到2-(異丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(0.22g，35％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.4Hz，6H)，3.85-3.80(m，1H)，5.94(d，J＝8.0Hz，NH)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.8Hz，1H)。實施例916-甲基-1H-噻吩并[3，2-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物將3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲腈(250mg，1.0當量，1.81mmol)和氨磺酰氯(2.71mmol，1.5當量，314mg)的DMA(5mL)溶液在室溫攪拌過夜。加入水(30mL)和NaOH(1.5當量，10N，2.71mmol，271μL)，使混合物在干冰/丙酮浴中冷凍，并用冷凍干燥器除去揮發(fā)物。所得到的固體用水洗滌，然后懸浮在EtOH(25mL，200度(200proof))中。向此混懸液中加入NaOH(1N，2.5當量，4.52mmol，4.52mL)，并將混合物加熱至回流且保持45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，并用HCl(1N，2.5當量，4.52mmol，4.52mL)淬滅。pH用用1NHCl調(diào)節(jié)至約1-2，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物。將所得到的固體懸浮在水(10mL)中，攪拌，過濾，并用水洗滌。在真空烘箱中干燥粗產(chǎn)物，得到6-甲基-1H-噻吩并[3，2-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(257mg)，其為灰白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.46(d，J＝0.8Hz，3H)，6.53(q，J＝0.8Hz，1H)，7.75(br.s，2H)，11.34(s，1H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.52(d，J＝0.8Hz，3H)，6.55(q，J＝0.8Hz，1H)。MS218(MH+)。實施例925-環(huán)丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物在閃爍小瓶(scintillationvial)中將2-氨基-6-環(huán)丙基苯甲腈(實施例92a)(1.0當量，626μmol，99mg)和氨磺酰氯(1.5當量，939μmol，109mg)的DMA(1mL)溶液在室溫攪拌。2小時后，加入NaOH(1.5當量，939μmol，1N，939μL)和水(18mL)，并將所得到的沉淀產(chǎn)物在室溫攪拌過夜。濾出沉淀物，并用水(3×5mL)洗滌。將濕的沉淀物溶解在EtOH(5mL，200度)中，并加入NaOH(2.5當量，1565μmol，1N，1565μL)。將反應混合物加熱至80℃并攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，并將HCl(2.5當量，1565μmol，1N，1565μL)加到反應小瓶中。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙醇和大部分的水。將所得到的沉淀物懸浮在水(5mL)中，攪拌，濾出，并用水(20mL)洗滌。在真空烘箱中干燥產(chǎn)物，得到5-環(huán)丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(41mg，28％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71(m，2H)，1.04(m，2H)，2.401(m，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，7.37(t+br.s，J＝8Hz，2H)，8.40(br.s，1H)，10.80(s，1H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(m，2H)，1.15(m，2H)，2.36(m，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)。MS238(MH+)。實施例92a2-氨基-6-環(huán)丙基苯甲腈含有2-氨基-6-溴苯甲腈(1.0當量，1.0mmol，197mg)、環(huán)丙基硼酸(1.3當量，1.3mmol，112mg)和K3PO4(3.5當量，3.5mmol，743mg)的2-5mL微波小瓶用氮氣沖洗。向此小瓶中加入甲苯(4mL，Sure-Seal)、水(200μL)、三環(huán)己基膦(0.018當量，18.1μmol，純度為88％，濃度為20％的己烷溶液，32μL)和二乙酸鈀(II)(0.05當量的“Pd”三聚體，0.0167mmol，12mg)，所有操作都在氮氣下進行。反應小瓶用氮氣沖洗，用頂部卷曲的隔片(crimp-topseptum)蓋好，并用微波在130℃處理30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，在EtOAc(3mL)和水(1mL)之間分配。分離各層，水層用EtOAc(2×3mL)萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥。使EtOAc過濾通過0.45μmPTFE燒結(jié)濾器(frit)以除去細微分散的固體，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠(SiliaPrep80g筒，梯度洗脫(10％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，以在1∶1己烷∶DCM中的溶液的形式加載)進行純化。含有產(chǎn)物的餾分用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到2-氨基-6-環(huán)丙基苯甲腈(99mg，62.7％)，其為蠟狀黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.668(m，2H)，0.979(m，2H)，1.978(m，1H)，5.882(br.s，2H)，6.128(d，J＝8Hz，1H)，6.546(d，J＝8Hz，1H)，7.129(t，J＝8Hz，1H)。實施例935，6-[4’，5’-二氫萘并[1’，2’-b]]-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物2-氨磺?；被?4，5-二氫萘并[1，2-b]噻吩-3-甲腈(實施例93a)(336mg，1.11mmol)的EtOH(5mL)溶液用NaOH(2.0N，1.1mL，2.22mmol)處理，并將所得到的溶液加熱至100℃且在此溫度攪拌1.5h。使其冷卻下來至室溫后，對澄清的溶液進行過濾，并且濾液小心地用10％AcOH中和，同時將其在0℃劇烈攪拌。過濾收集所得到的沉淀物，用溫水和20％EtOH水溶液洗滌，得到105mg標題化合物，其為灰白色固體，收率為31％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.48(m，4H)，5.70(s，2H)，6.87-6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(t，1H)，7.06-7.10(m，2H)。MS306(MH+)。實施例93a2-氨磺?；被?4，5-二氫萘并[1，2-b]噻吩-3-甲腈向2-氨基-4，5-二氫萘并[1，2-b]噻吩-3-甲腈(實施例93b)(250mg，1.11mmol)的二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入氨磺酰氯(385mg，3.33mmol)。將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌約1小時，然后其用水稀釋，并用EtOAc萃取，有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到粗嚴物，其用于接下來的步驟。實施例93b2-氨基-4，5-二氫萘并[1，2-b]噻吩-3-甲腈使3，4-二氫萘-2(1H)-酮(2.2g，15.05mmol)、丙二腈(994mg，15.05mmol)、硫(482mg，15.05mmol)和三乙胺(1.52g，15.05mmol)的EtOH(100mL)溶液在氮氣下回流2小時。然后，減壓除去溶劑，并使殘余物在EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到2.91g標題化合物，其為棕色固體，收率為86％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(t，2H)，2.86(t，2H)，6.94(d，1H)，7.03(t，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.48(s，2H)。實施例945，6-(5’，6’-二氫-4’H-環(huán)戊并[b])-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例93中那樣從2-氨磺?；被?5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-3-甲腈(實施例94a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(m，2H)，2.53(m，2H)，2.68(m，2H)，5.39(s，2H)。MS244(MH+)。實施例94a2-氨磺?；被?5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-3-甲腈如實施例93a中那樣從2-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-3-甲腈(實施例94b)來制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(m，2H)，2.82(m，2H)，2.89(m，2H)，5.46(s，1H)。實施例94b2-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-3-甲腈如實施例93b中那樣從環(huán)戊酮來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，2H)，2.53(m，2H)，2.63(m，2H)，7.00(s，2H)。實施例955-乙基-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例93中那樣從2-氨磺酰基氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈(實施例95a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，2.06(s，3H)，2.53(q，2H)，5.50(s，2H)。MS246(MH+)。實施例95a2-氨磺?；被?4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈如實施例93a中那樣從2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈(實施例95b)來制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，2.31(s，3H)，2.59(q，2H)，5.45(s，2H)。實施例95b2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈如實施例93b中那樣從戊-3-酮來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，2.06(s，3H)，2.33(q，2H)，6.84(s，2H)。MS167(MH+)。實施例965，6-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例93中那樣從2-氨磺?；被?4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(實施例96a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.10(s，3H)，5.48(s，2H)。MS232(MH+)。實施例96a2-氨磺?；被?4，5-二甲基噻吩-3-甲腈向2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(實施例4b)(1.0g，6.57mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液中加入硫酰胺(3.87g，40.30mmol)。將反應混合物加熱至回流且保持24小時，冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，并且殘余物通過硅膠色譜(用EtOAc/己烷(2∶3)洗脫)來純化，得到300mg產(chǎn)物，其為深紅色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(3，3H)，2.26(s，3H)，7.32(s，2H)，10.17(s，1H)。實施例97(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(E)-2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例97a)(139mg，0.5mmol)的EtOH溶液用NaOH(2.0N，0.5mL，1.0mmol)處理，將所得到的溶液加熱至100℃，并在此溫度攪拌4h。使其冷卻下來至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液小心地用10％AcOH中和，同時將其在0℃劇烈攪拌。過濾收集所得到的沉淀物，用溫水和20％EtOH水溶液洗滌，得到標題產(chǎn)物(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(108mg，78％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.29(s，3H)，4.06(dd，J＝4.8，1.2Hz，2H)，6.26(dt，J＝16.2，5.0Hz，1H)，6.91-6.95(m，2H)，6.97(bs，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.93(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ58.4，72.5，111.6，117.0，122.4，129.0，132.5，134.0，138.1，143.7，162.9。MS268(MH+)。實施例97a(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈在0℃和氮氣下向(E)-2-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例97b)(188mg，1.0mmol)的DMA溶液中加入NH2SO2Cl(347mg，3.0mmol)。然后，將反應混合物在室溫攪拌6小時，用EtOAc稀釋，用鹽水(5×)洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈，其為淺黃色固體，所述固體無須進一步純化即用于接下來的步驟。實施例97b(E)-2-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈在室溫和氮氣下向2-氨基-6-溴苯甲腈(1.0g，5.0mmol)、(E)-2-(3-甲氧基丙烯基)-4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)-二氧硼雜環(huán)戊烷(1.2g，6.0mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)的DME/H2O(4∶1，20mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀)(289mg)。使反應混合物溫熱至85℃，并在此溫度和氮氣下攪拌過夜。使其冷卻下來至室溫后，反應溶液用EtOAc稀釋，用鹽水(2×)洗滌，并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用30％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.40(s，3H)，4.12(dd，J＝6.0，1.8Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.42(dt，J＝16.0，5.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)。13CNMR(CDCl3)δ58.2，72.7，95.4，113.6，115.0，116.6，128.5，130.9，133.4，140.3，150.1。MS189(MH+)。實施例985-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨基-6-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯甲腈(實施例98a)來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(s，3H)，1.80(s，3H)，1.86(s，3H)，6.70(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.93(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，10.98(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ20.8，21.4，22.6，109.4，116.8，124.4，129.7，132.0，134.3，144.1，144.6，162.1。MS266(MH+)。實施例98a2-氨基-6-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯甲腈如實施例1a中那樣從2-氨基-6-溴苯甲腈和3-甲基-丁-2-烯-2-基硼酸來制備，其為橙色油狀物。MS187(MH+)。實施例995-溴-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨基-6-溴苯甲腈來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03-7.07(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.65(s，1H)，8.60(s，1H)，11.19(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ113.3，118.0，121.0，129.0，135.0，145.5，161.3。MS275，277(MH+)。實施例1004H-萘并[2，1-c][1，2，6]噻二嗪-1-胺-3，3-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨基-萘-1-甲腈來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.63(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.93(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，11.42(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ106.3，118.2，124.9，125.4，129.2，129.8，130.0，130.2，135.9，143.7，163.2。MS248(MH+)。實施例1015，6，7，8-四氫-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨基環(huán)己-1-烯基甲腈(實施例10b)來制備，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.62(m，4H)，2.08(t，J＝5.4Hz，2H)，2.20(t，J＝5.4Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.41(s，1H)，10.53(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ21.6，22.5，28.3，97.6，150.3，163.4。MS202(MH+)。實施例1021H-吡啶并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物將攪拌的2-氨基吡啶-3-甲腈(238mg，2.0mmol)、硫酰胺(192mg，2.0mmol)和1mLDBU的混合物在160℃和氮氣下加熱過夜。使其冷卻下來至室溫后，反應混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取3次。對水層進行真空干燥，并且殘余物通過硅膠色譜(用15％MeOH/二氯甲烷洗脫)來純化，得到標題化合物，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.95(brs，2H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39-8.37(m，1H)，12.58(brs，1H)。MS199(MH+)。實施例1036-溴-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨基-5-溴苯甲腈來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.95(d，J＝8.8Hz，1H).7.73-7.70(m，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(brs，2H)，11.9(s，1H)。MS275，277(MH+)。實施例1045-(甲基硫基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨磺?；被?6-(甲基硫基)苯甲腈(實施例104a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，6.38-6.36(m，1H)，6.47-6.45(m，1H)，6.59(brs，2H)，6.97-6.93(m，1H)。MS244(MH+)。實施例104a2-氨磺酰基氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈如實施例1中那樣從2-氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈(實施例104b)和氨磺酰氯來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝8.40Hz，1H)，9.51(s，1H)。實施例104b2-氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈向2-(甲基硫基)-6-硝基苯甲腈(實施例104c)(1.5g，7.73mmol)在EtOH(150ml)/THF(50ml)/EtOAc(50ml)中的溶液中加入200mg10％Pd/C。將反應混合物在帕爾振蕩器上氫化過夜。過濾后，對所過濾的溶液進行真空干燥，并且殘余物通過硅膠色譜(用EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物(79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，4.47(s，2H)，6.53-6.51(m，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)。實施例104c2-(甲基硫基)-6-硝基苯甲腈在0℃和氮氣下通過加料漏斗向2，6-二硝基苯甲腈(5.0g，25.89mmol)在100mL無水MeOH中的混懸液中滴加NaSMe(2.0g在100mLMeOH中的溶液)。加入完成后，將反應混合物在0℃攪拌1小時。然后，將250mL水加到反應混合物中，過濾收集所得到的沉淀物，并風干，得到標題產(chǎn)物，其為黃色固體(93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，7.60-7.57(m，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.99(m，1H)。實施例1055，6-(1’，2’，3’，4’-四氫-2’，2’-亞乙二氧基-苯并[b])-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-.2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨基-5，7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6，2’-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷]-3-甲腈(實施例105a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94-3.91(m，4H)，5.99(brs，2H)。MS316(MH+)。實施例105a2-氨基-5，7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6，2’-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷]-3-甲腈將1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(5.0g，32.0mmol)、丙二腈(2.11g，32.01mmol)、硫(1.03g，32.0mmol)和三乙胺(4.5mL，32.0mmol)的EtOH(100mL)溶液在室溫和氮氣下攪拌1h。然后，減壓除去溶劑，并且殘余物用EtOAc處理。過濾收集所得到的沉淀物，并風干，得到標題產(chǎn)物，其為淺綠色固體(44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43((t，J＝6.4Hz，2H)，2.57(s，2H)，3.88(s，4H)，6.99(s，2H)。MS237(MH+)。實施例1065，6-(1’，2’，3’，4’-四氫-2’-氧代-苯并[b])-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物使攪拌的5，6-(1’，2’，3’，4’-四氫-2’，2’-亞乙二氧基-苯并[b])-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(實施例105)(130mg，0.41mmol)、5mLTHF和1mL2NHCl的混合物在氮氣下回流2小時。使其冷卻下來至室溫后，過濾收集所得到的沉淀物，并風干，得到標題產(chǎn)物，其為粉色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(s，2H)，6.91(brs，1H)，7.88(brs，1H)，11.81(brs，1H)。MS272(MH+)。實施例1071，5，6，7-四氫環(huán)戊并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物2-氨磺?；被h(huán)戊-1-烯基甲腈(實施例107a)(108mg，0.57mmol)的EtOH溶液用NaOH(2.0N，0.5mL)處理，并將所得到的溶液加熱至100℃且在此溫度攪拌4h。使其冷卻下來至室溫后，反應溶液小心地用2NHCl中和，同時將其在0℃劇烈攪拌。對反應溶液進行真空干燥，并且殘余物通過硅膠色譜(用10％MeOH/二氯甲烷洗脫)來純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.63(m，2H)，2.2(t，J＝7.6Hz，2H)，2.3(t，J＝6.8Hz，2H)，5.12(s，2H)。MS188(MH+)。實施例107a2-氨磺?；被h(huán)戊-1-烯基甲腈向2-氨基環(huán)戊-1-烯基甲腈(440mg，4.07mmol)在10mLDMA中的溶液中加入氨磺酰氯(941.3mg，8.15mmol)，并將所得到的混合物在室溫和氮氣下攪拌2h。然后，其用EtOAc稀釋，有機層用鹽水洗滌，真空干燥，并且殘余物通過硅膠色譜(用EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-1.97(m，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.9-2.86(m，2H)，5.66(s，2H)，8.04(s，1H)。實施例1085-(苯基硫基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例97中那樣從2-氨磺?；被?6-(苯基硫基)苯甲腈(實施例108a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.43-6.40(m，1H)，6.64-6.62(m，1H)，6.75(brs，2H)，7.01-6.97(m，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.3-7.26(m，2H)。MS306(MH+)。實施例108a2-氨磺?；被?6-(苯基硫基)苯甲腈如實施例104a中那樣從2-氨基-6-(苯基硫基)苯甲腈(實施例108b)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.85-6.82(m，1H)，7.32(s，2H)，7.47-7.42(m，6H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，9.63(s，1H)。實施例108b2-氨基-6-(苯基硫基)苯甲腈如實施例104b中那樣從2-硝基-6-(苯基硫基)苯甲腈(實施例108c)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.20(brs，2H)，6.32-6.30(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.4-7.34(m，5H)。實施例108c2-硝基-6-(苯基硫基)苯甲腈在0℃和氮氣下向2，6-二硝基苯甲腈(2.0g，10.36mmol)和K2CO3(1.43g，10.36mmol)在5mL無水DMF中的混合物中滴加PhSH(1.14ml在5mLDMF中的溶液)。加入完成后，將反應混合物在0℃攪拌0.5小時。然后，將反應混合物倒入50mL水中，過濾收集所得到的沉淀物，用水洗滌，并風干，得到標題產(chǎn)物。實施例1095-(甲基亞磺酰基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例107中那樣從2-氨磺?；被?6-(甲基亞磺?；?苯甲腈(實施例109a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.58(s，3H)，6.51(brs，2H)，6.78-6.76(m，1H)，6.94-6.92(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)。MS260(MH+)。實施例109a2-氨磺酰基氨基-6-(甲基亞磺?；?苯甲腈將2-氨磺酰基氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈(實施例104a)(48mg，0.2mmol)和MCPBA(間氯過氧苯甲酸)(69mg，0.4mmol)在二氯甲烷(16mL)中的混合物加熱回流過夜。冷卻下來后，過濾收集沉淀物，用二氯甲烷沖洗，風干，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，7.35(brs，2H)，7.72-6.69(m，2H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，9.87(brs，1H)。實施例1105-(甲基磺?；?-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例107中那樣從2-氨磺?；被?6-(甲基磺?；?苯甲腈(實施例110a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，6.95-6.93(m，1H)，7.01(bs，2H)，7.17-7.17(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)。MS276(MH+)。實施例110a2-氨磺?；被?6-(甲基磺酰基)苯甲腈如實施例107a中那樣從2-氨基-6-(甲基磺?；?苯甲腈(實施例109b)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，3H)，7.46(s，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.93-7.91(m，2H)，9.92(s，1H)。實施例110b2-氨基-6-(甲基磺?；?苯甲腈如實施例107b中那樣從2-(甲基磺?；?-6-硝基苯甲腈(實施例110c)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，6.63(brs，2H)，7.15-7.09(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)。實施例110c2-(甲基磺?；?-6-硝基苯甲腈如實施例109a中那樣從2-(甲基硫基)-6-硝基苯甲腈(實施例104c)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.48(s，3H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.66-8.64(m，1H)。實施例1114-氨基-5-(丙基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物向2-氨磺?；被?6-丙氧基苯甲腈(實施例111a)(4.73g，18.53mmol)在乙醇(65mL)中的混懸液中加入NaOH水溶液(2N，18.6ml，37.06mmol)。使所得到的澄清溶液在氮氣下回流3小時。冷卻至室溫后，對所得到的溶液進行過濾，使濾液冷卻至0℃，并用10％乙酸中和。過濾收集所得到的沉淀物，懸浮在50ml乙醇/水(1∶1)中，并溫熱至40℃且保持20分鐘。過濾收集固體，得到4-氨基-5-(丙基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(4g，85％)，其為淡黃色粉末。M.p.229-230℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81(六重峰(sext)，J＝7.3Hz，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.6Hz，1H)，7.81(brs，1H)，8.35(brs，1H)，10.93(brs，1H)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07，22.18，71.41，100.93，105.64，110.21，135.53，145.16，158.47，161.10。MS256(MH+)。實施例111a2-氨磺?；被?6-丙氧基苯甲腈在N2下向2-氨基-6-丙氧基苯甲腈(實施例111b)(4.23g，24.01mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入氨磺酰氯(5.56g，48.02mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌4小時。結(jié)束后，反應混合物通過加入冰/水(250mL)來淬滅。過濾收集所得到的沉淀物，用水沖洗，并干燥，得到2-氨磺?；被?6-丙氧基苯甲腈(4.73g，77％)，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(d，J＝7.2Hz，3H)，1.76(六重峰(sext)，J＝7.2Hz，2H)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，7.28(brs，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，9.46(s，1H)。MS256(MH+)。實施例111b2-氨基-6-丙氧基苯甲腈將2-硝基-6-丙氧基苯甲腈(實施例111c)(4.95g，24.01mmol)溶解在EtOH(50mL)和THF(15mL)中。加入10％Pd/C(255mg，2.4mmol)，并使用帕爾裝置(Parrapparatus)將反應混合物在40psi(磅/平方英寸)氫化12小時。結(jié)束后，使反應混合物過濾通過硅藻土，并對濾液進行濃縮，得到2-氨基-6-丙氧基苯甲腈(4.3g，100％)，其為淺棕色膠狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(d，J＝7.4Hz，3H)，1.83(六重峰(sext)，J＝7.0Hz，2H)，3.96(t，J＝7.0Hz，2H)，4.38(brs，2H)，6.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.28(t，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)。實施例111c2-硝基-6-丙氧基苯甲腈在0℃歷時30分鐘向2，6-二硝基苯甲腈(6g，31.07mmol)的無水DMF(二甲基甲酰胺)(45mL)溶液中滴加鈉(815mg，35.42mmol)的正丙醇(23.5mL)溶液。加入完成后，使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌2.5小時。將反應混合物倒入冰/水混合物(250mL)中，過濾收集沉淀物，并干燥，得到2-硝基-6-丙氧基苯甲腈(4.95g，77％)，其為淺棕色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(d，J＝7.5Hz，3H)，1.93(六重峰(sext)，J＝7.5Hz，2H)，4.14(t，J＝7.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(t，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)。實施例1124-氨基-5-(戊氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-戊氧基苯甲腈(實施例112a)來制備，得到4-氨基-5-(戊氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(59mg，43％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35(m，4H)，1.80(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.56Hz，1H)，7.44(t，J＝8.5Hz，1H)，7.81(brs，1H)，8.34(brs，1H)，10.92(brs，1H)。MS284(MH+)。實施例112a2-氨磺?；被?6-戊氧基苯甲腈如實施例1a中那樣從2-氨基-6-戊氧基苯甲腈來制備，得到2-氨磺酰基氨基-6-戊氧基苯甲腈。實施例112b2-氨基-6-(戊基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(戊基氧基)苯甲腈來制備，得到2-氨基-6-(戊基氧基)苯甲腈。MS205(MH+)。實施例112c2-硝基-6-(戊基氧基)苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和戊醇來制備，得到2-硝基-6-(戊基氧基)苯甲腈。實施例1134-氨基-5-(苯氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-苯氧基苯甲腈(實施例113a)來制備，得到4-氨基-5-(苯氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(29mg，50％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.39(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.30(m，1H)，7.40(t，J＝8.5Hz，1H)，7.48(m，2H)。MS290(MH+)。實施例113a2-氨磺?；被?6-苯氧基苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-苯氧基苯甲腈(實施例113b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-苯氧基苯甲腈(250mg，100％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.50(t，J＝8.6Hz，1H)。MS290(MH+)。實施例113b2-氨基-6-苯氧基苯甲腈向2-硝基-6-(苯氧基)苯甲腈(實施例113c)(1.94g，8.08mmo1)的MeOH(164mL)溶液中緩慢加入濃HCl(7.23mL)，接著加入鐵粉(1.58g，28.3mmol)。使反應混合物回流30分鐘，并真空濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中，并用1NNaOH、水和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并通過快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)來純化，得到2-氨基-6-苯氧基苯甲腈(384mg，22.6％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.18(m，2H)，7.40(m，2H)。MS210(MH+)。實施例113c2-硝基-6-苯氧基苯甲腈將2，6-二硝基苯甲腈(2.0g，10.5mmol)、苯酚(1.42g，15.1mmol)和K2CO3(1.45g，10.5mmol)的DMF(20mL)溶液在室溫和N2下攪拌4.5小時。結(jié)束后，反應混合物用EtOAc(乙酸乙酯)(100mL)稀釋，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。使殘余物在己烷/EtOAc中重結(jié)晶，得到2-硝基-6-苯氧基苯甲腈(1.94g，77％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.20(m，2H)，7.28(dd，J＝8.6，1.1Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.51(m，2H)，7.78(t，J＝8.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)。實施例1144-氨基-5-(4-甲氧基芐基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例114a)來制備，得到4-氨基-5-(4-甲氧基芐基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(12mg，10％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，6.72(d，J＝8.4，1H)，6.80(d，J＝8.1，1H)，6.95(m，2H)，7.48(m，3H)，10.89(brs，1H)，11.0(brs，1H)。MS334(MH+)。實施例114a2-氨磺?；被?6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈在0℃和N2下向異氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonylisocyanate)(212mg，1.50mmol)的CH2Cl2(0.55mL)溶液中加入甲酸(0.575mL)。將反應混合物攪拌30分鐘，并在0℃加入2-氨基-6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例114b)(191mg，0.75mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，接著加入Et3N(0.627mL，4.50mmol)。30分鐘后，對反應混合物進行真空濃縮，并用水稀釋。pH用濃HCl調(diào)節(jié)至7，并通過反相HPLC(10-90％乙腈/水)來純化，得到2-氨磺?；被?6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(130mg，52％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.80(s，3H)，5.15(s，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.40(m，2H)，7.48(t，J＝8.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)。實施例114b2-氨基-6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例113b中那樣從2-硝基-6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例114c)來制備，得到2-氨基-6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(451mg，22％)。1HNMR(400MHz，MeOD)63.80(s，3H)，5.06(s，2H)，6.33(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，6.38(m，1H)，6.93(m，2H)，7.19(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38(m，2H)。實施例114c2-硝基-6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例112c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和4-甲氧基芐醇來制備，得到2-硝基-6-(4-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(2.40g，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，5.26(s，2H)，6.93(m，2H)，7.35(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.65(t，J＝8.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)。實施例1154-氨基-5-羧基甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)乙酸乙酯(實施例115a)來制備，得到4-氨基-5-羧基甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(74.9mg，15％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.88(s，2H)，6.65(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，8.42(brs，1H)，8.53(brs，1H)11.02(brs，1H)，13.49(brs，1H)。MS272(MH+)。實施例115a2-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)乙酸乙酯以與實施例111a相似的方式從2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(實施例5b)來制備，得到2-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)乙酸乙酯(567mg，79％)，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，5.01(s，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.56(t，J＝8.6Hz，1H)，9.53(brs，1H)。實施例115b2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯以與實施例111b相似的方式從2-(3-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(實施例115c)來制備，得到2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(539mg，56％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，4.17(q，J＝7.6Hz，2H)，4.85(s，2H)，6.06(brs，2H)，6.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，lH)。實施例115c2-(3-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯向2-羥基-6-硝基苯甲腈(實施例115d)(616mg，4.33mmol)和K2CO3(718mg，5.20mmol)的丙酮(8mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.576mL，5.20mmol)。使反應混合物在N2下回流4.5小時。結(jié)束后，對反應混合物進行過濾，濃縮濾液，并干燥，得到2-(3-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.69(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，7.89(t，J＝8.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)。實施例115d2-羥基-6-硝基苯甲腈向2，6-二硝基苯甲腈(10.0g，52.3mmol)的MeOH(215mL)溶液中加入Na(1.32g，57.5mmol)的MeOH(甲醇)(23.3mL)溶液。使反應混合物在N2下回流2.5小時，冷卻至室溫，并過濾收集沉淀物。將所得到的殘余物與吡啶鹽酸鹽(15.1g，130mmol)合并，并使固體在200℃熔化且保持18小時。結(jié)束后，使反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(1×300mL)洗滌，并用EtOAc(2×500mL)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到2-羥基-6-硝基苯甲腈(6.70g，87％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.35(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.67(t，J＝8.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)。實施例1164-氨基-5-(異丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?6-異丙氧基苯甲腈(實施例116a)來制備，得到4-氨基-5-(異丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(50mg，171％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(d，J＝5.8Hz，6H)，4.84(七重峰，J＝5.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(brs，1H)，8.32(brs，1H)，10.94(brs，1H)。MS256(MH+)。實施例116a2-氨磺?；被?6-異丙氧基苯甲腈以與實施例111a相似的方式從2-氨基-6-異丙氧基苯甲腈(實施例6b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-異丙氧基苯甲腈(21mg，8％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ1.37(d，J＝5.6Hz，6H)，4.67(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝8.2Hz，1H)。實施例116b2-氨基-6-異丙氧基苯甲腈以與實施例113b相似的方式從2-硝基-6-異丙氧基苯甲腈(實施例116c)來制備，得到2-氨基-6-異丙氧基苯甲腈(201mg，76％)，其為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，MeOD)δ1.34(d，J＝6.0Hz，6H)，4.64(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.3Hz，1H)。實施例116c2-硝基-6-異丙氧基苯甲腈以與實施例115c相似的方式從2-羥基-6-硝基苯甲腈(實施例115d)和異丙基溴來制備，得到2-硝基-6-異丙氧基苯甲腈(324mg，64％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ1.43(d，J＝6.2Hz，6H)，4.89(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)。實施例1174-氨基-5-(芐基氧基)-1H-苯并[c]11，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(芐基氧基)苯甲腈(實施例117a)來制備，得到4-氨基-5-(芐基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(42mg，61％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.32(s，2H)，6.65(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H)，7.36-7.52(m，6H)。MS304(MH+)。實施例117a2-氨磺?；被?6-(芐基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(芐基氧基)苯甲腈(實施例117b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-(芐基氧基)苯甲腈(74mg，30％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.22(s，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.47(d，J＝7.4Hz，2H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)。實施例117b2-氨基-6-(芐基氧基)苯甲腈如實施例113b中那樣從2-硝基-6-(芐基氧基)苯甲腈(實施例117c)來制備，得到2-氨基-6-(芐基氧基)苯甲腈(215mg，63％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.15(s，2H)，6.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.46(d，J＝7.4Hz，2H)。MS225(MH+)。實施例117c2-硝基-6-(芐基氧基)苯甲腈向2-羥基-6-硝基苯甲腈(實施例115d)(1.0g，6.09mmol)和Cs2CO3(2.16g，6.64mmol)的丙酮(14mL)溶液中加入芐基溴(1.16g，6.76mmol)。使反應混合物在N2下回流1.5小時，然后過濾，并濃縮濾液。殘余物通過快速色譜(3∶2己烷∶EtOAc)來純化，得到2-硝基-6-(芐基氧基)苯甲腈(500mg，32％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.40(s，2H)，7.34-7.45(m，3H)，7.53(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，7.82(t，J＝8.4Hz，1H)，7.91(t，J＝8.2，0.8Hz，1H)。實施例1184-氨基-5-(乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-乙氧基苯甲腈(實施例118a)來制備，得到4-氨基-5-乙氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(120mg，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(brs，2H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，9.44(brs，1H)。MS242(MH+)。實施例118a2-氨磺?；被?6-乙氧基苯甲腈以與實施例111a相似的方式從2-氨基-6-乙氧基苯甲腈(實施例118b)來制備，得到2-氨磺酰基氨基-6-乙氧基苯甲腈(161mg，67％)。MS242(MH+)。實施例118b2-氨基-6-乙氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從2-硝基-6-乙氧基苯甲腈(實施例118c)來制備，得到2-氨基-6-乙氧基苯甲腈(162mg，100％)。MS163(MH+)。實施例118c2-硝基-6-乙氧基苯甲腈以與實施例115c相似的方式從2-羥基-6-硝基苯甲腈(實施例115d)和乙基溴來制備，得到2-硝基-6-乙氧基苯甲腈(192mg，50％)。實施例1194-氨基-5-(丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?6-丁氧基苯甲腈(實施例119a)來制備，得到4-氨基-5-丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(67mg，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.44(六重峰(sext)，J＝7.4Hz，2H)，1.81(五重峰，J＝7.9Hz，2H)，4.17(t，J＝6.7Hz，2H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，7.82(brs，1H)，8.35(brs，1H)，10.96(brs，1H)。MS270(MH+)。實施例119a2-氨磺?；被?6-丁氧基苯甲腈以與實施例111a相似的方式從2-氨基-6-丁氧基苯甲腈(實施例119b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-丁氧基苯甲腈。MS270(MH+)。實施例119b2-氨基-6-丁氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從2-硝基-6-丁氧基苯甲腈(實施例119c)來制備，得到2-氨基-6-丁氧基苯甲腈(190mg，71％)。MS191(MH+)。實施例119c2-硝基-6-丁氧基苯甲腈以與實施例115c相似的方式從2-羥基-6-硝基苯甲腈(實施例115d)和丁基溴來制備，得到2-硝基-6-丁氧基苯甲腈。實施例1204-氨基-7-甲基-1H-吡唑并[3，4-c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從5-氨磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(實施例120a)來制備，得到4-氨基-7-甲基-1H-吡唑并[3，4-c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(100mg，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，7.43(s，2H)，7.98(s，1H)，9.84(s，1H)。實施例120a5-氨磺?；被?1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈以與實施例111a相似的方式從5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈來制備，得到5-氨磺?；被?1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。實施例1214-氨基-1H-吡唑并[3，4-c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從3-氨磺?；被?1H-吡唑-4-甲腈(實施例11a)來制備，得到4-氨基-2H-吡唑并[3，4-c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(90mg，48％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.97(s，2H)，8.47(s，1H)，9.71(s，1H)，13.36(s，1H)。實施例121a3-氨磺?；被?1H-吡唑-4-甲腈以與實施例111a相似的方式從3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈來制備，得到3-氨磺?；被?1H-吡唑-4-甲腈。實施例1224-氨基-7-甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?4-甲氧基苯甲腈(實施例122a)來制備，得到4-氨基-7-甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(49mg，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，10.85(brs，1H)，10.99(brs，1H)。MS228(MH+)。實施例122a2-氨磺酰基氨基-4-甲氧基苯甲腈以與實施例114a相似的方式從2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(實施例122b)來制備，得到2-氨磺酰基氨基-4-甲氧基苯甲腈，其為白色晶體(111mg，44％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.85(s，3H)，6.73(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)。MS228(MH+)。實施例122b2-氨基-4-甲氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從2-硝基-4-甲氧基苯甲腈來制備，得到2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(910mg，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.73(brs，2H)，6.20(m，1H)，6.31(m，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)。實施例1234-氨基-5-甲基-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-6-甲酸乙酯以與實施例111相似的方式從5-氨磺?；被?4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(實施例123a)來制備，得到4-氨基-5-甲基-1H-噻吩并[2，3-c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-6-甲酸乙酯(1.22g，72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)。MS290(MH+)。實施例123a5-氨磺酰基氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯以與實施例114a相似的方式從5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(實施例123b)來制備，得到5-氨磺?；被?4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(1.73g，80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)。實施例123b5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯向3-氧代丁酸乙酯(3.0mL，23.5mmol)、丙二腈(1.55g，23.5mmol)和硫(753mg，23.5mmol)的EtOH(乙醇)(39mL)溶液中加入Et3N(三乙胺)(3.28mL，23.5mmol)。使反應混合物在N2下回流3小時，然后直接通過快速色譜(99∶1CH2Cl2∶EtOAc)來純化，得到5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(2.18g，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)。實施例1244-氨基-7-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?4-甲基苯甲腈(實施例124a)來制備，得到4-氨基-7-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(50mg，50％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.40(s，3H)，6.92(s，1H)，7.03(m，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)。MS212(MH+)。實施例124a2-氨磺酰基氨基-4-甲基苯甲腈以與實施例114a相似的方式從2-氨基-4-甲基苯甲腈(實施例124b)來制備，得到2-氨磺?；被?4-甲基苯甲腈(205mg，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，6.88(m，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(brs，1H)，7.97(s，1H)，9.37(s，1H)。MS212(MH+)。實施例124b2-氨基-4-甲基苯甲腈在微波中使2-溴-4-甲基苯甲腈(2.0g，10.7mmol)和CuCN(1.92g，21.4mmol)的NMP(10mL)溶液在200℃反應20分鐘。結(jié)束后，使反應混合物冷卻至0℃，并緩慢加入15％NH4OH水溶液(215mL)。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2萃取。有機層用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過快速色譜(3∶1己烷∶EtOAc)來純化，得到2-氨基-4-甲基苯甲腈(1.24g，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，3H)，5.70(m，1H)，5.84(m，1H)，6.41(d，J＝g.0Hz，1H)。實施例1254-氨基-8-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?3-甲基苯甲腈(實施例125a)來制備，得到4-氨基-8-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(9mg，8％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.37(s，3H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)。MS212(MH+)。實施例125a2-氨磺?；被?3-甲基苯甲腈以與實施例114a相似的方式從2-氨基-3-甲基苯甲腈(實施例15b)來制備，得到2-氨磺酰基氨基-3-甲基苯甲腈(115mg，46％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.34(s，3H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(m，2H)。MS212(MH+)。實施例1264-氨基-7-氰基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例114a相似的方式從2-氨基對苯二甲腈(實施例126a)來制備，得到4-氨基-7-氰基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(40mg，16％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，8.51(brs，2H)，11.51(s，1H)。MS223(MH+)。實施例126a2-氨基對苯二甲腈以與實施例124b相似的方式從2，5-二溴苯胺來制備，得到2-氨基對苯二甲腈(1.14g，100％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.91(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)。實施例1274-氨基-8-甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺酰基氨基-3-甲氧基苯甲腈(實施例127a)來制備，得到4-氨基-8-甲氧基-1H-苯并[e][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(11mg，15％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.97(s，3H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2，1.2Hz，1H)。MS228(MH+)。實施例127a2-氨磺?；被?3-甲氧基苯甲腈以與實施例114a相似的方式從2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(實施例127b)來制備，得到2-氨磺?；被?3-甲氧基苯甲腈(113mg，45％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.27(m，1H)，7.30(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.09(brs，1H)。MS228(MH+)。實施例127b2-氨基-3-甲氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從3-甲氧基-2-硝基苯甲腈來制備，得到2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(346mg，60％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.87(s，3H)，6.65(t，J＝7.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)。MS149(MH+)。實施例1284-氨基-7-羥基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺酰基氨基-4-羥基苯甲腈(實施例128a)來制備，得到4-氨基-7-羥基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(7mg，14％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)。MS214(MH+)。實施例128a2-氨磺?；被?4-羥基苯甲腈以與實施例114a相似的方式從2-氨基-4-羥基苯甲腈(實施例128b)來制備，得到2-氨磺?；被?4-羥基苯甲腈(51mg，22％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.56(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)。MS214(MH+)。實施例128b2-氨基-4-羥基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從4-羥基-2-硝基苯甲腈(實施例128c)來制備，得到2-氨基-4-羥基苯甲腈(286mg，100％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.15(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)。實施例128c4-羥基-2-硝基苯甲腈將4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(820mg，4.6mmol)和吡啶鹽酸鹽(755mg，4.6mmol)的混合物在200℃和N2下加熱18小時。結(jié)束后，使反應混合物冷卻至室溫，用鹽水洗滌，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過快速色譜(1∶1己烷∶EtOAc)來純化，得到4-羥基-2-硝基苯甲腈(200mg，26％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.24(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)。實施例1294-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物在室溫和氮氣氣氛下向攪拌的2-氨磺?；被?6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例129a)(1.69g，6.73mmol)的EtOH(29.0mL)溶液中加入NaOH水溶液(2.0M，6.73mL，13.45mmol)。將所得到的混合物加熱回流4h，冷卻至室溫，并用10％AcOH(乙酸)中和(pH約6)。將中和的混合物在冰浴中保持30分鐘。對所得到的沉淀物進行過濾，用冷水洗滌，并干燥，得到1.49g(88％)標題化合物，其為白色固體。產(chǎn)物通過在乙醇中結(jié)晶來純化。m.p.(熔點)＞260℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(寬單峰，1H)，8.30(寬單峰，1H)，7.46(t，J＝8.00Hz，1H)，6.96(寬單峰，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(寬單峰，1H)，1.89-1.87(m，3H)，1.65-1.63(m，3H)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.1，143.1，138.8，137.6，132.9，124.4，123.3，115.7，110.7，25.8，19.2。MS252(MH+)。實施例129a2-氨磺?；被?6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例129b)(1.24g；7.23mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(20.0mL)溶液在室溫和氮氣氣氛下用氨磺酰氯(1.67g；14.45mmol)處理。將所得到的混合物在室溫攪拌2h，并且反應混合物用水(40mL)淬滅。混合物用EtOAc(4×80mL)萃取，合并的萃取物用水(2×20mL)和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度(己烷/EtOAc(乙酸乙酯)1∶0至1∶1))來純化，得到1.69g(93％)標題化合物，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(寬單峰，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(寬單峰，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(寬單峰，1H)，1.92-1.95(m，3H)，1.76-1.79(m，3H)。實施例129b2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈在室溫將濃HCl(65.5mL)緩慢加到2-硝基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例129c)(2.00g；9.89mmol)的EtOH(120.2mL)溶液中。然后，所得到的混合物用在相同的溫度分小份加入的鐵粉(5.52g；98.91mmol)處理。將混合物在室溫攪拌15分鐘，然后加熱回流30分鐘。使混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)EtOH，并且pH用NaOH水溶液(2.0M)調(diào)節(jié)至pH約10。堿化的混合物用EtOAc(4×100mL)萃取，并且合并的萃取物用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(8∶2))來純化，得到1.32g(77％)標題化合物，其為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.25(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝7.2Hz，1H)，6.23(寬單峰，1H)，5.91(寬單峰，2H)，1.86-1.88(m，3H)，1，72-1.74(m，3H)。實施例129c2-硝基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈將三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(實施例129d)(4.80g；16.21mmol)、2-甲基丙-1-烯基硼酸(2.43g；24.32mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.87g；1.62mmol)、碳酸鈉(1.89g；17.83mmol)和水(33.0mL)在二甲氧基乙烷(DME)(132.0mL)中的混懸液在氮氣氣氛下加熱回流4h。使反應混合物冷卻至室溫，并用水(100mL)和EtOAc(250mL)稀釋。分離有機相，并且水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(7∶3))來純化，得到2.01g(61％)標題化合物，其為黃色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.23(m，1H)，7.83-7.93(m，2H)，6.45(寬單峰，1H)，1.95-1.98(m，3H)，1.75-1.79(m，3H)。實施例129d三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯在0℃和氮氣氣氛下向2-羥基-6-硝基苯甲腈(實施例129e)(2.90g，17.67mmol)的CH2Cl2(90.0mL)溶液中加入三乙胺(3.58g，4.93mL，35.34mmol)，接著滴加三氟甲磺酸酐(7.48g，4.46mL，26.51mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，并且反應混合物用飽和Na2CO3水溶液(100mL)淬滅。分離有機層，并且水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的萃取物用無水MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(6∶4))來純化，得到5.23g(100％)標題化合物，其為棕色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.53(m，1H)，8.23-8.27(m，1H)，8.13-8.19(m，1H)。實施例129e2-羥基-6-硝基苯甲腈在氮氣下將2-甲氧基-6-硝基苯甲腈(實施例129f)(10.73g，60.2mmol)和吡啶鹽酸鹽(16.0g，138mmol)以固體的形式混合在一起，然后在200℃的預熱油浴中加熱40分鐘。冷卻至室溫后，加入水(200mL)和CH2Cl2(200mL)，并劇烈攪拌1小時。然后，過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，并在水中重結(jié)晶，得到8.2g(83％)2-羥基-6-硝基苯甲腈，其為棕色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(寬單峰，1H)，7.68-7.79(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)。實施例129f2-甲氧基-6-硝基苯甲腈在室溫和氮氣下歷時10分鐘將甲醇鈉(其通過將鈉(1.68g，73.1mmol)加到無水MeOH(73mL)中而得到)的溶液加到2，6-二硝基苯甲腈(13.20g，68.4mmol)的無水MeOH(284mL)溶液中。使反應混合物回流1小時，然后真空除去MeOH。加入二氯甲烷(400mL)，并濾出不溶性固體。有機層用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，并真空除去溶劑，得到11.45g(94％)2-甲氧基-6-硝基苯甲腈，其無須進一步純化即使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.94(m，2H)，7.68-7.75(m，1H)，4.01(s，3H)。實施例1304-氨基-5-(((E)-丙-1-烯基))-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物在室溫和氮氣氣氛下向攪拌的(E)-2-氨磺?；被?6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例130a)(0.82g，3.45mmol)的EtOH(15.0mL)溶液中加入NaOH水溶液(2.0M，3.45mL，6.90mmol)。將所得到的混合物加熱回流4h。使混合物冷卻至室溫，并用10％AcOH中和(pH約6)。將中和的混合物在冰浴中保持30分鐘。對所得到的沉淀物進行過濾，用水洗滌，并干燥，得到0.70g(86％)標題化合物。產(chǎn)物通過在乙醇中結(jié)晶來純化。m.p.＞260℃。1H-NMR(400MHz，DMSO)-d6)δ10.90(寬單峰，m)，8.32(寬單峰，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(寬單峰，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝15.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.23(dq，J＝15.6Hz，J＝6.8Hz，1H)，1.88(dd，J＝6.8Hz，J＝1.6Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.2，142.9，138.3，133.2，131.2，128.8，121.7，115.8，110.4，18.7。MS238(MH+)。實施例130a(E)-2-氨磺?；被?6-(丙-1-烯基)苯甲腈(E)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例130b)(0.60g，3.82mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(15.5mL)溶液在室溫和氮氣氣氛下用氨磺酰氯(0.88g，7.63mmol)處理。將所得到的混合物在室溫攪拌2h，并且反應混合物用水(20mL)淬滅?；旌衔镉肊tOAc(4×80mL)萃取，合并的萃取物用水(2×20mL)和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(1∶1))來純化，得到0.83g(92％)標題化合物，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(寬單峰，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.21(寬單峰，2H)，6.51-6.65(m，2H)，1.88-1.94(m，3H)。實施例130b(E)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈在室溫將濃HCl(34.5mL)緩慢加到(E)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例130c)(0.98g，5.21mmol)的EtOH(63.5mL)溶液中。然后，所得到的混合物用在相同的溫度分小份加入的鐵粉(2.91g，52.08mmol)處理。將混合物在室溫攪拌15分鐘，然后加熱回流30分鐘。使混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)EtOH，并且pH用NaOH水溶液(2.0M)調(diào)節(jié)至pH約10。堿化的混合物用EtOAc(4×100mL)萃取，并且合并的萃取物用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(8∶2))來純化，得到0.67g(81％)標題化合物，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.23(m，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.35-6.53(m，2H)，5.92(寬單峰，2H)，1.83-1.89(m，3H)。實施例130c(E)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈將2-碘-6-硝基苯甲腈(實施例130d)(1.52g，5.53mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.64g，0.55mmol)、反式-丙-1-烯-1-基硼酸(0.95g，11.06mmol)、碳酸鈉(0.65g，6.08mmol)和水(10.0mL)在二甲氧基乙烷(DME)(40.0mL)中的混懸液在氮氣氣氛下加熱回流15h。使反應混合物冷卻至室溫，并用水(20mL)和EtOAc(100mL)稀釋。分離有機相，并且水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(7∶3))來純化，得到0.98g(94％)標題化合物，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.24(m，2H)，7.83-7.89(m，1H)，6.71-6.84(m，2H)，1.90-2.02(m，3H)。實施例130d2-碘-6-硝基苯甲腈在45℃將2-氨基-6-硝基苯甲腈(實施例130e)(4.32g，26.5mmol)分小份加到亞硝酸鈉(2.19g，31.7mmol)在濃H2SO4(43mL)和乙酸(43mL)中的混懸液中。將反應混合物在45℃加熱1h，然后分小份加到碘化鉀(7.47g，45.0mmol)的H2SO4(1M，43mL)溶液中。在室溫攪拌1.5h后，將冰凍的水加到反應混合物中，并過濾收集所沉淀的產(chǎn)物。產(chǎn)物通過硅膠色譜(用CH2Cl2洗脫)來純化，得到2-碘-6-硝基苯甲腈(3.86g，53％)，其為黃色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.52(m，1H)，8.34-8.38(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)。實施例130e2-氨基-6-硝基苯甲腈在70℃將濃HCl(39mL)加到2，6-二硝基苯甲腈(11.3g，58.5mmol)在MeOH(235mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(145mL)中的溶液中。移開外部加熱，并緩慢分份加入鐵粉(11.44g，205mmol)，其加入速率使溫度保持在70℃。鐵加入完成后，將反應混合物再加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫，并倒入EtOAc(400mL)和水(400mL)中。濾出固體，并用沸騰的EtOAc(300mL)萃取兩次。合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到2-氨基-6-硝基苯甲腈(6.5g，68％)，其為紅色固體，所述固體無須進一步純化即使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.54(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，6.74(寬單峰，2H)。實施例1314-氨基-5-((Z)-丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從(Z)-2-氨磺?；被?6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例131a)來制備，得到4-氨基-5-((Z)-丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(28.2mg，91％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(寬單峰，1H)，8.30(寬單峰，1H)，7.44-7.51(m，1H)，6.90-7.00(m，2H)，6.83-6.89(m，1H)，6.65-6.73(m，1H)，5.88-5.99(m，1H)，1.60-1.66(m，3H)。實施例131a(Z)-2-氨磺?；被?6-(丙-1-烯基)苯甲腈如實施例129a中那樣從(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例3b)來制備，其量為32.7mg(92％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(寬單峰，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.28(m，3H)，6.50-6.57(m，1H)，5.99-6.09(m，1H)，1.74-1.79(m，3H)。實施例131b(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈在室溫將濃HCl(1.54mL)加到(Z)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例3c)(0.35g，1.86mmol)在MeOH(30mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(15mL)中的混懸液中，接著逐份加入鐵粉(0.73g，13.0mmol)。將所得到的混合物加熱回流2.5h，冷卻至0℃，并且pH用50％NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH約10?；旌衔镉肊tOAc(3×50mL)萃取，合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠色譜(用梯度0％至100％DCM/己烷洗脫)來純化，得到0.24g(80％)(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈，其為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.30(m，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42-6.48(m，1H)，5.98(寬單峰，2H)，5.89-5.97(m，1H)，1.74-1.78(m，3H)。MS159(MH+)。實施例131c(Z)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈如實施例129c中那樣從三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(實施例129d)和順式-丙-1-烯-1-基硼酸來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(用溶劑梯度0％至100％DCM/己烷洗脫)來純化，得到0.80g(97％)(Z)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(97％)，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25-8.30(m，1H)，7.90-7.98(m，2H)，6.25-6.70(m，1H)，6.17-6.28(m，1H)，1.78-1.82(m，3H)。實施例1324，5-二氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-氨基苯甲腈(實施例132a)來制備，其量為95.3mg(84％)且為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(寬單峰，1H)，7.80(寬單峰，2H)，7.09-7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79(寬單峰，2H)。實施例132a2-氨磺?；被?6-氨基苯甲腈如實施例129a中那樣從2，6-二氨基苯甲腈(實施例132b)來制備，其量為129.4mg(60％)且為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(寬單峰，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(寬單峰，2H)，6.62-6.67(m，1H)，6.49-6.54(m，1H)，5.95(寬單峰，2H)。實施例132b2，6-二氨基苯甲腈在70℃將濃HCl(44.3mL)加到2，6-二硝基苯甲腈(12.9g，67.1mmol)在MeOH(269mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(166mL)中的溶液中。移開外部加熱，并緩慢分份加入鐵粉(13.1g，235mmol)，其加入速率使溫度保持在70℃。鐵加入完成后，將反應混合物再加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫，并倒入EtOAc(400mL)和水(400mL)中。濾出固體，并用沸騰的EtOAc(300mL)萃取兩次。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過反相色譜(0-100％CH3CN/H2O)來純化，得到標題化合物(1.0g，11％)，其無須進一步純化即使用。MS134(MH+)。實施例1334-氨基-5-乙烯基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-乙烯基苯甲腈(實施例133a)來制備，其量為30.0mg(48％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(寬單峰，1H)，8.33(寬單峰，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，6.90-6.99(m，2H)，5.78(dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)，5.47(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)。實施例133a2-氨磺?；被?6-乙烯基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-乙烯基苯甲腈(實施例133b)來制備，其量為63.0mg(81％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(寬單峰，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.46-7.52(m，1H)，7.23(寬單峰，2H)，6.93(dd，J＝17.2，10.8Hz，1H)，6.08(d，J＝17.2Hz，1H)，5.59(d，J＝11.2Hz，1H)。實施例133b2-氨基-6-乙烯基苯甲腈如實施例129b中那樣從2-硝基-6-乙烯基苯甲腈(實施例133c)來制備，其量為123.9mg(71％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝17.2，11.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.00(寬單峰，2H)，5.92(d，J＝17.2Hz，1H)，5.44(d，J＝10.8Hz，1H)。實施例133c2-硝基-6-乙烯基苯甲腈如實施例129c中那樣從三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(實施例129d)來制備，其量為0.61g(86％)且為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.34(m，2H)，7.90-7.98(m，1H)，7.09(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，6.26(d，J＝17.6Hz，1H)，5.80(d，J＝11.6Hz，1H)。實施例1344-氨基-6-氟-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-氨磺?；被郊纂?實施例134a)來制備，其量為125.0mg(86％)且為白色固體。m.p.＞250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，3H)，1.90(s，3H)，6.27(s，1H)，7.00(m，1H)，7.10(寬單峰，1H)，7.45(m，1H)，8.35(寬單峰，1H)，10.95(寬單峰，1H)。MS270(MH+)。實施例134a3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-氨磺?；被郊纂嫒鐚嵤├?29a中那樣從6-氨基-3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例134b)來制備，其量為156.0mg(88％)且為白色固體。MS270(MH+)。實施例134b6-氨基-3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈如實施例129b中那樣從3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-硝基苯甲腈(實施例134c)來制備，其量為0.38g(84％)且為白色固體。MS191(MH+)。實施例134c3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-硝基苯甲腈在氮氣下將2-溴-3-氟-6-硝基苯甲腈(實施例134d)(0.62g，2.53mmol)、2-甲基丙-1-烯基硼酸(0.50g，5.05mmol)、二乙酸鈀(II)(0.023g，0.102mmol)、K3PO4(1.61g，7.58mmol)和二環(huán)己基(2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(0.083g，0.202mmol)懸浮在無水THF(16mL)中，并在70℃加熱4.5h。真空除去溶劑，并且產(chǎn)物通過硅膠色譜(用梯度0％至100％乙酸乙酯/己烷洗脫)來純化，得到3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-硝基苯甲腈(0.44g，78％)，其為黃色固體。MS221(MH+)。實施例134d2-溴-3-氟-6-硝基苯甲腈將三乙胺(2.53mL，18.2mmol)加到2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酰胺(實施例134e)(1.60g，6.08mmol)在POCl3(32mL)中的混懸液中，并將混合物在75℃加熱1.5h。將混合物小心地倒入冰和水的混合物(400mL)中，并用CH2Cl2萃取兩次。合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜(用溶劑梯度0％至100％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到2-溴-3-氟-6-硝基苯甲腈(0.95g，64％)，其為黃色固體。實施例134e2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酰胺在室溫和氮氣氣氛下將2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸(實施例134f)(24.83g，94.0mmol)(兩種區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的混合物)溶解在無水THF(200mL)中。加入無水DMF(0.75mL)，并使所得到的混合物冷卻至0℃。緩慢加入草酰氯(12.3mL，141mmol)，將反應混合物在0℃攪拌10分鐘，并在室溫再攪拌2h。將反應混合物蒸發(fā)至干，懸浮在無水THF(100mL)中，并在0℃緩慢加到濃氫氧化銨(350mL)中。在0℃攪拌45分鐘后，混合物用CH2Cl2(5×100mL)萃取，然后棄去有機萃取物。此時所期望的區(qū)域異構(gòu)體以不溶性沉淀物的形式存在于水層中，其經(jīng)由過濾來收集，得到10.3g(42％)2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酰胺，其無須進一步純化即使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，8.10(寬單峰，1H)，7.95(寬單峰，1H)，7.66(dd，J＝9.6，7.6Hz，1H)。實施例134f2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸向配備有滴液漏斗和溫度計的1L三頸燒瓶中裝入2-溴-3-氟苯甲酸(實施例134g)(28.23g，0.13mol)和濃H2SO4(200mL)。冷卻至0℃后，歷時30分鐘滴加HNO3(70％，16.0mL)，保持溫度在0至10℃之間。1h后，將反應混合物倒入碎冰中，保持溫度低于20℃?；旌衔镉肊tOAc(2×200mL)萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，得到2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(1∶0.4)的27.27g(77％)混合物，其為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)。實施例134g2-溴-3-氟苯甲酸向配備有滴液漏斗和溫度計的1L三頸燒瓶中裝入2-氨基-3-氟苯甲酸(20.0g，0.13mol)和乙腈(160mL)。冷卻至0℃后，歷時10分鐘滴加HBr(47％，160mL)。歷時1h向所得到的溶液中滴加NaNO2(10.0g，0.14mol)的水(20.0mL)溶液。加入后，將反應混合物在0攪拌5分鐘，并歷時30分鐘逐份加入溴化亞銅(I)(22.0g，0.15mol)。在油浴中繼續(xù)在70℃攪拌1h。冷卻至0℃后，加入700mL水，并對沉淀物進行過濾，用冷水洗滌，并真空干燥，得到28.23g(100％)標題化合物，其為白色固體。粗產(chǎn)物無需純化即用于接下來的步驟。實施例1354-氨基-5-(環(huán)戊烯-1-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-(環(huán)戊烯-1-基)苯甲腈(實施例135a)來制備，其量為36.0mg(33％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(m，2H)，2.48(m，2H)，2.58(m，2H)，5.94(m，1H)，6.83(寬單峰，1H)，6.92(m，2H)，7.46(m，1H)，8.25(寬單峰，1H)，11.02(寬單峰，1H)。MS264(MH+)。實施例135a2-氨磺?；被?6-(環(huán)戊烯-1-基)苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-(環(huán)戊烯-1-基)苯甲腈(實施例135b)來制備，其量為156.0mg(88％)且為白色固體。實施例135b2-氨基-6-(環(huán)戊烯-1-基)苯甲腈如實施例129b中那樣從2-(環(huán)戊烯-1-基)-6-硝基苯甲腈(實施例135c)來制備，其量為0.44g(84％)且為白色固體。MS185(MH+)。實施例135c2-(環(huán)戊烯-1-基)-6-硝基苯甲腈如實施例129c中那樣從三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(實施例129d)來制備，其量為0.62g(84％)且為白色固體。實施例1364-氨基-5-正丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-正丙基苯甲腈(實施例136a)來制備，其量為144.3mg(66％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(寬單峰，1H)，8.14(寬單峰，1H)，7.44(寬單峰，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，1.51(六重峰(hex)，J＝7.6Hz，2H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)。實施例136a2-氨磺酰基氨基-6-正丙基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-正丙基苯甲腈(實施例136b)來制備，其量為238.4mg(91％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(寬單峰，1H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.17-7.23(m，3H)，2.71(t，J＝8.0Hz，2H)，1.60(六重峰(hex)，J＝7.6Hz，2H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。實施例136b2-氨基-6-正丙基苯甲腈在氫氣氣氛下將(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例131b)(0.45g，2.82mmol)和10％Pd/C(0.17g)在EtOH(15mL)中攪拌4h。濾出催化劑，并對有機層進行真空濃縮，得到0.43g(96％)2-氨基-6-正丙基苯甲腈，其為黃色油狀物，所述油狀物無須進一步純化即使用。MS161(MH+)。實施例1374-氨基-5-甲氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-甲氧基苯甲腈(實施例137a)來制備，其量為138.9mg(93％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(寬單峰，1H)，8.28(寬單峰，1H)，8.03(寬單峰，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)。實施例137a2-氨磺?；被?6-甲氧基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-甲氧基苯甲腈(實施例137b)來制備，其量為(175.9mg，84％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(寬單峰，1H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(寬單峰，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)。實施例137b2-氨基-6-甲氧基苯甲腈使2-甲氧基-6-硝基苯甲腈(1.01g，5.69mmol)、環(huán)己烯(2.84g，3.51mL，34.58mmol)和10％Pd/C(0.58g)的EtOH(25mL)溶液回流1.5h。使混合物冷卻至室溫，過濾，并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.83g，98％)。粗產(chǎn)物無需進一步純化即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.31-6.35(m，1H)，6.17-6.21(m，1H)，5.97(寬單峰，2H)，3.76(s，3H)。實施例1384-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(實施例138a)來制備，其量為63.8mg(82％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(寬單峰，1H)，8.32(寬單峰，1H)，7.44-7.52(m，1H)，6.94-7.00(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.82(寬單峰，1H)，5.16-5.19(m，1H)，5.31-5.35(m，1H)，2.00(s，3H)。實施例138a2-氨磺?；被?6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(實施例138b)來制備，其量為80.5mg(100％)且為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(寬單峰，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.25(寬單峰，2H)，7.18-7.24(m，1H)，5.34-5.40(m，1H)，5.10-5.14(m，1H)，2.10(s，3H)。實施例138b2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈如實施例129b中那樣從2-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(實施例138c)來制備，其量為303.4mg(83％)且為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.25(m，1H)，6.67-6.72(m，1H)，6.47-6.51(m，1H)，5.97(寬單峰，2H)，5.24-5.27(m，1H)，5.07-5.10(m，1H)，2.03-2.06(m，3H)。實施例138c2-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈在氮氣氣氛下將三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(實施例129d)(0.93g，3.15mmol)、(丙-1-烯-2-基)三氟硼酸鉀(potassiumtrifluoro(prop-1-en-2-yl)borate)(0.70g，4.73mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.26g，0.32mmol)、碳酸銫(3.08g，9.45mmol)和水(5.6mL)在THF(四氫呋喃)(56mL)中的混懸液加熱回流25分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，并用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋。分離有機相，并且水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取物用稀HCl(1.5M)和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷至己烷/EtOAc(7∶3))來純化，得到0.30g(49％)標題化合物，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24-8.29(m，1H)，7.86-7.95(m，2H)，5.47-5.52(m，1H)，5.20-5.23(m，1H)，2.12-2.15(m，3H)。實施例1394-氨基-5-乙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-乙基苯甲腈(實施例139a)來制備，其量為84.2mg(80％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(寬單峰，1H)，8.16(寬單峰，1H)，7.24-7.52(m，2H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84-6.88(m，1H)，3.00(q，J＝7.6Hz，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。實施例139a2-氨磺酰基氨基-6-乙基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-乙基苯甲腈(實施例139b)來制備，其量為280.3mg(98％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(寬單峰，1H)，7.52-7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.197.24(m，1H)，7.19(寬單峰，2H)，2.75(q，J＝8.0，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。實施例139b2-氨基-6-乙基苯甲腈如實施例129b中那樣從2-乙基-6-硝基苯甲腈(實施例139c)來制備，其量為0.46g(74％)且為橙色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝7.2Hz，1H)，5.89(寬單峰，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。實施例139c2-乙基-6-硝基苯甲腈將2-乙基-6-硝基苯胺(實施例139d)(1.96g，11.80mmol)在HCl溶液(3.0M，24.5mL)中的混懸液在室溫攪拌20分鐘。冷卻至0-5℃后，歷時10分鐘加入NaNO2(1.63g，23.6mmol)的水(12.25mL)溶液。將所得到的混合物在0-5℃攪拌30分鐘，并將所得到的均質(zhì)溶液轉(zhuǎn)移到CuCN(2.63g，29.5mmol)和KCN(5.06g，77.8mmol)在水(60mL)和EtOH(31.0mL)中的溶液中。將所得到的混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘，然后在70℃再加熱30分鐘，從而完成反應。對冷的混合物進行過濾，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取物用NaOH(0.5M)和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(用30％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到0.66g(33％)標題化合物，其為橙色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.24(m，1H)，7.85-7.97(m，2H)，2.93(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例139d2-乙基-6-硝基苯胺使N-(2-乙基-6-硝基苯基)乙酰胺(實施例139e)(0.62g，2.98mmol)在EtOH(21mL)和濃HCl(13mL)中的溶液回流24h。蒸發(fā)EtOH，殘余物用水(10mL)稀釋，并且pH用NaOH(2.0M水溶液)調(diào)節(jié)至pH約8。中和的溶液用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的萃取物用水和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物用HPLC進行純化，得到0.32g(64％)2-乙基-6-硝基苯胺，其為橙色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.87(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.16(寬單峰，2H)，6.55-6.62(m，1H)，2.55(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例139eN-(2-乙基-6-硝基苯基)乙酰胺在0℃將硝酸(4.2mL)在冰乙酸(5.2mL)中的溶液滴加到N-(2-乙基苯基)乙酰胺(實施例139f)(1.00g，6.13mmol)在AcOH(22mL)和乙酸酐(18mL)中的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌1h，用水(50mL)稀釋，并用Na2CO3中和(pH約8)。中和的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的萃取物用水和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物用HPLC進行純化，得到0.62g(48％)標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(寬單峰，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，2.64(q，J＝8.0Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.10(t，J＝8.0Hz，3H)。實施例139fN-(2-乙基苯基)乙酰胺將2-乙基苯胺(9.70g，80.0mmol)加到冰乙酸(30mL)和乙酸酐(20mL)的混合物中，并使所得到的混合物在120℃回流3h。然后，使反應混合物冷卻至室溫，并倒入水和EtOH(各20mL)的沸騰混合物中。將混合物在室溫攪拌1h，然后冷卻(0-5℃)過夜。蒸發(fā)EtOH，并且混合物中的剩余部分用水(100mL)稀釋。所得到的混合物用Na2CO3中和，并用EtOAc萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)來純化，得到5.50g(42％)標題化合物，其為粉色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(寬單峰，1H)，7.05-7.40(m，4H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)。實施例1404-氨基-5-羥基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-羥基苯甲腈(實施例140a)來制備，其量為50.6mg(20％)且為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(寬單峰，1H)，9.24(寬單峰，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(寬單峰，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)。實施例140a2-氨磺?；被?6-羥基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-羥基苯甲腈(實施例140b)來制備，其量為0.25g(99％)且為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(寬單峰，1H)，9.25(寬單峰，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(寬單峰，2H)，6.95-6.99(m，1H)，6.69-6.74(m，1H)。實施例140b2-氨基-6-羥基苯甲腈2-甲氧基-6-硝基苯甲腈(實施例129f)(1.11g，6.76mmol)的EtOH(120mL)溶液在室溫和氫氣(1大氣壓)下用催化量的10％Pd/C(0.15g)進行氫化。2h后，對混合物進行過濾，并且催化劑用EtOAc(150mL)洗滌。對合并的萃取物進行蒸發(fā)，得到1.11g(100％)標題化合物，其為棕色固體。粗產(chǎn)物無需進一步純化即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(寬單峰，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.12-6.17(m，1H)，6.01-6.05(m，1H)，5.77(寬單峰，2H)。實施例1414-氨基-5-苯基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-苯基苯甲腈(實施例141a)來制備，其量為114.7mg(90％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(寬單峰，1H)，8.04(寬單峰，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.39-7.50(m，3H)，7.32-7.38(m，2H)，7.02-7.07(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，5.61(寬單峰，1H)。實施例141a2-氨磺?；被?6-苯基苯甲腈如實施例129a中那樣從3-氨基聯(lián)苯-2-甲腈(實施例141b)來制備，其量為142.3mg(94％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(寬單峰，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.44-7.53(m，5H)，7.30-7.34(m，1H)，7.29(寬單峰，2H)。實施例141b3-氨基聯(lián)苯-2-甲腈如實施例129b中那樣從3-硝基聯(lián)苯-2-甲腈(實施例141c)來制備，其量為117.0mg(80％)且為白色固體。MS195(MH+)。實施例141c3-硝基聯(lián)苯-2-甲腈如實施例129c中那樣從三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(實施例129d)和苯基硼酸來制備。實施例1424-氨基-5-異丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-異丙基苯甲腈(實施例142a)來制備，其量為53.7mg(49％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(寬單峰，1H)，8.19(寬單峰，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(寬單峰，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.83-6.88(m，1H)，3.71(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。實施例142a2-氨磺?；被?6-異丙基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-異丙基苯甲腈(實施例142b)來制備，其量為112.0mg(97％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(寬單峰，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(寬單峰，2H)，3.20(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。實施例142b2-氨基-6-異丙基苯甲腈如實施例136b中那樣從2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(實施例138b)來制備，其量為112.0mg(97％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，5.87(寬單峰，2H)，3.03(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。實施例1434-氨基-5-異丁基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-異丁基苯甲腈(實施例143a)來制備，其量為32.5mg(63％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(寬單峰，1H)，8.08(寬單峰，1H)，7.55(寬單峰，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.84-6.88(m，1H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，1.69-1.81(m，1H)，0.72(d，J＝6.8Hz，6H)。實施例143a2-氨磺?；被?6-異丁基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-異丁基苯甲腈(實施例143b)來制備，其量為52.0mg(91％)且為白色固體。1HNMR(400M[Hz，DMSO-d6)δ9.36(寬單峰，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(寬單峰，2H)，7.16(d，J＝6.8Hz，1H)，2.62(d，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.96(m，1H)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H)。實施例143b2-氨基-6-異丁基苯甲腈如實施例136b中那樣從2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例129b)來制備，其量為76.4mg(98％)且為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，5.88(寬單峰，2H)，2.47(d，J＝7.6Hz，2H)，1.78-1.92(m，1H)，0.86(d，J＝6.4Hz，6H)。實施例1444-氨基-5-三氟甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?6-三氟甲基苯甲腈(實施例144a)來制備，其量為114.8mg(96％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(寬單峰，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.68(寬單峰，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，3.10-3.60(寬單峰，1H)。實施例144a2-氨磺酰基氨基-6-三氟甲基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-6-三氟甲基苯甲腈(實施例144b)來制備，其量為138.5mg(82％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(寬單峰，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)，7.42(寬單峰，2H)。實施例144b2-氨基-6-三氟甲基苯甲腈2-(4-甲氧基芐基氨基)-6-(三氟甲基)苯甲腈(實施例144c)(3.49g，11.4mmol)在0℃用三氟乙酸(TFA)(35mL)處理，然后在室溫攪拌20分鐘。真空除去TFA，將殘余物溶解在CH2Cl2(150mL)中，并用1MNaOH洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(用CH2Cl2洗脫)來純化，得到2.12g(99％)2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲腈，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(m，1H)，7.07(m，1H)，6.96(m，1H)，6.60(brs，2H)。實施例144c2-(4-甲氧基芐基氨基)-6-(三氟甲基)苯甲腈將2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(2.44g，12.9mmol)和4-甲氧基芐基胺(7.09g，51.7mmol)懸浮在1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，并在微波中將其在180℃加熱30分鐘。真空除去1，4-二氧雜環(huán)己烷，并且粗物質(zhì)通過硅膠色譜(用CH2Cl2洗脫)來純化，得到3.71g2-(4-甲氧基芐基氨基)-6-(三氟甲基)苯甲腈(94％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，4.42(d，J＝5.6Hz，2H)，6.89(m，2H)，6.97(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(m，1H)。實施例1454-氨基-8-羥基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例129中那樣從2-氨磺?；被?3-羥基苯甲腈(實施例145a)來制備，其量為53.9mg(66％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(寬單峰，2H)，8.04(寬單峰，2H)，7.31-7.39(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H)。實施例145a2-氨磺?；被?3-羥基苯甲腈如實施例129a中那樣從2-氨基-3-羥基苯甲腈(實施例145b)來制備，其量為83.5mg(39％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(寬單峰，1H)，8.66(寬單峰，1H)，7.14-7.27(m，3H)，6.71(寬單峰，2H)。實施例145b2-氨基-3-羥基苯甲腈在-78℃和氮氣氣氛下向2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(實施例127b)(0.98g，6.59mmol)的CH2Cl2(25.0mL)溶液中滴加BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M，19.8mL，19.77mmol)。將所得到的混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。反應混合物用水淬滅，用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH約8)，并用CH2Cl2萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。得到標題化合物，其量為0.80g(91％)且為橙色固體，并無需進一步純化即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(寬單峰，1H)，6.82-6.87(m，2H)，6.46(t，J＝8.0Hz，1H)，5.34(寬單峰，2H)。實施例1464-氨基-5，6-(5’，7’-二氫-4’H-[2’，3’-c]吡喃并)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮在100℃和氮氣下將N-(3-氰基-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例146a)(500mg，1.53mmol)和NaOH(2N，2.1mL)的EtOH(40mL)溶液攪拌過夜。冷卻至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，先后用水和20％EtOH水溶液洗滌，得到最終產(chǎn)物(280mg，82％)，其為灰白色固體，將所述固體真空干燥過夜。M.p.(熔點)＞260℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，4.58(s，2H)，7.23(brs，2H)，11.56(brs，1H)。MS224(MH+)。實施例146aN-(3-氰基-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基氨甲?；?苯甲酰胺向2-氨基-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲腈(實施例146b)(400mg，2.22mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(30mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(327mg，2.22mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷洗滌，并風干，得到標題化合物(577mg，80％)，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(t，J＝5.2Hz，2H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.67-7.65(m，1H)，8.04-8.01(m，2H)，11.60(brs，1H)，12.13(brs，1H)。實施例146b2-氨基-5，7-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲腈向二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(820mg，8.19mmol)、丙二腈(541mg，8.19mmol)和硫(263mg，8.19mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中加入三乙胺(1.14mL，8.19mmol)。然后，使反應混合物在氮氣下回流過夜。冷卻至室溫后，過濾收集沉淀物，用乙醇洗滌，并風干，得到標題化合物(1.15g，78％)，其為淺棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43-2.40(m，2H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，4.40(t，J＝2.0Hz，2H)，7.09(s，2H)。MS181(MH+)。實施例147(E)-4-氨基-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮如實施例146中那樣從(E)-2-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例97b)來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，4.02(dd，J＝6.0，1.2Hz，2H)，6.13(dt，J＝16.0，3.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝16.0Hz，1H)，11.07(s，1H)，11.13(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ58.0，72.9，111.4，115.5，121.9，129.9，131.2，134.7，140.2，142.7，150.6，164.1。實施例1484-氨基-5，6-(2’，3’-二氫-1’H-環(huán)戊并[b])-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例4中那樣從N-(3-氰基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例148a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.33(m，2H)，2.76(t，2H)，2.87(t，2H)，7.51(br-s，2H)，11.56(br-s，1H)。MS208(MH+)。實施例148aN-(3-氰基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例4a中那樣從2-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-3-甲腈(實施例148b)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.34(m，2H)，2.72(t，2H)，2.82(t，2H)，7.52(t，2H)，7.65(t，1H)，8.01(d，2H)，11.56(s，1H)，12.06(s，1H)。實施例148b2-氨基-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[b]噻吩-3-甲腈如實施例5b中那樣從環(huán)戊酮來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，2H)，2.53(m，2H)，2.63(m，2H)，7.00(s，2H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，2H)，2.53(t，2H)，2.62(t，2H)，7.00(s，2H)。實施例1494-氨基-5，6-(1’，2’，3’，4’-四氫苯并[b])-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮如實施例4中那樣從N-(3-氰基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例149a)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73(m，4H)，2.57(t，2H)，2.72(t，2H)。MS222(MH+)。實施例149aN-(3-氰基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例4a中那樣從2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲腈(實施例5b)來制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，4H)，2.51(t，2H)，2.60(t，2H)，7.54(t，2H)，7.66(t，1H)，8.02(d，2H)，11.57(s，1H)，12.06(s，1H)。實施例1504-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮N-(2-氰基-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例150a)(0.133g，0.416mmol)在EtOH(3mL)中的混懸液在室溫用NaOH溶液(2M，0.416mL，0.832mmol)處理。將所得到的混合物在90℃加熱30分鐘，冷卻至室溫，并用10％AcOH中和。過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，得到69.0mg(77％)4-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(d，J＝1.2Hz，3H)，1.93(d，J＝1.2Hz，3H)，6.58(s，1H)，6.67(寬單峰，1H)，6.73(m，1H)，7.05(m，1H)，7.48(m，1H)，7.93(寬單峰，1H)，10.72(寬單峰，1H)。MS216(MH+)。實施例150aN-(2-氰基-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺在氮氣下將異氰酸苯甲酰酯(88.1mg，0.60mmol)加到2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(實施例129b)(75.2mg，0.44mmol)的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液中，并在室溫攪拌12h。對混合物進行真空濃縮，并通過硅膠色譜(用溶劑梯度0％至15％MeOH/CH2Cl2洗脫)來純化，得到125.0mg(86％)N-(2-氰基-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80(d，J＝1.2Hz，3H)，1.95(d，J＝1.2Hz，3H)，6.40(s，1H)，7.19(m，1H)，7.55(m，2H)，7.67(m，2H)，8.03(m，2H)，8.13(m，1H)，11.33(s，1H)，11.48(s，1H)。實施例1514-氨基-5-乙烯基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例150中那樣從N-(2-氰基-3-乙烯基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例151a)來制備，其量為20.0mg(33％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.53(m，1H)，5.64(m，1H)，6.50(寬單峰，1H)，6.98(m，1H)，7.08(m，1H)，7.37(m，1H)，7.50(m，1H)，8.0(寬單峰，1H)，10.75(寬單峰，1H)。MS188(MH+)。實施例151aN-(2-氰基-3-乙烯基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例150a中那樣從2-氨基-6-乙烯基苯甲腈(實施例133b)來制備，其量為99.3mg(83％)且為白色固體。實施例1524-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉-2(1H)-酮如實施例150中那樣從N-(2-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例152a)來制備，其量為30.0mg(47％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，5.14(m，1H)，5.43(m，1H)，6.67(寬單峰，1H)，6.80(m，1H)，7.11(m，1H)，7.50(m，1H)，7.99(寬單峰，1H)，10.81(寬單峰，1H)。MS202(MH+)。實施例152aN-(2-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例150a中那樣從2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(實施例138b)來制備，其量為96.0mg(72％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，5.23(m，1H)，5.43(m，1H)，7.25(m，1H)，7.55(m，2H)，7.68(m，2H)，8.04(m，2H)，8.19(m，1H)，11.35(s，1H)，11.54(s，1H)。實施例1534-氨基-5-環(huán)戊烯基喹唑啉-2(1H)-酮如實施例150中那樣從N-(2-氰基-3-環(huán)戊烯基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例153a)來制備，其量為60.0mg(75％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.01(m，2H)，2.55(m，2H)，2.61(m，2H)，5.91(s，1H)，6.49(寬單峰，1H)，6.81(m，1H)，7.08(m，1H)，7.48(m，1H)，7.88(寬單峰，1H)，10.76(s，1H)。MS228(MH+)。實施例153aN-(2-氰基-3-環(huán)戊烯基苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例150a中那樣從2-氨基-6-(環(huán)戊烯-1-基)苯甲腈(實施例135b)來制備，其量為117.0mg(93％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99(m，2H)，2.57(m，2H)，2.78(m，2H)，6.45(m，1H)，7.26(m，1H)，7.57(m，2H)，7.68(m，2H)，8.06(m，2H)，8.15(m，1H)，11.34(brs，1H)，11.51(s，1H)。實施例154(E)-4-氨基-5-(丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮如實施例150中那樣從(E)-N-(2-氰基-3-(丙-1-烯基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例154a)來制備，其量為13.0mg(8％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.91(m，3H)，6.09(m，1H)，6.40(寬單峰，1H)，6.91(m，2H)，7.03(m，1H)，7.45(m，1H)，7.9(寬單峰，1H)，10.70(s，1H)。MS202(MH+)。實施例154a(E)-N-(2-氰基-3-(丙-1-烯基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例150a中那樣從(E)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(實施例130b)來制備，其量為0.22g(88％)且為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(寬單峰，1H)，11.34(寬單峰，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02-8.08(m，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.50-5.18(m，2H)，3.55-3.59(m，3H)。實施例1554-氨基-5-環(huán)丙基喹唑啉-2(1H)-酮在室溫對2-氨基-6-環(huán)丙基苯甲腈(實施例92a)(1.0當量，1.0mmol，158mg)和異氰酸苯甲酰酯(純度為90％，1.0當量，1.0mmol，1.171g/mL，140μL)的二氧雜環(huán)己烷(15mL)溶液進行攪拌。2小時后，揮發(fā)物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去。將所得到的粗N-苯甲?；鍛腋≡贓tOH(10mL，200度)中，并加入NaOH(2.5當量，2.5mmol，1N，2.50mL)。將反應混合物在攪拌下加熱至75℃且保持7小時。對溶劑進行蒸發(fā)，并且殘余物用水(10mL)稀釋。反應混合物用10％枸櫞酸/水溶液酸化，并用飽和NaHCO3溶液小心地滴定至pH7-8。所沉淀的產(chǎn)物通過真空過濾來收集，用水洗滌。將殘余物懸浮在EtOH(3mL，200度)中，并加入HCl(12.1N，3mL)。將混合物加熱至90℃且保持1小時。使反應混合物冷卻至室溫，并用水(20mL)稀釋，過濾(0.45μmPTFE燒結(jié)濾器)，并且濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物如下進一步純化進行制備性TLC(1000μm，10/90MeOH/DCM)，并在室溫與甲醇一起研磨。反應得到25mg(12.4％)標題化合物，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.802(m，2H)，1.086(m，2H)，2.345(m，1H)，6.922(d，J＝8Hz，1H)，7.000(d，J＝8Hz，1H)，7.253(br.s，1H)，7.397(t，J＝8Hz，1H)，8.022(br.s，1H)，10.644(s，1H)。MS202(MH+)。實施例156N5-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物如實施例90中那樣從2-氨磺?；被?6-(甲基氨基)苯甲腈(實施例156a)來制備，得到N5-甲基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物(27.7mg，45％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.67(d，J＝2Hz，3H)，5.91(bs，NH)，6.21-6.17(m，2H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.51(bs，2H)，10.6(bs，NH)。MS227(MH+)。實施例156a2-氨磺?；被?6-(甲基氨基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(實施例156b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-(甲基氨基)苯甲腈(65mg，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(d，J＝5.2Hz，3H)，4.23(bs，NH)，4.66(bs，NH)，4.87(bs，2H)，6.44(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)。MS227(MH+)。實施例156b2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈如實施例90b中那樣從2-甲基氨基-6-硝基苯甲腈(實施例156b)來制備，得到2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(0.30g，85％)，其為棕色油狀物，所述油狀物無需任何進一步純化即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.87(d，J＝5.2Hz，3H)，4.25(bs，2H)，4.47(bs，NH)，5.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)。MS148(MH+)。實施例156c2-甲基氨基-6-硝基苯甲腈如實施例90c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和甲基胺來制備，得到2-甲基氨基-6-硝基苯甲腈(0.42g，79％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.85(d，J＝5.2Hz，3H)，6.75(d，J＝4.8Hz，NH)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例1574-氨基-5-(甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮將N-(2-氰基-3-(甲基氨基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例157a)(0.05g，0.17mmol)和NaOH(2N，0.17mL)的EtOH(6mL)溶液在90℃和氮氣下攪拌半小時。使反應混合物冷卻下來至室溫，并真空濃縮。加入H2O(1mL)，并且反應混合物用10％AcOH中和至pH約4。對所得到的沉淀物進行過濾，并真空干燥。粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜(使用DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)(9∶1)溶液作為洗脫劑)來純化，得到4-氨基-5-(甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(18.2mg，56％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.76(s，3H)，6.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.12(d，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，7.25(bs，NH)，9.66(bs，NH，)10.13(bs，2H)。MS191(MH+)。實施例157aN-(2-氰基-3-(甲基氨基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺向2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(實施例156b)(0.14g，0.97mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(0.17g，1.17mmol)。將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。對所得到的沉淀物進行過濾，并真空干燥，得到N-(2-氰基-3-(甲基氨基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺(57mg，20％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.75(d，J＝4.4Hz，3H)，6.26(d，J＝4.8Hz，NH)，6.43(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.63-7.65(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，11.23(s，NH)，11.30(s，NH)。MS295(MH+)。實施例158N5-丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物如實施例90中那樣從2-氨磺?；被?6-(丙基氨基)苯甲腈(實施例158a)來制備，得到N5-丙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物(183mg，74％)。1HNMR(400Mtz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.63(m，2H)，2.48(q，J＝7.2，2H)，5.85-5.88(m，NH)，6.27(d，J＝8Hz，1H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.87(bs，2H)，10.65(bs，NH)。MS255(MH+)。實施例158a2-氨磺?；被?6-(丙基氨基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈(實施例158b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-(丙基氨基)苯甲腈(254mg，43％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48-1.57(m，2H)，3.10(q，J＝6Hz，J＝5.6Hz，2H)，5.86-5.89(m，NH)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，9.06(s，NH)。MS255(MH+)。實施例158b2-氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈如實施例90b中那樣從2-丙基氨基-6-硝基苯甲腈(實施例158c)來制備，得到2-氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈(0.41g，91％)，其為棕色油狀物，所述油狀物無需任何進一步純化即用于接下來的步驟。MS175(MH+)。實施例158c2-丙基氨基-6-硝基苯甲腈如實施例90c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和丙基胺來制備，得到2-丙基氨基-6-硝基苯甲腈(0.53g，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51-1.57(m，2H)，3.22(q，J＝5.6Hz，J＝6.4Hz，2H)，6.60-6.63(m，NH)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例1595-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例90中那樣從2-氨磺?；被?6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(實施例159a)來制備，得到5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(14.2mg，11％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88-1.86(m，4H)，3.16-3.10(m，br，4H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H，NH2)，8.14(s，1H，NH2)，10.79(s，1NH)。MS267(MH+)。實施例159a2-氨磺?；被?6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(實施例159b)來制備，得到2-氨磺酰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(0.34g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94-1.91(m，4H)，3.48-3.45(m，4H)，6.55(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(s，2H，NH2)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，8.9(s，1NH)。MS267(MH+)。實施例159b2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈如實施例90b中那樣從2-硝基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(實施例159c)來制備，得到2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(0.48g，85％)，其為棕色油狀物，所述油狀物無需任何進一步純化即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.91-1.88(m，4H)，3.43-3.40(m，4H)，5.61(s，2H，NH2)，5.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)。MS188(MH+)。實施例159c2-硝基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈如實施例90c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和吡咯烷來制備，得到2-硝基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈，其無需任何進一步純化即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97-1.94(m，4H)，3.60-3.57(m，4H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)。MS218(MH+)。實施例1604-氨基-5-異丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相同的方式從2-氨磺?；被?6-異丁氧基苯甲腈(實施例160a)來制備，得到4-氨基-5-異丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(65mg，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.7Hz，6H)，2.06(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.90(d，J＝6.2Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(brs，2H)，7.56(t，J＝8.7Hz，1H)，9.46(s，1H)。MS270(MH+)。實施例160a2-氨磺?；被?6-異丁氧基苯甲腈以與實施例111a相似的方式從2-氨基-6-異丁氧基苯甲腈(實施例160b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-異丁氧基苯甲腈(130mg，50％)。MS191(MH+-NH2SO2)。實施例160b2-氨基-6-異丁氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從2-異丁氧基-6-硝基苯甲腈(實施例160c)來制備，得到2-氨基-6-異丁氧基苯甲腈。MS191(MH+)。實施例160c2-異丁氧基-6-硝基苯甲腈以與實施例111c相似的方式從2，6-二硝基苯甲腈和異丁醇來制備，得到2-異丁氧基-6-硝基苯甲腈。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.4Hz，6H)，2.11(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.91(t，J＝8.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)。實施例1614-氨基-5-仲丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?6-仲丁氧基苯甲腈(實施例161a)來制備，得到4-氨基-5-仲丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(57mg，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7.9Hz，3H)，1.28(d，J＝5.9Hz，3H)，1.67(m，J＝7.4Hz，2H)，4.57(六重峰(sext)，J＝5.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(brs，2H)，7.55(t，J＝8.3Hz，1H)，9.41(s，1H)。MS270(MH+)。實施例161a2-氨磺?；被?6-仲丁氧基苯甲腈以與實施例1a相似的方式從2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈(實施例161b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-仲丁氧基苯甲腈。MS191(MH+-NH2SO2)。實施例161b2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈(實施例161c)來制備，得到2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈。MS191(MH+)。實施例161c2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈以與實施例111c相似的方式從2，6-二硝基苯甲腈和仲丁醇來制備，得到2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33(d，J＝5.9Hz，3H)，1.73(m，2H)，4.76(六重峰(sext)，J＝5.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，7.90(m，2H)。實施例1624-氨基-5-環(huán)丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物以與實施例111相似的方式從2-氨磺?；被?6-環(huán)丁氧基苯甲腈(實施例162a)來制備，得到4-氨基-5-環(huán)丁氧基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(19.4mg，10％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(m，1H)，1.79(m，1H)，2.19(m，2H)，2.43(m，2H)，4.82(m，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.78(brs，1H)，8.31(brs，1H)，10.92(brs)。MS268(MH+)。實施例162a2-氨磺酰基氨基-6-環(huán)丁氧基苯甲腈以與實施例111a相似的方式從2-氨基-6-環(huán)丁氧基苯甲腈(實施例162b)來制備，得到2-氨磺?；被?6-環(huán)丁氧基苯甲腈(231mg，100％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，2H)，2.47(m，2H)，4.83(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(brs，1H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，9.46(brs，1H)。MS268(MH+)。實施例162b2-氨基-6-環(huán)丁氧基苯甲腈以與實施例111b相似的方式從2-環(huán)丁氧基-6-硝基苯甲腈(實施例162c)來制備，得到2-氨基-6-環(huán)丁氧基苯甲腈(174mg，70％)，其為白色針狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(m，1H)，1.81(m，1H)，2.06(m，2H)，2.44(m，2H)，4.72(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.00(brs，2H)，6.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)。MS189(MH+)。實施例162c2-環(huán)丁氧基-6-硝基苯甲腈以與實施例111c相似的方式從2，6-二硝基苯甲腈和環(huán)丁醇來制備，得到2-環(huán)丁氧基-6-硝基苯甲腈(298mg，34％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69(m，1H)，1.85(m，1H)，2.14(m，2H)，2.52(m，2H)，4.98(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.87(t，J＝8.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)。實施例1634-氨基-5-環(huán)丁氧基喹唑啉-2(1H)-酮以與實施例111相似的方式從N-(2-氰基-3-環(huán)丁氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(實施例163a)來制備，得到4-氨基-5-環(huán)丁氧基喹唑啉-2(1H)-酮(19.4mg，76％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，1H)，1.84(m，1H)，2.20(m，2H)，2.49(m，2H)，4.87(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.88(brs，1H)，10.65(brs，1H)。MS232(MH+)。實施例163aN-(2-氰基-3-環(huán)丁氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺向2-氨基-6-環(huán)丁氧基苯甲腈(實施例162b)(30mg，0.16mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(23mg，0.16mmol)。將反應混合物在室溫和N2下攪拌19小時。結(jié)束后，反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3(2×)、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到N-(2-氰基-3-環(huán)丁氧基苯基氨甲?；?苯甲酰胺(38mg，71％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64(m，1H)，1.81(m，2H)，2.05(m，1H)，2.42(m，2H)，4.71(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，6.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.56(m，2H)，7.87(m，1H)，8.05(m，1H)，11.35(s，1H)。實施例1644-氨基-5-(3-甲基丁-2-烯-2-基)喹唑啉-2(1H)-酮以與實施例146相似的方式從N-(2-氰基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例164a)來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，3H)，1.83(s，3H)，1.89(s，3H)，6.65(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，6.69(bs，2H)，7.04(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，10.74(s，1H)。MS230(MH+)。實施例164aN-(2-氰基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺以與實施例146a相似的方式從2-氨基-6-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯甲腈(實施例98a)來制備，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，3H)，1.81(s，3H)，1.92(s，3H)，7.01-7.04(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.62-7.69(m.3H)，8.01-8.04(m，2H)，8.12-8.15(m，1H)，11.32(s，1H)，11.49(s，1H)。MS334(MH+)。實施例1654-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽的改進合成此實施例描述了制備化合物1的HCl鹽的改進方法。具體地，所述改進的方法涉及特別的洗滌方案和HCl鹽的形成，其作為最終的步驟。當與制備HCl鹽的一般方法相比時，此方法提供了顯著更純的物質(zhì)，所述物質(zhì)具有改善的溶解度并且是容易加工的。向4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(實施例165a)(1082g，5.54摩爾)的水(8.1L)溶液中加入HCl的乙醇溶液(1.25N在200度的乙醇中)。將所得到的漿液加熱至回流且保持15分鐘，得到澄清的溶液(在一些情況下必須加入額外的1∶lH2O∶1.25NHCl/乙醇以得到澄清的溶液)。趁熱過濾溶液，并在攪拌下使濾液冷卻至0℃。過濾收集所得到的沉淀物，并用丙酮(3×5.4L)和庚烷(3×5.4L)洗滌。將固體置于干燥盤中，并真空干燥過夜，得到4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮鹽酸鹽，其為灰白色粉末(1176g，收率為92％)。通過HPLC確定純度＞99％。M.p.＞260℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，6H)，8.56(bs，1H)，9.54(bs，1H)，12.92(bs，2H)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2，13.3，106.5，125.5，125.7，146.1，154.9，155.3。MS196.2(MH+)。通過HpLC確定純度為99.64％。實施例165a4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮將乙醇(30.8L)加到50L三頸燒瓶中，并開始攪拌。加入N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例165b)(933g，3.12mol)，接著加入NaOH(2N，4.5L)。將反應混合物加熱至回流(約77℃)，并在氮氣下攪拌2.5小時。然后，使溶液冷卻至65℃，并用活性炭(233g)處理。攪拌30分鐘后，對熱的溶液進行過濾，并使濾液緩慢冷卻至室溫。濾液在劇烈攪拌下小心地用4NHCl中和，然后進一步冷卻到-5℃至5℃。過濾收集所得到的沉淀物，用水(3×14L)、DMF(二甲基甲酰胺)(1×18.7L)、丙酮(3×14L)和水(3×14L)洗滌。將固體置于干燥盤中，并真空干燥過夜，得到4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(573g，87％)，其為灰白色固體。M.p.＞260℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(bs，1H)，2.25(s，3H)，2.16(s，3H)。MS196(MH+)。通過HPLC確定純度為99.64％。實施例165bN-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺向2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲腈(1680g，11.04mol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(42L)溶液中加入異氰酸苯甲酰酯(1624g，11.04mol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。過濾收集所得到的沉淀物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷(3×1.7L)和庚烷(3×1.7L)洗滌，并真空干燥過夜，得到N-(3-氰基-4，5-二甲基噻吩-2-基氨甲?；?苯甲酰胺，其為白色固體(2800g，收率為84.7％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.24(s，3H)，7.52-7.56(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，8.01-8.03(m，2H)，11.57(brs，1H)，12.05(brs，1H)。MS300(MH+)。實施例1664-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)乙基)氯化哌啶鎓將4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例166a)(20mg，0.047mmol)溶解在HCl的EtOH溶液(1mL，1.25M)中。在N2下將反應混合物回流攪拌。結(jié)束后，沉淀物通過真空過濾來收集，得到所期望的產(chǎn)物(17mg，100％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.73(m，1H)，1.81(m，2H)，1.87(m，2H)，2.84(m，2H)，3.24(m，2H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(t，J＝8.3Hz，1H)，7.81(brs，1H)，8.35(brs，1H)，8.59(m，1H)，8.85(m，1H)，10.99(brs，1H)。MS325(MH+)。實施例166a4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111中那樣從4-(2-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例166b)來制備，收率為15％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(qd，J＝12.8，4.6Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.60(m，1H)，1.70(m，2H)，1.79(q，J＝6.7Hz，2H)，2.70(m，2H)，3.93(m，2H)，4.21(t，J＝6.7Hz，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，7.82(brs，1H)，8.34(brs，1H)，10.96(brs，1H)。實施例166b4-(2-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111a中那樣從4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例166c)來制備，收率為72％，其為澄清漿狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(m，2H)，1.40(s，9H)，1.71(m，5H)，2.70(m，2H)，3.93(m，2H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(brs，2H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，9.45(brs，1H)。實施例166c4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111b中那樣從4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例166d)來制備，收率為36％，其為白色泡沫狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(m，2H)，1.40(s，9H)，1.68(m，5H)，2.70(m，2H)，3.93(m，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，5.98(brs，2H)，6.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)。實施例166d4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃向4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(769μL，3.50mmol)和NaH(118mg，3.50mmol，濃度為60％的礦物油分散體)在無水DMF(5mL)中的混懸液中加入2，6-二硝基苯甲腈(614mg，3.18mmol)的無水DMF(4mL)溶液。將反應混合物在N2下攪拌，溫熱至室溫。結(jié)束后，反應混合物用H2O(50mL)淬滅，并且沉淀物通過真空過濾來收集，得到4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(955mg，80％)，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(m，2H)，1.40(s，9H)，1.73(m，5H)，2.70(m，2H)，3.94(m，2H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，7.75(m，1H)，7.92(m，2H)。實施例1674-(2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-5-基氧基)乙基)氯化哌啶鎓如實施例166中那樣從4-(2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例167a)來制備，收率為92％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(m，2H)，1.70(m，1H)，1.83(q，J＝6.5Hz，2H)，1.88(m，2H)，2.84(m，2H)，3.26(m，2H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(t，J＝8.3Hz，1H)，8.50(brs，1H)，8.74(brs，1H)，8.98(brs，1H)，9.46(brs，1H)，11.99(brs，1H)。MS289(MH+)。實施例167a4-(2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111中那樣從4-(2-(3-(3-苯甲?；寤?-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例167b)來制備，收率為31％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(qd，J＝12.8，4.6Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.60(m，1H)，1.70(m，2H)，1.79(q，J＝6.4Hz，2H)，2.69(m，2H)，3.93(m，2H)，4.23(t，J＝6.9Hz，2H)，6.73(m，2H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.57(brs，1H)，7.93(brs，1H)，10.73(brs，1H)。實施例167b4-(2-(3-(3-苯甲?；寤?-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例146a中那樣從4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例166c)來制備，收率為100％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(m，2H)，1.40(s，9H)，1.60(m，1H)，1.71(m，5H)，2.71(m，2H)，3.94(m，2H)，4.21(t，J＝6.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，2H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.64(t，J＝8.5Hz，1H)，7.68(tt，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，8.05(m，2H)，11.35(brs，1H)，11.49(brs，1H)。實施例1684-氨基-5-(環(huán)己基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-環(huán)己基氧基苯甲腈(實施例168a)來制備，收率為63％，其為白色結(jié)晶固體。M.p.215-216℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.71(m，8H)，1.99(m，2H)，4.63(m，1H)，6.60(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.83(brd，J＝2.0Hz，1H)，8.40(brd，J＝2.4Hz，1H)，10.95(brs，1H)。MS296(MH+)。實施例168a2-氨磺?；被?6-環(huán)己基氧基苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-環(huán)己基氧基苯甲腈(實施例168b)來制備，收率為91％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(m，3H)，1.51(m，3H)，1.70(m，2H)，1.85(m，2H)，4.55(m，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(brs，2H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，9.39(s，1H)。實施例168b2-氨基-6-環(huán)己基氧基苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-環(huán)己基氧基苯甲腈來制備，得到2-氨基-6-環(huán)己基氧基苯甲腈(420mg，27％)，其為綠色漿狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(m，3H)，1.50(m，3H)，1.71(m，2H)，1.85(m，2H)，4.43(m，1H)，5.94(brs，2H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)。MS215(MH+)。實施例168c2-硝基-6-環(huán)己基氧基苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和環(huán)己醇來制備，收率為100％，其為淺褐色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(m，4H)，1.60(m，2H)，1.74(m，2H)，1.90(m，2H)，4.76(m，1H)，7.79(m，1H)，7.89(m，2H)。實施例1694-氨基-5-(環(huán)戊氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-環(huán)戊氧基苯甲腈(實施例169a)來制備，收率為38％，其為灰白色針狀物。M.p.＞260℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，4H)，1.85(m，2H)，1.98(m，2H)，5.05(m，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(brs，1H)，8.35(brs，1H)，10.96(brs，1H)。MS282(MH+)。實施例169a2-氨磺?；被?6-環(huán)戊氧基苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-環(huán)戊氧基苯甲腈(實施例169b)來制備，收率為100％，其為淺棕色漿狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.61(m，2H)，1.74(m，4H)，1.93(m，2H)，4.98(m，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(brs，2H)，7.55(t，J＝8.2Hz，1H)，9.43(s，1H)。實施例169b2-氨基-6-環(huán)戊氧基苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-環(huán)戊氧基苯甲腈(實施例169c)來制備，收率為84％，其為綠色漿狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(m，2H)，1.71(m，4H)，1.89(m，2H)，4.84(m，1H)，5.94(brs，2H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(t，J＝8.3Hz，1H)。實施例169c2-硝基-6-環(huán)戊氧基苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和環(huán)戊醇來制備，收率為78％，其為淺褐色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(m，2H)，1.77(m，4H)，1.97(m，2H)，5.14(m，1H)，7.73(m，1H)，7.88(m，2H)。實施例1704-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)氯化哌啶鎓如實施例166中那樣從4-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例170a)來制備，收率為89％，其為白色固體。1HNMR(400M[Hz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.90(d，J＝13.1Hz，2H)，2.23(m，1H)，2.89(q，J＝11.6Hz，2H)，3.30(d，J＝12.3Hz，2H)，4.09(brs，J＝6.6Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(t，J＝8.2Hz，1H)，7.74(brs，1H)，8.33(brs，1H)，8.69(m，1H)，8.92(m，1H)，11.01(s，1H)。MS272(MH+)。實施例170a4-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111中那樣從4-((2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例170b)來制備，收率為91％，其為白色固體。MS355(MH+-C(CH3)3)。實施例170b4-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111a中那樣從4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例170c)來制備，收率為56％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(m，2H)，1.41(s，9H)，1.76(d，J＝13.2Hz，2H)，1.97(m，2H)，4.00(m，4H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，9.47(s，1H)。實施例170c4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111b中那樣從4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例170d)來制備，收率為74％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(qd，J＝12.6，3.8Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.74(d，J＝12.6Hz，2H)，1.93(m，2H)，2.75(m，2H)，3.88(d，J＝6.6Hz，2H)，3.99(brd，J＝12.1Hz，2H)，6.00(brs，2H)，6.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)。實施例170d4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯來制備，收率為73％，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，MeOD)δ1.24(qd，J＝12.8，4.4Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.78(brd，J＝12.1Hz，2H)，2.02(m，2H)，2.77(m，2H)，4.00(brd，J＝13.1Hz，2H)，4.15(d，J＝6.3Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.91(m，2H)。實施例1714-氨基-5-(環(huán)丁基甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-環(huán)丁基甲氧基苯甲腈(實施例171a)來制備，收率為21％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ1.88(m，4H)，2.08(m，2H)，2.86(七重峰，J＝7.9Hz，1H)，4.16(d，J＝6.9Hz，2H)，6.62(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.76(brs，1H)，8.39(brs，1H)，10.98(brs，1H)。MS282(MH+)。實施例171a2-氨磺?；被?6-環(huán)丁基甲氧基苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-環(huán)丁基甲氧基苯甲腈(實施例171b)來制備，收率為94％，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94(m，4H)，2.12(m，2H)，2.86(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，4.13(d，J＝6.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31，(brs，2H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，9.48(brs，1H)。實施例171b2-氨基-6-環(huán)丁基甲氧基苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-環(huán)丁基甲氧基苯甲腈(實施例171c)來制備，收率為41％，其為黃色油狀物。MS203(MH+)。實施例171c2-硝基-6-環(huán)丁基甲氧基苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和環(huán)丁基甲醇來制備，收率為68％，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93(m，4H)，2.10(m，2H)，2.79(m，1H)，4.25(d，J＝6.3Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.91(m，2H)。實施例1724-氨基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(實施例172a)來制備，收率為69％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77(m，2H)，2.05(m，2H)，3.51(td，J＝11.6，2.1Hz，2H)，3.85(dt，J＝11.4，3.9Hz，2H)，4.83(七重峰，J＝4.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，7.78(brs，1H)，8.39(brs，1H)，10.96(brs，1H)。MS298(MH+)。實施例172a2-氨磺?；被?6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(實施例172b)來制備，收率為58％，其為淺橙色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64(m，2H)，1.99(m，2H)，3.53(ddd，J＝11.6，8.3，3.1Hz，2H)，3.85(m，2H)，4.80(七重峰，J＝4.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(brs，2H)，7.56(t，J＝8.5Hz，1H)，9.47(brs，1H)。實施例172b2-氨基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(實施例172c)來制備，收率為49％，其為橙色漿狀物。MS219(MH+)。實施例172c2-硝基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和四氫-2H-吡喃-4-醇來制備，收率為100％，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69(m，2H)，2.03(m，2H)，3.56(m，2H)，3.87(m，2H)，4.98(七重峰，J＝3.8Hz，1H)，7.90(m，3H)。實施例1734-氨基-5-(環(huán)戊基氧基)喹唑啉-2(1H)-酮如實施例111中那樣從N-(2-氰基-3-(環(huán)戊基氧基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例173a)來制備，收率為45％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，4H)，1.84(m，2H)，1.99(m，2H)，5.06(m，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，7.85(brs，1H)，10.65(brs，1H)。實施例173aN-(2-氰基-3-(環(huán)戊基氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例146a中那樣從2-氨基-6-環(huán)戊氧基苯甲腈(實施例169b)來制備，收率為70％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63(m，2H)，1.77(m，4H)，1.98(m，2H)，5.03(m，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.62(t，J＝8.6Hz，1H)，7.67(tt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(m，2H)，11.37(brs，1H)，11.54(brs，1H)。實施例1744-氨基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲腈(實施例174a)來制備，收率為33％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(m，1H)，2.26(m，1H)，3.74(td，J＝8.4，4.7Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.95(d，J＝10.4Hz，1H)，5.23(m，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，7.64(brs，1H)，8.33(brs，1H)，10.97(brs，1H)。MS284(MH+)。實施例174a2-氨磺?；被?6-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲腈(實施例174b)來制備，收率為40％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99(m，1H)，2.28(m，1H)，3.77(td，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.87(d，J＝7.3Hz，1H)，3.92(dd，J＝10.2，4.4Hz，1H)，5.19(m，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.58(t，J＝8.3Hz，1H)，9.49(brs，1H)。實施例174b2-氨基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲腈(實施例174c)來制備，收率為97％，其為淺棕色漿狀物。MS205(MH+)。實施例174c2-硝基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和四氫呋喃-3-醇來制備，收率為50％，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.04(m，1H)，2.32(m，1H)，3.81(td，J＝8.3，4.6Hz，1H)，3.89(m，2H)，3.98(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.91(t，J＝8.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)。實施例1754-氨基-5-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(實施例175b)來制備，收率為12％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，J＝6.7Hz，6H)，2.11(m，2H)，2.28(m，2H)，3.13(m，4H)，4.87(m，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(t，J＝8.3Hz，1H)，7.67(brs，1H)，8.43(brs，1H)，10.79(brs，1H)。MS339(MH+)。實施例175a2-氨磺?；被?6-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(實施例175b)來制備。產(chǎn)物無需進一步純化即用于接下來的步驟。實施例175b2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(實施例175c)來制備，收率為80％，其為棕色漿狀物。MS260(MH+)。實施例175c2-硝基-6-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和1-異丙基哌啶-4-醇來制備，收率為90％，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.72(m，2H)，1.95(m，2H)，2.41(m，2H)，2.71(m，3H)，4.80(m，1H)，7.81(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.89(m，2H)。實施例176(R)-4-氨基-5-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-.二氧化物向(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(84mg，0.29mmol)(實施例176a)的乙腈(9mL)溶液中加入氨磺酰氯(70mg，0.60mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20h，結(jié)束后對其進行真空濃縮。將所得到的殘余物溶解在EtOH(1mL)中，并加入2NNaOH水溶液(4mL)。使混合物回流2h，結(jié)束后使其冷卻至室溫，用1NHCl中和，并在0℃攪拌。所得到的沉淀物通過真空過濾來收集，得到所期望的產(chǎn)物(38mg，35％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54(六重峰(sext)，J＝7.3Hz，2H)，1.94(m，4H)，2.26(t，J＝7.3Hz，2H)，3.49(m，2H)，4.10(m，1H)，4.25(m，1H)，4.43(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，8.08(brs，1H)，8.34(brs，1H)，10.93(brs，1H)。MS367(MH+)。實施例176a(R)-2-氨基-6-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從(R)-2-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例176b)來制備，收率為77％。MS274(MH+)。實施例176b(R)-2-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈向(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(140mg，0.49mmol)(實施例176c)在THF(四氫呋喃)(3mL)中的混懸液中加入Et3N(三乙胺)(143μL，1.03mmol)和丁酰氯(56μL，0.54mmol)。將反應混合物在室溫和N2下攪拌72h。結(jié)束后，對反應混合物進行過濾，并濃縮濾液，得到(R)-2-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(127mg，82％)，其為黃色漿狀物。MS318(MH+)。實施例176c(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓如實施例166中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例176d)來制備，收率為71％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.14(m，2H)，3.28(m，2H)，4.07(m，2H)，4.50(dd，J＝710.6，6.4Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.9，3.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(m，2H)，9.36(brs，1H)，9.74(brs，1H)。實施例176d(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和(R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯來制備，收率為87％，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，1.82(m，1H)，2.02(m，3H)，3.32(m，2H)，4.08(m，1H)，4.32(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(m，2H)。實施例177(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例177a)來制備，收率為57％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(六重峰(sext)，J＝7.3Hz，2H)，1.90(m，4H)，3.00(m，2H)，3.20(m，1H)，3.43(m，2H)，4.01(m，1H)，4.16(m，1H)，4.33(m，1H)，6.27(m，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.27(brs，1H)，10.91(s，1H)。MS382(MH+)。實施例177a(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例111b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例177b)來制備，收率為14％。MS303(MH+)。實施例177b(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例176c)和異氰酸丙酯來制備，收率為100％，其為淺黃色固體。MS333(MH+)。實施例178(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例178a)來制備，收率為60％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，J＝6.8Hz，3H)，1.90(m，4H)，3.08(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.20(m，2H)，4.01(m，1H)，4.16(m，1H)，4.33(m，1H)，6.27(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，8.20(brs，1H)，8.27(brs，1H)，10.91(s，1H)。MS368(MH+)。實施例178a(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例111b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例178b)來制備，收率為62％。MS289(MH+)。實施例178b(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例176c)和異氰酸乙酯來制備，收率為95％，其為淺黃色固體。MS319(MH+)。實施例179(R)-4-氨基-5-((1-異丁?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例176中那樣從(R)-2-氨基-6-((1-異丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例179b)來制備，收率為100％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.3Hz，6H)，1.94(m，4H)，2.70(m，1H)，3.55(m，2H)，4.12(m，1H)，4.24(m，1H)，4.43(m，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，8.04(brs，1H)，8.34(brs，1H)，10.93(brs，1H)。MS367(MH+)。實施例179a(R)-2-氨基-6-((1-異丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從(R)-2-((1-異丁?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例179b)來制備，收率為80％，其為澄清漿狀物。MS288(MH+)。實施例179b(R)-2-((1-異丁?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓和異丁酰氯來制備，收率為100％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(dd，J＝6.6，3.5Hz，6H)，1.93(m，4H)，2.14(m，1H)，2.66(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.55(m，1H)，4.28(m，3H)，7.79(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.89(m，2H)。實施例180(R)-4-氨基-5-((1-特戊?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例176中那樣從(R)-2-氨基-6-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例180a)來制備，收率為64％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(s，9H)，1.92(m，4H)，3.55(m，1H)，3.73(m，1H)，4.13(m，1H)，4.27(m，1H)，4.48(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.95(brs，1H)，8.37(brs，1H)，10.95(brs，1H)。MS381(MH+)。實施例180a(R)-2-氨基-6-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從(R)-2-((1-特戊?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例180b)來制備，收率為91％，其為澄清漿狀物。MS302(MH+)。實施例180b(R)-2-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓和特戊酰氯來制備，收率為99％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(s，9H)，1.91(m，3H)，2.13(m，1H)，3.70(m，2H)，4.35(m，3H)，7.81(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.92(m，2H)。實施例181(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-異丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-異丙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例181a)來制備，收率為23％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.4Hz，6H)，1.87(m，4H)，3.17(m，1H)，3.79(m，1H)，3.98(m，1H)，4.15(m，1H)，4.31(m，1H)，5.88(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.2Hz，1H)，8.18(brs，1H)，8.23(brs，1H)，10.88(s，1H)。MS382(MH+)。實施例181a(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-異丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例111b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-異丙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例181b)來制備，收率為86％，其為澄清漿狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(d，J＝5.9Hz，6H)，1.89(m，3H)，2.10(m，1H)，3.16(m，1H)，3.45(m，1H)，3.78(m，1H)，3.91(m，1H)，4.06(m，1H)，4.12(m，1H)，5.85(d，J＝7.7Hz，1H)，6.00(brs，2H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例181b(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-異丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例176c)和異氰酸異丙酯來制備，收率為100％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(d，J＝6.5Hz，6H)，1.91(m，3H)，2.13(m，1H)，3.17(m，1H)，3.79(m，1H)，4.19(m，2H)，4.32(d，J＝8.8Hz，1H)，5.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(m，3H)。實施例182(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例182a)來制備，收率為56％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.89(m，4H)，3.21(m，1H)，4.02(m，1H)，4.19(m，1H)，4.34(m，1H)，5.35(s，1H)，6.62(m，1H)，6.86(m，1H)，7.46(m，1H)，8.23(brs，1H)，8.25(brs，1H)，10.91(s，1H)。MS396(MH+)。實施例182a(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例111b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例182b)來制備，收率為96％，其為白色固體。MS317(MH+)。實施例182b(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例176c)和異氰酸叔丁酯來制備，收率為100％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57(s，9H)，1.86(m，1H)，1.95(m，2H)，2.12(m，1H)，3.18(m，1H)，3.37(m，1H)，4.20(m，1H)，4.23(dd，J＝16.0，6.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，5.36(s，1H)，7.84(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.91(m，2H)。實施例1834-氨基-5-(戊-3-基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈(實施例183a)來制備，收率為48.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.6Hz，6H)，1.73(m，4H)，4.54(m，1H)，6.59(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.84(brd，J＝2.8Hz，1H)，8.38(brd，J＝1.6Hz，1H)，10.96(s，1H)。MS284(MH+)。實施例183a2-氨磺?；被?6-(戊-3-基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈(實施例183b)來制備，收率為68.1％。MS284(MH+)。實施例183b2-氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈(實施例183c)來制備，收率為100％。MS205(MH+)。實施例183c2-硝基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈如實施例111c中那樣從戊-3-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為86.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.6Hz，6H)，1.70(m，4H)，4.62(m，1H)，7.78(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.88(m，2H)。實施例184(S)-4-氨基-5-(仲丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從(S)-2-氨磺?；被?6-仲丁氧基苯甲腈(實施例184a)來制備，收率為43.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，1H)，1.69(m，2H)，4.72(m，1H)，6.59(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.84(brd，J＝2.8Hz，1H)，8.38(brd，J＝1.6Hz，1H)，10.96(s，1H)。MS270(MH+)。實施例184a(S)-2-氨磺酰基氨基-6-仲丁氧基苯甲腈如實施例111a中那樣從(S)-2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈(實施例184b)來制備，收率為69.1％。MS270(MH+)。實施例184b(S)-2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈如實施例111b中那樣從(S)-2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈(實施例184c)來制備，收率為100％。MS191(MH+)。實施例184c(S)-2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈如實施例111c中那樣從(S)-丁-2-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為85.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，1H)，1.69(m，2H)，4.72(m，1H)，7.74(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)。實施例1854-氨基-5-(甲氧基丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈(實施例185a)來制備，收率為69.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.23(s，3H)，3.50(t，J＝5.4Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，6.58(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，78.22(brs，1H)，8.31(brs，1H)，10.90(s，1H)。MS286(MH+)。實施例185a2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈(實施例185b)來制備，收率為69.7％。MS286(MH+)。實施例185b2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例185c)來制備，收率為100％。MS207(MH+)。實施例185c2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例111c中那樣從3-甲氧基丙-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為63.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(m，2H)，3.36(s，3H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，4.29(t，J＝6.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.69(t，J＝8.8Hz，1H)，(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)。實施例1864-氨基-5-(環(huán)丙基甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲腈(實施例186a)來制備，收率為49.4％。M.P.(熔點)246-247℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，1.60(m，2H)，1.36(m，1H)，4.02(d，J＝7.2Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝8.8Hz，1H)，7.99(brd，J＝1.6Hz，1H)，8.41(brd，J＝1.6Hz，1H)，10.96(brs，1H)。MS268(MH+)。實施例186a2-氨磺?；被?6-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲腈(實施例186b)來制備，收率為87.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.18(m，2H)，0.41(m，2H)，1.07(m，1H)，3.80(d，J＝7.2Hz，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(brs，2H)，7.37(t，8.0Hz，1H)。MS268(MH+)。實施例186b2-氨基-6-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-(環(huán)丙基甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例186c)來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.58(m，2H)，1.23(m，1H)，3.86(d，J＝7.6Hz，2H)，5.98(brs，2H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.17(t，8.8Hz，1H)MS189(MH+)。實施例186c2-(環(huán)丙基甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和環(huán)丙基甲醇來制備，收率為90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.62(m，2H)，1.29(m，1H)，4.14(d，J＝7.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.9(m，2H)。實施例1874-氨基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(實施例187a)來制備，收率為92％，其為奶油色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，4H)，1.63(brm，4H)，3.31(brm，2H)，3.86(brm，2H)，4.01(d，J＝6.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(br，1H)，8.24(s，1H)，10.90(br，1H)。MS312(MH+)。實施例187a2-氨磺?；被?6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(實施例187b)來制備，收率為51％，其為橙色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)，1.66(br，2H)，2.01(br，1H)，3.32(br，2H)，3.87(brm，2H)，3.96(d，J＝6.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(brs，2H)，7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，9.44(brs，1H)。實施例187b2-氨基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(實施例187c)來制備，收率為80％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.64(m，2H)，1.97(br，1H)，3.31(m，2H)，3.86(m，4H)，5.97(s，2H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例187c2-硝基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈在-78℃和氮氣下向四氫吡喃-4-甲醇(782mg，6.73mmol)的THF(25mL)溶液中緩慢加入1.38MnBuLi(正丁基鋰)的己烷溶液(4.13mL，5.70mmol)。在1小時時，加入2，6-二硝基苯甲腈(1.00g，5.18mmol)的THF(25mL)溶液。將反應混合物在室溫和N2下攪拌過夜，然后用水(100mL)淬滅。過濾收集沉淀物，得到2-硝基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(1.13g，83％)，其為淺棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，2H)，2.06(br，1H)，3.33(m，2H)，3.88(m，2H)，4.11(d，J＝6.0Hz，2H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89-7.85(m，2H)。實施例1884-氨基-5-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例188a)來制備，收率為26％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64(m，1H)，1.99(m，1H)，2.73(m，1H)，3.56(m，2H)，3.67(m，1H)，3.75(m，1H)，4.04(m，2H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(brs，1H)，8.09(brs，1H)，10.92(brs，1H)。MS298(MH+)。實施例188a2-氨磺?；被?6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例188b)來制備，收率為14％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62(m，1H)，1.96(m，1H)，2.43(m，1H)，2.61(m，1H)，3.48(m，1H)，3.60(m，1H)，3.71(m，2H)，3.99(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，9.42(s，1H)。實施例188b2-氨基-6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例188c)來制備，收率為99％，其為金棕色油狀物。MS219(MH+)。實施例188c2-硝基-6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和3-羥基甲基四氫呋喃來制備，收率為48％，其為橙紅色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，1H)，2.00(m，1H)，2.70(m，1H)，3.54(m，1H)，3.66(m，1H)，3.76(m，2H)，4.03(m，1H)，4.19(m，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)。實施例1894-氨基-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮如實施例111中那樣從N-(2-氰基-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例189a)來制備，收率為39％。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ1.65(brm，1H)，1.85(brm，2H)，1.99(brm，1H)，3.71(m，2H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，6.70-6.67(m，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，10.62(s，1H)。實施例189aN-(2-氰基-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例146a中那樣從2-氨基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例189b)來制備，收率為45％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ1.98-1.74(m，4H)，3.54(m，1H)，3.69(m，1H)，4.20-4.07(m，3H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.51(m，4H)。實施例189b2-氨基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例189c)來制備，收率為92％，其為淺藍色澄清油狀物。1HNMR(400MHz，MeOD)δ1.97-1.68(m，4H)，3.75-3.64(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，5.96(s，1H)，6.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例189c2-硝基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和四氫呋喃-2-甲醇來制備，收率為68％。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.10-1.70(m，7H)，3.68-3.66(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，4.29-4.20(m，3H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90-7.84(m，2H)。實施例1904-氨基-5-(2-甲氧基芐基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(2-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例190a)來制備，收率為85％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，5.25(s，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.91(s，1H)，8.31(s，1H)，10.96(s，1H)。MS334(MH+)。實施例190a2-氨磺?；被?6-(2-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(2-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例190b)來制備，收率為23％。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ3.80(s，3H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.33(m，5H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，11.20(s，1H)。實施例190b2-氨基-6-(2-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(2-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例190c)來制備，收率為56％。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，6.30-6.26(m，2H)，7.06-6.94(m，3H)，7.33-7.28(m，3H)，7.54(s，1H)。實施例190c2-硝基-6-(2-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和2-甲氧基芐醇來制備，收率為58％。1HNMR(400MHz，DMSO)δ3.82(s，3H)，5.34(s，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93-7.87(m，2H)。實施例1914-氨基-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例191a)來制備，收率為100％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，1.98(m，1H)，3.69(m，1H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，4.25(m，1H)，6.61(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)。實施例191a2-氨磺?；被?6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例189b)來制備，收率為79％，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.02-1.68(m，2H)，3.66(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，4.20-4.03(m，3H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.53(t，J＝8.4Hz，1H)，9.34(brs，1H)。實施例1924-氨基-5-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(實施例192a)來制備，收率為45％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.11(s，2H)，6.54(d，J＝0.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.74(s，1H)，7.81(s，1H)，8.23(s，1H)，10.90(s，1H)。MS294(MH+)。實施例192a2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(實施例192b)來制備，收率為57％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ5.04(s，2H)，6.62(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.67(s，1H)，7.79(s，1H)，7.86(s.1H)，7.93(s，1H)，10.91(s，1H)。實施例192b2-氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(實施例192c)來制備，收率為21％，其為淺黃色油狀物。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ4.92(s，2H)，6.31-6.26(m，2H)，6.59(s，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.45(s，1H)，7.66(s，1H)，7.76(s，1H)。實施例192c2-硝基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和呋喃-3-甲醇來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ5.27(s，2H)，6.59(s，1H)，7.69(s，1H)，7.91-7.84(m，4H)。實施例1934-氨基-5-(3-甲氧基芐基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例193a)來制備，收率為54％。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ3.74(s，3H)，5.27(s，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(brs，1H)，8.32(brs，1H)，10.96(brs，1H)。MS334(MH+)。實施例193a2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例193b)來制備，收率為17％，其為白色固體。MS334(MH+)。實施例193b2-氨基-6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈向2-硝基-6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(實施例193c)(480mg，1.69mmol)在5∶1丙酮∶水(9mL)中的混合物中加入鋅(552mg，8.44mmol)和氯化銨(911mg，16.9mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然后過濾，并濃縮。殘余物通過快速色譜(55∶45EtOAc∶己烷)來純化，得到2-氨基-6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈(337mg，78％)。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ3.73(s，3H)，5.04(s，1H)，6.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.55(s，1H)。實施例193c2-硝基-6-(3-甲氧基芐基氧基)苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和3-甲氧基芐醇來制備，收率為83％。1HNMR(400MHz，d-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.38(s，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，4H)，7.93-7.87(m，2H)。實施例1944-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓如實施例166中那樣從3-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例194a)來制備，收率為27％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，1H)，2.07(m，1H)，2.52(m，1H)，2.64(m，1H)，2.94-2.74(m，3H)，3.79(m，2H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(brs，1H)，7.96(brs，1H)，9.03(brs，1H)。實施例194a3-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例111中那樣從3-((2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例194b)來制備，收率為94％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.66(brm，1H)，1.97(brm，1H)，2.78(brm，1H)，3.48-3.20(brm，4H)，4.12(br，m2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.33(s，1H)，10.95(s，1H)。實施例194b3-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例111a中那樣從3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例194c)來制備，收率為47％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.70(br，1H)，1.97(br，1H)，2.63(br，1H)，3.47-2.98(brm，4H)，4.08(brm，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.48(s，1H)，7.54(t，J＝8.0，1H)，9.48(brs，1H)。實施例194c3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例111b中那樣從((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例194d)來制備，收率為100％，其為澄清油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.69(br，1H)，1.96(br，1H)，2.59(br，1H)，3.07(br，1H)，3.23(br，1H)，3.35(br，1H)，3.40(br，1H)，3.96(m，2H)，5.98(s，2H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例194d((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯來制備，收率為69％，其為黃色固體。MS347(MH+)。實施例195(R)-4-氨基-5-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例176中那樣從(R)-2-氨基-6-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例195a)來制備，收率為31％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90(m，4H)，2.00(s，3H)，3.49(m，2H)，4.09(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，4.24(dd，J＝9.8，5.7Hz，1H)，4.41(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，8.12(brs，1H)，8.33(brs，1H)，10.93(brs，1H)。MS339(MH+)。實施例195a(R)-2-氨基-6-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從(R)-2-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例195b)來制備，收率為77％，其為澄清漿狀物。MS260(MH+)。實施例195b(R)-2-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例176b中那樣從(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓和乙酰氯來制備，收率為100％，其為黃色漿狀物。MS290(MH+)。實施例1964-氨基-5-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((1-丙?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例196a)來制備，收率為29％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(q，J＝8.0Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.86(m，1H)，3.63-3.23(m，4H)，4.13(m，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.37-8.32(m，1H)，10.94(s，1H)。實施例196a2-氨磺?；被?6-((1-丙?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-((1-丙?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例196b)來制備，收率為27％，其為白色固體。MS353(MH+)。實施例196b2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-((1-丙?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例196c)來制備，收率為100％，其為澄清油狀物。MS274(MH+)。實施例196c2-硝基-6-((1-丙?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例176b中那樣從2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈鹽酸鹽(實施例196d)和丙酰氯來制備，收率為51％，其為黃色固體。MS304(MH+)。實施例196d2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈鹽酸鹽如實施例166中那樣從((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例194d)來制備，收率為100％，其為黃色固體。MS248(MH+)。實施例1974-氨基-5-((1-丁?；量┩?3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((1-丁?；量┩?3-基)甲氧基苯甲腈(實施例197a)來制備，收率為73％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，1.48(q，J＝7.6Hz，2H)，1.65(m，1H)，1.76(m，1H)，1.97(m，1H)，2.05(m，1H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.85(m，1H)，3.10(m，1H)，3.64-3.23(m，4H)，4.12(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，10.94(s，1H)。實施例197a2-氨磺?；被?6-((1-丁?；量┩?3-基)甲氧基苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-((1-丁?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例197b)來制備，收率為19％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.6Hz，3H)，1.48(q，J＝7.6Hz，2H)，2.13-1.64(m，2H)，2.17(m，2H)，2.75-2.53(m，2H)，3.65-3.18(m，4H)，4.09(m，2H)，6.94(m，1H)，7.13(m，1H)，7.25(s，1H)，7.54(m，1H)，9.45(m，1H)。實施例197b2-氨基-6-((1-丁?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-((1-丁?；量┩?3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例197c)來制備，收率為100％，其為棕色油狀物。MS288(MH+)。實施例197c2-硝基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例176b中那樣從2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈鹽酸鹽(實施例196d)和丁酰氯來制備，收率為100％，其為橙色固體。MS318(MH+)。實施例1984-氨基-5-(1-(丙基氨甲?；?環(huán)丙基甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從1-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺(實施例198a)來制備，收率為94％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(寬單峰，1H)，8.35(寬單峰，1H)，7.95(寬單峰，1H)，7.76(t，J＝5.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝7.6Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.01(q，J＝6.4Hz，2H)，1.40(六重峰(hex)，J＝6.8Hz，2H)，1.12-1.18(m，2H)，0.88-0.95(m，2H)，0.80(t，J＝7.6Hz，3H)。MS353(MH+)。實施例198a1-((2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)甲基)-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺如實施例111a中那樣從1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺(實施例198b)和氨磺酰氯來制備，收率為78％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(寬單峰，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.26(寬單峰，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.04(q，J＝6.4Hz，2H)，1.43(六重峰(hex)，J＝7.6Hz，2H)，1.08-1.14(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例198b1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺1-(羥基甲基)-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺(實施例198c)(0.67g，4.25mmol)的無水THF(10mL)溶液在0℃和氮氣氣氛下用NaH(0.17g，4.25mmol，濃度為60％的礦物油分散體)處理。將所得到的混合物在0℃攪拌10分鐘，并在室溫攪拌30分鐘。然后，加入2-氨基-6-氟苯甲腈(0.53g，3.86mmol)的THF(5.0mL)溶液，并將所得到的混合物加熱回流過夜。冷的混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜(使用梯度己烷→己烷/EtOAc(4∶6))來純化，得到0.75g(71％)標題化合物，其為黃色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(t，J＝6.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(寬單峰，2H)，4.13(s，2H)，3.04(q，J＝6.4Hz，2H)，1.43(六重峰(hex)，J＝6.8Hz，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.78-0.86(m，5H)。實施例198c1-(羥基甲基)-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺在室溫向1-(丙基氨甲酰基)環(huán)丙基甲酸乙酯(實施例198d)(1.65g，8.27mmol)的EtOH(乙醇)(70mL)溶液中加入NaBH4(硼氫化鈉)(0.97g，25.64mmol)。將所得到的混合物在室溫攪拌2天，用1.5MHCl淬滅，并減壓濃縮。濃縮的混合物用EtOAc(4×70mL)萃取，合并的萃取物用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用溶劑梯度己烷→己烷/EtOAc(1∶9))來純化，得到1.14g(88％)產(chǎn)物，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(寬單峰，1H)，5.09(寬單峰，1H)，3.49(s，2H)，3.05(q，J＝6.4Hz，2H)，1.41(六重峰(hex)，J＝7.6Hz，2H)，0.86-0.91(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.55-0.60(m，2H)。實施例198d1-(丙基氨甲酰基)環(huán)丙基甲酸乙酯在室溫和氮氣氣氛下向1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲酸(Wheeler，T.N.；Ray，J.A.SyntheticCommunications1988，18(2)，141)(1.52g，9.62mmol)和正丙基胺(0.63g，10.58mmol)的無水DMF(65mL)溶液中加入NaHCO3(4.04g，48.11mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.21g，11.54mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(1.77g，11.54mmol)。在室溫攪拌過夜后，將混合物在水(100mL)和EtOAc(300mL)之間分配。分離有機相，用水和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，得到1.65g(86％)粗產(chǎn)物，其無需純化即用于接下來的步驟。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(寬單峰，1H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，3.07(q，J＝6.4Hz，2H)，1.43(六重峰(hex)，J＝6.4Hz，2H)，1.31(s，4H)，1.17(t，J＝6.4Hz，3H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例199(E)-4-氨基-5-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈(實施例199a)來制備，收率為91％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(寬單峰，1H)，8.34(寬單峰，1H)，7.90(寬單峰，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88-6.02(m，2H)，4.75-4.81(m，2H)，3.88-3.3(m，2H)，3.22(s，3H)。MS298(MH+)。實施例199a2-氨磺?；被?6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從(E)-2-氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈(實施例199b)來制備，收率為93％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(寬單峰，1H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26(寬單峰，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.84-6.00(m，2H)，4.68-4.76(m，2H)，3.89-3.95(m，2H)，3.23(s，3H)。實施例199b(E)-2-氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈在室溫向(E)-2-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例199c)(0.25g，1.00mmol)在AcOH(乙酸)、EtOH和水的混合物(33mL，1∶1∶1)中的溶液中加入鐵粉(0.56g，10.00mmol)。將所得到的混合物在室溫攪拌20分鐘，然后加熱至50℃且再保持15分鐘，并使其冷卻。對混懸液進行減壓濃縮，殘余物用水(50mL)處理，并用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠快速色譜(使用梯度己烷→己烷/EtOAc(1∶1))來純化，得到0.19g(86％)標題化合物，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.00(寬單峰，2H)，5.82-5.96(m，2H)，4.56-4.62(m，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.23(s，3H)。實施例199c(E)-2-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈在室溫和氮氣氣氛下向(E)-2-(4-羥基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例199d)(0.50g，2.13mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.18g，10.65mmol)的CH2Cl2(15.0mL)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(trimethyloxoniumtetrafluoroborate)(1.58g，10.65mmol)。在室溫保持1h后，反應混合物用水(50mL)淬滅，并用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取物用水、1.5MHCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用溶劑梯度己烷→己烷/EtOAc(3∶7))來純化，得到0.25g(72％)標題化合物，其為黃色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.92(m，2H)，7.68-7.73(m，1H)，5.82-6.03(m，2H)，4.82-4.88(m，2H)，3.87-3.93(m，2H)，3.21(s，3H)。實施例199d(E)-2-(4-羥基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例166d中那樣從(E)-丁-2-烯-1，4-二醇(Miller，A.E.G.；Biss，J.W.；Schwartzman，LH.J.Org.Chem.1959，24，627)來制備，收率為30％，其為黃色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.94(m，2H)，7.67-7.74(m，1H)，5.97-6.07(m，1H)，5.78-5.89(m，1H)，4.80-89(m，3H)，3.94-4.02(m，2H)。實施例2004-氨基-5-(2-(羥基甲基)烯丙基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從乙酸(2-((2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)甲基)烯丙基)酯(實施例200a)來制備，收率為44％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(寬單峰，1H)，8.34(寬單峰，1H)，8.01(寬單峰，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.20(s，1H)，5.14(t，J＝5.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.03(d，J＝5.2Hz，2H)。MS284(MH+)。實施例200a乙酸(2-((2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)甲基)烯丙基)酯如實施例111a中那樣從乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)烯丙基)酯(實施例200b)來制備，收率為87％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(寬單峰，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(寬單峰，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(寬單峰，1H)，5.33(寬單峰，1H)，4.74(s，2H)，4.63(s，2H)，2.05(s，3H)。實施例200b乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)烯丙基)酯如實施例199b中那樣從乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)烯丙基)酯(實施例200c)來制備，收率為76％，其為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(寬單峰，2H)，5.34-5.38(m，1H)，5.28-5.31(m，1H)，4.61(s，4H)，2.05(s，3H)。實施例200c乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)烯丙基)酯在0℃和氮氣氣氛下向2-(2-(羥基甲基)烯丙基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例200d)(0.40g，1.73mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.73mmol)和吡啶(0.68g，8.64mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液中加入Ac2O(乙酸酐)(0.53g，5.19mmol)。在0℃攪拌10分鐘后，將混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用1.5MHCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。對濾液進行蒸發(fā)，并且殘余物通過硅膠色譜(使用溶劑梯度己烷→己烷/EtOAc(3∶7))來純化，得到0.40g(84％)標題化合物，其為黃色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(dd，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.91(t，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz，1H)，5.43-5.46(m，1H)，5.36-5.40(m，1H)，4.90(s，2H)，4.66(s，2H)，2.05(s，3H)。實施例200d2-(2-(羥基甲基)烯丙基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和2-亞甲基丙-1，3-二醇來制備，收率為55％，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(dd，J＝8.4Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6Hz，J＝0.8Hz，1H)，5.23-5.29(m，2H)，5.03(t，J＝5.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.06(d，J＝5.2Hz，2H)。|∏ατAππ1009_Λ1|ZZM∏TAΓ|實施例2014-氨基-5-(4，5-二氫呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(4，5-二氫呋喃-2-基)苯甲腈(實施例201a)來制備，收率為31％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.75-2.81(m，2H)，4.43(t，J＝9.2Hz，2H)，5.35-5.36(m，1H)，7.07(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，8.2-8.4(寬單峰，1H)，11.09(s，1H)。MS266(MH+)。實施例201a2-氨磺?；被?6-(4，5-二氫呋喃-2-基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(4，5-二氫呋喃-2-基)苯甲腈(實施例201b)來制備，收率為19％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.82-2.88(m，2H)，4.45(t，J＝9.6Hz，2H)，5.89(t，J＝3.2Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，9.42(s，1H)。MS266(MH+)。實施例201b2-氨基-6-(4，5-二氫呋喃-2-基)苯甲腈在氮氣下使2-氨基-6-溴苯甲腈(0.75g，3.81mmol)、(4，5-二氫呋喃-2-基)三甲基錫烷(Menez，P.；Fargeas，V.；Poisson，J.；Ardisson，J.；Lallemand，J.-Y.；Pancrazi，A.TetrahedronLetters1994，35(42)，7767)(1.02g，4.38mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.33g，0.28mmol)在甲苯(10.0mL)中回流1.5h。加入飽和氯化銨(12mL)和氫氧化銨(4mL)，并且混合物用EtOAc萃取。對有機層進行真空濃縮，并且殘余物通過硅膠色譜(使用35％EtOAc/己烷)來純化，得到0.48g(68％)標題化合物，其為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.78-2.83(m，2H)，4.40(t，J＝9.2Hz，2H)，5.76(t，J＝3.2Hz，1H)，6.04(s，2H)，6.77-6.80(m，2H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)。MS187(MH+)。實施例2024-氨基-5-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(四氫呋喃-2-基)苯甲腈(實施例202a)來制備，收率為52％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.05(m，3H)，2.21-2.28(m，1H)，3.81-3.87(m，1H)，3.92-3.97(m，1H)，5.23-5.27(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.9-8.5(寬峰，2H)，10.94(s，1H)。MS268(MH+)。實施例202a2-氨磺?；被?6-(四氫呋喃-2-基)苯甲腈在氮氣下使2-氨基-6-(4，5-二氫呋喃-2-基)苯甲腈(實施例201b)(0.24g，1.28mmol)、10％Pd/C(0.24g)和甲酸銨(2.40g，38.1mmol)在MeOH(甲醇)(25mL)中回流1.5h。濾出不溶性固體，棄去，并真空除去溶劑。將所得到的殘余物溶解在EtOAc中，用飽和Na2CO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。將殘余物溶解在無水DMA(二甲基乙酰胺)(2.0mL)中，并用氨磺酰氯(0.11g，0.97mmol)處理。將反應混合物在氮氣下攪拌30分鐘，用水(5.0mL)淬滅，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性硅膠TLC(使用65％EtOAc/己烷)來純化，得到45.0mg(13％)標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.71-1.78(m，1H)，2.02-2.07(m，2H)，2.45-2.52(m，1H)，3.90-3.95(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，5.08(t，J＝6.8Hz，1H)，6.6-6.8(寬峰，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.62-7.63(m，2H)，8.22(寬單峰，1H)。MS268(MH+)。實施例2034-氨基-5-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(實施例203a)來制備，收率為58％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.37(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H)，8.49(d，J＝4.0Hz，1H)，10.94(寬單峰，1H)。MS333(MH+)。實施例203a2-氨磺?；被?6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(實施例203b)來制備，收率為97％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.29(m，4H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.72(m，1H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，9.49(寬單峰，1H)。MS333(MH+)。實施例203b2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈如實施例199b中那樣從2-硝基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(實施例203c)來制備，收率為85％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，5.99(s，2H)，6.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.71(m，1H)，8.49(d，J＝3.6Hz，1H)。MS254(MH+)。實施例203c2-硝基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈如實施例187c中那樣從3-(吡啶-2-基)丙-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為86％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，2.95(t，J＝7.2Hz，2H)，4.31(t，J＝6.4Hz，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)。MS284(MH+)。實施例2044-氨基-5-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(實施例204a)來制備，收率為22％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，4.46(t，J＝5.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.75-7.80(m，1H)，8.33-8.52(m，3H)，10.91(s，1H)。MS319(MH+)。實施例204a2-氨磺?；被?6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(實施例204b)來制備，收率為67％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(t，J＝6.4Hz，2H)，4.48(t，J＝6.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.26(m，3H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.73(t，J＝7.2Hz，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，9.42(s，1H)。MS319(MH+)。實施例204b2-氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈如實施例2b中那樣從2-硝基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(實施例204c)來制備，收率為60％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(t，J＝6.8Hz，2H)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)。MS240(MH+)。實施例204c2-硝基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈如實施例187c中那樣從2-(吡啶-2-基)乙醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為82％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，4.64(t，J＝6.4Hz，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.50-8.52(m，1H)。MS270(MH+)。實施例2054-氨基-5-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例205a)來制備，收率為83％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，5.40(s，2H)，6.36(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，11.02(s，1H)。MS309(MH+)。實施例205a2-氨磺?；被?6-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈(實施例222b)來制備，收率為85％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，5.32(s，2H)，6.34(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.59(t，J＝8.8Hz，1H)，9.53(s，1H)。MS309(MH+)。實施例205b2-氨基-6-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈如實施例199b中那樣從2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例205c)來制備，收率為52％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，5.19(s，2H)，6.07(s，2H)，6.31-6.33(m，2H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)。MS230(MH+)。實施例205c2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例187c中那樣從(5-甲基異噁唑-3-基)甲醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為86％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43(d，J＝0.8Hz，3H)，5.50(s，2H)，6.38(d，J＝0.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.91-7.98(m，2H)。MS260(MH+)。實施例2064-氨基-5-(2-環(huán)丙基乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯甲腈(實施例206a)來制備，收率為94％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.11-0.15(m，2H)，0.43-0.48(m，2H)，0.77-0.81(m，1H)，1.73(q，J＝6.8Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.39(s，1H)，10.96(s，1H)。MS282(MH+)。實施例206a2-氨磺?；被?6-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯甲腈(實施例206b)來制備，收率為80％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.13-0.17(m，2H)，0.41-0.46(m，2H)，0.82-0.87(m，1H)，1.64(q，J＝6.4Hz，2H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.56(t，J＝8.8Hz，1H)，9.44(s，1H)。MS282(MH+)。實施例206b2-氨基-6-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯甲腈如實施例199b中那樣從2-(2-環(huán)丙基乙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例206c)來制備，收率為90％，其為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.13-0.16(m，2H)，0.40-0.45(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)。MS203(MH+)。實施例206c2-(2-環(huán)丙基乙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例187c中那樣從2-環(huán)丙基乙醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為85％，其為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.15-0.20(m，2H)，0.43-0.47(m，2H)，0.84-0.89(m，1H)，1.69(q，J＝6.8Hz，2H)，4.31(t，J＝6.4Hz，2H)，7.73-7.76(m，1H)，7.86-7.93(m，2H)。MS233(MH+)。實施例2074-氨基-5-(羥基甲基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從乙酸(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)芐基)酯(實施例207a)來制備，收率為53％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.60(s，2H)，6.62-6.63(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，8.33(寬單峰，1H)，8.86(寬單峰，1H)，10.92(s，1H)。MS228(MH+)。實施例207a乙酸(2-氰基-3-(氨磺?；被?芐基)酯如實施例111a中那樣從乙酸(3-氨基-2-氰基芐基)酯(實施例207b)來制備，收率為90％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.09(s，3H)，5.24(s，2H)，6.76(寬單峰，2H)，7.38(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，7.66-7.75(m，2H)，8.40(寬單峰，1H)。MS270(MH+)。實施例207b乙酸(3-氨基-2-氰基芐基)酯如實施例199b中那樣從乙酸(2-氰基-3-硝基芐基)酯(實施例207c)來制備，收率為84％，其為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.10(s，3H)，5.11(s，2H)，6.70(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)。MS191(MH+)。實施例207c乙酸(2-氰基-3-硝基芐基)酯將乙酸酐(0.84mL，8.87mmol)加到2-(羥基甲基)-6-硝基苯甲腈(實施例207d)(0.31g，1.77mmol)、吡啶(0.86mL，10.6mmol)和DMAP(0.22g，1.77mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并在室溫攪拌24h?；旌衔镉肁cOH(1M，20mL)洗滌1次，用MgSO4干燥，濃縮，并通過硅膠色譜(使用CH2Cl2)來純化，得到0.36g(92％)標題化合物，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，5.35(s，2H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)。實施例207d2-(羥基甲基)-6-硝基苯甲腈在-8℃將硼氫化鈉(92.0mg，2.43mmol)加到2-甲?；?6-硝基苯甲腈(實施例207e)(0.86g，4.88mmol)在MeOH(38mL)和THF(38mL)中的溶液中，并在此溫度攪拌不超過30分鐘。反應混合物用HCl(6M，4.88mL)淬滅，接著加入水(50mL)和鹽水(50mL)?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(使用溶劑梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH(8∶2))來純化，得到0.32g(37％)標題化合物，其立即用于接下來的步驟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.77(d，J＝5.6Hz，2H)，5.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝0.4，8.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)。實施例207e2-甲?；?6-硝基苯甲腈在氮氣下將1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(13.56mL，102mmol)加到2-甲基-6-硝基苯甲腈(15.0g，92.5mmol)的無水DMF(60mL)溶液中，并在130℃加熱15h。加入冰水(300mL)，過濾收集所得到的深色沉淀物，并真空干燥。向深色沉淀物的THF(350mL)溶液中先后加入磷酸鹽緩沖液(pH7，350mL)和NaIO4(40g，187mmol)，并在室溫攪拌3h?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。濃縮濾液，并且殘余物通過硅膠色譜(使用溶劑梯度己烷→EtOAc)來純化，得到3.07g(19％)標題化合物，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(t，J＝8.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，10.25(s，1H)。實施例208(E)-4-氨基-5-(4-氧代-4-(丙基氨基)丁-2-烯基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從(E)-4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺(實施例208a)來制備，收率為19％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(六重峰(hex)，J＝7.6Hz，2H)，3.11-3.17(m，4H)，5.35(q，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝6.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2-7.5(寬單峰，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，8.19(寬單峰，1H)，9.5-10.5(寬單峰，1H)。MS339(MH+)。實施例208a(E)-4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺如實施例111a中那樣從(E)-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺(實施例208b)來制備，收率為87％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(六重峰(hex)，J＝6.8Hz，2H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，4.90(d，J＝2.8Hz，2H)，6.15(d，J＝15.6Hz，1H)，6.70-6.77(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(寬單峰，2H)，7.57(t，J＝8.8Hz，1H)，8.13-8.16(m，1H)，9.52(寬單峰，1H)。MS339(MH+)。實施例208b(E)-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺如實施例199b中那樣從(E)-4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺(實施例208c)來制備，收率為73％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(六重峰(hex)，J＝7.2Hz，2H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，4.77-4.79(m，2H)，6.04(s，2H)，6.11-6.20(m，2H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67-6.74(m，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，8.11-8.14(m，1H)。MS260(MH+)。實施例208c(E)-4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺使(E)-4-溴-N-丙基丁-2-烯酰胺(Elliott，M.；Farnham，A.W.；Janes，N.F.；Johnson，D.M.；Pulman，D.A.PesticideScience198718(4)229)(0.14g，0.70mmol)、2-羥基-6-硝基苯甲腈(0.14g，0.88mmol)、碳酸鉀(0.39g，2.81mmol)和18-冠醚-6(0.11g，0.42mmol)在丙酮(6mL)中回流2h，然后倒入冰水(45mL)中。過濾收集所得到的沉淀物，得到0.16g(79％)標題化合物，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(六重峰(hex)，J＝7.2Hz，2H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，5.07(d，J＝2.8Hz，2H)，6.16(d，J＝16.0Hz，1H)，6.71-6.78(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.11-8.14(m，1H)。實施例209(S)-4-氨基-5-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例176中那樣從(S)-2-氨基-6-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例209a)來制備，收率為10％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93(m，4H)，2.00(s，3H)，3.50(m，2H)，4.09(dd，J＝10.0，6.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.41(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，8.12(brs，1H)，8.33(brs，1H)，10.93(brs，1H)。MS339(MH+)。實施例209a(S)-2-氨基-6-((1-乙?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈向(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(130mg，0.46mmol)(實施例209b)在THF(5mL)中的混懸液中加入Et3N(135μL，0.97mmol)和乙酰氯(36μL，0.50mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18h，過濾，并用EtOH(20mL)稀釋。對所得到的溶液進行氫化(20巴)(使用10％Pd/C作為催化劑)。結(jié)束后，對反應混合物進行濃縮，得到標題化合物(61mg，51％)，其為澄清漿狀物。MS260(MH+)。實施例209b(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓如實施例166中那樣從(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實施例209c)來制備，收率為81％，其為灰白色固體。MS248(MH+-HCl)。實施例209c(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例166d中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯來制備，收率為89％，其為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.81(m，1H)，2.03(m，3H)，3.32(m，2H)，4.08(m，1H)，4.33(m，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(m，2H)。實施例210(S)-4-氨基-5-((1-丙?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例176中那樣從(S)-2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例210a)來制備，收率為17％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，J＝7.8Hz，3H)，1.95(m，4H)，2.31(m，2H)，3.48(m，2H)，4.11(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，4.43(m，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.2Hz，1H)，8.09(brs，1H)，8.34(brs，1H)，10.95(brs，1H)。MS353(MH+)。實施例210a(S)-2-氨基-6-((1-丙?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例209a中那樣從(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例209b)和丙酰氯來制備，收率為90％，其為澄清漿狀物。MS274(MH+)。實施例211(S)-4-氨基-5-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例176中那樣從(S)-2-氨基-6-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈(實施例211a)來制備，收率為78％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54(q，J＝7.5Hz)，1.94(m，4H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，3.48(m，2H)，4.10(m，1H)，4.25(m，1H)，4.43(m，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(t，J＝8.3Hz，1H)，8.08(brs，1H)，8.32(brs，1H)，10.93(brs，1H)。MS367(MH+)。實施例211a(S)-2-氨基-6-((1-丁?；量┩?2-基)甲氧基)苯甲腈如實施例209a中那樣從(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例209b)和丁酰氯來制備，收率為90％，其為白色固體。MS288(MH+)。實施例212(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例212a)來制備，收率為30％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89(m，4H)，2.60(d，J＝3.9Hz，3H)，3.20(m，2H)，4.01(m，1H)，4.16(m，1H)，4.32(m，1H)，6.23(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.27(brs，1H)，10.92(s，1H)。MS354(MH+)。實施例212a(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例209a中那樣從(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例209b)和異氰酸甲酯來制備，收率為53％，其為白色固體。MS275(MH+)。實施例213(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例213a)來制備，收率為68％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝6.9Hz，6H)，1.90(m，4H)，3.08(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，3.20(m，1H)，3.31(m，1H)，4.00(dd，J＝9.7，6.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.7，6.0Hz，1H)，4.33(m，1H)，6.27(d，J＝5.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，8.20(brs，1H)，8.26(brs，1H)，10.91(s，1H)。MS368(MH+)。實施例213a(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例209a中那樣從(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例209b)和異氰酸乙酯來制備，收率為100％，其為白色固體。MS289(MH+)。實施例214(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例176中那樣從(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(實施例214a)來制備，收率為37％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.6Hz，6H)，1.43(六重峰(sext)，J＝7.4Hz，2H)，1.92(m，4H)，3.01(m，2H)，3.21(m，1H)，3.33(m，1H)，4.02(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，4.34(m，1H)，6.27(d，J＝5.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，8.20(brs，1H)，8.27(brs，1H)，10.91(s，1H)。MS382(MH+)。實施例214a(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺如實施例209a中那樣從(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷鎓(實施例209b)和異氰酸丙酯來制備，收率為100％，其為白色固體。MS303(MH+)。實施例2153-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺在室溫向攪拌的3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺(18.52g，52.55mmol)(實施例215a)的EtOH(150mL)溶液中加入NaOH溶液(2.0N，52.3mL)。然后，使反應混合物回流2小時，直到通過TLC確定反應完成。使溶液冷卻至0℃，小心地用10％乙酸中和，過濾收集沉淀物，并用水洗滌。產(chǎn)物進一步通過在EtOH/H2O(1∶4)中重結(jié)晶來純化，真空干燥，得到標題化合物，其為白色固體(13.5g，73％)。M.p.225-226℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，1.22(s，6H)，1.38(m，2H)，3.01(q，J＝6.5Hz，2H)，4.07(s，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝5.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.33(s，1H)，10.93(s，1H)。MS355(MH+)。實施例215a3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基-丙酰胺在0℃和氮氣下向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺(16.5g，59.92mmol)(實施例215b)的DMA(50mL)溶液中加入氨磺酰氯(13.85g，119.84mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌3小時，然后用EtOAc稀釋，先后用NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到標題化合物，其為灰白色固體(18.52g，87％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(s，6H)，1.38(m，2H)，3.01(q，J＝6.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.53(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝5.6Hz，1H)，9.42(s，1H)。MS355(MH+)。實施例215b3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺方法A向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺(305mg，1.0mmol)(實施例215c)的EtOAc(20.0mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。將混懸液在室溫和H2氣氛下攪拌過夜。濾出Pd/C，并用EtOAc洗滌。對濾液進行減壓濃縮，并且殘余物通過硅膠色譜(用50％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物(267mg，97％)，其為白色固體。MS276(MH+)。方法B在0℃和氮氣下向3-羥基-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺(20.2g，0.127mol)(實施例215d)的無水THF(500mL)溶液中分小份小心地加入NaH(濃度為60％的礦物油溶液，7.64g，0.191mol)。然后，使反應混合物溫熱至室溫，并在氮氣下攪拌1小時。在室溫向此溶液中緩慢加入2-氨基-6-氟苯甲腈(17.3g，0.127mol)的THF(100mL)溶液，使反應混合物在氮氣下回流過夜，然后冷卻下來至室溫，用鹽水淬滅，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，并使殘余物在EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到所述化合物，其為白色固體(16.5g，48％)。MS276(MH+)。實施例215c3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺在0℃和氮氣下向3-羥基-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺(1.59g，10.0mmol)(實施例215d)的無水THF(30mL)溶液中小心地分小份加入NaH(濃度為60％的礦物油溶液，400mg，10.0mmol)。將反應混合物在0℃和氮氣下攪拌2小時。向此溶液中加入2，6-二硝基苯甲腈(1.93，10.0mmol)，并將反應溶液在0℃至室溫和氮氣下攪拌過夜。反應混合物用鹽水淬滅，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用60％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物，其為淡黃色固體(2.21g，72％)。MS306(MH+)。實施例215d3-羥基-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺方法A在微波中將3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲酯(2.64g，20mmol)和正丙基胺(1.81g，30mmol)的溶液在190℃加熱10小時。真空除去過量的胺，得到標題化合物，其為無色油狀物(3.18g，100％)。MS160(MH+)。方法B在室溫和氮氣下向3-羥基-2，2-二甲基丙酸(20.0g，0.169mol)、丙基胺(15.3mL，0.186mol)和HOBt(25.1g，0.186mol)的無水二氯甲烷(500mL)溶液中加入EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)(35.6g，0.186mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。反應混合物用鹽水淬滅，并用EtOAc(8×)萃取。合并的有機層用飽和NaHCO3溶液、稀HCl和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其為無色油狀物(19.2g，71％)。MS160(MH+)。實施例216N-(1-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺如實施例215中那樣從N-(1-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(實施例216a)來制備，收率為93％，其為白色固體。M.p.235-236℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，6H)，4.38(s，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.51(m，4H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.17(s，1H)，8.47(s，1H)，10.97(s，1H)。MS389(MH+)。實施例216aN-(1-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺如實施例215a中那樣從N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(實施例216b)來制備，收率為98％，其為白色固體。MS389(MH+)。實施例216bN-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(實施例216c)來制備，收率為96％，其為白色固體。MS310(MH+)。實施例216cN-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺如實施例215c中那樣從N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(Boyd，R.N.；Hansen，R.H.J.Am.Chem.Soc.1953，75，5896)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為91％，其為淡黃色固體。MS340(MH+)。實施例2175-(新戊基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺?；被?6-(新戊基氧基)苯甲腈(實施例217a)來制備，收率為73％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，9H)，3.86(s，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.49(s，1H)，10.99(s，1H)。MS284(MH+)。實施例217a2-氨磺酰基氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈(實施例217b)來制備，收率為92％。MS284(MH+)。實施例217b2-氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(新戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例217c)來制備，收率為96％。MS205(MH+)。實施例217c2-(新戊基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2，2-二甲基丙-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為80％。MS235(MH+)。實施例2183-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(2-(芐基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215中那樣從3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(芐基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例218a)來制備，收率為92％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，6H)，3.26(q，J＝5.8Hz，2H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(s，2H)，4.36(s，2H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.28(m，4H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.97(t，J＝5.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，10.93(s，1H)。MS447(MH+)。實施例218a3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(芐基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215a中那樣從3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(芐基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例218b)來制備，收率為100％。MS447(MH+)。實施例218b3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(芐基氧基)乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺如實施例215b(方法B)中那樣從N-(2-(芐基氧基)乙基)-3-羥基-2，2-二甲基丙酰胺(實施例218c)和2-氨基-6-氟苯甲腈來制備，收率為82％。MS368(MH+)。實施例218cN-(2-(芐基氧基)乙基)-3-羥基-2，2-二甲基丙酰胺在室溫和氮氣下向3-羥基-2，2-二甲基丙酸(2.36g，20mmol)、2-(芐基氧基)乙胺(3.02g，20mmol)和HOBt(1-羥基苯并三唑)(2.71g，20mmol)的無水二氯甲烷(100mL)溶液中加入EDCI(3.82g，20mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。反應混合物用鹽水淬滅，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有機層用飽和NaHCO3溶液、稀HCl和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用40％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(4.89g)，收率為97％。MS252(MH+)。實施例2193-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺向3-(4-氨基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物-5-基氧基)-N-(2-(芐基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例218，112mg，0.25mmol在EtOAc/EtOH/THF(1∶1∶1，20.0mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。將混懸液在室溫和H2氣氛下攪拌2小時。濾出Pd/C，并用MeOH洗滌。對濾液進行減壓濃縮，并且殘余物通過在EtOH中重結(jié)晶來純化，得到標題化合物，其為白色固體(81mg)，收率為90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，6H)，3.11(q，J＝6.0Hz，2H)，3.35(q，J＝6.0Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.61(t，J＝6.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.29(s，1H)，10.93(s，1H)。MS357(MH+)。實施例2203-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215中那樣從3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例220a)來制備，收率為92％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，3.66(s，3H)，4.12(s，2H)，4.21(d，J＝5.6Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.31(s，1H)，8.35(t，J＝5.6Hz，1H)，10.95(s，1H)。MS433(MH+)。實施例220a3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215a中那樣從3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例220b)來制備，收率為100％。MS433(MH+)。實施例220b3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺在0℃向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺(1.15g，3.0mmol)(實施例220c)的二甘醇二甲醚(diglyme)(30mL)溶液中滴加SnCl2·2H2O(2.03g，9.0mmol)的濃HCl(15mL)溶液。然后，將反應混合物在0℃再攪拌1小時。反應溶液在0℃用2NNaOH中和，并用EtOAc(2×)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用50％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物，其為白色固體(0.91g)，收率為86％。MS354(MH+)。實施例220c3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺如實施例215c中那樣從3-羥基-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例220d)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為95％，其為淡黃色固體。MS384(MH+)。實施例220d3-羥基-N-(4-甲氧基芐基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例4c中那樣從3-羥基-2，2-二甲基丙酸和4-甲氧基芐基胺來制備，收率為97％，其為白色固體。MS238(MH+)。實施例2213-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺如實施例215中那樣從3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺(實施例221a)來制備，收率為62％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，2.58(d，J＝1.2Hz，3H)，4.05(s，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(q，J＝1.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.33(s，1H)，10.93(s，1H)。MS327(MH+)。實施例221a3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺如實施例215a中那樣從3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺(實施例221b)來制備，收率為69％。MS327(MH+)。實施例221b3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺(實施例221c)來制備，收率為95％，其為白色固體。MS248(MH+)。實施例221c3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N，2，2-三甲基丙酰胺如實施例215c中那樣從3-羥基-N，2，2-三甲基丙酰胺(實施例221d)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為77％，其為淡黃色固體。MS378(MH+)。實施例221d3-羥基-N，2，2-三甲基丙酰胺如實施例215d中那樣從3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲酯和甲基胺來制備，收率為51％。MS132(MH+)。實施例2223-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹唑啉-5-基氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙酰胺將N-(2-氰基-3-(2，2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例222a)(141mg，0.3mmol)和NaOH(2N，0.3mL)的EtOH(5mL)溶液在100℃和氮氣下攪拌2小時。冷卻至室溫后，對澄清的反應溶液進行過濾，并且濾液在0℃和劇烈攪拌下小心地用10％AcOH中和。過濾收集所得到的沉淀物，先后用水和20％EtOH水溶液洗滌，得到最終產(chǎn)物(81mg)，收率為76％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.21(s，6H)，1.33-1.41(m，2H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，4.08(s，2H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.79(t，J＝7.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.60(s，1H)。MS319(MH+)。實施例222aN-(2-氰基-3-(2，2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)苯基-氨甲酰基)苯甲酰胺如實施例146a中那樣從3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基-丙酰胺(實施例215b，方法A)和異氰酸苯甲酰酯來制備，收率為85％，其為白色固體。MS423(MH+)。實施例2234-氨基-5-(新戊基氧基)喹唑啉-2(1H)-酮如實施例222中那樣從N-(2-氰基-3-(新戊基氧基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺(實施例223a)來制備，收率為90％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，9H)，3.90(s，2H)，5.96(s，2H)，6.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，11.22(s，1H)。MS248(MH+)。實施例223aN-(2-氰基-3-(新戊基氧基)苯基氨甲?；?苯甲酰胺如實施例146a中那樣從2-氨基-6-(新戊基氧基)-苯甲腈(實施例217b)和異氰酸苯甲酰酯來制備，收率為96％，其為白色固體。MS352(MH+)。實施例2245-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈(實施例224a)來制備，收率為52％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(s，6H)，1.98(t，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，4.18(t，J＝6.2Hz，2H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.30(s，1H)，10.89(s，1H)。MS314(MH+)。實施例224a2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈(實施例224b)來制備，收率為95％。MS314(MH+)。實施例224b2-氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例224c)來制備，收率為62％。MS235(MH+)。實施例224c2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為52％。MS265(MH+)。實施例2253-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215中那樣從3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例225a)來制備，收率為12％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，3.13(s，3H)，3.17-3.22(m，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.91(t，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，10.92(s，1H)。MS371(MH+)。實施例225a3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215a中那樣從3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例225b)來制備，收率為41％。MS371(MH+)。實施例225b3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例225c)來制備，收率為91％。MS292(MH+)。實施例225c3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺如實施例215c中那樣從3-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例225d)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為55％。MS322(MH+)。實施例225d3-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215d(方法A)中那樣從3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲酯和2-甲氧基乙胺來制備，收率為100％。MS176(MH+)。實施例226N-(3-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2，2-二甲基丙基)丙酰胺如實施例215a中那樣從N-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)丙酰胺(實施例226a)和氨磺酰氯來制備，收率為17％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.96(m，9H)，2.06-2.11(m，2H)，3.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.74(s，2H)，6.58(t，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.93-7.98(m，2H)，8.35(brs，1H)，10.91(brs，1H)。MS355(MH+)。實施例226aN-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)丙酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從N-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)丙酰胺(實施例226b)來制備，收率為100％。MS276(MH+)。實施例226bN-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)丙酰胺如實施例215c中那樣從N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)丙酰胺(實施例226c)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為68％。MS306(MH+)。實施例226cN-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)丙酰胺按照文獻(Boyd，R.N.；Hansen，R.H.J.Am.Chem.Soc.1953，75，5896)從3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇和丙酰氯來制備，收率為84％，其為白色固體。MS160(MH+)。實施例2271-(3-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲如實施例215中那樣從1-(3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲(實施例227a)來制備，收率為55％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.96(m，9H)，2.90-2.97(m，2H)，3.01(d，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，2H)，5.75(t，J＝5.6Hz，1H)，6.07(t，J＝6.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，8.05(brs，1H)，8.25(brs，1H)，10.89(s，1H)。MS370(MH+)。實施例227a1-(3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲如實施例215a中那樣從1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲(實施例227b)來制備，收率為100％。MS370(MH+)。實施例227b1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲如實施例215b(方法A)中那樣從1-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲(實施例227c)來制備，收率為90％。MS291(MH+)。實施例227c1-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-乙基脲如實施例215c中那樣從1-乙基-3-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)脲(實施例227d)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為47％。MS321(MH+)。實施例227d1-乙基-3-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)脲在室溫和氮氣下向3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(1.03g，10mmol)的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)溶液中滴加異氰酸乙酯(0.71g，10mmol)。然后，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。減壓除去溶劑，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.74g，100％)。MS175(MH+)。實施例2283-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-N-丁基-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215和1a中那樣從3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丁基-2，2-二甲基丙酰胺(實施例228a)和氨磺酰氯來制備，收率為14％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14-1.22(m，8H)，1.33-1.37(m，2H)，3.02-3.07(m，2H)，4.07(s，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝5.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.33(s，1H)，10.92(s，1H)。MS369(MH+)。實施例228a3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丁基-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從N-丁基-3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙酰胺(實施例228b)來制備，收率為89％。MS290(MH+)。實施例228bN-丁基-3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215c中那樣從N-丁基-3-羥基-2，2-二甲基丙酰胺(實施例228c)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為66％。MS320(MH+)。實施例228cN-丁基-3-羥基-2，2-二甲基丙酰胺如實施例215d(方法A)中那樣從3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲酯和正丁基胺來制備，收率為100％。MS174(MH+)。實施例229N-(1-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺如實施例215中那樣從N-(1-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(實施例229a)和氫氧化鈉來制備，收率為54％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.43-1.44(m，2H)，2.00(t，J＝7.2Hz，2H)，4.24(s，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)，8.42(s，1H)，10.97(s，1H)。MS355(MH+)。實施例229aN-(1-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-丁酰胺如實施例215a中那樣從N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(實施例229b)和氨磺酰氯來制備，收率為100％。MS355(MH+)。實施例229bN-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(實施例229c)來制備，收率為100％。MS276(MH+)。實施例229cN-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺如實施例215c中那樣從N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(實施例229d)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為72％。MS306(MH+)。實施例229dN-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)丁酰胺按照文獻(Boyd，R.N.；Hansen，R.H.J.Am.Chem.Soc.1953，75，5896)從2-氨基-2-甲基丙-1-醇和丁酰氯來制備，收率為32％。MS160(MH+)。實施例2301-(1-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲如實施例215中那樣從1-(1-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲(實施例230a)來制備，收率為37％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(s，6H)，2.90-2.93(m，2H)，4.21(s，2H)，5.63(t，J＝5.2Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.34(s，1H)，10.94(s，1H)。MS356(MH+)。實施例230a1-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲如實施例215a中那樣從1-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲(實施例230b)和氨磺酰氯來制備，收率為100％。MS356(MH+)。實施例230b1-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲如實施例215b(方法A)中那樣從1-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲(實施例230c)來制備，收率為86％。MS277(MH+)。實施例230c1-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲如實施例215c中那樣從1-乙基-3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)脲(實施例230d)和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為65％。MS307(MH+)。實施例230d1-乙基-3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)脲如實施例227d中那樣從2-氨基-2-甲基丙-1-醇和異氰酸乙酯來制備，收率為94％。MS161(MH+)。實施例2314-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丁-2-醇如實施例215中那樣從乙酸(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯(實施例231a)來制備，收率為20％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(s，6H)，1.89(t，J＝6.4Hz，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，4.62(s，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.30(s，1H)，10.87(s，1H)。MS300(MH+)。實施例231a乙酸(4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯如實施例215a中那樣從乙酸(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯(實施例231b)和氨磺酰氯來制備，收率為100％。MS342(MH+)。實施例231b乙酸(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯如實施例215b(方法A)中那樣從乙酸(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯(實施例231c)來制備。MS263(MH+)。實施例231c乙酸(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯在0℃和氮氣下向2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例231d)(250mg，1mmol)、三乙胺(3當量)和DMAP(0.1當量)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中滴加乙酰氯(1.5當量)。然后，將反應混合物在0℃至室溫攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用20％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物(137mg，47％)。MS293(MH+)。實施例231d2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從3-甲基丁-1，3-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為81％。MS251(MH+)。實施例2322-((4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)-2-乙基丁-1-醇如實施例215中那樣從乙酸(2-乙基-2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)丁基)酯(實施例232a)來制備，收率為20％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.80(m，6H)，1.21-1.37(m，4H)，3.31-3.33(m，2H)，3.89(s，2H)，4.92(brs，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，1H)，8.16(brs，2H)，10.91(brs，1H)。MS328(MH+)。實施例232a乙酸(2-((2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯如實施例215a中那樣從乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯(實施例232b)和氨磺酰氯來制備，收率為90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80(t，J＝7.6Hz，6H)，1.37-1.43(m，4H)，1.98(s，3H)，3.87(s，2H)，3.96(s，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，9.46(s，1H)。實施例232b乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯如實施例215b(方法A)中那樣從乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯(實施例232c)來制備，收率為91％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.6Hz，6H)，1.34-1.41(m，4H)，1.97(s，3H)，3.76(s，2H)，3.94(s，2H)，5.97(s，2H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)。MS291(MH+)。實施例232c乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯如實施例231c中那樣從2-(2-乙基-2-(羥基甲基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例232d)和乙酰氯來制備，收率為82％。MS321(MH+)。實施例232d2-(2-乙基-2-(羥基甲基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2，2-二乙基丙-1，3-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為86％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80(t，J＝7.6Hz，6H)，1.34(q，J＝7.6Hz，4H)，3.33(d，J＝5.6Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)。實施例2333-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇如實施例215中那樣從乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺?；?氨基)苯氧基)-2，2-二甲基丙基)酯(實施例233a)來制備，收率為30％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(s，6H)，3.29-3.31(m，2H)，3.88(s，2H)，5.01(t，J＝4.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.32(s，1H)，10.92(s，1H)。MS300(MH+)。實施例233a乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2，2-二甲基丙基)酯如實施例215a中那樣從乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)酯(實施例233b)和氨磺酰氯來制備，收率為60％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(s，6H)，1.98(s，3H)，3.85(s，2H)，3.91(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，9.45(s，1H)。實施例233b乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)酯如實施例215b(方法A)中那樣從乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)酯(實施例233c)來制備，收率為77％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，6H)，2.00(s，3H)，3.75(s，2H)，3.90(s，2H)，5.99(s，2H)，6.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)。實施例233c乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)酯如實施例231c中那樣從2-(3-羥基-2，2-二甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例233d)和乙酰氯來制備，收率為66％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，6H)，2.00(s，3H)，3.95(s，2H)，4.02(s，2H)，7.70-7.72(m，1H)，7.85-7.92(m，2H)。實施例233d2-(3-羥基-2，2-二甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2，2-二甲基丙-1，3-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為73％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(s，6H)，3.29-3.31(m，2H)，3.95(s，2H)，4.69(t，J＝5.6Hz，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)。實施例234N-(4-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)丁基)-乙酰胺如實施例215中那樣從N-(4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丁基)乙酰胺(實施例234a)來制備，收率為30％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.51(m，2H)，1.77-1.81(m，5H)，3.03-3.08(m，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H).7.84(brs，1H)，8.32(s，1H)，10.93(s，1H)。MS327(MH+)。實施例234aN-(4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丁基)乙酰胺如實施例215a中那樣從N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁基)乙酰胺(實施例234b)和氨磺酰氯來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.54(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.77(s，3H)，3.04-3.09(m，2H)，4.09(t，J＝6.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85(brs，1H)，9.42(s，1H)。實施例234bN-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁基)乙酰胺如實施例215b(方法A)中那樣從N-(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基)乙酰胺(實施例234c)來制備，收率為85％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.54(m，2H)，1.66-1.70(m，2H)，1.77(s，3H)，3.03-3.08(m，2H)，3.97(t，J＝6.8Hz，2H)，5.95(s，2H)，6.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，7.83(brs，1H)。實施例234cN-(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基)乙酰胺在0℃和氮氣下向2-(4-氨基丁氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例234d)(235mg，1.0mmol)、三乙胺(3當量)和DMAP(0.1當量)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中滴加乙酰氯(1.5當量)。然后，將反應混合物在0℃至室溫攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用50％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物(158mg，57％)。MS278(MH+)。實施例234d2-(4-氨基丁氧基)-6-硝基苯甲腈將4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(實施例234e)(671mg，2mmol)在DCM(二氯甲烷)/TFA(三氟乙酸)(1∶1，20mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。真空除去溶劑，得到標題化合物(698mg，100％)。MS236(MH+)。實施例234e4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯如實施例215c中那樣從4-羥基丁基氨基甲酸叔丁酯和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為7％，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.52-1.55(m，2H)，1.72-1.76(m，2H)，2.94-2.99(m，2H)，4.24(t，J=6.8Hz，2H)，6.86(brs，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.85-7.90(m，2H)。實施例235氨基磺酸(4-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)丁基)酯如實施例215中那樣從氨基磺酸(4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丁基)酯(實施例235a)來制備，收率為31％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.79(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，4.07(t，J=6.4Hz，2H)，4.18(t，J=6.8Hz，2H)，6.58-6.60(m，1H)，6.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.42-7.46(m，3H)，7.79(s，1H)，8.32(s，1H)，10.93(s，1H)。MS365(MH+)。實施例235a氨基磺酸(4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丁基)酯如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)苯甲腈(實施例235b)和氨磺酰氯來制備，收率為63％。MS382(M++H2O)。實施例235b2-氨基-6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例235c)來制備，收率為76％。MS321(MH+)。實施例235c2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從4-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丁-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為25％，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.01(s，6H)，0.81-0.83(m，9H)，1.61-1.66(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，3.63(t，J=6.SHz，2H)，4.26(t，J=6.4Hz，2H)，7.68-7.70(m，1H)，7.84-7.89(m，2H)。實施例2364-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-丁-1-醇如實施例215中那樣從氨基磺酸(4-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丁基)酯(實施例235a)來制備，收率為2％。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.69-1.73(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61-6.63(m，1H)，6.75-6.77(m，1H)，7.45(m，J＝8.0Hz，1H)。MS286(MH+)。實施例2373-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-1-醇如實施例215中那樣從乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)-2-甲基丙基)酯(實施例237a)來制備，收率為41％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，2.09-2.13(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.46-3.50(m，1H)，4.05(d，J＝6.4Hz，2H)，4.84(t，J＝5.6Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，8.05(brs，1H)，8.24(brs，1H)，10.91(s，1H)。MS286(MH+)。實施例237a乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)-2-甲基丙基)酯如實施例215a中那樣從乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙基)酯(實施例237b)和氨磺酰氯來制備，收率為78％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.23-2.27(m，1H)，3.99-4.07(m，4H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，9.47(s，1H)。實施例237b乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙基)酯如實施例215b(方法A)中那樣從乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙基)酯(實施例237c)來制備，收率為73％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.19-2.24(m，1H)，3.91(d，J＝5.2Hz，2H)，3.97-4.06(m，2H)，5.98(s，2H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)。實施例237c乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙基)酯如實施例231c中那樣從2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例237d)和乙酰氯來制備，收率為41％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.28-2.33(m，1H)，4.05-4.08(m，2H)，4.18(d，J＝6.0Hz，2H)，7.71-7.73(m，1H)，7.86-7.92(m，2H)。實施例237d2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2-甲基丙-1，3-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為37％。MS237(MH+)。實施例2383-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)丙-1-醇如實施例215中那樣從氨基磺酸(3-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丙基)酯(實施例238a)來制備，收率為6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92-1.97(m，2H)，3.55-3.59(m，2H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，4.79(t，J＝4.8Hz，1H)，6.57-6.59(m，1H)，6.71-6.73(m，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，8.12(brs，1H)，8.28(brs，1H)，10.90(s，1H)。MS272(MH+)。實施例238a氨基磺酸(3-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)丙基)酯如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(3-羥基丙氧基)苯甲腈(實施例238b)和氨磺酰氯來制備，收率為30％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11-2.14(m，2H)，4.16-4.21(m，4H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.49(s，2H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，9.46(s，1H)。實施例238b2-氨基-6-(3-羥基丙氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(3-羥基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例238c)來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.85(m，2H)，3.52-3.56(m，2H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，5.93(s，2H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)。實施例238c2-(3-羥基丙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從丙-1，3-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為61％，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-1.93(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.85-7.91(m，2H)。實施例2395-(丁基硫基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺?；被?6-(丁基硫基)苯甲腈(實施例239a)來制備，收率為12％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.6Hz，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.49-1.56(m，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，8.12(brs，2H)，11.02(brs，1H)。MS286(MH+)。實施例239a2-氨磺?；被?6-(丁基硫基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(丁基硫基)苯甲腈(實施例239b)來制備，收率為76％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.45(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，3.07(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25-7.27(m，3H)，7.33-7.36(m，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，9.50(s，1H)。實施例239b2-氨基-6-(丁基硫基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-硝基-6-(丁基硫基)苯甲腈(實施例239c)來制備，收率為87％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.52(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，4.43(brs，2H)，6.52-6.54(m，1H)，6.67-6.69(m，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)。實施例239c2-硝基-6-(丁基硫基)苯甲腈如實施例215c中那樣從丁-1-硫醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為90％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.55(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.99-8.01(m，1H)。實施例240氨基磺酸(6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基)酯如實施例215中那樣從氨基磺酸(6-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)己基)酯(實施例240a)來制備，收率為46％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.05(m，4H)，1.28(m，2H)，1.45(m，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，6.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.96(s，1H)，10.56(s，1H)。MS393(MH+)。實施例240a氨基磺酸(6-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)己基)酯如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(6-羥基-己基氧基)苯甲腈(實施例240b)和氨磺酰氯來制備，收率為20％。MS393(MH+)。實施例240b2-氨基-6-(6-羥基己基氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(6-羥基己基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例240c)來制備，收率為99％。MS235(MH+)。實施例240c2-(6-羥基己基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從己-1，6-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為88％，其為淡黃色固體。MS265(MH+)。實施例241氨基磺酸(5-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)戊基)酯如實施例215中那樣從氨基磺酸(5-(2-氰基-3-(氨磺?；被?-苯氧基)戊基)酯(實施例241a)來制備，收率為44％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(m，2H)，1.33(m，2H)，1.47(m，2H)，3.66(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，2H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.95(s，1H)，10.57(s，1H)。MS379(MH+)。實施例241a氨基磺酸(5-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)戊基)酯如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基氧基)苯甲腈(實施例241b)和氨磺酰氯來制備，收率為26％。MS379(MH+)。實施例241b2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例241c)來制備，收率為93％。MS335(MH+)。實施例241c2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)戊-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，其為淡黃色固體，收率為46％。MS365(MH+)。實施例2425-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)戊-1-醇如實施例215中那樣從2-氨磺?；被?6-(5-羥基-戊基氧基)苯甲腈(實施例242a)來制備，收率為32％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39-1.49(m，4H)，1.77-1.84(m，2H)，3.31-3.44(m，2H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(m，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.34(s，1H)，10.93(s，1H)。MS300(MH+)。實施例242a2-氨磺?；被?6-(5-羥基戊基氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基氧基)苯甲腈(實施例241b)和氨磺酰氯來制備，收率為4％。MS300(MH+)。實施例2431-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-醇如實施例215中那樣從乙酸(1-(2-氰基-3-(氨磺?；被?-苯氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-基)酯(實施例243a)來制備，收率為35％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.78(d，3H)，0.93(s，6H)，1.05(s，3H)，1.86-1.89(m，1H)，3.18-3.19(d，1H)，3.73-3.75(d，1H)，3.99-4.02(d，1H)，4.98-4.99(d，1H)，6.57-6.59(d，J＝8Hz，1H)，6.70-6.72(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(s，1H)，10.88(s，1H)。MS342(MH+)。實施例243a乙酸(1-(2-氰基-3-(氨磺?；被?苯氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-基)酯如實施例215a中那樣從乙酸(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-基)酯(實施例243b)和氨磺酰氯來制備，收率為90％。MS384(MH+)。實施例243b乙酸(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-基)酯如實施例215b(方法A)中那樣從乙酸(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-基)酯(實施例243c)來制備，收率為83％。MS305(MH+)。實施例243c乙酸(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2，4-三甲基戊-3-基)酯如實施例231c中那樣從2-(3-羥基-2，2，4-三甲基戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例243d)和乙酰氯來制備，收率為50％。MS335(MH+)。實施例243d2-(3-羥基-2，2，4-三甲基戊基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2，2，4-三甲基戊-1，3-二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為90％。MS293(MH+)。實施例2445-(4-(甲基硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺?；被?6-(4-(甲基硫基)丁氧基)苯甲腈(實施例244a)來制備，收率為79％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.67(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.02(s，3H)，2.48-2.53(m，2H)，4.16(t，2H)，6.57-6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.35(s，1H)，10.92(s，1H)。MS316(MH+)。實施例244a2-氨磺?；被?6-(4-(甲基硫基)丁氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(4-(甲基硫基)-丁氧基)苯甲腈(實施例244b)和氨磺酰氯來制備，收率為66％。MS316(MH+)。實施例244b2-氨基-6-(4-(甲基硫基)丁氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(4-(甲基硫基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例244c)來制備，收率為95％。MS237(MH+)。實施例244c2-(4-(甲基硫基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從4-(甲基硫基)丁-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為89％。MS267(MH+)。實施例2455-(4-(甲基亞磺?；?丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二-氧化物在室溫向5-(4-(甲基硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(實施例244)(79mg，0.25mmol)在DCM/CH3CO2H(20∶1，20mL)中的溶液中加入MCPBA(間氯過氧苯甲酸)(1.0當量)。然后，將反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并且殘余物通過硅膠色譜(用15％MeOH/二氯甲烷洗脫)來純化，得到標題化合物(74mg，90％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.77(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.50(s，3H)，2.68-2.73(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，4.19(t，2H)，6.58-6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.33(s，1H)，10.92(s，1H)。MS332(MH+)。實施例2465-(4-(甲基磺?；?丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例245中那樣從5-(4-(甲基硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(實施例244)通過與3當量MCPBA反應來制備，其為白色固體，收率為88％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.82(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.93(s，3H)，3.18(t，2H)，4.18(t，2H)，6.58-6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.34(s，1H)，10.92(s，1H)。MS348(MH+)。實施例2475-(3-(甲基硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈(實施例247a)來制備，收率為69％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.08(m，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，6.59-6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，673-6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.33(s，1H)，10.93(s，1H)。MS302(MH+)。實施例247a2-氨磺?；被?6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈(實施例247b)和氨磺酰氯來制備，收率為69％。MS302(MH+)。實施例247b2-氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(3-(甲基硫基)丙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例247c)來制備，收率為98％。MS223(MH+)。實施例247c2-(3-(甲基硫基)丙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從3-(甲基硫基)丙-1-醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為89％。MS253(MH+)。實施例2485-(3-(甲基亞磺酰基)丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例245中那樣從5-(3-(甲基硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(實施例247)通過與1.0當量MCPBA反應來制備，其為白色固體，收率為90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18-2.22(m，2H)，2.54(s，3H)，2.75-2.78(m，1H)，2.89-2.93(m，1H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，6.60-6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.30(s，1H)，10.92(s，1H)。MS318(MH+)。實施例2495-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例245中那樣從5-(3-(甲基硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(實施例247)通過與3.0當量MCPBA反應來制備，收率為87％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24-2.27(m，2H)，3.00(s，3H)，3.26(t，J＝7.6Hz，2H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，6.60-6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H)，10.93(s，1H)。MS334(MH+)。實施例2505-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈(實施例250a)來制備，收率為52％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，J＝7.2Hz，3H)，3.37-3.43(m，2H)，3.47(t，2H)，3.58(t，2H)，3.81(t，2H)，4.26(t，2H)，6.60-6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.32(s，1H)，10.97(s，1H)。MS330(MH+)。實施例250a2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈(實施例250b)和氨磺酰氯來制備，收率為69％。MS330(MH+)。實施例250b2-氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例250c)來制備，收率為98％。MS251(MH+)。實施例250c2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為66％。MS281(MH+)。實施例2515-(3-甲基環(huán)戊基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6J噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲基環(huán)戊基氧基)苯甲腈(實施例251a)來制備，收率為45％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.04(m，3H)，1.28-1.37(m，2H)，1.75-2.03(m，4H)，2.31-2.38(m，1H)，4.95-5.02(m，1H)，6.56-6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67-6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.72(m，1H)，8.30-8.36(m，1H)，10.92(s，1H)。MS296(MH+)。實施例251a2-氨磺?；被?6-(3-甲基環(huán)戊基氧基)苯甲腈如實施例215a中那樣從2-氨基-6-(3-甲基環(huán)戊基氧基)苯甲腈(實施例251b)和氨磺酰氯來制備，收率為52％。MS296(MH+)。實施例251b2-氨基-6-(3-甲基環(huán)戊基氧基)苯甲腈如實施例215b(方法A)中那樣從2-(3-甲基環(huán)戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例251c)來制備，收率為98％。MS217(MH+)。實施例251c2-(3-甲基環(huán)戊基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從3-甲基環(huán)戊醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為70％。MS247(MH+)。實施例2521-(3-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲如實施例215中那樣從1-(3-(3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲(實施例252a)來制備，收率為77％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(s，6H)，3.06(d，J＝6.4Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.67(s，3H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，6.29(t，J＝6.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.34(s，1H)，10.90(s，1H)。MS462(MH+)。實施例252a1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲如實施例215a中那樣從1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲(實施例252b)和氨磺酰氯來制備，收率為100％。MS462(MH+)。實施例252b1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲如實施例215b(方法B)中那樣從1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲(實施例252c)和2-氨基-6-氟苯甲腈來制備，收率為60％。MS383(MH+)。實施例252c1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基芐基)脲如實施例227d中那樣從3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇和異氰酸(4-甲氧基芐基)酯來制備，收率為100％。MS267(MH+)。實施例2535-(丙-1-炔基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例215中那樣從2-氨磺?；被?6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈(實施例253a)來制備，收率為10％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，2H)，2.16(s，3H)，6.99-7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)。MS236(MH+)。實施例253a2-氨磺?；被?6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈使2-氨基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈(實施例253b)(557mg，2.0mmol)和NH2SO2NH2(0.96g，10mmol)的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液在氮氣下回流2天。減壓蒸發(fā)溶劑，并且殘余物通過硅膠色譜(用70％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物(31mg，5％)，其為白色固體。MS308(MH+)。實施例253b2-氨基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈在室溫和氮氣下向攪拌的三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷(1.12g，10mmol)、2-氨基-6-溴苯甲腈(Klaubert，D.H.；Sellstedt，J.H.；Guinosso，C.J.；Capetola，R.J.；Bell，S.C.J.Med.Chem.1981，24，742)(1.0g，5mmol)和CuI(0.01當量)的三乙胺(50mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.1當量)。然后，使反應混合物在氮氣下回流過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與EtOAc/水一起研磨。分離有機層，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜(用15％EtOAc/己烷洗脫)來純化，得到標題化合物(1.43g，63％)，其為液體。MS229(MH+)。實施例2545-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈(實施例254a)來制備，收率為68％(非對映異構(gòu)體的混合物)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.17-0.40(m，1H)，0.54-0.58(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.99-1.12(m，4H)，3.96-4.33(m，2H)，6.58-6.61(m，1H)，6.67-6.77(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.97(s，NH)，8.38(s，NH)，10.97(s，NH)。MS282(MH+)。實施例254a2-氨磺?；被?6-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈(實施例254b)來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.34-0.36(m，1H)，0.51-0.53(m，1H)，0.77-0.79(m，1H)，0.95-0.97(m，1H)，1.04-1.09(m，3H)，3.92-4.03(m，2H)，6.86-6.88(bm(寬多重峰)，1H)，7.11-7.18(bm，3H)，7.48-7.52(bm，1H)，9.53(bs，NH)。MS282(MH+)。實施例254b2-氨基-6-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈在H-cube裝置(H-cubeapparatus)中對2-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例254c)(0.29g，1.25mmol)在EtOAc/EtOH1∶1(30mL)中的溶液進行氫化(使用10％Pd/C作為催化劑)。蒸發(fā)溶液，得到2-氨基-6-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈(0.20g，79％)，其為黃色油狀物。MS203(MH+)。實施例254c2-((2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例166d中那樣從(2-甲基環(huán)丙基)甲醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為81％。MS233(MH+)。實施例255N5-異丁基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(異丁基氨基)苯甲腈(實施例255a)來制備，收率為23％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.88-1.95(m，1H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，5.87(t，J＝6.4Hz，NH)，6.31(dd，J＝0.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，NH2)，10.70(s，NH)。MS269(MH+)。實施例255a2-氨磺?；被?6-(異丁基氨基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(異丁基氨基)苯甲腈(實施例255b)來制備，其無需任何進一步純化即用于接下來的步驟。MS269(MH+)。實施例255b2-氨基-6-(異丁基氨基)苯甲腈如實施例90b中那樣從2-(異丁基氨基)-6-硝基苯甲腈(實施例255c)來制備，收率為66％。MS190(MH+)。實施例255c2-(異丁基氨基)-6-硝基苯甲腈如實施例90c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和異丁基胺來制備，收率為92％。MS220(MH+)。實施例2565-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈(實施例256a)來制備，收率為39％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.46(m，2H)，0.59-0.62(m，2H)，1.2(s，3H)，3.96(s，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(bs，NH)，8.40(bs，NH)，9.45(bs，NH)。MS282(MH+)。實施例256a2-氨磺?；被?6-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈(實施例256b)來制備，收率為100％.。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(m，2H)，0.53-0.56(m，2H)，1.20(s，3H)，3.89(s，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.23(bs，NH2)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，9.45(bs，NH)。MS282(MH+)。實施例256b2-氨基-6-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)苯甲腈如實施例254b中那樣從2-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例256c)來制備，收率為88％，其為黃色油狀物。MS203(MH+)。實施例256c2-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例166d中那樣從(1-甲基環(huán)丙基)甲醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為65％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.44-0.46(m，2H)，0.57-0.59(m，2H)，1.22(s，3H)，4.06(s，2H)，7.67(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.92(m，2H)。實施例2571-(2-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮如實施例111中那樣從2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈(實施例257a)來制備，收率為45％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94(q，J＝7.2Hz，2H)，2.26(t，J＝7.6Hz，2H)，3.43(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(t，J＝4.4Hz，2H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，7.82(bs，NH)，8.21(bs，NH)，10.98(bs，NH)。MS325(MH+)。實施例257a2-氨磺?；被?6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈(實施例257b)來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94(q，J＝8.4Hz，2H)，2.22(t，J＝8.4Hz，2H)，3.50-3.58(m，4H)，4.21(t，J＝4.8Hz，2H)，6.94(bs，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(bs，NH2)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，9.49(bs，NH)。MS325(MH+)。實施例257b2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈如實施例254b中那樣從2-硝基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈(實施例257c)(使用三氟乙醇/六氟異丙醇(1∶1)作為溶劑)來制備，收率為100％。MS246(MH+)。實施例257c2-硝基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈如實施例166d中那樣從1-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為74％。MS276(MH+)。實施例258N5-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物如實施例90中那樣從2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈(實施例258a)來制備，收率為69％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.85(m，2H)，3.06(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)，5.94(t，J＝5.0Hz，NH)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，NH2)，10.64(s，NH)。MS285(MH+)。實施例258a2-氨磺?；被?6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈來制備，收率為65％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.79(m，2H)，3.19(q，J＝6.8Hz，J＝7.2Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.39(t，J＝6.2Hz，2H)，5.96(t，J＝5.6Hz，NH)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，NH2)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，9.09(s，NH)。MS285(MH+)。實施例258b2-氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈向2-(3-甲氧基丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(實施例258c)(0.58g，2.48mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入環(huán)己烯(1.26mL，12.4mmol)。然后，加入10％Pd/C(1.32g)，并使反應混合物在100℃回流20分鐘，冷卻至室溫，通過硅藻土(Celite)過濾，所述硅藻土用EtOH(3×20mL)洗滌，并蒸發(fā)，得到2-氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈(0.43g，84％)，其為無色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.77(m，2H)，3.10(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.37(t，J＝3.2Hz，2H)，5.55(t，J＝5.2Hz，NH)，5.63(s，NH2)，5.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)。MS206(MH+)。實施例258c2-(3-甲氧基丙基氨基)-6-硝基苯甲腈如實施例90c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和3-甲氧基丙基胺來制備，收率為83％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.81(m，2H)，3.23(s，3H)，3.28-3.33(m，2H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，6.66(t，J＝4.8Hz，NH)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)。實施例259N5-乙基-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(乙基氨基)苯甲腈(實施例259a)來制備，收率為57％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，2.99-3.06(m，2H)，5.87(t，J＝5.2Hz，NH)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，NH2)，10.68(s，NH)。MS241(MH+)。實施例259a2-氨磺?；被?6-(乙基氨基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(乙基氨基)苯甲腈(實施例259b)來制備，收率為47％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，3.15-3.22(m，2H)，5.84(bs，NH)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(bs，NH2)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，9.14(bs，NH)。MS241(MH+)。實施例259b2-氨基-6-(乙基氨基)苯甲腈如實施例254b中那樣從2-(乙基氨基)-6-硝基苯甲腈(實施例259c)(使用三氟乙醇/六氟異丙醇(2∶1)作為溶劑)來制備，收率為81％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，3.15-3.22(m，2H)，5.41(bt，J＝5.2Hz，NH)，5.64(s，NH2)，5.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)。MS162(MH+)。實施例259c2-(乙基氨基)-6-硝基苯甲腈如實施例90c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和2M乙基胺的THF溶液來制備，收率為88％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，3.26-3.33(m，2H)，6.59(bt(寬三重峰)，J＝5.2Hz，NH)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)。MS162(M-Et)。實施例260N5-(2-(芐基氧基)乙基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物如實施例90中那樣從2-氨磺?；被?6-(2-(芐基氧基)乙基氨基)苯甲腈(實施例260a)來制備，收率為68％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25(q，J＝5.2Hz，J＝6.4Hz，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，4.49(s，2H)，5.91(t，J＝5.2Hz，NH)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.35(m，5H)，7.90(s，NH2)，10.68(s，NH)。MS347(MH+)。實施例260a2-氨磺?；被?6-(2-(芐基氧基)乙基氨基)苯甲腈如實施例90a中那樣從2-氨基-6-(2-(芐基氧基)乙基氨基)苯甲腈(實施例260b)來制備，收率為45％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(q，J＝5.2Hz，J＝5.6Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，4.49(s，2H)，5.76(t，J＝5.6Hz，NH)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，NH2)，7.25-7.32(m，6H)，9.12(s，NH)。MS347(MH+)。實施例260b2-氨基-6-(2-(芐基氧基)乙基氨基)苯甲腈如實施例90b中那樣從2-(2-(芐基氧基)乙基氨基)-6-硝基苯甲腈(實施例260c)來制備，收率為100％，其為棕色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(q，J＝5.2Hz，J＝6.0Hz，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，4.49(s，2H)，5.34(t，J＝5.6Hz，NH)，5.67(s，NH2)，5.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.34(m，5H)。MS268(MH+)。實施例260c2-(2-(芐基氧基)乙基氨基)-6-硝基苯甲腈如實施例90c中那樣從2-(芐基氧基)乙胺和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為77％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.49(q，J＝5.2Hz，J＝5.6Hz，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.47(t，J＝5.8Hz，NH)，7.23-7.31(m，6H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例2612-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氨基)乙醇向N5-(2-(芐基氧基)乙基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4，5-二胺-2，2-二氧化物(實施例260)(0.10g，0.29mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入30mg10％Pd/C，配備上H2氣球，并在室溫攪拌24小時。反應混合物通過硅藻土過濾，所述硅藻土用EtOH洗滌，對合并的有機相進行蒸發(fā)，并且殘余物通過快速色譜(使用DCM/MeOH(9∶1)溶液作為洗脫劑)來純化，得到2-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氨基)乙醇(64.8mg，87％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.11(q，J＝5.6Hz，J＝5.6Hz，2H)，3.58-3.59(m，2H)，4.84(bs，1H)，5.84(t，J＝5.2Hz，NH)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，NH2)，10.65(bs，NH)。MS257(MH+)。實施例2623-((4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺如實施例111中那樣從3-((3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(實施例262a)來制備，收率為88％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.43(m，4H)，1.60-1.63(bm，1H)，1.81-1.84(bm，1H)，1.99-2.05(bm，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.93-2.98(m，2H)，3.71(bd(寬二重峰)，J＝12.8Hz，1H)，3.90(bd，J＝10.8Hz，1H)，3.98-4.08(m，2H)，6.44(d，J＝6.0Hz，NH)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，NH)，8.37(s，NH)，10.95(s，NH)。MS396(MH+)。實施例262a3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺如實施例90a中那樣從3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(實施例262b)來制備，收率為100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.44(m，4H)，1.61-1.64(bm，1H)，1.85-1.87(bm，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，3.78(bd，J＝12.8Hz，1H)，3.93-3.97(m，1H)，4.01-4.10(m，2H)，6.38(d，J＝6.0Hz，NH)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，NH)，7.41(s，NH)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，9.48(s，NH)。MS396(MH+)。實施例262b3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺如實施例254b中那樣從3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(實施例262c)來制備，收率為94％。MS317(MH+)。實施例262c3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺向2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈鹽酸鹽(實施例262d)(0.10g，0.34mmol)的THF(6mL)溶液中加入三乙胺(0.10mL，0.76mmol)和異氰酸丙酯(0.05mL0.52mmol)，并將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌3小時，然后過濾，并蒸發(fā)，得到3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(0.13g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.41(m，4H)，1.62-1.64(bm，1H)，1.87-1.95(bm，2H)，2.64-2.77(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，3.77(bd，J＝12.8Hz，1H)，3.98(bd，J＝12.8Hz，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，6.38(d，J＝5.6Hz，NH)，7.74(bdd(寬雙二重峰)，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.94(m，2H)。MS347(MH+)。實施例262d2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈鹽酸鹽如實施例166中那樣從3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例262e)來制備，收率為98％。MS262(MH+)。實施例262e3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例215c中那樣從3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為58％。MS263[M+H-Boc]+。實施例2633-((4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例111中那樣從3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例263a)來制備(當酸化時保持pH高于3)，得到3-((4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33mg，23％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.40(bs，11H)，1.62-1.66(bm，1H)，1.78-1.83(bm，1H)，2.05-2.12(bm，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.64-3.71(bm，1H)，3.83-3.86(bm，1H)，4.04(bd，J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.76(bs，NH)，8.37(bs，NH)，10.95(s，NH)。MS311[M+H-Boc]+。實施例263a3-((3-氨磺?；被?2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如實施例90a中那樣從3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例263b)來制備。當萃取時，將1MNaOH(1.56mL，1.56mmol)加到用冰冷卻的反應介質(zhì)中，由此觸發(fā)粘性橙色物質(zhì)的形成。倒掉水，將殘余物稀釋在EtOAc中，并萃取，得到3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，84％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.40(bs，11H)，1.63-1.66(bm，1H)，1.79-1.83(bm，1H)，1.88-1.93(bm，1H)，2.78-2.85(m，2H)，3.74-3.78(bm，1H)，3.92-4.04(m，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，NH2)，7.56(t，J＝8.8Hz，1H)，9.47(s，NH)。MS311[M+H-Boc]+。實施例263b3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯如實施例254b中那樣從3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例262e)來制備，收率為100％，其為油狀物。MS232[M+H-Boc]+。實施例2644-氨基-5-(反式-2-甲基環(huán)戊基氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物在N2下向2-氨基-6-(反式-2-甲基環(huán)戊基氧基)苯甲腈(實施例264a)(150mg，0.694mmol)的二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入氨磺酰氯(3當量)。將反應混合物在室溫和N2下攪拌2小時，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用水(20mL)淬滅。分離各層。對有機萃取物進行蒸發(fā)。向殘余物中先后加入乙醇(3mL)和NaOH水溶液(2N，2.5當量)。將所得到的混合物在90℃加熱16小時。如實施例111中那樣進行后處理(workup)，得到所期望的產(chǎn)物(160mg，78％)，其為白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(m，1H)，1.71(brs，3H)，1.89(m，1H)，2.12(m，1H)，2.24(m，1H)，4.55(brs，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(brs，1H)，8.35(brs，1H)，10.96(brs，1H)。MS296(MH+)。實施例264a2-氨基-6-(反式-2-甲基環(huán)戊基氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-(反式-2-甲基環(huán)戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例264b)來制備，得到標題化合物(定量收率)，其為無色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.72(m，1H)，1.81(m，2H)，1.99(m，2H)，2.26(m，1H)，4.28(m，1H)，4.36(brs，2H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)。MS296(MH+)。實施例264b2-(反式-2-甲基環(huán)戊基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和反式-2-甲基環(huán)戊醇來制備，收率為65％，其為黃色固體。MS247(MH+)。實施例2654-氨基-5-(((2R，3S，4R)-3，4-二羥基-5-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物向4-氨基-5-(((2R，3S，4R)-3，4，5-三羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(實施例265a)(7mg，0.020mmol)的無水甲醇(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，并使混合物回流過夜。將所得到的溶液蒸發(fā)至干，得到標題化合物，其為白色粉末(7.28mg，100％，非對映異構(gòu)體的約4/1混合物)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ[3.17(s，3/4H)]，3.22(s，3H)，3.81(d，J＝4.0Hz，1H)，[3.93(m，1/2H)]，4.12(m，3H)，4.39(m，1H)，4.71(s，1H)，[4.85(d，J＝4.0Hz，1/4H)]，5.44(brs，2H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.41(s，1H)，11.00(s，1H)，[11.01(s，1/4H)]。實施例265a4-氨基-5-(((2R，3S，4R)-3，4，5-三羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物向4-氨基-5-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(實施例265b)(15mg，0.038mmol)在水(1mL)中的混懸液中加入三氟乙酸(0.2mL)，并將混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物蒸發(fā)至干，得到標題化合物，其為白色固體(定量收率)(非對映異構(gòu)體的約10/1混合物)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.71(m，4H)，4.12(m，3H)，4.35(m，1H)，5.02(s，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，8.03(brs，1H)，8.31(brs，1H)，10.96(brs，1H)，[11.00(brs，0.1H)]。實施例265b4-氨基-5-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈(實施例265c)來制備，收率為78％，其為米色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，3H)，1.41(s，3H)，3.18(s，3H)，4.00(t，J＝9.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝5.2，10.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝5.2，8.8Hz，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，1H)，4.82(d，J＝6.0Hz，1H)，5.02(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，7.98(brs，1H)，8.43(brs，1H)，11.02(brs，1H)。實施例265c2-氨磺酰基氨基-6-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈(實施例265d)來制備，收率為77％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.50(s，3H)，3.33(s，3H)，4.08(m，2H)，4.51(dd，J＝6.4，7.6Hz，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，1H)，5.01(s，1H)，5.25(brs，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(brs，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例265d2-氨基-6-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例252e)來制備，收率為40％，其為無色粘性物質(zhì)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(s，3H)，1.49(s，3H)，3.33(s，3H)，4.05(m，2H)，4.45(brs，2H)，4.56(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，1H)，4.82(brd(寬二重峰)，J＝6.0Hz，1H)，5.00(s，1H)，6.21(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，6.33(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例265e2-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲醇來制備，收率為70％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(s，3H)，1.49(s，3H)，3.32(s，3H)，4.23(d，J＝2.0Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.60(brt(寬三重峰)，J＝6.0Hz，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，1H)，4.86(brd，J＝6.0Hz，1H)，5.01(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)。實施例2664-氨基-5-(((3aR，5aS，8aS，8bR)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH-二[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b4’，5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例264中那樣從2-氨基-6-(((3aR，5aS，8aS，8bR)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH-二[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b4’，5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈(實施例266a)來制備，收率為72％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(s，3H)，1.31(s，3H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，4.07(m，2H)，4.19(brd，J＝8.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝2.4，5.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，4.67(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.51(d，J＝4.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.86(brs，1H)，8.41(brs，1H)，10.98(brs，1H)。MS456(MH+)。實施例266a2-氨基-6-(((3aR，5aS，8aS，8bR)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH-二[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b4’，5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111b中那樣從2-硝基-6-(((3aR，5aS，8aS，8bR)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH-二[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b4’，5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈(實施例266b)來制備(定量收率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ1.28(s，3H)，1.31(s，3H)，1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，4.05(m，2H)，4.16(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.37(m，2H)，4.67(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.47(d，J＝4.8Hz，1H)，6.01(brs，2H)，6.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)。實施例266b2-硝基-6-(((3aR，5aS，8aS，8bR)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH-二[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b4’，5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈如實施例111c中那樣從2，6-二硝基苯甲腈和((3aR，5aS，8aS，8bR)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH-二[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b4’，5’-d]吡喃-5-基)甲醇來制備，收率為59％，其為白色粘性物質(zhì)。MS408(MH+)，424(MH2O+)。實施例2674-氨基-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲腈(實施例267a)來制備，收率為78％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，3H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，4.59(t，J＝5.2Hz，2H)，6.90(brs，1H)，7.09(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，8.15(brs，1H)，8.32(s，1H)，11.09(brs，1H)。MS323(MH+)。實施例267a2-氨磺?；被?6-(1-(2-甲氧基乙基)-lH-1，2，3-三唑-4-基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-lH-1，2，3-三唑-4-基)苯甲腈(實施例267b)來制備，收率為90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，4.66(t，J＝5.2Hz，2H)，7.32(brs，2H)，7.60(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.52(brs，1H)。實施例267b2-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲腈向1-溴-2-甲氧基乙烷(5.00g，35.97mmol)的DMF(25mL)溶液中加入疊氮化鈉(3當量)，并將混合物在50℃加熱48小時。反應混合物用水(75mL)稀釋，并用乙醚萃取。有機萃取物用MgSO4干燥，并濃縮，得到1-疊氮基-2-甲氧基乙烷，其為黃色液體。將此疊氮化物(200mg，1.94mmol)加到2-氨基-6-乙炔基苯甲腈(250mg，1.76mmol)(實施例267c)在H2O/叔丁醇＝1∶2(15mL)中的溶液中，并且溶液先后用抗壞血酸鈉(0.264mmol)和CuSO4(0.035mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌48小時，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用MgSO4干燥，并用硅膠(乙酸乙酯/己烷6∶4)進行純化，得到標題化合物，其為白色固體，收率為88％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，4.23(t，J＝5.2Hz，2H)，6.13(brs，2H)，6.80(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝8.4Hz，1H)，8.52(s，1H)。MS244(MH+)。實施例267c2-氨基-6-乙炔基苯甲腈在N2下向2-氨基-6-溴苯甲腈(1.25g，6.34mmol)和乙炔基三甲基甲硅烷(2.42g，12.7mmol)的無水Et3N(15mL)溶液中加入Cu(I)(60mg)和Pd(PPh3)4(360mg)，并將混合物在80℃攪拌20小時。使反應混合物冷卻下來至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌。對有機層進行蒸發(fā)，將殘余物溶解在甲醇(20mL)中，用1MNaOH水溶液(1.05當量)處理，并在室溫攪拌1小時。蒸發(fā)掉甲醇，并且含水殘余物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，并用硅膠(乙酸乙酯/己烷75/25)進行純化，得到所期望的產(chǎn)物，收率為93％，其為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.54(s，1H)，6.24(brs，2H)，6.76(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)。MS143(MH+)。實施例2684-氨基-5-(呋喃-3-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(呋喃-3-基)苯甲腈(實施例268a)來制備，收率為47％，其為米色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.34(brs，1H)，6.51(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.52(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.79(t，J＝1.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，8.23(brs，1H)，11.09(s，1H)。MS264(MH+)。實施例268a2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈(實施例268b)來制備，收率為63％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.97(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，7.29(brs，2H)，7.46(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，9.48(brs，1H)。實施例268b2-氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈如實施例129c中那樣從呋喃-3-基硼酸和2-氨基-6-溴苯甲腈來制備，收率為74％，其為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(brs，2H)，6.66(dd，J＝1.2，8.4Hz，lH)，6.78(dd，J＝1.2，2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.2，1.6Hz，lH)。實施例2694-氨基-5-(噻吩-3-基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物如實施例111中那樣從2-氨磺?；被?6-(噻吩-3-基)苯甲腈(實施例269a)來制備，收率為52％，其為米色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.82(brs，1H)，7.05(m，3H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(m，1H)，8.15(brs，1H)，11.13(s，1H)。MS280(MH+)。實施例269a2-氨磺?；被?6-(噻吩-3-基)苯甲腈如實施例111a中那樣從2-氨基-6-(噻吩-3-基)苯甲腈(實施例269b)來制備，收率為60％，其為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(brs，2H)，7.42(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，9.48(brs，1H)。實施例269b2-氨基-6-(噻吩-3-基)苯甲腈如實施例129c中那樣從噻吩-3-基硼酸和2-氨基-6-溴苯甲腈來制備，收率為94％，其為米色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.08(brs，2H)，6.70(dd，J＝1.2，7.6Hz，lH)，6.77(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.2，2.8Hz，lH)。實施例2705-(2，2-二甲基環(huán)丙基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物在室溫對2-氨基-6-(2，2-二甲基環(huán)丙基)苯甲腈(381μmol，71mg)(實施例270a)和氨磺酰氯(572μmol，66mg)的DMA(1mL)溶液進行攪拌。1小時后，反應混合物用NaOH(1N，572μmol，572μL)和水(約30mL)稀釋。濾出沉淀物，用水(3×5mL)洗滌，然后溶解在EtOH(10mL)中，并加入NaOH(1N，953μL)。將反應混合物在攪拌下加熱至80℃。完成后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在水(20mL)和乙醚(5mL)之間分配。水層用乙醚(2×5mL)萃取，然后用1NHCl酸化至pH約3。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥，得到所期望的產(chǎn)物(59mg，58％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.610(m，1H)，0.63(s，3H)，0.89(m，1H)，1.20(s，3H)，2.48(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，lH)，7.21(br.s，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，8.42(br.s，1H)，10.74(s，1H)。MS266(MH+)。實施例270a2-氨基-6-(2，2-二甲基環(huán)丙基)苯甲腈在氮氣下向脫氣的2-氨基-6-溴苯甲腈(851μmol，168mg)、2，2-二甲基環(huán)丙基硼酸(1.106μmol，126mg)(實施例270b)和Cs2CO3(2.979mmol，970mg)在DME(3.4mL)和水(850μL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(43μmol，50mg)，并且反應混合物用微波在160℃處理2小時。使反應混合物冷卻至室溫，并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌1次，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠(EtOAc/己烷10％-40％)進行純化，得到所期望的產(chǎn)物(71mg，45％)，其為蠟狀黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(m，1H)，0.82(s，3H)，0.85(m，1H)，1.33(s，3H)，1.92(m，1H)，4.36(br.s，2H)，6.47(d，J＝8Hz，1H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)。實施例270b2，2-二甲基環(huán)丙基硼酸在-78℃和氮氣下向1-溴-2，2-二甲基環(huán)丙烷(7.48mmol，1.115g)(實施例270c)的無水THF(20mL)溶液中滴加tBuLi(叔丁基鋰)(8.23mmol，濃度為1.7M的戊烷溶液，4.85mL)。1小時后，在-78℃加入硼酸三甲酯(8.23mmol，920μL)，并將反應混合物在-78℃攪拌2小時，溫熱至室溫，攪拌1小時，并用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。反應混合物用DCM稀釋至總體積為100mL，并用HCl(濃度為6N的水溶液，22.45mmol，3.74mL)處理。分離各層，水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物用丙酮(50mL)和幾滴水稀釋，然后小心地進行真空濃縮，得到214mg(25.1％)產(chǎn)物，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.00(m，1H)，0.13(m，1H)，0.755(雙二重峰，J＝4Hz，8Hz，1H)，0.865(雙二重峰，J＝4Hz，8Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，6.81(s，2H)。實施例270c1-溴-2，2-二甲基環(huán)丙烷在0℃向鋅(粉狀，319.4mmol，20.88g)在EtOH(20mL)中的混懸液中加入HCl(12N，5mL)。在攪拌下歷時5分鐘向混合物中加入1，1-二溴-2，2-二甲基環(huán)丙烷(18.2g)(實施例270d)的EtOH(20mL)溶液。使反應混合物緩慢溫熱至室溫且過夜。鋅鹽通過硅藻土墊來濾出，硅藻土用EtOH(50mL)洗滌，并將所得到的溶液在水(200mL)和戊烷(200mL)之間分配。水層進一步用戊烷(2×100mL)萃取，并且合并的有機萃取物先后用水(4×75mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(1.115g，9.4％)，其為揮發(fā)性無色液體。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ0.602(雙二重峰，J＝4Hz，6Hz，1H)，1.025(雙二重峰，J＝6Hz，8Hz，1H)，1.116(s，3H)，1.233(s，3H)，2.963(雙二重峰，J＝4Hz，8Hz，1H)。實施例270d1，1-二溴-2，2-二甲基環(huán)丙烷向冷卻至-5℃的戊烷(200mL)溶液中加入異丁烯(457.7mmol，25.68g)，接著加入叔丁醇鉀(549.2mmol，61.63g)。然后，在-5℃和劇烈攪拌下歷時約1小時滴加三溴甲烷(457.7mmol，40.0mL)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫，然后在戊烷(100mL)和水(200mL)之間分配。水層用戊烷(2×50mL)萃取，并且合并的有機層用水(4×75mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。使橙色殘余物快速通過硅膠塞(用戊烷洗脫)。蒸發(fā)溶劑，得到所期望的產(chǎn)物(65.70g，57.3％)，其為無色油狀物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.392(s，6H)，1.505(s，2H)。實施例271(±)-反式-5-(2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例270中那樣從(±)-反式-2-氨基-6-(2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)苯甲腈(實施例271a)和氨磺酰氯來制備，收率為34％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.976(m，1H)，1.172(m，1H)，1.340(m，1H)，2.282(m，1H)，3.175(雙二重峰，J＝8Hz，10Hz，1H)，3.252(s，3H)，3.576(雙二重峰，J＝5Hz，10Hz，1H)，6.802(d，J＝8Hz，1H)，6.855(d，J＝8Hz，1H)，7.376(t，J＝8Hz，1H)，8.396(br.s，1H)，8.473(br.s，1H)，10.823(s，1H)。MS282(MH+)。實施例271a(±)-反式-2-氨基-6-(2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)苯甲腈如實施例270a中那樣從(±)-反式-2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基硼酸(實施例271b)和2-氨基-6-溴苯甲腈來制備，收率為64％，其為黃棕色蠟狀固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.932(m，2H)，1.341(m，1H)，1.879(m，1H)，2.324(s，3H)，3.351(d，J＝6Hz，2H)，5.896(br.s，2H)，6.148(d，J＝8Hz，1H)，6.550(d，J＝8Hz，1H)，7.130(t，J＝8Hz，1H)。實施例271b(±)-反式-2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基硼酸向(±)-反式-2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(10.0mmol，2.121g)(實施例271c)的THF(64mL)溶液中加入NaIO4(30.0mmol，6.417g)和水(16mL)。將反應混合物在室溫攪拌3分鐘，然后用HCl水溶液(2N，3.33mL)處理。將反應混合物在室溫攪拌1小時，用EtOAc(100mL)進行分配，水層用EtOAC(2×50mL)萃取，合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將混合物吸收在丙酮中，用幾滴水處理，并小心地進行蒸發(fā)，得到粘稠油狀物，其在室溫緩慢固化，得到所期望的產(chǎn)物(定量收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ-0.467(m，1H)，0.324(m，1H)，0.532(m，1H)，1.055(m，1H)，3.099(雙二重峰，J＝7Hz，10Hz，1H)，3.186(雙二重峰，J＝7Hz，10Hz，1H)，3.206(s，3H)，7.344(s，2H)。實施例271c(±)-反式-2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷在氮氣下向(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(32.2mmol，6.3710g)的無水甲苯(50mL)溶液中加入二乙基鋅(濃度為0.59M的己烷溶液，32.2mmol，54.6mL)，接著加入CH2I2(45.08mmol，3.63mL)。將燒瓶在氮氣下加熱至50℃。4小時后，加入另一份二乙基鋅(54.6mL)和CH2I2(3.63mL)，并在氮氣下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，并用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅。反應混合物用乙醚(200mL)進行分配，分離各層，有機層用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘余物用硅膠(EtOAc/己烷1％至15％)進行純化，得到所期望的產(chǎn)物(5.552g，81.3％)，其為淡黃色油狀物。1HNMR(400MHz，丙酮)δ0.012(m，1H)，0.804(m，1H)，0.944(m，1H)，1.172(n，1H)，3.484(dd，J＝6Hz，10Hz，1H)，3.553(dd，J＝6Hz，10Hz，1H)，3.570(s，3H)。實施例272(E)-4-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基)丁-3-烯-1-醇向(E)-5-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物(322μmol，43mg)(實施例273)的THF(860μL)溶液中加入AcOH(乙酸)(1.7mL)和水(430μL)，并將溶液在45℃加熱過夜。使溶液冷卻至室溫，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物與沸水一起研磨，然后冷卻至室溫。收集所得到的固體，并用水洗滌，得到所期望的產(chǎn)物(69mg，80％)，其為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.365(q，J＝6Hz，2H)，3.568(q，J＝6Hz，2H)，4.681(t，J＝6Hz，1H)，6.186(雙三重峰，J＝7Hz，16Hz，1H)，6.786(d，J＝16Hz，1H)，6.922(d，J＝8Hz，1H)，7.022(br.s，1H)，7.088(d，J＝8Hz，1H)，7.468(t，J＝8Hz，1H)，8.388(br.s，1H)，10.935(s，1H)。MS268(MH+)。實施例273(E)-5-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例270中那樣從(E)-2-氨基-6-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)苯甲腈(實施例273a)和氨磺酰氯來制備，收率為61％，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.459(m，4H)，1.610(m，2H)，1.700(m，2H)，2.479(q，J＝6Hz，2H)，3.428(m，1H)，3.528(m，1H)，3.765(m，2H)，4.579(m，1H)，6.200(雙三重峰，J＝7Hz，16Hz，1H)，6.823(d，J＝16Hz，1H)，6.867(br.s，1H)，6.931(d，J＝8Hz，1H)，7.087(d，J＝8Hz，1H)，7.472(t，J＝8Hz，1H)，8.401(br.s，1H)，10.945(s，1H)。MS352(MH+)。實施例273a(E)-2-氨基-6-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)苯甲腈如實施例270a中那樣從(E)-4，4，5，5-四甲基-2-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(實施例273b)和2-氨基-6-溴苯甲腈來制備，收率為47％，其為黃色膠狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.570(m，4H)，1.727(m，2H)，1.837(m，2H)，2.565(q，J＝6Hz，2H)，3.541(m，2H)，3.879(m，2H)，4.387(br.s，2H)，4.635(m，1H)，6.423(雙三重峰，J＝7Hz，16Hz，1H)，6.586(d，J＝8Hz，1H)，6.710(d，J＝16Hz，1H)，6.905(d，J＝8Hz，1H)，7.237(t，J＝8Hz，1H)。實施例273b(E)-4，4，5，5-四甲基-2-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷純凈的(neat)2-(丁-3-炔基氧基)四氫-2H-吡喃(12.8mmol，2.0mL)在60℃和氮氣下用4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(pinacolborane)(19.1mmol，2.78mL)處理。2小時后，加入另一份4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(12.8mmol，1.86mL)，并在60℃繼續(xù)加熱。8小時后，反應混合物用己烷(30mL)稀釋，并用水(1mL)逐滴處理，攪拌，直到不再放出氣體。分離各層，水層用己烷(2×5mL)萃取，合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠(EtOAc/己烷10％至30％)進行純化，得到產(chǎn)物(1.73g，收率為48％)，其為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.262(s，3H)，1.531(m，2H)，1.699(m，1H)，1.812(m，1H)，2.469(雙四重峰，J＝2Hz，7Hz，2H)，3.495(m，1H)，3.832(m，2H)，4.593(雙二重峰，J＝3Hz，4Hz，1H)，5.523(雙三重峰，J＝2Hz，18Hz，1H)，6.634(雙三重峰，J＝7Hz，18Hz，1H)。實施例2748-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)辛-1-醇向乙酸(8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基)酯(746μmol，227mg)的DMA(3mL)溶液中加入氨磺酰氯(1.492mmol，172mg)和吡啶(4.476mmol，362μL)。在室溫對反應混合物進行攪拌，直到反應完成，然后用飽和NaHCO3(15mL)淬滅，并加入固體NaCl。收集沉淀物，并用水洗滌。將濕的沉淀物懸浮在EtOH(15mL)中，并用NaOH(8.952mmol，1N，8.95mL)處理。使反應混合物回流，直到反應完成，然后冷卻至室溫。真空除去大部分的EtOH和水，然后將反應混合物溶解在水(15mL)中，用乙醚(3×5mL)萃取，過濾通過0.45μmPTFE燒結(jié)濾器，然后用10％枸櫞酸/水溶液酸化至pH4-5。濾出沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到所期望的產(chǎn)物(146mg，57.3％)，其為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.265(m，6H)，1.380(m，4H)，1.785(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.348(q，J＝6Hz，2H)，4.303(t，J＝5Hz，2H)，6.580(d，J＝8Hz，1H)，6.724(d，J＝8Hz，1H)，7.428(t，J＝8Hz，1H)，7.796(br.s，1H)，8.329(br.s，1H)，10.922(s，1H)。MS342(MH+)。實施例274a乙酸(8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基)酯在H-cube裝置中對乙酸(8-(2-氰基-3-硝基苯氧基)辛基)酯(802μmol，268mg)(實施例274b)的EtOH(15mL)溶液進行氫化(使用10％Pd/C作為催化劑)。蒸發(fā)溶液，得到乙酸(8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基)酯(244mg，244mg)。MS305(MH+)。實施例274b乙酸(8-(2-氰基-3-硝基苯氧基)辛基)酯將2-(8-羥基辛基氧基)-6-硝基苯甲腈(804μmol，235mg)(實施例274c)溶解在無水DCM(10mL)中，冷卻至0℃，并先后用吡啶(3.216mmol，260μL)和乙酰氯(1.608mmol，114μL)處理。對反應混合物進行攪拌，并使其緩慢溫熱至室溫。當反應完成時，真空除去揮發(fā)物，并且粗產(chǎn)物用硅膠(10％至50％EtOAc/己烷)進行純化，得到所期望的產(chǎn)物(268mg，100％)。MS335(MH+)。實施例274c2-(8-羥基辛基氧基)-6-硝基苯甲腈向1，8-辛二醇(3.87mmol，566mg)的THF(無水，10mL)溶液中加入2，6-二硝基苯甲腈(1.29mmol，250mg)和DBU(1.30mmol，194μL)。將反應混合物在室溫攪拌24小時，并蒸發(fā)。將油性殘余物與10％枸櫞酸/水一起研磨，并加入固體NaCl。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥，并用硅膠(40％至100％EtOAc/己烷)進行純化，得到所期望的產(chǎn)物(235mg，62.3％)，其為粉色固體。MS293(MH+)。實施例2757-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)庚-1-醇如實施例274中那樣從乙酸(7-(3-氨基-2-氰基苯氧基)庚基)酯(實施例275a)和氨磺酰氯來制備，收率為79.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.320(m，4H)，1.405(m，4H)，1.811(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.378(q，J＝6Hz，2H)，4.154(t，J＝6Hz，2H)，4.331(t，J＝5Hz，1H)，6.605(d，J＝8Hz，1H)，6.752(d，J＝8Hz，1H)，7.454(t，J＝8Hz，1H)，7.823(br.s，1H)，8.358(br.s，1H)，10.946(s，1H)。MS328(MH+)。實施例275a乙酸(7-(3-氨基-2-氰基苯氧基)庚基)酯如實施例274a中那樣從乙酸(7-(2-氰基-3-硝基苯氧基)庚基)酯(實施例275b)來制備，收率為89％。MS291(MH+)。實施例275b乙酸(7-(2-氰基-3-硝基苯氧基)庚基)酯如實施例274b中那樣從2-(7-羥基庚基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例275c)來制備，收率為100％。MS321(MH+)。實施例275c2-(7-羥基庚基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例274c中那樣從1，7-庚二醇來制備(不同的是用KOtBu(叔丁醇鉀)代替DBU)，收率為65％。MS279(MH+)。實施例2769-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)壬-1-醇如實施例274中那樣從乙酸(9-(3-氨基-2-氰基苯氧基)壬基)酯(實施例276a)和氨磺酰氯來制備，收率為62.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.250(m，8H)，1.381(m，4H)，1.791(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.349(q，J＝6Hz，2H)，4.135(t，J＝6Hz，2H)，4.301(t，J＝5Hz，1H)，6.585(d，J＝8Hz，1H)，6.728(d，J＝8Hz，1H)，7.434(t，J＝8Hz，1H)，7.798(br.s，1H)，8.329(br.s，1H)，10.924(s，1H)。MS356(MH+)。實施例276a乙酸(9-(3-氨基-2-氰基苯氧基)壬基)酯如實施例274a中那樣從乙酸(9-(2-氰基-3-硝基苯氧基)壬基)酯(實施例276b)來制備，收率為99.3％。MS319(MH+)。實施例276b乙酸(9-(2-氰基-3-硝基苯氧基)壬基)酯如實施例274b中那樣從2-(9-羥基壬基氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例276c)來制備，收率為100％。MS349(MH+)。實施例276c2-(9-羥基壬基氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例274c中那樣從1，9-壬二醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備(不同的是用1，1，3，3-四甲基胍代替DBU)，收率為30.7％。MS307(MH+)。實施例277N-(6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺如實施例274中那樣從乙酸(1-(6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯(實施例277a)來制備，收率為65.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.201(s，6H)，1.289(m，2H)，1.399(m，4H)，1.790(五重峰，J＝7Hz，2H)，3.036(q，J＝6Hz，2H)，4.130(t，J＝6Hz，2H)，5.272(s，1H)，6.587(d，J＝8Hz，1H)，6.728(d，J＝8Hz，1H)，7.436(t，J＝8Hz，1H)，7.594(br.t，1H)，7.804(br.s，1H)，8.326(br.s，1H)，10.924(s，1H)。MS399(MH+)。實施例277a乙酸(1-(6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯如實施例274a中那樣從乙酸(1-(6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯(實施例274b)來制備，收率為94.4％。MS362(MH+)。實施例277b乙酸(1-(6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯向6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(333μmol，121mg)(實施例277c)的二氧雜環(huán)己烷(2mL)溶液中加入濃HCl(1mL)。15分鐘后，對溶液進行真空濃縮，并在高真空下進行干燥。將粗HCl鹽懸浮在DCM(無水，10mL)中，并用吡啶(2.664mmol，215μL)和乙酸(1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯(1.332mmol，193μL)處理。使反應混合物在氮氣氣氛下回流，直到澄清(6h)，然后冷卻至室溫，并真空除去揮發(fā)物。殘余物用硅膠(40％至100％EtOAc/己烷)進行純化，得到產(chǎn)物(117mg，90％)，其為淡黃色重油。MS392(MH+)。實施例277c6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯如實施例215c中那樣從6-羥基己基氨基甲酸叔丁酯來制備，收率為53.8％，其為淡黃色固體。MS364(MH+)。實施例2781-(6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基)脲1-(6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-3-(4-甲氧基芐基)脲(122μmol，58mg)(實施例279)的DCM(2.5mL)溶液用TFA(2.5mL)處理。將反應混合物在室溫攪拌4小時，然后在氮氣氣流下除去揮發(fā)物。將油性殘余物與乙醚一起研磨，收集沉淀物，用乙醚洗滌，然后溶解在MeOH中，并蒸發(fā)，得到所期望的產(chǎn)物(44mg，收率為100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.364(m，6H)，1.812(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.943(brt，2H)，4.154(d，J＝7Hz，2H)，4.131(t，J＝7Hz，2H)，5.349(br.s，2H)，5.894(br.s，1H)，6.607(d，J＝8Hz，1H)，6.752(d，J＝8Hz，1H)，7.456(t，J＝8Hz，1H)，7.824(br.s，1H)，8.351(br.s，1H)，10.945(s，1H)。MS356(MH+)。實施例2791-(6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-3-(4-甲氧基芐基)脲向6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己-1-基氯化銨(166μmol，52mg)(實施例280)在無水DCM(6mL)中的混懸液中先后加入Et3N(332μmol，46μL)和1-(異氰酸基甲基)-4-甲氧基苯(183μmol，26μL)。將反應混合物在室溫攪拌48小時，然后真空濃縮。殘余物用水洗滌，干燥，然后用硅膠(20％至100％EtOAc/己烷)純化，得到所期望的產(chǎn)物(64mg，收率為81.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.296(m，2H)，1.371(m，4H)，1.791(五重峰，J＝8Hz，2H)，2.980(q，J＝6Hz，2H)，3.695(s，3H)，4.086(d，J＝6Hz，2H)，4.131(t，J＝6Hz，2H)，5.836(br.t，J＝5Hz，1H)，6.141(br.t，J＝6Hz，1H)，6.585(d，J＝8Hz，1H)，6.727(d，J＝8Hz，1H)，6.840(d，J＝9Hz，2H)，7.137(d，J＝9Hz，2H)，7.433(t，J＝8Hz，1H)，7.803(br.s，1H)，8.321(br.s，1H)，10.926(s，1H)。MS476(MH+)。實施例2806-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己-1-基氯化銨向6-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(118mg，286μmol)(實施例281)的二氧雜環(huán)己烷(2mL)溶液中加入濃HCl(1mL)，并將溶液在室溫攪拌15分鐘。真空除去溶劑，并將殘余物與熱的乙醇一起研磨。冷卻至室溫后，收集沉淀物，用熱的乙醇洗滌，并真空干燥，得到所期望的產(chǎn)物(56mg，62.9％)，其為灰白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.367(m，4H)，1.529(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.795(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.741(brm，2H)，4.144(t，J＝7Hz，2H)，6.596(d，J＝8Hz，1H)，6.733(d，J＝8Hz，1H)，7.440(t，J＝8Hz，1H)，7.725(br.s，3H)，7.795(br.s，1H)，8.350(br.s，1H)，10.954(s，1H)。MS313(MH+)。實施例2816-(4-氨基-2，2-二氧代-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-5-基氧基)己基氨基甲酸叔丁酯如實施例274中那樣從6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(實施例281a)和氨磺酰氯來制備，收率為59.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.274(m，2H)，1.339(s，9H)，1.361(m，4H)，1.779(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.878(q，J＝6Hz，2H)，4.122(t，J＝6Hz，2H)，6.580(d，J＝8Hz，1H)，6.722(d，J＝8Hz，1H)，6.75(brt，J＝6Hz，1H)，7.428(t，J＝8Hz，1H)，7.798(br.s，1H)，8.323(br.s，1H)，10.921(s，1H)。MS413(MH+)。實施例281a6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯如實施例274a中那樣從6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(實施例277c)來制備(定量收率)。MS334(MH+)。實施例2825-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例274中那樣從2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(實施例282a)和氨磺酰氯來制備，收率為66.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.392(m，4H)，5.992(t，J＝2Hz，2H)，6.595(d，J＝8Hz，1H)，6.693(d，J＝8Hz，1H)，6.816(t，J＝2Hz，2H)，7.428(t，J＝8Hz，1H)，7.482(br.s，1H)，8.288(br.s，1H)，10.930(s，1H)。MS307(MH+)。實施例282a2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈如實施例274a中那樣從2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例282b)來制備，收率為85.2％。MS228(MH+)。實施例282b2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例166d中那樣從2-(1H-吡咯-1-基)乙醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為42.5％。MS258(MH+)。實施例2835-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例274中那樣從2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(實施例283a)和氨磺酰氯來制備，收率為54.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.406(t，J＝5Hz，2H)，4.630(t，J＝5Hz，2H)，6.266(t，J＝2Hz，1H)，6.593(d，J＝8Hz，1H)，6.689(d，J＝8Hz，1H)，7.445(brs，1H)，7.425(t，J＝8Hz，1H)，7.805(d，J＝2Hz，1H)，8.224(br.s，1H)，8.301(br.s，1H)，10.904(s，1H)。MS308(MH+)。實施例283a2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈如實施例274a中那樣從2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例283b)來制備，收率為46.2％。MS229(MH+)。實施例283b2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2-(1H-吡唑-1-基)乙醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為89.2％。MS259(MH+)。實施例2845-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4-胺-2，2-二氧化物如實施例274中那樣從2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(實施例284a)和氨磺酰氯來制備，收率為18.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.066(s，3H)，2.215(s，3H)，4.313(t，J＝4Hz，2H)，4.397(t，J＝4Hz，2H)，5.801(s，1H)，6.584(d，J＝8Hz，1H)，6.645(d，J＝8Hz，1H)，7.418(t，J＝8Hz，1H)，8.395(br.s，1H)，8.677(br.s，1H)，10.885(s，1H)。MS336(MH+)。實施例284a2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈如實施例274a中那樣從2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(實施例284b)來制備，收率為69.3％。MS257(MH+)。實施例284b2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈如實施例215c中那樣從2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇和2，6-二硝基苯甲腈來制備，收率為90.7％。MS287(MH+)。實驗4生物測定在與鑒定具有甜味增強性質(zhì)的化合物相關(guān)的生物測定中使用穩(wěn)定表達Gα15和hT1R2/hT1R3的HEK293細胞系衍生物(Chandrashekaretal.，Cell100，703-711，2000)(Lietal.，ProcNatlAcadSciUSA99，4692-4696，2002)(也參見國際公開文本W(wǎng)O03/001876)?；诨衔飳T1R2/hT1R3-HEK293-Gα15細胞系(Lietal.，同上)的活性而對化合物進行初始選擇。在FLIPR儀器(FluorometricIntensityPlateReader，molecularDevices，Sunnyvale，CA)上使用自動化熒光成像測定(稱為FLIPR測定)來確定活性。將來自一種克隆(稱為克隆S-9)的細胞在培養(yǎng)基中接種到384孔板中(約50，000個細胞/孔)，所述培養(yǎng)基含有DMEMLowGlucose(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10％經(jīng)透析的胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、濃度為100單位/ml的青霉素G和濃度為100μg/ml的鏈霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)(Lietal.，2002)(也參見國際公開文本W(wǎng)O03/001876)。使S-9細胞在37℃生長24小時。然后，在室溫歷時1小時用4μM鈣染料Fluo-3AM(MolecularProbes，Eugene，OR)在磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的溶液對S-9細胞進行負載。用25μlD-PBS置換后，在FLIPR儀器中并在室溫通過加入補充有濃度相當于3倍所需最終水平的化合物的25μlD-PBS來進行刺激(刺激1)。將細胞與化合物一起孵育7.5分鐘，然后在FLIPR儀器中通過加入補充有亞適濃度(sub-optimalconcentration)的甜味劑的25μlD-PBS來進行另一次刺激(產(chǎn)生約5％至20％受體活性)(刺激2)?？蛇x擇地，用25μlD-PBS/孔置換后，在FLIPR儀器中并在室溫通過加入補充有不同的刺激物的25μlD-PBS來進行刺激。所使用的典型甜味劑包括但不限于D-葡萄糖、D-果糖、三氯蔗糖、阿司帕坦和蔗糖。然后，受體活性如下量化在相對于刺激前所測量的基線熒光強度進行歸一化后，確定最大熒光增加量(使用480nm激發(fā)波長和535nm發(fā)射波長)。對使甜味劑所介導的受體活性得以增加的化合物進行選擇以進一步表征和量化潛在的增強性質(zhì)。就以下這種測定而言，在刺激1期間將固定濃度的化合物一式兩份地加到10個連續(xù)的列(總共20個孔)中。所測試的典型化合物濃度為300μM、100μM、50μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM或0.03μM。孵育7.5分鐘后，在刺激2期間將濃度增加的甜味劑(以得到劑量-響應曲線)一式兩份地加到與以上相同的各孔中?；衔镌谠鰪娛荏w方面的相對效力通過計算甜味劑EC50的變化幅度來確定。將增強作用定義為這樣的比例(EC50R)，其相應于在不存在測試化合物的情況下確定的甜味劑EC50除以在存在測試化合物的情況下確定的甜味劑EC50。在一些實施方案中，化合物具有約1(例如＞1)至約1000的EC50R。在其它實施方案中，化合物具有約1.25至約500的EC50R。在其它實施方案中，化合物具有約1.50至約100的EC50R。在其它實施方案中，化合物具有約1(例如＞1)至約50的EC50R。在其它實施方案中，濃度為約50μM的化合物具有以下EC50R約1(例如＞1)至約1000、約1.25至約500、約1.50至約100或約1(例如＞1)至約50。有關(guān)化合物的測定結(jié)果示于下表A中。在一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在預孵育情況下的三氯蔗糖EC50R(pre-incubatedsucraloseEC50R)其范圍通常為0.73至5.20，而就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R(co-stimulationsucraloseEC50R)其范圍通常為0.72至4.46。在另一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的蔗糖EC50R其范圍通常為1.30至4.35，就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R其范圍通常為1.73至24.09，和就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的果糖EC50R其范圍通常為0.81至4.46。在另一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的蔗糖EC50R其范圍通常為1.05至2.44，就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R其范圍通常為1.57至11.63，和就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的果糖EC50R其范圍通常為0.99至1.78。在另一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的蔗糖EC50R其范圍通常為1.27至116.56，就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R其范圍通常為1.48至157.63，和就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的果糖EC50R其范圍通常為0.68至9.56。在另一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的蔗糖EC50R其范圍通常為0.88至36.66，就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R其范圍通常為1.07至101.15，和就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的果糖EC50R其范圍通常為0.71至7.09。在另一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的蔗糖EC50R其范圍通常為1.39至17.17，就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R其范圍通常為3.80至49.89，和就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的果糖EC50R其范圍通常為0.92至6.07。在另一個說明性實施例中，就一組具體的本發(fā)明化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的蔗糖EC50R其范圍通常為1.30至56.27，就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的三氯蔗糖EC50R其范圍通常為1.26至204.98，和就同一組化合物而言當濃度為50μM時在共刺激情況下的果糖EC50R其范圍通常為1.14至8.37。實驗5通過進行定標測試(ScalingTest)的人類小組成員來測量甜味和甜味增強作用將含有實驗化合物的測試樣品與就甜味劑(諸如三氯蔗糖、蔗糖、果糖和其它甜味劑)濃度的感知甜味強度而言的劑量-響應曲線進行比較，從而確定等效的甜味強度。由8位或更多位小組成員組成的小組品嘗了包含不同濃度甜味劑及實驗化合物的溶液，這些溶液加有或不加有甜味劑。然后，小組成員按照固定為0至15的結(jié)構(gòu)化水平線量表(structuredhorizontallinescale)來對所有樣品的甜味強度進行評級，其中0等于沒有任何甜味，而15等于與15％蔗糖樣品等效的甜味。在小組成員之間對就甜味強度而言的得分進行平均。然后，使用平均得分和/或針對甜味劑劑量-響應曲線的線性方程來確定含有實驗化合物的樣品的等效甜味濃度。受試者先前已熟悉了關(guān)鍵的屬性味道(keyattributetaste)，并受訓使用0至15點的線量表(0to15pointlinescale)。受試者在測試前戒除進食或飲用(除了水)至少1小時。受試者進食薄脆餅干(cracker)并用水漱口數(shù)次以清潔口腔。甜味劑溶液以寬范圍的濃度來提供以得到劑量-響應曲線，所述濃度就三氯蔗糖而言為諸如100ppm、200ppm、300ppm、400ppm和500ppm，或就蔗糖或果糖而言為諸如0％至12％。含有實驗化合物的樣品單獨制備或在100ppm三氯蔗糖溶液或6％蔗糖或果糖溶液中制備。所有樣品在低鈉緩沖液(pH7.1)中補足(bemadeup)。為了有助于分散，溶液可在0.1％乙醇中補足。將溶液以20ml的體積分配到1盎司的樣品杯中，并在室溫提供給受試者。所有樣品以隨機平衡(counterbalance)的順序來提供以減小響應偏差。此外，兩個測試期(sessionoftesting)可用于檢驗小組的精密度(precision)。受試者分別品嘗每個樣品，并在品嘗下一個樣品前按照所述線量表來對甜味強度進行評級。吐出所有樣品。受試者可再次品嘗樣品，但只能使用所給的樣品體積。受試者在品嘗各樣品的中間必須用水漱口?？赡苄枰谄穱L各樣品的中間進食無鹽薄脆餅干(unsaltedcracker)，這取決于所品嘗的樣品在受試者之間對就每個樣品而言的得分進行平均，并計算標準誤差。以圖的方式繪出劑量-響應曲線，并且這可用于確保小組的評級準確性，即三氯蔗糖的濃度的增加應該相應于就甜味而言的平均得分的增加。二因素方差分析(2-wayANOVA)(因素為樣品和小組成員)和多重比較檢驗(multiplecomparisontest)(諸如圖凱氏真實顯著差異檢驗(Tukey’sHonestlySignificantDifferencetest))可用于確定樣品和/或小組成員之間的差異。三因素方差分析(3-wayANOVA)(其中測試期為第三因素)可用于確定測試期之間的評級是否存在任何差異。在這項實驗中測試的化合物即化合物C1至C21為本發(fā)明的代表性化合物，包括具有結(jié)構(gòu)式(I)及其亞類結(jié)構(gòu)式的化合物。以下給出了用化合物C1進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表1表明100μM化合物C1在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于200ppm三氯蔗糖的甜味。表2表明單獨的100μM化合物C1不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表1.就各種三氯蔗糖樣品(包括100ppm三氯蔗糖+100μM化合物C1)而言的平均甜味得分[n＝32(16位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝1.409(α＝0.05).表2.就100μM化合物C1和低鈉緩沖液而言的平均甜味得分[n＝15(15位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.186(α＝0.05).以下給出了用化合物C2進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表3表明100μM化合物在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于約600ppm三氯蔗糖的甜味。表4顯示了化合物C2+100ppm三氯蔗糖的劑量-響應曲線，其表明三氯蔗糖的甜味通過加入增加量的化合物C2而顯著增強。表5表明單獨的100μM化合物C2具有很小的甜味或不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表3.平均甜味得分[n＝12(12位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝2.449(α＝0.05)或2.209(α＝0.10).(其中SD為標準偏差和StEr為標準誤差)表4.平均甜味得分[n＝26(14位小組成員×1次重復和12位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝1.584(α＝0.05)或1.452(α＝0.10).表5.平均甜味得分[n＝12(12位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.809(α＝0.05)或0.723(α＝0.10).(其中LSB為低鈉緩沖液)以下給出了用化合物C3進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表6表明100μM化合物在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于約200至300ppm三氯蔗糖的甜味。表7表明單獨的100μM化合物C3不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表6.平均甜味得分[n＝13(13位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝2.333(α＝0.05)或2.087(α＝0.10).表7.平均甜味得分[n＝13(13位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.906(α＝0.05)或0.811(α＝0.10).以下給出了用化合物C4進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表8表明100μM化合物C4在6％蔗糖中的溶液具有等于8％蔗糖的甜味。表9表明單獨的100μM化合物C4不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表8.就各種蔗糖樣品(包括6％蔗糖+100μM化合物C4)而言的平均甜味得分[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝1.091(α＝0.05)或0.976(α＝0.10).表9.平均甜味得分[n＝14(14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.876(α＝0.05)或0.784(α＝0.10).以下給出了用化合物C5進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表10表明100μM化合物C5在6％蔗糖中的溶液具有等于9％蔗糖的甜味。表11表明單獨的100μM化合物C5不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表10.平均甜味[n＝24(12位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.832(α＝0.05)或0.744(α＝0.10).表11.平均甜味[n＝14(14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.981(α＝0.05)或0.877(α＝0.10).以下給出了用化合物C6進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表12表明100μM化合物C6在6％蔗糖中的溶液具有等于約10％蔗糖的甜味。表13表明單獨的100μM化合物C6不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表12.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.818(α＝0.05)或0.732(α＝0.10).表13.平均甜味[n＝14(14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝1.238(α＝0.05)或1.107(α＝0.10).以下給出了用化合物C7進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表14表明50μM化合物C7在6％蔗糖中的溶液具有等于約9％蔗糖的甜味。表14.平均甜味[n＝26(13位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.762(α＝0.05)或0.682(α＝0.10).以下給出了用化合物C8進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表15表明100μM化合物C8在6％蔗糖中的溶液具有等于約8％蔗糖的甜味。表16表明單獨的100μM化合物C8不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表15.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.859(α＝0.05)或0.768(α＝0.10).表16.平均甜味[n＝14(14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝1.029(α＝0.05)或0.921(α＝0.10).以下給出了用化合物C9進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表17表明約40至約55μM化合物C9在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于約400ppm三氯蔗糖的甜味。表18表明單獨的約40至約55μM化合物C9不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表17.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝1.304(α＝0.05)或1.178(α＝0.10).表18.平均甜味[n＝22(11位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.693(α＝0.05)或0.619(α＝0.10).以下給出了用化合物C10進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表19表明25μM化合物C10在6％蔗糖中的溶液具有等于約8％蔗糖的甜味。表19.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.747(α＝0.05)或0.668(α＝0.10).表20表明單獨的25μM化合物C10不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表20.平均甜味[n＝14(14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.957(α＝0.05)或0.856(α＝0.10).以下給出了用化合物C11進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表21表明50μM化合物C11在6％蔗糖中的溶液具有等于約8％蔗糖的甜味。表21.平均甜味[n＝15(15位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.905(α＝0.05)或0.810(α＝0.10).以下給出了用化合物C12進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表22表明50μM化合物C12在6％蔗糖中的溶液具有等于約9％-10％蔗糖的甜味。表22.平均甜味[n＝26(13位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.492(α＝0.05)或0.440(α＝0.10).以下給出了用化合物C13進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表23表明25μM化合物C13在6％蔗糖中的溶液具有等于約8％蔗糖的甜味。表23.平均甜味[n＝26(13位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.636(α＝0.05)或0.569(α＝0.10).以下給出了用化合物C14進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表24表明50μM化合物C14在6％蔗糖中的溶液具有等于約8％-9％蔗糖的甜味。表24.平均甜味[n＝26(12位小組成員×1次重復和14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.782(α＝0.05)或0.701(α＝0.10).以下給出了用化合物C15進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表25表明50μM化合物C15在6％蔗糖中的溶液具有等于約9％-10％蔗糖的甜味。表25.平均甜味[n＝25(11位小組成員×1次重復和14位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.688(α＝0.05)或0.617(α＝0.10).以下給出了用化合物C16進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表26表明25μM化合物C16在6％蔗糖中的溶液具有等于約10％-12％蔗糖的甜味。表27顯示了化合物C16+6％蔗糖的劑量-響應曲線，其表明蔗糖的甜味通過加入增加量的化合物C16而顯著增強。表28表明14.11μM化合物C16在50ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于約200ppm-300ppm三氯蔗糖的甜味。表29表明25μM化合物C16在6％果糖中的溶液具有等于6％至8％果糖的甜味。表29表明單獨的25μM化合物C16具有很小的甜味或不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表26.平均甜味[n＝24(12位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝1.079(α＝0.05)或0.974(α＝0.10).表27.平均甜味[n＝30(15位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝1.138(α＝0.05)或1.043(α＝0.10).表28.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.969(α＝0.05)或0.881(α＝0.10).表29.平均甜味[n＝26(13位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.714(α＝0.05)或0.639(α＝0.10).表30.平均甜味[n＝30(15位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.535(α＝0.05)或0.479(α＝0.10).以下給出了用化合物C17進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表31表明8μM化合物C17在6％蔗糖中的溶液具有等于約9％-10％蔗糖的甜味。表32表明單獨的8μM化合物C17具有很小的甜味或不具有任何甜味，因此可將其定義為真正的甜味增強劑。表31.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.657(α＝0.05)或0.588(α＝0.10).表32.平均甜味[n＝28(14位小組成員×2次重復)].圖凱氏值＝0.467(α＝0.05)或0.425(α＝0.10).實驗6通過進行成對比較測試(PairedComparisonTest)的人類小組成員來測量甜味和甜味增強作用將含有實驗化合物的測試樣品成對提供給小組成員，并請他們確定哪個樣品更甜。由10-16位或更多位小組成員組成的小組參與每項測試。受試者在測試前戒除進食或飲用(除了水)至少1小時。受試者用水漱口數(shù)次以清潔口腔。所有樣品都用乙醇配制以確保化合物在溶液中的分散。這包括不含有化合物的樣品。所有溶液都用0.1％乙醇平衡。樣品也用代替水的低鈉緩沖液(pH7.1)配制。緩沖液在40L超濾水(DIUF，deionizedultrafilteredwater)中含有0.952gKCl、5.444gNa2HPO4和0.952gKH2PO4。樣品體積通常為20ml。在一項成對比較測試中，將兩種不同的樣品提供給小組成員，并請他們鑒定哪個樣品更甜。成對比較測試中的樣品以隨機平衡的順序來提供。小組成員在各味道測試中間具有長達1分鐘的延遲以清除口腔中的任何味道。二項概率表(binomialprobabilitytable)用于確定就每項測試而言當α＝0.05時出現(xiàn)合適響應數(shù)目(correctnumberofresponse)的概率。以下給出了用化合物C18進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表33表明小組成員感知出與6％果糖溶液相比6％果糖+100μMC18是顯著更甜的(p＜0.05)。表33.小組成員選擇出的更甜樣品[n＝26(13位小組成員×2次重復)].以下給出了用化合物C19進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表34表明小組成員感知出與6％果糖溶液相比6％果糖+100μMC19是顯著更甜的(p＜0.05)。表34.小組成員選擇出的更甜樣品[n＝24(12位小組成員×2次重復)].以下給出了用化合物C20進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表34表明小組成員感知出與6％果糖溶液相比6％果糖+100μMC20是顯著更甜的(p＜0.05)。表36表明單獨的100μM化合物C20本身具有很小的甜味或不具有任何甜味(實驗5)。表35.小組成員選擇出的更甜樣品[n＝19(19位小組成員×1次重復)].表36.平均甜味[n＝13(13位小組成員×1次重復)].圖凱氏值＝0.753(α＝0.05)或0.674(α＝0.10).以下給出了用化合物C21進行的人類品嘗測試的結(jié)果。表37表明小組成員感知出與6％果糖溶液相比6％果糖+25μMC21是顯著更甜的(p＜0.05)。表38表明小組成員感知出與7％果糖溶液相比6％果糖+25μMC21具有相同的甜味強度。表37.小組成員選擇出的更甜樣品[n＝25(25位小組成員×1次重復)].表38.小組成員選擇出的更甜樣品[n＝25(25位小組成員×1次重復)]。實驗7確定本發(fā)明的化合物及其HCl鹽在丙二醇中的溶解度本發(fā)明的化合物及其HCl鹽在丙二醇中的溶解度通過搖瓶法(shakeflaskmethod)來確定。稱出約50mg測試化合物，并將其加到4mL玻璃小瓶中，然后向小瓶中加入1mL丙二醇。小瓶用超聲波處理10分鐘，然后在設定為300rpm的定軌搖床(orbitalshaker)上振搖24小時。將溶液的200μL等分液從小瓶中轉(zhuǎn)移到1.5mL離心小瓶中，并以12,500rpm離心10分鐘。上清液的50μL等分液用丙二醇稀釋100倍。然后，50μL此溶液用水進一步稀釋100倍，并通過液相色譜-質(zhì)譜來分析(C18柱，梯度洗脫，流速為2.0mL/分鐘，水+0.1％三氟乙酸為流動相A，甲醇+0.1％三氟乙酸為流動相B，流動相B％歷時0.6分鐘從5％沖洗至95％，然后在95％保持1.4分鐘)。一項示例性溶解度測試的結(jié)果示于表A中。表A.化合物C2及其HCl鹽的溶解度將本申請中的所有公開出版物和專利申請引入作為參考，其程度就如同具體且分別指明每篇單獨的公開出版物或?qū)＠暾埍灰胱鳛閰⒖?。已給出以上詳細的描述，其僅出于清楚理解的原因，且不應該從所述描述中理解出不必要的限制，因為改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。并不承認本申請所提供的任何信息為現(xiàn)有技術(shù)或與本申請要求保護的發(fā)明相關(guān)，也不承認具體參考或暗示參考的任何公開出版物為現(xiàn)有技術(shù)。除非另有定義，本申請使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學術(shù)語其意義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的意義相同。在本申請中描述了本發(fā)明的實施方案，包括本發(fā)明人已知的實施本發(fā)明的最佳模式。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀以上描述后，這些優(yōu)選實施方案的變化形式可變得顯而易見。本發(fā)明人預期本領(lǐng)域技術(shù)人員在合適的情況下使用這樣的變化形式，并且本發(fā)明人預期本發(fā)明能以非本申請具體描述的方式以外的其它方式來實施。因此，本發(fā)明在適用規(guī)則允許的情況下包括本申請所附權(quán)利要求所提出的主題的所有變化形式和等價形式。而且，本發(fā)明涵蓋了上述要素在本發(fā)明的所有可能變化形式中的任何組合，除非本申請另有說明或上下文另有明確的相反意思。權(quán)利要求1.對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物進行篩選的方法，所述方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點而與感化性受體相互作用。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點包括所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用殘基。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點包括所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用空間。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點包括基于一個或多個相互作用殘基來鑒定的相互作用空間。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點包括一個或多個相互作用殘基，所述相互作用殘基基于對所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域進行的誘變分析來鑒定。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點基于計算機建模、X射線晶體學或它們的組合來鑒定。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點基于一種或多種已知的感化性受體配體來鑒定。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點基于一種或多種已知的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑來鑒定。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點基于預先確定的感化性受體配體來鑒定。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點是預先確定的。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點在T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中。12.權(quán)利要求1的方法，其中所述捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點在T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中，并在T1R3捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的存在下來鑒定。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述確定在計算機中進行。14.對感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的候選物進行篩選的方法，所述方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的第一相互作用位點而與感化性受體相互作用，其中所述第一相互作用位點根據(jù)第二相互作用位點來鑒定，所述第二相互作用位點基于感化性受體配體和所述感化性受體之間的相互作用來鑒定。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述第一和第二相互作用位點在T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中。16.權(quán)利要求14的方法，其中所述第一和第二相互作用位點在T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中，并在T1R3捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的存在下來鑒定。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸N143、S144和I167。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸S40、S144、S165、Y103、D142和P277。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸K65、R383、D307、E302和D278。20.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。21.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。22.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基組1)人T1R2中的N143、S144和I167，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，4)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，5)人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，和6)它們的組合。23.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸K65、D278、L279、D307、R383和V384，和其中適于與所述感化性受體中的第一相互作用位點相互作用的試驗實體預示了感化性受體配體增強劑的候選物。24.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸S40、S144、Y103、D142和P277，和其中適于與所述感化性受體中的第一相互作用位點相互作用的試驗實體預示了蔗糖增強劑的候選物或三氯蔗糖增強劑的候選物。25.權(quán)利要求1的方法，其中所述試驗實體具有經(jīng)設計的化合物結(jié)構(gòu)。26.權(quán)利要求1的方法，其中所述感化性受體配體為選自以下的甜味實體環(huán)拉酸、羅漢果苷、塔格糖、麥芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、阿司帕坦、阿司帕坦衍生物、胺葡萄糖苷、糖精、三氯蔗糖、雙氧噁噻嗪鉀、葡萄糖、赤蘚醇、D-色氨酸、甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A、基于甜菊的糖苷、甜肽胺、carrelame、基于胍的甜味劑、塔格糖、木糖醇和高果糖玉米糖漿。27.對感化性受體調(diào)節(jié)劑的候選物進行篩選的方法，所述方法包括確定試驗實體是否適于經(jīng)由所述感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的相互作用位點而與感化性受體相互作用，其中所述相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，其中適于與所述感化性受體中的相互作用位點相互作用的試驗實體預示了感化性受體調(diào)節(jié)劑的候選物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸N143、S144和I167。29.權(quán)利要求27的方法，其中所述相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸S40、S144、Y103、D142和P277。30.權(quán)利要求27的方法，其中所述相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。31.權(quán)利要求27的方法，其中所述相互作用位點在T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中。32.權(quán)利要求27的方法，其中所述相互作用位點在T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中，并在T1R3捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的存在下來鑒定。33.權(quán)利要求27的方法，其中所述確定在計算機中進行。34.權(quán)利要求27的方法，其中所述試驗實體具有經(jīng)設計的化合物結(jié)構(gòu)。35.一種感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其通過權(quán)利要求1的方法來鑒定。36.一種感化性受體調(diào)節(jié)劑，其通過權(quán)利要求27的方法來鑒定。37.一種感化性受體配體增強劑，其通過權(quán)利要求1的方法來鑒定，并具有結(jié)構(gòu)式(I)或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中G與D或E中的一個形成單鍵，并與D或E中的另一個形成雙鍵；R1為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、-CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、-NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、-P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；R2為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、-NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、-P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可選擇地，R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；條件是R1和R2不都為氫；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；B為-N-或-C(R12)-；R12為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、-CO2R13或-CONR13R14；G為-C-或-S(O)2-；條件是當G為-S(O)2-時，則G與E形成單鍵；當D和G之間的鍵為單鍵時，則D為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或-CONR15R16；當G與D形成雙鍵時，則D為＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；當G為-S(O)2-時，n為0，而當G為-C-時，n為1；E為-NR17-、-N-或-C(R18)-；條件是僅當G與E形成單鍵時，E才為-NR17-；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-CO2R19；R18為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、-CO2R20或-CONR20R21；a、b、c、d、e和f獨立為0、1或2；和R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20和R21獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R3和R4與它們所連接的原子、R4和R5與它們所連接的原子、R6和R7與它們所連接的原子、R7和R8與它們所連接的原子、R9和R10與它們所連接的原子、R10和R11與它們所連接的原子、R13和R14與它們所連接的原子、R15和R16與它們所連接的原子或R20和R21與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。38.對感化性受體配體的活性進行調(diào)節(jié)的方法，所述方法包括在感化性受體配體的存在下使感化性受體配體調(diào)節(jié)劑與含有T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域的細胞相接觸，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑與所述感化性受體中的相互作用位點相互作用。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述感化性受體中的相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸N143、S144和I167。40.權(quán)利要求38的方法，其中所述感化性受體中的相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸S40、S144、S165、Y103、D142和P277。41.權(quán)利要求38的方法，其中所述感化性受體中的相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸K65、R383、D307、E302和D278。42.權(quán)利要求38的方法，其中所述感化性受體中的相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。43.權(quán)利要求38的方法，其中所述相互作用位點包括選自以下的相互作用殘基和它們的組合人T1R2中的氨基酸N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。44.權(quán)利要求38的方法，其中所述相互作用位點包括以下相互作用殘基組人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384，和其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑使感化性受體配體的活性得以增強。45.權(quán)利要求38的方法，其中所述相互作用位點包括以下相互作用殘基組人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277，和其中所述感化性受體配體選自蔗糖和三氯蔗糖。46.權(quán)利要求38的方法，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑使T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中通過所述感化性受體配體和所述感化性受體之間的相互作用而形成的關(guān)閉構(gòu)象得以穩(wěn)定。47.權(quán)利要求38的方法，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為感化性受體配體增強劑，并具有結(jié)構(gòu)式(I)或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中G與D或E中的一個形成單鍵，并與D或E中的另一個形成雙鍵；R1為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、-CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、-NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、-P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；R2為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、-NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、-P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可選擇地，R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；條件是R1和R2不都為氫；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；B為-N-或-C(R12)-；R12為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、-CO2R13或-CONR13R14；G為-C-或-S(O)2-；條件是當G為-S(O)2-時，則G與E形成單鍵；當D和G之間的鍵為單鍵時，則D為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或-CONR15R16；當G與D形成雙鍵時，則D為＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；當G為-S(O)2-時，n為0，而當G為-C-時，n為1；E為-NR17-、-N-或-C(R18)-；條件是僅當G與E形成單鍵時，E才為-NR17-；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-CO2R19；R18為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、-CO2R20或-CONR20R21；a、b、c、d、e和f獨立為0、1或2；和R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20和R21獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R3和R4與它們所連接的原子、R4和R5與它們所連接的原子、R6和R7與它們所連接的原子、R7和R8與它們所連接的原子、R9和R10與它們所連接的原子、R10和R11與它們所連接的原子、R13和R14與它們所連接的原子、R15和R16與它們所連接的原子或R20和R21與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。48.權(quán)利要求38的方法，其中所述細胞含有GPCR途徑中的T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域。49.權(quán)利要求38的方法，其中將所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑提供在食物組合物中。50.權(quán)利要求38的方法，其中將所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑提供在醫(yī)藥組合物中。51.權(quán)利要求38的方法，其中將所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑提供在食物或飲料產(chǎn)品中。52.感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其中在感化性受體配體的存在下所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑經(jīng)由選自以下的至少3個相互作用殘基而與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。53.權(quán)利要求52的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑經(jīng)由選自以下的氨基酸組而與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用1)人T1R2中的N143、S144和I167，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，4)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，和5)人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。54.權(quán)利要求52的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑經(jīng)由以下氨基酸組而與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384，和其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑使感化性受體配體的活性得以增強。55.權(quán)利要求52的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑在蔗糖或三氯蔗糖的存在下經(jīng)由以下氨基酸組而與T1R2捕蠅夾結(jié)構(gòu)域相互作用人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277，和其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑使蔗糖或三氯蔗糖的活性得以增強。56.權(quán)利要求52的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中G與D或E中的一個形成單鍵，并與D或E中的另一個形成雙鍵；R1為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、-CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、-NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、-P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；R2為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、-NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、-P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可選擇地，R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合；條件是R1和R2不都為氫；A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；B為-N-或-C(R12)-；R12為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、-CO2R13或-CONR13R14；G為-C-或-S(O)2-；條件是當G為-S(O)2-時，則G與E形成單鍵；當D和G之間的鍵為單鍵時，則D為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或-CONR15R16；當G與D形成雙鍵時，則D為＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；當G為-S(O)2-時，n為0，而當G為-C-時，n為1；E為-NR17-、-N-或-C(R18)-；條件是僅當G與E形成單鍵時，E才為-NR17-；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-CO2R19；R18為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、-CO2R20或-CONR20R21；a、b、c、d、e和f獨立為0、1或2；和R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20和R21獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R3和R4與它們所連接的原子、R4和R5與它們所連接的原子、R6和R7與它們所連接的原子、R7和R8與它們所連接的原子、R9和R10與它們所連接的原子、R10和R11與它們所連接的原子、R13和R14與它們所連接的原子、R15和R16與它們所連接的原子或R20和R21與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。57.權(quán)利要求56的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)，其中所述環(huán)任選與另一個芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)稠合。58.權(quán)利要求56的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(II)其中Y與W或Z中的一個形成單鍵，并與W或Z中的另一個形成雙鍵；W為-C(R24)-、-S-、-N-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；Z為-C(R27)-、-S-、-N-、-N(R28)-或-O-；R24為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-NR29R30、-CONR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、-P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；R26為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、-B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；R27為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、鹵素、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-SO2NR33R34、-NR33SO2R34、-B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可選擇地，R24和R26與它們所連接的原子或R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；g、h和i獨立為0或1；R25和R28獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；和R29、R30、R31、R32、R33和R34獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R29和R30與它們所連接的原子、R31和R32與它們所連接的原子或R33和R34與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；和(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-。59.權(quán)利要求58的化合物，其中(D)n-G為60.權(quán)利要求58的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIa)條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-；和(c)當B為-N-時，則A不是鹵素。61.權(quán)利要求60的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIb)其中W為-C(R24)-或-N-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-S-、-N(R28)-或-O-。62.權(quán)利要求61的化合物，其中W為-C(R24)-；和Y為-C(R26)-。63.權(quán)利要求62的化合物，其中R24為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26為氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-OCOR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。64.權(quán)利要求63的化合物，其中R24為氫、-CF3、烴基或取代的烴基；和R26為氫、-CF3、烴基或取代的烴基。65.權(quán)利要求62的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R24為氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。66.權(quán)利要求62的化合物，其中A為-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R24為氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26為氫、烴基、取代的烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。67.權(quán)利要求66的化合物，其中A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基；R24為氫、-CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；和R26為氫、-CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。68.權(quán)利要求67的化合物，其中A為-NH2；R17為氫或甲基；R24為氫、-CF3、甲基或乙基；和R26為氫、-CF3、甲基或乙基。69.權(quán)利要求62至68中任一項的化合物，其中R28為氫、烴基或芳基烴基。70.權(quán)利要求62至68中任一項的化合物，其中R28為氫、甲基或芐基。71.權(quán)利要求61的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯72.權(quán)利要求71的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。73.權(quán)利要求60的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIc)其中W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-C(R27)-或-N-。74.權(quán)利要求73的化合物，其中Y為-C(R26)-；和Z為-C(R27)-。75.權(quán)利要求74的化合物，其中R27為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34或-CO2R33；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。76.權(quán)利要求74的化合物，其中R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。77.權(quán)利要求74的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、-NHOR9、-NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基。78.權(quán)利要求74的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、-NHOR9、-NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R27為氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-C(O)NR33R34或-CO2R33；和R26為氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OC(O)R31、-NR31R32、-C(O)NR31R32或-CO2R31；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。79.權(quán)利要求78的化合物，其中A為-NH2；R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基；R26和R27獨立為氫、烷基、取代的烷基、烴氧基、羧酸基團、羧酸酰胺基團或羧酸酯基團；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。80.權(quán)利要求73的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯81.權(quán)利要求80的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。82.權(quán)利要求58的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIe)其中G與E形成單鍵，并與D形成雙鍵；B為-N-；E為-NR17-；D為＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-；和Z為-C(R27)-。83.權(quán)利要求58的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIf)其中G與E形成雙鍵，并與D形成單鍵；B為-N-；E為-N-；D為-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16；W為-S-、-N(R25)-或-O-；Y為-C(R26)-；和Z為-C(R27)-。84.權(quán)利要求82或83的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。85.權(quán)利要求84的化合物，其中R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R26和R27獨立為氫、烷基、取代的烷基或烴氧基；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。86.權(quán)利要求82或83的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯87.權(quán)利要求86的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。88.權(quán)利要求58的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IId)條件如下(a)當W為-O-或-S-或-NR25時，則Z為-C(R27)或-N-；和(b)當Z為-O-或-S-或-NR28時，則W為-C(R24)或-N-。89.權(quán)利要求88的化合物，其中W為-S-、NR25或-O-；Y為-CR26-；Z為-C(R27)-；和W和Y形成單鍵，并且Y和Z形成雙鍵。90.權(quán)利要求88的化合物，其中W為-C(R24)-；Y為-CR26-；Z為-S-、-NR28-、-O-；和W和Y形成雙鍵，并且Y和Z形成單鍵。91.權(quán)利要求88的化合物，其中W為-S-、NR25或-O-；Y為-N-；Z為-C(R27)-；和W和Y形成單鍵，并且Y和Z形成雙鍵。92.權(quán)利要求88的化合物，其中W為-NR25；Y為-N-；和Z為-C(R27)-；和Y與每個W形成單鍵，并與Z形成雙鍵。93.權(quán)利要求88至92中任一項的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。94.權(quán)利要求93的化合物，其中R17為氫。95.權(quán)利要求94的化合物，其中R26和R27獨立為氫、烷基、取代的烷基、烴氧基、羧酸基團或羧酸酯基團；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子或多個原子一起形成環(huán)烴基環(huán)或取代的環(huán)烴基環(huán)。96.權(quán)利要求88的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯97.權(quán)利要求56的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(III)其中H為-C(R35)-或-N-；I為-C(R36)或-N-；J為-C(R37)-或-N-；K為-C(R38)-或-N-；R35為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、-B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；R36為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；Ⅺu素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42、-NR41SO2R42、-B(OR41)(OR42)、-P(O)(OR41)(OR42)或-P(O)(R41)(OR42)；R37為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；Ⅺu素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)1R43、-OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、-B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)；R38為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、-OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46、-NR45SO2R46、-B(OR45)(OR46)、-P(O)(OR45)(OR46)或-P(O)(R45)(OR46)；或可選擇地，R36和R37與它們所連接的原子或R37和R38與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；j、k、l和m獨立為0、1或2；和R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R39和R40與它們所連接的原子、R41和R42與它們所連接的原子、R43和R44與它們所連接的原子或R45和R46與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；條件是H、I、J和K中的至多兩個為-N-。98.權(quán)利要求97的化合物，其中(D)n-G為99.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIIa)100.權(quán)利要求99的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。101.權(quán)利要求100的化合物，其中A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。102.權(quán)利要求99的化合物，其中R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基。103.權(quán)利要求102的化合物，其中R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基。104.權(quán)利要求99的化合物，其中H為-C(R35)-；I為-C(R36)；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-。105.權(quán)利要求99的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基。106.權(quán)利要求99的化合物，其中A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R17為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基。107.權(quán)利要求99的化合物，其中R35為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39COR40、-CONR39R40、-CO2R39、-NR39R40、-SO2NR39R40或-NR39SO2R40；R36為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)jR41、-OCOR41、-NR41R42、-NR41COR42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；R37為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)jR43、-OCOR43、-NR43R44、-NR43COR44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44或-NR43SO2R44；或可選擇地，R36和R37與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R38為氫、烴基、取代的烴基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)jR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。108.權(quán)利要求107的化合物，其中R38為氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)jR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。109.權(quán)利要求107的化合物，其中A為-NH2；R17為氫、甲基、乙基或芐基；和R35、R36、R37和R38獨立為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基、取代的丙烯基、取代的甲基丙烯基、取代的丁烯基、取代的甲基丁烯基、-NH-烷基、-NH-(取代的烷基)、-OH、-OCH3、-O-環(huán)烷基、-O-芐基或-CO2H。110.權(quán)利要求99的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯111.權(quán)利要求110的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。112.權(quán)利要求99的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIIa1)其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；X1為-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X2為亞烴基、取代的亞烴基、亞雜烴基或取代的亞雜烴基；m為0或1；Y1為雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、X3和X5獨立為共價鍵、-O-或-NR9-；X4為O、NR9、N-OR9或S；Rx為鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；n為0、1、2或3；Ry為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-NR9R10；和R9和R10各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；條件是當X1為-O-或-S-并且m為0時，則X3不是-O-。113.權(quán)利要求112的化合物，其中X1為-CH2-；和Y1為114.權(quán)利要求112的化合物，其中X1為-O-、-NR9-或-S-；m為0或1；和Y1為雜環(huán)烴基或取代的雜環(huán)烴基。115.權(quán)利要求112的化合物，其中X1為-O-、-NR9-或-S-；m為1；和Y1為116.權(quán)利要求112、114和115中任一項的化合物，其中X2為亞甲基、亞乙基、亞丙基、二甲基亞乙基、甲基亞環(huán)丙基或環(huán)丙基亞甲基。117.權(quán)利要求112至116中任一項的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10。118.權(quán)利要求112至116中任一項的化合物，其中R17為氫、烴基或取代的烴基。119.權(quán)利要求112的化合物，其中Y1為雜環(huán)烴基或取代的雜環(huán)烴基。120.權(quán)利要求119的化合物，其中Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基或取代的氧雜環(huán)丁烷基。121.權(quán)利要求119或120的化合物，其中所述取代的雜環(huán)烴基包含一個或多個選自以下的取代基烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。122.權(quán)利要求112的化合物，其中X4為O。123.權(quán)利要求112的化合物，其中-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。124.權(quán)利要求112的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；和Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基或取代的氧雜環(huán)丁烷基。125.權(quán)利要求112的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；Y1為-X3-C(X4)-X5-；和-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。126.權(quán)利要求112的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯127.權(quán)利要求122的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。128.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIIb)129.權(quán)利要求128的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。130.權(quán)利要求128的化合物，其中R17為氫、烴基或取代的烴基。131.權(quán)利要求128的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR1、-SR1、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和R17為氫、烴基或取代的烴基。132.權(quán)利要求128的化合物，其中H為-C(R35)或-N-；I為-C(R36)-；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-或-N-。133.權(quán)利要求128的化合物，其中H為-C(R35)-；I為-C(R36)-；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-。134.權(quán)利要求128的化合物，其中R35為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40或-NR39SO2R40；R36為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41-S(O)kR41、-OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；R37為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、-OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44或-NR43SO2R44；R38為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、-OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。135.權(quán)利要求128的化合物，其中A為-NH2；R17為氫、甲基、乙基或芐基；和R35、R36、R37和R38獨立為氫、氟、氯、溴、-CN、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜烷基、取代的雜烷基、雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、-O-烷基、-O-(取代的烷基)、-O-烯基、-O-(取代的烯基)、-NH-烷基、-NH-(取代的烷基)、-NH--烯基、-NH-(取代的烯基)、-S-烷基、-S-(取代的烷基)、-S-烯基或-S-(取代的烯基)。136.權(quán)利要求128的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯137.權(quán)利要求136的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。138.權(quán)利要求128的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIIb1)其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基烴基或取代的芳基烴基；X1為-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X2為亞烴基、取代的亞烴基、亞雜烴基或取代的亞雜烴基；m為0或1；Y1為雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烴基、取代的雜環(huán)烴基、X3和X5獨立為共價鍵、-O-或-NR9-；X4為O、NR9、N-OR9或S；Rx為鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；n為0、1、2或3；Ry為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基或-NR9R10；和R9和R10各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；條件是當X1為-O-或-S-并且m為0時，則X3不是-O-。139.權(quán)利要求138的化合物，其中X1為-CH2-；和Y1為140.權(quán)利要求138的化合物，其中X1為-O-、-NR9-或-S-；m為0或1；和Y1為雜環(huán)烴基或取代的雜環(huán)烴基。141.權(quán)利要求138的化合物，其中X1為-O-、-NR9-或-S-；m為1；和Y1為142.權(quán)利要求138、140和141中任一項的化合物，其中X2為亞烷基、取代的亞烷基、亞雜烷基、取代的亞雜烷基、亞烯基、取代的亞烯基、亞雜烯基或取代的亞雜烯基。143.權(quán)利要求138、140和141中任一項的化合物，其中X2為亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、二甲基亞乙基、甲基亞環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基。144.權(quán)利要求138的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。145.權(quán)利要求138的化合物，其中R17為氫、烴基或取代的烴基。146.權(quán)利要求138的化合物，其中Y1為雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或取代的雜環(huán)烯基。147.權(quán)利要求146的化合物，其中Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、取代的氧雜環(huán)丁烷基、糖環(huán)基團或其衍生基團或取代的糖環(huán)基團或其衍生基團。148.權(quán)利要求138的化合物，其中Y1為雜芳基或取代的雜芳基。149.權(quán)利要求148的化合物，其中Y1為吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、異噁唑基、取代的異噁唑基、噁唑基或取代的噁唑基。150.權(quán)利要求146或147的化合物，其中所述取代的雜環(huán)烷基或所述取代的雜環(huán)烯基包含一個或多個選自以下的取代基烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。151.權(quán)利要求138的化合物，其中Y為152.權(quán)利要求151的化合物，其中X4為O。153.權(quán)利要求138的化合物，其中-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。154.權(quán)利要求138的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；和Y1為哌啶基、取代的哌啶基、四氫呋喃基、取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、取代的四氫吡喃基、二氫呋喃基、取代的二氫呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、取代的氧雜環(huán)丁烷基、單糖環(huán)基團、取代的單糖環(huán)基團、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、異噁唑基、取代的異噁唑基、噁唑基或取代的噁唑基。155.權(quán)利要求138的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基或-NR9R10；R17為氫；Y1為-X3-C(X4)-X5-；和-X3-C(X4)-X5-為-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(N-OH)-或-C(S)-。156.權(quán)利要求138的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯157.權(quán)利要求156的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。158.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IIIc)其中D為鹵素、-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16。159.權(quán)利要求158的化合物，其中R35、R36、R37和R38獨立為氫、烴基或取代的烴基。160.權(quán)利要求159的化合物，其中H為-C(R35)-；I為-C(R36)；J為-C(R37)-；和K為-C(R38)-。161.權(quán)利要求158的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯162.權(quán)利要求161的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。163.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(XI)其中R12為氫、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；D為-OH或-SH；和A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；條件是當R12為氫時，則R35、R36、R37和R38不是氫。164.權(quán)利要求163的化合物，其中R12為-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和A為-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。165.權(quán)利要求164的化合物，其中當R36、R37、R38和R35為氫、D為-OH并且A為-CO2H時，則R12不是-CO2H或-OH；當R36、R37、R38和R35為氫、D為-OH并且A為-NH2時，則R12不是-CO2H或CN；當R36、R38和R35為氫、R37為-OMe、D為-OH并且A為-CH2OH時，則R12不是-CH2OH；和當R36、R38和R35為氫、R37為氫或甲基、D為-OH并且A為-CO2H時，則R12不是-SH。166.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(XII)其中R12為氫、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；D為-SH或-OH；A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；R36為氫、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR41R42、-CO2R41、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、-B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；和R37為氫、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、-B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)。167.權(quán)利要求166的配體調(diào)節(jié)劑，其中R12為-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H。168.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(XIII)其中D為＝O或＝S；A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R17為氫、烴基、芳基或芳基烴基。169.權(quán)利要求168的化合物，其中當A為-NH2并且R35、R36、R37和R38為氫時，則R17不是甲基、乙基或苯基。170.權(quán)利要求168的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯171.權(quán)利要求170的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。172.權(quán)利要求97的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(XIV)其中A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R17為烴基、芳基或芳基烴基。173.權(quán)利要求56的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IV)其中L為-CHR60-、-NR47、-O-或-S-；M為-CHR61-、-NR48、-O-或-S-；R為-CHR62-、-NR49、-O-或-S-；T為-CHR63-、-NR50、-O-或-S-；o和p獨立為0、1或2；R60為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR64、-S(O)tR64、-OCOR64、-NR64COR65、-NR64R65、-CONR64R65、-CO2R64、-SO2NR64R65、-NR64SO2R65、-B(OR64)(OR65)、-P(O)(OR64)(OR65)或-P(O)(R64)(OR65)；R61為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR66、-S(O)uR66、-OCOR66、-NR66COR67、-NR66R67、-CONR66R67、-CO2R66、-SO2NR66R67、-NR66SO2R67、-B(OR66)(OR67)、-P(O)(OR66)(OR67)或-P(O)(R66)(OR67)；R62為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR68、-S(O)vR68、-OCOR68、-NR68COR69、-NR68R69、-CONR68R69、-CO2R68、-SO2NR68R69、-NR68SO2R69、-B(OR68)(OR69)、-P(O)(OR68)(OR69)或-P(O)(R68)(OR69)；R63為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR70、-S(O)xR70、-OCOR70、-NR70COR71、-NR70R71、-CONR70R71、-CO2R70、-SO2NR70R71、-NR70SO2R71、-B(OR70)(OR71)、-P(O)(OR70)(OR71)或-P(O)(R70)(OR71)；或可選擇地，R60和R61與它們所連接的原子、R61和R62與它們所連接的原子或R62和R63與它們所連接的原子一起形成芳基環(huán)、取代的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、取代的雜芳基環(huán)、環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；t、u、v和x獨立為0、1或2；R64至R71獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R64和R65與它們所連接的原子、R66和R67與它們所連接的原子、R68和R69與它們所連接的原子或R70和R71與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R47至R50獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；條件是L、M、R和T中至多只有一個為雜原子。174.權(quán)利要求173的化合物，其中B為-N-；和E為-NR17-或-N-。175.權(quán)利要求174的化合物，其中G為-C-。176.權(quán)利要求175的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(XV)其中D為-SH或-OH；和A為-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。177.權(quán)利要求176的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯178.權(quán)利要求177的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。179.權(quán)利要求174的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和D為＝O、＝S或＝N-OR15。180.權(quán)利要求174的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IVb)其中L為-CHR60-；M為-CHR61-；R為-CHR62-；和T為-CHR63-。181.權(quán)利要求180的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯182.權(quán)利要求181的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。183.權(quán)利要求173的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IVa)184.權(quán)利要求183的化合物，其中L為-CHR60-；M為-CHR61-；R為-CHR62-；和T為-CHR63-。185.權(quán)利要求184的化合物，其中A為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。186.權(quán)利要求183的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯187.權(quán)利要求186的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。188.權(quán)利要求58的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(Va)其中D為氫、烴基、芳基、鹵素、-OH、-NH2、-SR15、-CH3、-CO2H或-CONH2；A為-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R15為氫、烴基、取代的烴基或芳基烴基。189.權(quán)利要求188的化合物，其中Y與W形成單鍵，并與Z形成雙鍵；W為-C(R24)-或-N-；Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-S-、-N(R28)或-O-。190.權(quán)利要求188的化合物，其中Y與W形成雙鍵，并與Z形成單鍵；W為-S-、-N(R25)或-O-Y為-C(R26)-或-N-；和Z為-C(R27)-或-N-。191.權(quán)利要求189或190的化合物，其中B為-C(R12)-。192.權(quán)利要求188的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(V)其中R26為氫、烴基、鹵素、-CO2R54、-CONR54R55、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；R27為氫、烴氧基、烴基、取代的烴基、鹵素、-CN、-C(O)NR56R57、-CO2R56、-SO2NR56R57、-NR56SO2R57、-B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或-P(O)(R56)(OR57)；或可選擇地，R52和R53與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；和R54、R55、R56和R57獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R54和R55與它們所連接的原子或R56和R57與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；條件是當R26和R27為氫并且D為-SH時，則A為-NH2。193.權(quán)利要求192的化合物，其中當D為甲基、A為二甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是甲基、乙基或羧基；當D為甲基、A為二甲基氨基并且R53為甲基時，則R52不是甲基；當D為-SCH3、A為二甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是乙氧羰基；當D為氫、A為二甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是羧基或乙氧羰基；當D為氫、A為二甲基氨基并且R53為甲基時，則R52不是甲基；當D為氫、A為甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是甲基、乙基或乙氧羰基；當D為氫、A為甲基氨基并且R53為甲基時，則R52不是甲基或乙氧羰基；當D為氫、A為甲基氨基并且R53為-CH2NMe時，則R52不是甲基或乙氧羰基；當D為苯基、A為甲基氨基并且R53為氫時，則R52不是甲基；和當D為苯基、A為-NH(CO)CH3并且R53為甲基時，則R52不是甲氧羰基。194.權(quán)利要求192的配體調(diào)節(jié)劑，其具有結(jié)構(gòu)式(VI)其中D為氫、-CH3、-C2H5、苯基或芐基。195.權(quán)利要求192的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(VII)其中A為氫、-CH3、-C2H5、苯基或芐基。196.權(quán)利要求192的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(VIII)其中R9和R10獨立為氫、-CH3、-C2H5、苯基或芐基；和條件是R9和R10都不是氫。197.權(quán)利要求192的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IX)其中R52為烴基、取代的烴基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；R53為烴基、-CO2R56、-CONR56R57、-SO2NR56R57、-NR56SO2R57、-B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或-P(O)(R56)(OR57)；和R54至R57獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R52和R53與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。198.權(quán)利要求192的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(X)其中D為-OH、-SH或-NH2；R52為烴基、取代的烴基、烴氧基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；和R54和R55獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R54和R55與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。199.權(quán)利要求188的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)式或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯其中R12為-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和R51為-CH3、-CH2CH3、芐基或-CH2CO2CH2CH3。200.權(quán)利要求199的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。201.一種可攝入組合物，其包含權(quán)利要求52的感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。202.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其選自食物組合物、醫(yī)藥組合物、藥物組合物和它們的組合。203.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其選自食物或飲料產(chǎn)品、非食用產(chǎn)品和它們的組合。204.權(quán)利要求203的可攝入組合物，其中所述食物或飲料產(chǎn)品選自湯類；干燥的加工食物類；飲料類；即用膳食類；罐裝的或防腐的食物類；冷凍的加工食物類；冷藏的加工食物類；小吃食物類；烘焙食物類；糖果類；乳產(chǎn)品類；冰淇淋類；膳食代替品類；意大利面食和面條類；調(diào)味醬、調(diào)味料和調(diào)味品類；嬰兒食物類；涂抹料類；甜味包衣、霜層或糖漿；和它們的組合。205.權(quán)利要求203的可攝入組合物，其中所述非食用產(chǎn)品選自營養(yǎng)產(chǎn)品和飲食補充劑、藥物、非處方藥、口腔護理產(chǎn)品和美容品。206.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有權(quán)利要求56所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。207.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其包含至少約0.0001ppm的所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。208.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其包含約0.0001ppm至約10ppm的所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。209.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其包含約0.01ppm至約100ppm的所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。210.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其包含約10ppm至約100,000ppm的所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。211.權(quán)利要求201的可攝入組合物，其還包含一種或多種甜味劑。212.權(quán)利要求211的可攝入組合物，其中所述甜味劑選自蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖、麥芽糖、玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿)、D-色氨酸、甘氨酸、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A、其它基于甜菊的糖苷、carrelame、其它基于胍的甜味劑、糖精、雙氧噁噻嗪鉀、環(huán)己烷基氨基磺酸鹽、三氯蔗糖、甜肽胺、羅漢果苷、胺葡萄糖苷、阿司帕坦、其它阿司帕坦衍生物和它們的組合。213.權(quán)利要求206的可攝入組合物，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有權(quán)利要求58所述結(jié)構(gòu)式(II)或權(quán)利要求97所述結(jié)構(gòu)式(HI)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。214.權(quán)利要求206的可攝入組合物，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑具有權(quán)利要求60所述結(jié)構(gòu)式(IIa)、權(quán)利要求73所述結(jié)構(gòu)式(IIc)、權(quán)利要求124所述結(jié)構(gòu)式(IIIb)或權(quán)利要求133所述結(jié)構(gòu)式(IIIb1)或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。215.權(quán)利要求202的可攝入組合物，其中所述藥物組合物包含具有權(quán)利要求56所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯及可藥用媒介物。216.使可攝入組合物的甜味得以增強的方法，所述方法包括使所述可攝入組合物或其前體與感化性受體配體調(diào)節(jié)劑相接觸以形成經(jīng)改性的可攝入組合物。217.權(quán)利要求216的方法，其中所述可攝入組合物選自食物組合物、醫(yī)藥組合物、藥物組合物和它們的組合。218.權(quán)利要求216的方法，其中所述可攝入組合物選自食物或飲料產(chǎn)品、非食用產(chǎn)品和它們的組合。219.權(quán)利要求216的方法，其中所述經(jīng)改性的可攝入組合物包含至少約0.001ppm的所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。220.權(quán)利要求216的方法，其中所述經(jīng)改性的可攝入組合物包含約0.001ppm至約100,000ppm的所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。221.權(quán)利要求216的方法，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有權(quán)利要求56所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。222.權(quán)利要求216的方法，其中所述感化性受體配體增強劑為具有權(quán)利要求58所述結(jié)構(gòu)式(II)或權(quán)利要求97所述結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。223.權(quán)利要求216的方法，其中所述感化性受體配體增強劑具有權(quán)利要求60所述結(jié)構(gòu)式(IIa)、權(quán)利要求73所述結(jié)構(gòu)式(IIc)、權(quán)利要求128所述結(jié)構(gòu)式(IIIb)或權(quán)利要求138所述結(jié)構(gòu)式(IIIb1)或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。224.對與感化性受體相關(guān)的病癥進行治療的方法，所述方法包括給予需要所述治療的受試者有效量的選自以下的實體感化性受體調(diào)節(jié)劑、感化性受體配體調(diào)節(jié)劑和它們的組合，其中所述實體與所述感化性受體中的相互作用位點相互作用。225.權(quán)利要求224的方法，其中所述與感化性受體相關(guān)的病癥為味覺病癥。226.權(quán)利要求224的方法，其中所述與感化性受體相關(guān)的病癥為與胃腸系統(tǒng)相關(guān)的病癥或代謝紊亂。227.權(quán)利要求224的方法，其中所述與感化性受體相關(guān)的病癥為與功能性胃腸道病癥相關(guān)的病癥。228.權(quán)利要求224的方法，其中所述與感化性受體相關(guān)的病癥為與表達T1R的細胞相關(guān)的病癥。229.權(quán)利要求224的方法，其中所述與感化性受體相關(guān)的病癥為與表達T1R的產(chǎn)生激素的細胞相關(guān)的病癥。230.權(quán)利要求224的方法，其中所述實體為感化性受體配體調(diào)節(jié)劑。231.權(quán)利要求230的方法，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有權(quán)利要求56所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。232.權(quán)利要求230的方法，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑為具有權(quán)利要求58所述結(jié)構(gòu)式(II)或權(quán)利要求97所述結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。233.權(quán)利要求230的方法，其中所述感化性受體配體調(diào)節(jié)劑具有權(quán)利要求60所述結(jié)構(gòu)式(IIa)、權(quán)利要求73所述結(jié)構(gòu)式(IIc)、權(quán)利要求128所述結(jié)構(gòu)式(IIIb)或權(quán)利要求138所述結(jié)構(gòu)式(IIIb1)或為其互變異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和/或酯。234.制備具有結(jié)構(gòu)式(a)的化合物的方法所述方法包括使具有結(jié)構(gòu)式(b)的化合物與堿反應其中D為氧或硫；A為-NH2或-ORb；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R26和R27獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32或-NR31SO2R32；或可選擇地，R26和R27與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；Ar為芳基或取代的芳基；和Ra為-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；Rb各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的?；㈦s烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；h為0、1或2；和R31和R32獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、酰基、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R31和R32與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。235.權(quán)利要求234的方法，其中所述堿為無機堿。236.權(quán)利要求234的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式(b)的化合物如下制備使具有結(jié)構(gòu)式(c)的化合物與具有結(jié)構(gòu)式(d)的化合物反應237.權(quán)利要求234或236的方法，其中Ar為苯基或取代的苯基。238.制備具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物的方法所述方法包括使具有結(jié)構(gòu)式(f)的化合物與堿反應其中A為-NH2或-ORb；R17為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基；R35、R36、R37和R38各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的?；?、鹵素、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；或可選擇地，R35和R36與它們所連接的原子、R36和R37與它們所連接的原子或R37和R38與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基環(huán)、取代的環(huán)烴基環(huán)、雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)；Ra為-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；Rb各自獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；?、取代的酰基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；和R41和R42獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、?；⑷〈孽；?、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；或可選擇地，R41和R42與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烴基環(huán)或取代的雜環(huán)烴基環(huán)。239.權(quán)利要求238的方法，其中所述堿為無機堿。240.制備具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物的方法所述方法包括在堿的存在下使具有結(jié)構(gòu)式(g)的化合物與NH2S(O)2NH2或Cl-S(O)2-NH2反應直接得到具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物；或可選擇地，得到權(quán)利要求221中具有結(jié)構(gòu)式(f)的化合物，使其進一步與堿反應，得到具有結(jié)構(gòu)式(e)的化合物。241.權(quán)利要求240的方法，其中所述堿為有機堿。全文摘要本發(fā)明包括對感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑進行鑒定的方法和能夠調(diào)節(jié)感化性受體及其配體的調(diào)節(jié)劑，所述方法例如如下進行確定試驗實體是否適于與感化性受體的捕蠅夾結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用位點相互作用。本發(fā)明也包括具有式(I)的感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑、其亞類和具體的化合物。此外，本發(fā)明包括含有感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的可攝入組合物和使用感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑以增強可攝入組合物的甜味或治療與感化性受體相關(guān)的病癥的方法。另外，本發(fā)明包括感化性受體調(diào)節(jié)劑和感化性受體配體調(diào)節(jié)劑的制備方法。文檔編號G01N33/53GK101779124SQ200880102350公開日2010年7月14日申請日期2008年6月3日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者凱瑟琳·塔克德吉安,唐納德·S·卡拉紐斯基,唐小清,李曉東,張峰,蓋伊·瑟范特,陳情,文森特·達莫赫索多,理查德·法恩,約瑟夫·R·福特辛格,杰弗里·R·哈梅克,康心汕,雷切爾·D·A·基米科,鮑里斯·克萊班斯基,劉海天,戈蘭·彼得羅維克,馬克塔·林諾瓦,薩拉·阿達姆斯基-沃納,杰弗里·亞馬莫托,張洪,艾伯特·茲洛特尼克,馬克·佐勒申請人:西諾米克斯公司