專利名稱：：取代的聯(lián)苯基羧酸類及其衍生物的制作方法取代的聯(lián)苯基羧酸類及其衍生物本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物和/或其鹽或酯，其中A、X、RrR4的定義在下文給出。此外，本發(fā)明涉及所述化合物用于治療阿爾茨海默氏病的用途和其用于調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的用途。阿耳茨海默氏病(AD)是一種進行性神經(jīng)變性障礙，其記憶、認(rèn)知和行為穩(wěn)定性明顯喪失。AD折磨著65歲以上人群中6-10。/。的人，85歲以上則多達(dá)50%。其是癡呆的最主要原因，并且是繼心血管疾病和癌癥之后的第三大主要死亡原因。目前對于AD尚無有,爻的治療方法。在美國每年與AD相關(guān)的總凈費用超過S1000億。AD沒有筒單的病因?qū)W，然而，其與一些包括以下的風(fēng)險因素有關(guān)(l)年齡、(2)家族史(3)和頭部創(chuàng)傷；其它因素包括環(huán)境毒素和低水平的教育。在邊緣和大腦皮層中的特異性的神經(jīng)病理性損害包括由高度磷酸化微管相關(guān)蛋白和組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及淀粉樣蛋白卩肽的原纖維聚結(jié)物的細(xì)胞外沉積(淀粉樣蛋白斑)。淀粉樣蛋白斑的主要組成是不同長度的淀粉樣蛋白P(A-P、A(3或A13)肽。其變異體，其為AM-42-肽(Ap-42),被認(rèn)為是淀粉樣蛋白形成的主要致病因素。另一變異體為AiM-40-肽(A(3-40)。淀粉樣蛋白P是前體蛋白即p淀粉樣蛋白前體蛋白(卩-APP或APP)的蛋白水解產(chǎn)物。AD的家族性早發(fā)型常染色體顯性形式與在(3-淀粉樣蛋白前體蛋白(卩-APP或APP)以及在早老素蛋白l和2中的錯義突變相關(guān)。在一些患者中，遲發(fā)型AD與載脂蛋白E(ApoE)基因的特異性等位基因相關(guān)，并且，最近，a2巨球蛋白中發(fā)現(xiàn)的突變可能與至少30。/。的AD人群有關(guān)。盡管有這種異質(zhì)性，所有形式的AD均顯示出類似的病理學(xué)檢查結(jié)果。遺傳分析提供了針對AD的合理治療方法的最佳線索。至今發(fā)現(xiàn)的所有突變均影響著稱為A(3-肽(A(3)特別是A(342的淀粉樣蛋白基因肽(amyloidogemcpeptides)的數(shù)量和質(zhì)量上的產(chǎn)生，并且對AD的"淀粉樣蛋白級聯(lián)假說"給出了強有力的支持(TanziandBertram,2005,Cell120,545)。A卩肽生成與AD病理學(xué)之間的可能聯(lián)系加強了對于更好理解A(3生成機制的需求，并且強有力地保證了調(diào)節(jié)A(3水平的治療方法。A卩肽的釋放是通過至少兩種蛋白水解活性來調(diào)節(jié)的，所述蛋白水解活性分別稱為位于Ap肽的N-末端(Met-Asp鍵)和C末端(殘基37-42)的卩-和y-分泌酶裂解。在該分泌途徑中，有證據(jù)顯示，首先(3-分泌酶裂解導(dǎo)致s-APP(3(sp)的分泌以及l(fā)lkDa膜結(jié)合的羧基末端片斷(CTF)的保留。后者被認(rèn)為是y-分泌酶裂解之后升高了Ap肽。更長的異構(gòu)體AM2的量在攜帶有某些特定蛋白(早老素)突變的患者中選擇性地增加，并且這些突變與早發(fā)型家族性阿耳茨海默氏病有關(guān)。因此，許多研究者認(rèn)為A1342是阿耳茨海默氏病的發(fā)病機理的主要罪證(culprit)。現(xiàn)在已經(jīng)清楚，y-分泌酶活性不能歸因于一種特定蛋白質(zhì)，而是事實上與不同蛋白質(zhì)集合有關(guān)。y-分泌酶活性存在于含有至少以下四種組分的多蛋白復(fù)合體中早老素(PS)異源二聚體、mcastrm、aph-l和pen-2。PS異源二聚體包括由前體蛋白的內(nèi)切蛋白酶解產(chǎn)生的氨基-和羧基末端PS片斷。催化部位的兩個天冬氨酸在此異源二聚體的接頭處。最近^是出mcastrin可作為y-分泌酶-底物受體。y-分泌酶的其它成員的功能是未知的，但是它們均需要活化(Stemer,2004.Curr.AlzheimerResearch1(3):175-181)。因此，盡管第二裂解步驟的分子機制到目前為止仍然不清楚，但是y-分泌酶-復(fù)合物已經(jīng)成為探索用于治療阿耳茨海默氏病的化合物的主要靶標(biāo)之一。已經(jīng)提出了許多策略以用于靶向阿耳茨海默氏病的y-分泌酶，其范圍為從直接耙向催化位點，發(fā)展到底物-特異性抑制劑以及y-分泌酶活性的調(diào)節(jié)劑(Marjauxetal.,2004.DrugDiscoveryToday:TherapeuticStrategies,Volume1,1-6)。相應(yīng)地，描述了許多具有以分泌酶作為輩巴標(biāo)的化合物(Larner,2004.SecretasesastherapeuticstargetsinAlzheimer'sdisease:patents2000-2004.ExpertOpm.Ther.Patents14,1403-1420)。事實上，這一發(fā)現(xiàn)最近得到了生物化學(xué)研究的支持，其中證明某些NSAID對y-分泌酶的作用(Weggenetal(2001)Nature414，6860，212以及WO01/78721和US2002/0128319;Monharaetal(2002)J.Neurochem.83,1009;Eriksen(2003)J.Clm.Invest.112,440)。使用NSAID預(yù)防或治療AD的潛在限制在于它們的Cox酶的抑制活性(其可能導(dǎo)致不期望的副作用)和它們的低CNS穿透性(Perettoetal.,2005,J.Med.Chem.48,5705-5720)。18因此，強烈需要調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性從而開創(chuàng)治療阿耳茨海默氏病的新途徑的新穎化合物。本發(fā)明的目的是提供此類化合物。該目的是通過具有通式(I)的化合物而實現(xiàn)的A是O、S或NH，X是鍵或者基團-CR5R6其中R5和R6獨立地選自H,選自以下基團的烷基CH3、C2H5、異-CsH7、正-(^317、異-04119、正-QH9、仲-0^9、叔-dH9;選自以下的烯基C2H3、異-03115、正-C3Hs、正-(:4:7、異-QH7、仲-C4H7;其中在所述烷基或烯基任意基團中的一個或多個H原子任選可被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代OH、F、Cl、Br、I和CF3;或者R5、R6可以與它們所連接的碳原子一起共同形成具有3至6個C-原子的飽和或不飽和、取代或未取代的環(huán)，并且其可在所述環(huán)中含有一個或多個來自N、S或O的組的雜原子，并且如果存在一個以上雜原子時其雜原子可以相同或不同；R!、R2、R3和114獨立地選自H;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(0)N(R7R8);S(0)2R7;S02N(R7R8);S(〇)N(R7R8);N(R7)S(0)2R8;N(R8)S(〇)R8;S(〇)2R7;N(R7)S(〇)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(0)R8;N(R7)C(0)N(R8R8a);N(R7)C(0)OR8;OC(0)N(R7R8);C(O)R;取代和未取代的C廣CV烷基和取代和未取代的Q-Cr烷氧基，并且其中基團C!-C4-烷基和d-CV烷氧基的所述取代基選自F、Cl、Br、I、CF3;R7、R8、Rsa獨立地選自H;d-Cr烷基；雜環(huán)基；和03-7環(huán)烷基，其中CrCV烷基；雜環(huán)基；和C^環(huán)烷基任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CF3;Y是羧基基團-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基團其中19R9和Rk)獨立地逸自H、F、和CF3;及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽。如用于本文的術(shù)語"取代的，，包括部分和全部取代。取代基可以是々包和或不々包和的。在R5和R6是環(huán)的一部分的情況下，該環(huán)可以被C!-CV烷基或者OH、F、Cl、Br、I和CF3取代。酯是根據(jù)式(I)的那些，其中該羧基的H被有機殘基R7a取代。適宜的有機殘基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。優(yōu)選的R7a包括下列未取代的或至少單取代的烷基，優(yōu)選Crdo烷基，烯基，優(yōu)選C2-C!o-烯基，炔基，優(yōu)選C3-do-炔基，以及具有3至6個C-原子的未取代的或至少單取代的、飽和或不飽和的、非芳香族的或芳香族的環(huán)，并且其可在所述環(huán)中含有一個或多個來自N、S或O的組的雜原子，并且如果存在一個以上雜原子時其雜原子可以相同或不同。所述取代基選自卣素、烷基、烯基、炔基、N、S、、羧基、磺?；炔⑶移淇蛇M一步被取代。通用的芳香族基團的實例包括芳基基團例如苯基以及雜芳基基團，該芳基和雜芳基基團可以被取代，優(yōu)選被上文所給的取代基取代。在本發(fā)明的另一實施方案中A是O或NH;X是-CRsR6其中R5和R6獨立地選自H、CH3、C2H5、異-(33117、正-C3H7、異-C4H9、正-CtH9、仲-C4H9、和叔-C4H9;其中在任何烷基基團中一個或多個H原子任選可#皮一個或多個獨立地選自以下的取4《基取代OH、F、Cl、Br和I;或者R5、R6與它們所連接的碳原子一起共同形成環(huán)丙基環(huán)；Ri、R2、R3和R4獨立地選自H、OH、Cd-4)烷基、Cd—4)烷氧基、-N(CH3)2、-S02CH3、CN、OCF3、-C(0)CH3、OCH3、CF3、F、和Cl;其中所述C(—4)烷基和C^-4)烷氧基任選獨立地被一、二或三個選自以下的取代基取代I、Br、F、和Cl;Y是C02H;R9和R!。獨立i也選自H、F、和CFg;及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中A是O或NH;20X是-CR5R6其中Rs和R6是H、CH3、C2H5、異-03&、正-(33117、異-C4H9、正-C4Hg、仲-QH9、或叔-(34119;R丄、R2、R3和R4獨立地選自H、OH、Cd-4)烷基、CV4)烷氧基、-N(CH3)2、-S02CH3、CN、OCF3、-C(0)CH3、OCH3、CF3、F、和CI;其中所述C(m)烷基和Cd—4)烷氧基任選獨立地被一、二或三個選自以下的取代基取代I、Br、F、和CI;Y是C02H;R9和Rm獨立地選自H、F、和CF3;及其溶劑合物、水合物、S旨、和藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中A是O或NH;X是-CRsR6其中Rs和Rs是H、CH3、C2H5、異-0^7、正-C3H"/、異-C4H9、正-C4Hg、仲-C4H9、或叔-C4H9;Y是C02H;Ri和R2獨立地選自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(l4)烷基、和CN。R3和R4獨立地選自H、CF3、F、和C1;R9是H或F;Rio是H;及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，該目的是通過具有通式(1*)的化合物而實現(xiàn)的其中A是O、S或NH,X是鍵或者基團-CR5R6其中R5和R6相互獨立地選自H;選自以下21基團的烷基CH3、C2H5、異-C3H7、正-(33117、異-0;119、正-0^9、仲-(24119、叔-0^9;選自以下的烯基C2H3、異-。3115、i-C3H5、正-QH7、異-(:4117、仲-QH7;其中在所述烷基或烯基任意基團中的一個或多個H原子任選可一皮一個或多個獨立地選自以下的取^基取4戈OH、F、Cl、Br、I和CF3;或者Rs和R6為飽和或不飽和、取代的或未取代的、具有3至6個C-原子的環(huán)的一部分，并且其可在所述環(huán)中含有一個或多個來自N、S或O的組的雜原子，并且如果存在一個以上雜原子時其雜原子可以相同或不同；R!、R2、R3和R4獨立地選自H;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(〇)N(R7R8);S(0)2R7;S〇2N(R7R8);S(〇)N(R7R8);N(R7)S(〇)2RS;N(R8)S(〇)R8;S(0)2R7;N(R7)S(〇)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(〇)R8;N(R7)C(〇)N(R8R8a);N(R7)C(0)OR8;OC(0)N(R7R8);C(0)R7;取代和未取代的d-C4-烷基和取代和未取代的d-cv烷氧基，并且其中基團c廣cv烷基和c廣cv烷氧基的所述取代基選自F、Cl、Br、I、CF3;R7、R8、R^獨立地選自H;d-C4-烷基；雜環(huán)基；和(:3-7環(huán)烷基，其中CrCr烷基；雜環(huán)基；和C3—7環(huán)烷基任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CF3;Y是羧基基團-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基團和/或其鹽或酯。如用于本文的術(shù)語"取代的"包括部分和全部取代。取代基可以是飽禾口或不々包禾口的。在R5和R6是環(huán)的一部分的情況下，該環(huán)可以被d-CV烷基或者OH、F、Cl、Br、I和CF3取代。酯是根據(jù)式(I)的那些，其中該羧基的H被有機殘基Rh取代。適宜的有機殘基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。優(yōu)選的Ra包括下列未取代的或至少單取代的烷基，優(yōu)選C廣C化烷基，烯基，優(yōu)選C2-do-烯基，炔基，優(yōu)選C3-CK)-炔基，以及具有3至6個C-原子的未取代的或至少單取代的、飽和或不飽和的、非芳香族的或芳香族的環(huán)，并且其可在所述環(huán)中含有一個或多個來自N、S或O的組的雜原子，并且如果存在一個以上雜原子時其雜原子可以相同或不同。所述取代基選自鹵素、烷基、烯基、炔基、N、S、O、羧基、磺?；炔⑶移淇蛇M一步被取代。通用的芳香族基團的實例包括芳基基團例如苯基以及雜芳基基團，22該芳基和雜芳基基團可以被取代，優(yōu)選被上文所給的取代基取代。術(shù)語"d-Cr烷基"是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。"C3—7環(huán)烷基"或"C3—7環(huán)烷基環(huán)"表示具有3-7個碳原子的環(huán)狀烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基。環(huán)烷基碳的各個氬可以被取代基取代。"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"表示環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷環(huán)，其可含有至多最大數(shù)目的雙鍵(芳香族或非-芳香族環(huán)其為完全、部分或未飽和的)，其中至少一個碳原子至多4個碳原子被選自以下的雜原子取代硫(包括-S(O)-、-S(0)2-)、氧和氮(包括-N(O)-),并且其中該環(huán)通過石友或氮原子連接至該分子的其余部分。雜環(huán)的實例包括但不限于呋喃、蓬吩、吡咯、吡咯啉、咪哇、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、P惡唑、嗓、唑啉、異^悉哇、異P惡唑啉、p塞唑、p塞唑淋、異漆唑、異p塞唑i林、p塞二唑、p塞二唑紳木、四氫呋喃、四氳p塞吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異嗯唑烷、p塞唑烷、異漆唾烷、參二唑烷、環(huán)丁砜、口比喃、二氫恍喃、四氫口比喃、咪唾*克、吡。定、。達(dá)。秦、吡。秦、嘧i定、。底。秦、p底。定、嗎#木、四哇、三p坐、三唑烷、四唑烷、氮雜卓或高哌漆。"雜環(huán)"還表示氮雜環(huán)丁烷。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物，其中A、X;Y;R^和R2;以及113、R4、R5和尺6相互獨立地具有以下含義A是O;和/或X是基團-CRsR6其中R5和R6相互獨立地選自H;選自以下基團的烷基CH3、C2H5、異-0^7、正-C;H7、異-0^9、正-04119、仲-0;119、叔-C;H9;其中在任何烷基基團中一個或多個H原子任選可被一個或多個獨立地選自以下的取4戈基取代OH、F、Cl、Br和I;和/或R!、R2、R3和R4獨立地選自H;OH;C廣C4-烷基或Cl-C4-烷氧基，部分或全部,皮F、Cl、Br、I取代；和/或R5和R6是H;或者R5是H并且R6是CH3、C2H5、0^7或0^9或者其異構(gòu)體；或者Ri和R2是CH3或者RpR2與它們所連接的碳原子一起共同形成環(huán)丙基環(huán)；和/或Y是羧基基團和/或其鹽或酯。在此組實施方案中，甚至更優(yōu)選的是如果全部基團A;X;Y;&、23R2、R3、R4、115和R6具有前文定義的含義。甚至更優(yōu)選的是如果A;X;Y;Ri和R2;以及R3、R4、R5和R6相互獨立地具有以下含義A是O;X是基團-CRsR6,其中Rs和R6是H;或者115是H并且Rs是CH3、C2H5、C3H7或C4H9或者其異構(gòu)體；或者R5和R6是CH3或者Rs、R6與它們所連接的碳原子一起共同形成環(huán)丙基環(huán)；和/或Ri、R2、R3和R4獨立地選自H;OH;d-C4-烷基或Cl-C4-烷氧基，部分或全部一皮F、Cl、Br、I取代；和/或和/或Y是羧基基團和/或其鹽或酯。在此組實施方案中，甚至更優(yōu)選的是如果全部基團A;X;Y;&、R2、R3、R4、Rs和R6具有前文定義的含義。仍然更優(yōu)選的是如果A;X;Y;1^和112;以及R3、R4、R5和R6相互獨立地具有以下含義A是O;X是基團-CR5R6，其中Rs和R6是H;或者115是H并且116是CH3、C2H5、C3H7或0019或者其異構(gòu)體；Y是羧基基團RpR2、R3和R4獨立地選自H、OH、CH3、OCH3、CF3、F、和Cl;和/或和/或其鹽或酯。在此組實施方案中，甚至更優(yōu)選的是如果全部基團A;X;Y;R4和R2;以及Rg、R4、115和R6具有前文定義的含義。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及選自以下的化合物2-(5-(4-氟苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸(1)2-(5-(苯氧基)_4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸(11)及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及選自以下的化合物24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的含有一個或多個堿性基團(即可質(zhì)子化的基團)的本發(fā)明化合物，可按照本發(fā)明以與無機或有機酸形成的其加成鹽形式使用。合適酸實例包括鹽酸、氬溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯石黃酸、萘二石黃酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、曱酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、枸櫞酸、己二酸和為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其他的酸。術(shù)語"藥學(xué)可接受"意即由管理機構(gòu)例如EMEA(歐洲)和/或FDA(美國)和/或任何其他國家管理機構(gòu)批準(zhǔn)用于動物，優(yōu)選用于人類。含有幾個堿性基團的本發(fā)明化合物可同時形成不同鹽。若本發(fā)明化合物在分子中同時含有酸性基團和堿性基團，則除了所提到的鹽形式外，本發(fā)明也包括內(nèi)鹽或甜菜堿鹽(betames)。本發(fā)明化合物的相應(yīng)的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法得到，例如通過使其在溶劑或分散劑中接觸無機或有機的酸或堿，或通過與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換來得到。而且，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有下述的鹽，這些鹽由于低生理相容性，不適于直接用于藥物，^旦可用作例如化學(xué)反應(yīng)的中間體，或制備藥學(xué)可接受鹽的中間體，或其可以任何合適方式(例如在體外測定中'而且，本i明包括本發(fā)明化合物的所有溶劑化物。、°而且，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的衍生物/前藥(包括其鹽)，其含有生理學(xué)可耐受和可裂解的基團，且可在動物(優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類)中代謝為本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的代謝物。衍生的所有分子。5----優(yōu)選術(shù)語"代謝物"涉及不同于在生理條件下存在于任一這樣的細(xì)胞或有機體中的任何分子的分子。使用各種合適的方法，本發(fā)明化合物的代謝物的結(jié)構(gòu)對于任一本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。35通式(I)化合物可根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表的方法或通過類似方法制備。根據(jù)個別案例的情況，在合成通式(I)化合物期間，為了避免副反應(yīng)，可能必須或有利地是通過？I入保護基來暫時封閉官能團，并在以后合成階段將其脫去保護，或以前體基團的形式引入官能團，并在以后階段將其轉(zhuǎn)化為所需官能團。合適的合成策略、保護基和前體基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。需要時，式(I)化合物可通過常規(guī)純化方法來純化，例如通過重結(jié)晶或?qū)游黾兓?。用于制備?I)化合物的原材料可市購，或可按照文獻(xiàn)方法或類似于文獻(xiàn)方法的方法來制備。這些可作為通過幾種本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備本發(fā)明化合物的基礎(chǔ)。本發(fā)明還涉及用作醫(yī)藥的本發(fā)明化合物。該化合物定義如上文，此外關(guān)于該醫(yī)藥，下文關(guān)于本發(fā)明的用途的實施方案例如制劑、應(yīng)用和組合還用于本發(fā)明的此方面。具體而言，本發(fā)明化合物適用于治療阿爾茨海默氏病。有關(guān)所述用途的詳細(xì)情況進一步揭示如下。所述化合物可用于調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性。如用于本文的，術(shù)語"調(diào)節(jié)y-分泌酶活性"是指對y-分泌酶復(fù)合物加工APP的影響。優(yōu)選其指這樣一種影響，即其中加工APP的總速率基本上保持同未使用所述化合物一樣，但是其中加工產(chǎn)物的相對量改變了，更優(yōu)選使產(chǎn)生的Afi42-肽的量降低。例如可以產(chǎn)生不同的AB種類(例如A13-38或其它更短氨基酸序列的A13肽種類，而不是A/3-42),或者該產(chǎn)物的相對量不同(例如Afi-40比A13-42的比值改變，優(yōu)選增加)。Y-分泌酶活性可以例如通過測定APP加工、例如通過測定Afi肽種類產(chǎn)生的水平來測定，最重要的是Af3-42的水平。先前業(yè)已證明，y-分泌酶復(fù)合物也參與Notch蛋白加工。Notch是在發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用的信號蛋白(例如在SchweisguthF(2004)Curr.Biol.14，R129中所綜述的)。就所述化合物在治療中用于調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的用途而言，為了避免推定的不想要的副作用，不干擾Y-分泌酶活性的Notch加工活性似乎尤其有利。因此，優(yōu)選對Y-分泌酶復(fù)合物的Notch加工活性沒有影響的化合物。在本發(fā)明含義范圍內(nèi)，"對Notch加工活性的影響"包括以某一因數(shù)抑制或激活Notch加工活性兩種情況。在Shimizuetal(2000)Mol.Cell.Biol,20:6913所述各測定中，若在30nM的濃度下，所述因數(shù)小于20,優(yōu)選小于IO,更優(yōu)選小于5，最優(yōu)選小于2,則化合物纟皮定義為對Notch加工活性無影響。這樣的y-分泌酶調(diào)節(jié)可例如在動物如哺乳動物中實施。例示性哺乳動物為小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、貓。也可在人類中實施調(diào)節(jié)。在本發(fā)明特定實施方案中，所述調(diào)節(jié)在體外或在細(xì)胞培養(yǎng)物中實施。如本領(lǐng)域才支術(shù)人員所知，可用幾種體外和細(xì)月包培養(yǎng)物測定。通過蛋白印跡分析，用于測定細(xì)胞系或轉(zhuǎn)基因動物中C-末端APP片斷的產(chǎn)生的示例性測定法包括但不限于Yanetal.,1999,Nature402,533-537中所描述的那些。體外Y-分泌酶分析的實例描述于W〇-03/008635。在此測定中，4吏適當(dāng)?shù)碾牡孜锱cY-分泌酶制品接觸，并測定裂解該底物的能力。各種;法來測定:此方;去的實例包括通過;譜測定法;定肽或通過抗體檢測?？捎糜谠谂囵B(yǎng)的細(xì)胞介質(zhì)和生物液體中表征可溶性Afi肽的特征的示例性測定法包4舌寸旦不限于Wangetal.,1996,J.Biol.Chem.271,31894-31902所描述的那些。在此測定法中，使用了A13-肽的免疫沉淀作用與特異性抗體的組合，以及與用基質(zhì)輔助的激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法的肽種類的檢測和定量?？捎糜谕ㄟ^ELISA測定A13-40和A13-42肽產(chǎn)生的示例性測定法包括但不限于Vassaretal,1999,Science286,735-741中描述的那些。其他信息揭示于例如N.Idaetal.(1996)J.Biol.Chem.271,22908和M.Jensenetal.(2000)Mol.Med.6,291中。適合的抗體例如可得自TheGeneticsCompany,Inc.,Switzerland?；?元體的i式劑盒也可,人Innogenetics,Belgium4尋到。在這些測定中可采用的細(xì)胞，包括內(nèi)源性表達(dá)y-分泌酶復(fù)合物的細(xì)胞，和瞬時表達(dá)或穩(wěn)定表達(dá)？分泌酶復(fù)合物的某些或所有干擾作用子(干擾作用子)的細(xì)胞。適于這些測定的眾多可用細(xì)胞系是技術(shù)人員已知的。神經(jīng)元起源的或神經(jīng)膠質(zhì)起源的細(xì)胞和細(xì)胞系尤其合適。而且，可使用37腦細(xì)胞和組織以及其勻漿和膜制品(Xiaetal.,1998,Biochemistry37,16465-16471)。配置下的作用。此外，這些測定可作為Y-分泌酶復(fù)合物功能研究的部分來進行。舉例而言，動物(優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類)的r分泌酶復(fù)合物的一種或多種干擾作用子(以其野生型形式或攜帶某些突變和/或修飾)，可在某些細(xì)胞系中表達(dá)，并且可研究本發(fā)明化合物的作用。所用干擾作用子的突變形式可為業(yè)已闡述過的某些動物(優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類)的突變形式，或先前尚未闡述的所述動物的突變形式。y-分泌酶復(fù)合物干擾作用子的修飾，既包括所述干擾作用子的任何生理學(xué)修飾，又包括在生物學(xué)系統(tǒng)中業(yè)已闡述為蛋白質(zhì)修飾的任何修飾。這類修飾實例包括但不限于糖基化、磷酸化、戊二烯化、十四烷基化和法尼基化。此外，本發(fā)明化合物可用于制備用于調(diào)節(jié)r分泌酶活性的藥物。本發(fā)明進一步涉及所述化合物用于制備調(diào)節(jié)y-分泌酶活性的藥物的用途。可以不同方式調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性，即產(chǎn)生各種Afi-肽的不同分布型。優(yōu)選化合物用于調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性導(dǎo)致所產(chǎn)生的A1342-肽相對量降低的用途。各自的給藥劑量、給藥途徑、制劑等等進一步揭示如下。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物用于治療與A1342-產(chǎn)生水平升高相關(guān)疾病的用途。腦中Ai3肽產(chǎn)生和沉積水平升高的疾病通常是阿耳茨海默氏病(AD)、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合征，優(yōu)選AD。如用于本文的，術(shù)語"治療，，意欲指其中可減緩、中斷、遲滯或阻止疾病進展，但不必顯示所有癥狀全部消除的所有過程。如用于本文的，術(shù)語"AB42-產(chǎn)生水平升高"是指由于APP加工的總體增加導(dǎo)致AM2-肽產(chǎn)生速率提高的狀態(tài)，或優(yōu)選其指由于與野生型APP和非病理狀態(tài)相比APP-力口工分布型改進，致使A1342肽產(chǎn)量增加的狀態(tài)。38如上面所概述，此升高的Afi42-水平是發(fā)展或患有阿爾茨海默氏病的患者的標(biāo)志。本發(fā)明化合物或所述化合物的一部分的一項益處在于它們的升高的CNS-穿透。此外，本發(fā)明涉及包含與惰性載體形成混合物的本發(fā)明化合物的組合物。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及包含與惰性載體形成混合物的本發(fā)明化合物的組合物，其中所述惰性載體為藥物載體。術(shù)語"載體"指與所述化合物一起給予的稀釋劑、輔助劑、賦形劑或載劑。這些藥物載體可為無菌液體，例如7K和油，包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，包括但不限于花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。當(dāng)口服給予藥物組合物時，水為優(yōu)選載體。當(dāng)靜脈給予藥物組合物時，鹽水和葡萄糖水溶液為優(yōu)選載體。鹽水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液優(yōu)選作為液態(tài)載體用于注射溶液劑。合適藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。需要時組合物可含有少量濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。這些組合物可采用溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、粉劑、緩釋制劑等等的形式。組合物可用傳統(tǒng)粘合劑和載體例如甘油三酯調(diào)配為栓劑?？诜苿┛砂?biāo)準(zhǔn)載體，例如藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。合適藥物載體實例闡述于E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences"中。這些組合物應(yīng)含有治療有效量的所述化合物(優(yōu)選呈純化形式)與適量載體，以便提供用于給予患者的合適形式。所述制劑應(yīng)該適合給藥方式。另外，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法。在制備本發(fā)明化合物的一個實施方案中，在堿金屬氫化物通常為氫化鈉的存在下，在適宜的非質(zhì)子性溶劑例如四氫呋喃中，可以用千醇處理二溴氟苯。在堿金屬氫化物通常為氫化鈉以及金屬卣化物通常為卣化銅優(yōu)選溴化銅存在下，可以用適宜的丙二酸書f生物例如丙二酸4又丁酯乙酯處理該產(chǎn)物。在酸性溶劑例如乙酸中在高溫下進一步處理，得到千氧基-溴笨基乙酸酯。其可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下與硼酸偶合，對于這種Suzuki偶合，通常使用溶劑例如1,2-二曱氧基乙烷和水、堿金屬碳酸鹽例如-灰酸鉀、以及4巴化合物例如四(三苯膦)釔(O)。如果需要，通過在適宜的非質(zhì)子性溶劑例如四氫呋喃中、用適宜的堿例如金屬二烷基酰胺通常是LDA和適宜的面化物、在適宜的溫度通常為-78。C下處理，可以將該化合物烷基化。千基保護基團的除去可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下實現(xiàn)，對于這種脫保護，通常是在適宜的溶劑例如乙醇中在氫氣氛下使用鈀催化劑例如10%鈀披碳。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法，例如DAEvansetalTetrahedronLett.(1998)，39,2937、HosseinzadehRetalSynlett(2005),7,1101,可以將該苯酚轉(zhuǎn)化成聯(lián)苯基酯。通常在試劑例如4A分子篩存在下，可以將該苯酚用4又胺如三乙胺、金屬乙酸鹽如乙酸銅、芐基硼酸以及適宜的溶劑例如二氯甲烷處理。在水和其它適合的溶劑例如甲醇存在下，使用堿例如堿金屬氳氧化物通常為氫氧化鉀，可將該酯轉(zhuǎn)化為該酸。在另一實施方案中，在適宜的非質(zhì)子性溶劑例如N,N,二甲基甲酰胺中，在適宜的堿例如碳酸鉀存在下，可以通過用芳基石克醇處理二溴氟苯來制備其中的A是S的化合物。在堿金屬氫化物通常為氫化鈉以及金屬卣化物通常為卣化銅優(yōu)選溴化銅存在下，可以用適宜的丙二酸衍生物例如丙二酸叔丁酯乙酯處理該產(chǎn)物。在酸性溶劑例如乙酸中在高溫下進一步處理，得到芳基硫基-溴苯基乙酸酯。其可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下與硼酸偶合，為了這種Suzuki偶合，通常使用溶劑例如1,2-二甲氧基乙烷和水、石咸金屬^友酸鹽例如^友酸鉀、和4巴化合物例如四(三苯膦)釔(O)。如果需要，通過在適宜的非質(zhì)子性溶劑例如四氫呋喃中、用適宜的堿例如金屬二烷基酰胺通常是LDA和適宜的卣化物、在適宜的溫度通常為-78。C下處理，可以將該化合物烷基化。在水和其它適合的溶劑例如甲醇存在下，使用堿例如堿金屬氫氧化物通常為氫氧化鉀，可將該酯轉(zhuǎn)化為該酸。在制備其中的A是NH的本發(fā)明化合物的另一實施方案中，在堿金屬氫化物通常為氫化鈉的存在下，在適宜的非質(zhì)子性溶劑例如四氫呋喃中，可以用芐醇處理二溴氟苯。在堿金屬氬化物通常為氳化鈉以及金屬面化物通常為卣化銅優(yōu)選溴化銅存在下，可以用適宜的丙二酸衍生物例40如丙二酸4又丁酯乙酯處理該產(chǎn)物。在酸性溶劑例如乙酸中在高溫下進一步處理，得到千氧基-溴苯基乙酸酯。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種條件下，例嗩口Hartwig-Buchwald4禺合，通常例戈口由HartwigJF在ModemAreneChemistry,(2002)ppl07-168中所描述的，可以使該千氧基-溴苯基乙酸酯與苯胺偶合。節(jié)基酯保護基團的除去可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下實現(xiàn)，對于這種脫保護，通常是在適宜的溶劑例如乙醇中在氬氣氛下使用4巴催化劑例如10%鈀披碳。在適宜的溶劑例如二氯曱烷中，使用三氟甲石黃酸肝、有枳^咸例如吡啶，可以將該所得羥基化合物轉(zhuǎn)化成三氟甲磺酸酯。此三氟曱磺酸酯之后可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種條件下與硼酸偶合，其通常使用溶劑例如1,2-二曱氧基乙烷和水、堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀、和鈀化合物例如雙(三叔丁基膦)釔(O)。如果需要，通過在適宜的非質(zhì)子性溶劑例如四氫呋喃中、用適宜的石咸例如金屬烷基酰胺通常是LDA和適宜的卣化物、在適宜的溫度通常為-78。C下處理，可以將該產(chǎn)物烷基化。在水和其它適合的溶劑例如乙醇存在下，4吏用石咸例如堿金屬氫氧化物通常為氫氧化鈉，可將該酯轉(zhuǎn)化為該酸。當(dāng)本發(fā)明化合物是以外消旋物制得時，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通常通過使用手性HPLC柱可以將它們分離成其對映體。此外，本發(fā)明涉及制備藥物的方法，其包括下述步驟a)制備本發(fā)明化合物b)調(diào)配含有所述化合物的藥物。本發(fā)明化合物和其藥學(xué)可接受鹽，任選與其它其他藥學(xué)活性化合物聯(lián)合，適合于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病或其癥狀。此另外的藥物包括認(rèn)知-增強藥例如乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、他克林、力。蘭他敏、利伐斯的明)、NMDA拮抗劑(例如美金剛)、PDE4抑制劑(例如Ariflo)或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病任何其它藥物。此類化合物還包括降膽固醇藥例如他汀類(例如辛伐他汀)。這些化合物可以其本身、彼此混合或以藥物制劑形式作為其藥物給予動物，優(yōu)選給予哺乳動物，尤其是人類。已知各種遞藥系統(tǒng)，其可用于給予本發(fā)明化合物，以治療阿爾茨海41默氏病或調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性，例如包封于脂質(zhì)體、孩吏粒和微膠嚢中。若并非直接遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(優(yōu)選大腦)，則選擇和/或改進給藥方法以使藥物化合物穿過血腦屏障是有利的。導(dǎo)入的方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬腦膜外和口服途徑。所述化合物可以任何方便的途徑給予，舉例而言，通過輸注、通過推注、通過上皮或粘膜皮膚襯層吸收給予，并且可與其他生物學(xué)活性劑一起給予?？梢匀斫o藥或局部給藥。另外，可能理想的是將本發(fā)明藥物組合物以任何合適途徑(包括心室內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射)導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；心室注射可通過例如連接到儲器(reservoir)(例如Ommaya儲器)的心室內(nèi)導(dǎo)管來協(xié)助。也可采用肺部給藥，例如通過使用吸入器或霧化器以及帶氣霧化劑的制劑。在另一實施方案中，所述化合物可在嚢泡(特別是脂質(zhì)體)中遞送(Langer(1990)Science249,1527。在又一實施方案中，可通過控釋系統(tǒng)遞送化合物。在一實施方案中，可使用泵(Sefton(1987)CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14,201;Buchwaldetal.(1980)Surgery88，507;Saudeketal.(1989)N.Engl.J.Med.321,574)。在另一實施方案中，可使用聚合材料(RangerandPeppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23,61;Levyetal.(1985)Science228,190;Durmgetal.(1989)Ann.Neurol.25,351;Howardetal.(1989)J.Neurosurg.71,858)。在又一實施方案中，可將控釋系統(tǒng)置于治療靶附近，即大腦處，由此僅需要全身劑量的一部分(例如Goodson,1984,In:MedicalApplicationsofControlledRelease,supra，Vol.2,115)。其他控釋系統(tǒng)由Langer在綜述中討論(1990,Science249,1527)。為了選擇合適的給藥途徑，本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)考慮業(yè)已選擇用于其他已知抗阿爾茨海默氏病藥的給藥途徑。例如，Aricept/多奈哌齊和Cognex/他克林(所有乙酰膽堿酯酶抑制劑)可口服，Axura/美金剛(NMDA-受體拮抗劑)既作為片劑/液體又作為靜脈注射溶液投入市場。此外，本領(lǐng)域沖支術(shù)人員應(yīng)考慮有關(guān)在臨床試馬全中NSAID家族成員的給藥途徑和調(diào)查其對阿爾茨海默氏病效果的其他研究的有用數(shù)據(jù)。為了選擇合適的劑量，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)選擇在臨床前和/或臨床研究中已證明為無毒并且可與預(yù)先給出的數(shù)值一致或可偏離這些數(shù)值的劑量。制劑中采用的準(zhǔn)確劑量還將視給藥途徑和疾病或病癥的嚴(yán)重程度而定，應(yīng)該根據(jù)從業(yè)者的判斷和各患者的詳情來決定。然而，靜脈給藥的合適劑量范圍一般為每千克體重約20-500微克活性化合物。鼻內(nèi)給藥的合適劑量范圍一般為約0.01mg/kg體重到lmg/kg體重?？蓮膩碜泽w外或動物模型試驗體系的劑量反應(yīng)曲線外推有效劑量。例示性動物才莫型為含有具雙突變KM670/671NL的APP695-形式的轉(zhuǎn)基因小鼠系"Tg2576"。請參見例如下列文獻(xiàn)美國專利5877399和Hsiaoetal.(1996)Science274,99,以及KawarabayahsiT(2001)J.Neurosci.21,372;Frautschyetal.(1998)Am.J.Pathol.152,307;Irizarryetal.(1997)J.Ne腦pathol.Exp.Neurol.56,965;Lehmanetal.(2003)Ne腦biol.Agmg24,645。來自幾項研究的有實際價值的數(shù)據(jù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的，其可指導(dǎo)技術(shù)人員選擇用于所選治療方案的合適劑量。術(shù)語"治療有效量"如用于本文的，表示活性化合物或藥劑的量，該量在由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)生研究的組織系統(tǒng)、動物或人中產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答，其包括被治療的疾病或障礙的癥狀的緩解。在本發(fā)明涉及包括給予一種或多種化合物的共同治療或聯(lián)合治療時，"治療有效量"將表示在一起的藥劑的組合的量，這樣該組合的作用產(chǎn)生需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在共同治療的情況下，如果以該聯(lián)合本身使用，則其各組分的量可以是或者不是治療有效量。業(yè)已發(fā)表了大量研究，其中闡述了多種分子對y-分泌酵活性的作用。例示性研究為Limetal.(2001)Neurobiol.Agmg22,983;Limetal.(2000)JNeurosci.20，5709;Weggenetal.(2001)Nature414,212;Eriksenetal.(2003)JClinInvest.112,440;Yanetal.(2003)JNeurosci.23，7504。如用于本文的，除非另有說明，術(shù)語"分離的形式"將表示該化合物是以這樣的形式存在，即從任何固體混合物中與另一組分、溶劑系統(tǒng)43或生物互不干涉分離。如用于本文的，除非另有說明，術(shù)語"基本上純凈的堿"將表示在爾％:優(yōu)選低于約2;該分離的堿中的雜質(zhì)的摩爾百分?jǐn)?shù)低于約5,更優(yōu)選低于約0.5摩爾％，最優(yōu)選低于約0.1摩爾％。如用于本文的，除非另有說明，術(shù)語"基本上無相應(yīng)的鹽形式"當(dāng)用于描述式(I)化合物時，將表示在該式(I)的分離的堿中相應(yīng)的鹽形式的摩爾百分?jǐn)?shù)，低于約5摩爾％,優(yōu)選低于約2摩爾％,更優(yōu)選低于約0.5摩爾％,最優(yōu)選低于約0.1摩爾％。術(shù)語"藥學(xué)可接受的"表示非毒性材料，其不會干擾該活性組分的生物活性的效能。此制品可以常規(guī)地含有藥學(xué)可接受的濃度的鹽、緩沖劑、防腐劑、配伍載體和4壬選其它治療劑。一般合成描述以下一般性的描述僅是為了說明的目的，并且不以任何方式限制本發(fā)明。其中的A、X、R1、R2、R3、R4、119和111()如式I所定義并且Y是C02H的式I化合物可以通過酯II在標(biāo)準(zhǔn)酸性或4^性水解條件下水解而獲得，該水解條件包括在室溫下在適宜的溶劑混合物例如水、四氫呋喃(THF)和甲醇中與NaOH反應(yīng)數(shù)小時。為了說明的目的，酯II是以X為CHR^顯示的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，酯水解將適用于式I所定義的全部X?！鯩1、1U烷基其中對于Ia和IIa,A是NH;對于Ib和IIb,A是O;只十于Ic和IIc，A是S。在典型的Buckwald或Hartwig條件下，例如在甲苯、二氧雜環(huán)己烷或THF中，在叔丁醇鉀和催化劑如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)或反,反-二苯亞曱基丙酮把(O)的存在下，在高溫下(范圍為80-180°C)，其中的A是NHR門〕、Q/。44的化合物IIa可以通過將化合物Ilia或nib與芳基胺偶合而獲得，或者該反應(yīng)可以用微波反應(yīng)器進行。在室溫下，在二氯曱烷(DCM)中，在堿(例如二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺)、分子篩和Cu(OAc)2存在下，在如D.Evans,et.al.TetrahedronLettters(1980,39(19),2937-2940中所述類似條件下，可以使苯酚IIIc與芳基硼酸偶合而獲得其中的A是O的化合物IIb。另選的，其中的A分別是O和S的化合物lib和lie可以從Ilia或nib與芳基苯酚化合物或硫代苯酚化合物的反應(yīng)偶合而制備。通過在DCM中在三乙胺存在下與甲磺酰酸酐反應(yīng)，然后可以在非質(zhì)子性溶劑中在堿例如二異丙基乙胺存在下將所得曱烷磺酸酯化合物與苯酚化合物或硫酚化合物縮合，化合物lib還可以從IIIc制備。用于聯(lián)芳基醚合成的各種反應(yīng)條件參見RokFrlan和DanijelKikkelj的綜述文章(Synthesis2006,No14,pp2271-2285)。通過在DCM中在三乙胺存在下與曱磺酰酸酐反應(yīng)，然后可以在非質(zhì)子性溶劑中在堿例如二異丙基乙胺存在下將所得甲烷磺酸酯化合物與苯酚化合物或硫酚化合物縮合，化合物lib還可以從nic制備。在DCM中，在胺例如吡，定或者三乙胺存在下，在0。C下，可以/人苯酚fflc與三氟甲^"酸酐的反應(yīng)獲得化合物IIIa?？梢栽诟邷叵?范圍為25至120。C)從苯酚IIIc與濃HC1、或HBr、或HI的反應(yīng)獲得中間體IIIb。另選地，在溫和的條件下，在二氧雜環(huán)己烷中在用PdCl2催化的三乙胺存在下，通過將相應(yīng)的三氟曱石黃酸酯IIIc用pmacobomne處理，得到芳基頻那醇硼酸酯，然后將其用卣化銅(II)在甲醇-水中經(jīng)Nesmejanowetal.(ChemBer.1960,2729)所述操作處理，可以獲得化合物IIIb。在含水THF中在氯胺-存在下，還可以使前述頻那醇硼酸酯與Nal反應(yīng)，得到芳基^典化物，其如J.W.Huffmanet.al.(Synthesis,2005,547)所述。川烷基其中對于IIIa,A是0Tf;對于IIIb,A是C1、Br、或I;對于IIIc，A是0H。45通過化合物IV的脫千基化，通過在醇例如MeOH或EtOH中、在Pd-C存在下氳化，可以制得化合物IIIc。脫芐基化還可以用其它方法完成，例如在DCM中的BBr3、在DMSO中的NaCN/120-200。C或者在DMF中的LiCN120-200。C?；衔颕V可以從化合物V與烷基或烯基面化物的烷基化反應(yīng)來制備。在-78。C下，在THF或另一非質(zhì)子性溶劑中，化合物V用堿例如二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、二(三曱基曱硅烷基)酰胺鈉、或二異丙基酰胺鋰處理，接著加入親電子試劑例如烷基或烯基卣化物，得到烷基化的化合物IV。在,友酸鈉水溶液的Suzuki條件下，在DME中、在Pd(PPh3)4存在下，化合物V可以從化合物VI通過與芳基硼酸進行偶合反應(yīng)而制備。類似地，該三氟甲磺酸酯化合物可以在上文所述條件下轉(zhuǎn)化成硼酸酯，然后可以與芳基溴化物或芳基氯化物偶合，得到化合物V。在0。C下，在DCM中，在l當(dāng)量的吡啶存在下，中間體化合物VI可以從化合物vn與三氟甲石黃酸酐而制備。中間體化合物vn可以從化合物vm的單-去,基化作用而制備。在乙醇或甲醇溶液中，在Pd-C催化劑存在下，在氫氣氛下，在Parr振蕩器中，化合物VIII的選擇性單-去千基化作用可以通過用1.1當(dāng)量的堿例如氫氧化鈉或氳氧化鉀處理來完成。在室溫下，在DMF中，中間體VIII可以容易地從3,5-二羥基苯基乙酸甲酯(商業(yè)可得)與,基溴和碳酸鉀的反應(yīng)來制備。化合物I具有位于羧酸基團的(X位的手性中心，并且可以兩種對映體中的一種存在(或其混合物，其中可以存在或不存在對映體過量)。顯示的是對映體Ia(R對映體)和Ib(S對映體)。純凈的對映體Ia和Ib可以通過使用手性柱手性分離而獲得。通過分級重結(jié)晶形成的手性胺鹽，對映體Ia和Ib還可以通過拆分而分離。在含水有機溶劑例如含水的DMF、DMSO、叔丁基乙基醚或者聚乙二醇辛基苯基醚(tntonX-100)水溶液，47使用脂肪酶例如AmanoAk、Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F-15Amano脂肪酶G(來自BiocatalyticsInc),對映體la和lb還可以從相應(yīng)酯的外消旋物的動力學(xué)拆分獲得?；衔颕的兩種對映體可以從手性合成制備。在含水THF中，在過氧化氫存在下，化合物la和lb可以分別從來自化合物IXa和IXb的手性輔助基團用氪氧化鋰除去而獲得。在典型的Buckwald或Hartwig條件下，例如在曱苯、二氧雜環(huán)己烷或THF中，在叔丁醇鉀和催化劑Pd(OAc)2或Pd(dba)2的存在下，其中的A是NH的化合物IXa和IXb可以通過將化合物Xa和Xb分別與芳基胺偶合而獲得。在DCM和DMAP中，在Pd(OAc)2和分子篩存在下，其中的A是O的化合物IXa和IXb可以從化合物XIa和XIb分別與芳基硼酸的反應(yīng)而獲得。在DCM和DMAP中，在Pd(OAc)2和分子篩存在下，其中的A是O或S的化合物IXa和IXb還可以從Xa和Xb分別與苯酚化合物或馬乾代苯酚化合物的反應(yīng)而獲得。在0。C下，在DCM中，在胺例如吡。定或三乙胺的存在下，化合物Xa和Xb可以/人苯酚4匕合物XIa和XIb與三氟曱磺酸酐的反應(yīng)而獲得。其中A是NH、O或S48在醇溶劑例如MeOH或EtOH中，在Pd-C存在下，化合物XIa和XIb可以分別/人化合物XIIa和XIIb的脫千基化作用而制備?；衔颴IIa和XIIb可以分別從化合物XIIIa和XIIIb與烷基卣化物或烯基卣化物的烷基化作用而制備。在-78。C下，在THF或其它非質(zhì)子性溶劑中，化合物XIIIa和XIIIb用堿例如二(三甲基曱硅烷基)酰胺鋰、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、或二異丙基酰胺鋰處理，接著添加親電子試劑例如烷基卣化物或烯基卣化物，分別得到烷基化的化合物XIIa和XIIb。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>通過與4-,基-噁唑烷-酮的R異構(gòu)體XVa或者4-千基-口惡唑烷-酮的S異構(gòu)體XVb經(jīng)Evans，s操作，化合物XIIIa和XIIIb可以從共同的中間體XIV制備。在THF中，在混合酸酐或酰氯中的石威例如三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，可以使中間體XIV與特戊酰氯、草酰氯或氯甲酸異丙酯反應(yīng)，然后在THF中使其與XVa或XVb的鋰鹽反應(yīng)。在含水醇溶液例如LiOH或NaOH的甲醇水溶液中，中間體化合物XIV可以/人化合物V與;咸的酯水解而獲得。合成操作除非另有說明，所有反應(yīng)都在惰性氣體中進行。用Brukerdpx400得到NMR譜。在Agilent1100上進行LCMS,對于方法A,用ZORBAXSB-C18,4.6x75mm,3.5微米柱。柱流速為lml/min,所用溶劑為水和乙腈(0.P/oTFA),注射體積10ul。波長為254和210nm。方法闡述如下<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>縮寫Ac乙?；鵧雙峰DCM二氯曱烷DME1,2-二曱氧基乙烷DMFN,N-二曱基曱酰胺DMSO二曱亞砜6.e.對映體過量Eq當(dāng)量Et乙基EtOAc乙酸乙酯g克h小時HPLC高壓液相色i普法K2C03碳酸鉀1升LCMS液相色i普-質(zhì)i普法LDA二異丙基酰胺鋰M摩爾濃度m多重峰Me曱基min分鐘mol摩爾麗R核磁共振q四重峰RT保留時間s單峰sat々包和的t三重峰TFA三氟乙酸THF四氬吹喻51實施例實施例(i):制備2-(5-(4-氟苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸制備l-芐基氧基-3,5-二溴苯在室溫下將,醇(9.7mL,94mmol)滴加至NaH(4.0g,60%,混懸于礦物油中，100mmol)在THF(150mL)中的混懸液中，再將該混合物在室溫下攪拌lh,然后加入1，3-二溴-5-氟苯(15.9g,62.5mmo1)。將反應(yīng)在室溫下攪拌12h。小心加入水，再將THF在減壓下蒸發(fā)。將該殘余物用異己烷(x3)萃取，再將合并的有機萃取物用NaOH溶液(lM水溶液)、水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，再在減壓下濃縮。將該殘余物通過快速柱色i普法純化(EtOAc:石油醚)，得到l-千基氧基-3,5-二溴苯(14.7g,65mmol)為無色液體，69%產(chǎn)率。NMR(CDC13)57.45-7.33(m,5H),7.30-7.28(m,1H),7.10-7.08(m,2H),5.02(s,2H)。制備(3-芐基氧基-5-溴-苯基)-乙酸乙酯在室溫下將丙二酸4又丁酯乙酯(10.2mL,53.8mmol)滴加至NaH(2.2g,60%，混懸于礦物油中，53.8mmol)在二氧雜環(huán)己烷(200mL)中的混懸液中在室溫下，再將該混合物此溫度下攪拌lh,然后加入CuBr(7.7g,53.8mmol)和l-千基氧基-3,5-二溴苯(9.2g，26.9mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)5h。小心加入HC1溶液(1M水溶液，100mL),再將該混合物用異己烷(x3)萃取。將合并的有機萃取物用HC1溶液(1M水溶液)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾，再在減壓下濃縮。將該殘余物通過快速柱色譜法純化(EtOAc:石油醚)，以洗脫順序得到回收的1-卡基氧基-3,5-二溴苯(3.2g,9.4mmo1),35%產(chǎn)率;和2-(3-芐基氧基-5-溴-苯基)-丙二酸叔丁酯乙酯(7.2g,含有1.4當(dāng)量丙二酸叔丁酯乙酯'10mmol)為無色液體，37%產(chǎn)率。將2-(3-芐基氧基-5-溴苯基)丙二酸叔丁酯乙酯(7.2g，含有1.4當(dāng)量丙二酸^又丁酯乙酯，10mmol)溶解于水AcOH(50mL)中，再加熱至回流達(dá)12h。將AcOH在減壓下除去。殘余物傾入到Na2C03溶液(飽和水溶液)中，再將該混合物用EtOAc(x3)萃取。將合并的有^^萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，再在減壓下濃縮，得到(3-千基氧基-5-溴-苯基-)乙酸乙酯(6.8g，9.7mmol)為黃色液體，97%產(chǎn)率。丄HNMR(CDC13)S7.44-7.30(m,5H),7.07-7.03(m,2H)，526.87-6.84(m,1H),5.03(s,2H),4.15(q,2H),3.54(s,2H),1.26(t,3H)。制備(5-芐基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸乙酯將(3-芐基氧基-5-溴-苯基)-乙酸乙酯(2.50g,7.2mmol)加至4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.5g，8.0mmol)和K2C03(14.4mmo1,2M水溶液)在DME(25mL)中的溶液中。氮氣鼓泡通過該反應(yīng)混合物達(dá)10分鐘，然后添加四(三苯膦)釔(0)(10。/。wt),再在惰性氣氛下將所得混合物加熱至8(TC達(dá)4小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，再用EtOAc(x3)萃取。將合并的有機萃取物用^L和Na2C03、鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，再在減壓下濃縮。將該殘余物通過快速柱色譜法純化(EtOAc:石油醚)，得到(5-芐基氧基-4，三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸乙酯(2.2g)為無色膠狀物，74%產(chǎn)率。&NMR(CDC13)57.59-7.54(m，2H),7.48-7.30(m,8H)，7.13-7.11(m,2H),6.94-6.91(m,1H),5.12(s,2H)，4.16(q,2H),3.64(s,2H),1.27(t,3H)。制備2-(5-芐基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基V戊酸乙酯在-78。C下將LDA的溶液(4.5mL的1.8M的在THF中的溶液，8mmo1)滴加至(5_千基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸乙酯Gg,7Jmmol)在THF(50mL)中的攪拌的溶液中。在-78。C下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后滴加碘丙烷(0.85mL，8.7mmo1)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。小心加入飽和氯化銨水溶液(10mL),再將殘余物在EtOAc和水之間分配。水層用萃取EtOAc(x3)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(MgS〇4)，過濾，再在減壓下濃縮。將該殘余物通過快速柱色"^普法純4b(EtOAc:石油醚)，得到2-(5-千基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸乙酯(2.2g)為油，66%產(chǎn)率。制備2-(5-(4-氟笨氧基V4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸將2-(5-,基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸乙酯(l.lg，2.4mmo1)溶解于EtOH(lOmL),再與10%Pd/C(116mg)在氫氣氛下攪拌。l處之后，將該混合物通過硅藻土過濾，再在真空下濃縮，得到2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸乙酯(0.85g)為無色油。在室溫下并與空氣相通，將三乙胺(100)iL，0.72mmol)加至2-(5-羥53基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸乙酯(90mg;0.25mmol)、Cu(OAc)2(68mg,0.38mmol)、4-氯苯基硼酸(70mg，0.57mmol)、4人分子篩(25mg，粉末化的)和DCM(2mL)的攪拌的混合物中。24h之后，將反應(yīng)混合物加樣到硅膠上并純化(0-10%乙酸乙酯/汽油)，得到2-(5-(4-氟苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸乙酯(67mg)為無色油。將該酯溶解于THF(1.2mL)，再用1M的KOH在6:1MeOH/水中的溶液(0.3mL,2當(dāng)量)處理。65h以后，將該混合物用水(5mL)^希釋，然后用1MHC1(水溶液)酸化。將該混合物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取，然后將合并的有機層用鹽水洗滌；干燥(MgS04),再在真空下濃縮，得到2-(5-(4-氟苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸(57mg,90%)為淡黃色膠狀物。LCMS方法A-3.65mm。實施例(ii)2-(5-(苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸以實施例1類似方式使用苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸制備2-(5-(苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸。LCMS方法A-3.69mm。實施例12-[5-(3，5-二氟-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)(3,5-雙-,基氧基-苯基)-乙酸曱酉:54將(3,5-二羥基-苯基)畫乙酸曱酯(來自Aldnch，70g，0.385mol).千基溴(137mL,1.16mol)、碳酸鉀(160g,1.16mol)和DMF(1.5L)的混合物在在N2和室溫下機械攪拌過夜。將所得反應(yīng)混合物在攪拌下傾入到1.5L的冰-水混合物中。通過過濾獲得沉淀物，再用庚烷洗滌，接著除去千基溴，得到標(biāo)題化合物(123.7g)為棕色固體，將其風(fēng)干以用于下一反應(yīng)。丄H-NMR(CDC13):53.60(s,2H),3.71(s,3H),5.05(s,4H),6.60(s,3H)，7.35-7.50(m,10H);計算值C23H2204(M+H)363.15,實測值363。b)3-芐基氧基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯將50克(1.38mol)的3，5-雙-芐基氧基-苯基)-乙酸甲酯和NaOH(6.6g，1.65mol)在1L的EtOH中的溶液在10%的Pd-C存在下在Parr振蕩器中氳化，直到消耗l當(dāng)量的氫。將該混合物用濃HC1酸化，然后除去催化劑和溶劑，得到油殘余物。將粗產(chǎn)物通過ISCO硅膠柱色語法(ISCO)使用EtOAC-庚烷作為洗脫液(梯度為從10%至75%的EtOAc)純化，得到25克(65%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(lb)。!H-NMR(CDC13):51.15-1.20(t，3H),3.4-(s,2H),4.05-4.1(q,2H),4.9(s,2H),5.5(s,1H)，6.4(s,2H),6.5(s，1H),7.207.35(m,5H);計算值C17H1804(M+H)287.3,實測值287。c)(3-芐基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯向3-(芐基氧基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯(74.4g，0.26mol)在二氯甲烷(700mL)中的溶液中加入吡啶(62.5mL，0.78mol)。將該混合物冷卻至0。C。向此冷卻溶液中歷經(jīng)1.Sh加入三氟曱磺酸酐(6i6mL，0J9mo1)，55維持內(nèi)部溫度低于5。C,并在0。C下攪拌另外的0.5h。將該反應(yīng)混合物傾入到lNHCl(420mL)和濕水(105g)的混合物中，再攪拌0.5h。水層用二氯曱烷(2x100mL)萃取。將合并的級分用水(2x100mL)、飽和NaHC〇3水溶液(2x100mL)、和鹽水(2x100mL)洗滌。將該有機物干燥(MgS04)，再在真空下濃縮，得到微紅色液體(108g),其未經(jīng)進一步純化即進行下一步驟。計算值C18H17F306S(M+H)419.07,實測值419.1。d)(5-芐基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸乙酯在吹掃N2和室溫下，將(3-千基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯(108g，0.26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g,0.29mol)、1,2-二曱氧基乙烷(l.lL)和Na2C03水溶液(2M,129mL,0.26mol)的混合物機械攪拌10mm。向此系統(tǒng)中加入Pd(Ph3)4(480mg,0.42mmo1),再加熱至回流(95。C)達(dá)2.5h。將該紅棕色混合物用EtOAc(0.5L)稀釋，再用飽和NaHC03水溶液(3x200mL)和鹽水(2x200mL)洗滌。將有才幾級分干燥(Na2S04),再在真空下濃縮。將該粗制混合物通過ISCO柱色i普法純化，獲得(5-芐基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸乙酯(107g,100%)。'H-NMR(CDC13):S1.26(t,3H),3.66(s，2H),4.17(q，2H)，5.12(s,2H)，6.99(s,1H),7.12(s,2H),7.34-7.49(m,5H),7.67(s，4H);計算值C24H21F303(M+H)415.14，實測值415.2。e)2-(5-芐基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊-4-烯酸乙酯56在-78。C下向化合物Id(4.9g,11.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加Li[N(SiMe3)2](1N，在THF中，14.2mL,14.2mmol)。在-78。C下將反應(yīng)混合物攪拌lh,然后滴加3-溴-2-甲基-丙烯(1.25mL,12.4mmol)。將該溶液緩緩溫?zé)嶂?35。C,再在-35。C下攪拌0.5h。將反應(yīng)用NH4C1飽和溶液猝滅，再用EtOAc萃取。將有機萃取物干燥(Na2S04),濃縮，再通過柱色語法純化，得到化合物le(5.1g，92%)為澄清油；1HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm1.19-1.29(m,3H),1.74(s,3H),2.47(m,1H),2.85(m,1H),3.83(m,1H),4.11(m,2H),4.72(s,1H)，4.77(s,1H),5.12(s,2H)，7.03(s，1H),7.10(s,1H),7.15(s,1H),7.35-7.48(m,5H),7.67(s,4H);計算值C28H27F303(M+H)469.19,實測值469。f)2-(5-鞋基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸乙酯將化合物le(5.1g,10.9mmo1)、10%Pd/C(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物在H2(40psi)下在par-振蕩器中氫化20h。將所得反應(yīng)混合物通過珪藻土過濾，濃縮濾液，得到化合物If(4.2g,100%)為澄清油；1HNMR(300MHz,氯仿-D)5ppm0.92(d,J=6.6Hz,6H),1.25(m,3H),1.49-1.61(m,1H),1.65-1.70(m,1H),1.95-2.05(m,1H)，3.67(t,J=7.7Hz571h)，4.10-4.29(m，2h),6.91(s,1h),6.97(t,j=2.0Hz,1h),7.08(s,1h)7.65(s,4H);計算值C21H23F303(M+H)381.16,實測值381。g)4_曱基_2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸乙酯向化合物If(2.8g,7.36mmol)和N-苯基-雙-(三氟甲磺酰亞胺)(3.16g,8.83mmol)在THF(30mL)中的溶液中在N2下加入Et3N(2.05mL,14.7mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流過4支。冷卻至室溫之后，將溶液濃縮，再通過柱色譜法純化，得到化合物lg(3.7g,98%)為無色粘稠油；1HNMR(400MHz，氯仿-D)Sppm0.94(dd，J=6.60，1.47Hz,6H),1.22-1.28(m,3H),1.46-1.52(m,1H),1.69(ddd,J=13.82，7.09,6.97Hz,1H),1.98-2.06(m,1H),3.75(t,J=7.83Hz,1H),4.10-4.21(m,2H),7.31(s,1H)，7.38(s,1H),7.57(s,1H),7.65-7.75(m,4H);計算值C22H22F605S(M+H)513.11,實測值513。h)2-[5-(3，5-二氟-笨基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)笨基-3-基]-4-甲基-戊酸將化合物lg(50mg,0.098mmol)、3,5-二氟陽苯胺(20mg,0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg,0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)隱1，1，-二萘基(35mg,0.088mmol)和叔丁醇馀(NaOt隱Bu)(11.3mg,0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在85。C下加熱17h。冷卻至室溫之后，將該溶液在EtOAc和H20之間分配。將有機層干燥(Na2S04),濃縮，再通過柱色譜法純化，得到乙基酯中間體。將上述中間體和NaOH(2N,在H20中，0.147mL,0.294mmol)在THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物攪拌18h,濃縮。加入CH2Cl2和水，再將該混合物用1NHC1酸化。分離有機相，水相用CH2Cl2萃取。58將合并的有機層干燥，濃縮，再通過柱色譜法純化，得到38mg(84。/。，2步)的標(biāo)題化合物為白色固體；1HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm0.91-1.00(m,6H)，1.51-1.62(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.99(dd,J=7.835.87Hz,1H),3.71(t，J=7.70Hz,1H),6.01(brs,1H),6.30-6.40(m,1H),6.50-6.60(m,2H)，7.13(d,J=1.71Hz，1H),7.18-7.29(m,2H),7.62-7.72(m,4H);計算值C25H22F5N02(M+H)464.16,實測值464。實施例22-[5-(2,4-二氟-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從2,4-二氟-苯胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz，氯仿-D)Sppm0.88-0.99(m,6H),1.56(dt,J=13.39,6.63Hz,1H),1.72(ddd,J=13.69,7.21,6.97Hz,1H),1.94-2.06(m,1H),3.69(t,J=7.70Hz,1H),5.70(brs,1H),6.78-6.85(m,1H),6.90(ddd,J=10.94,8.38,2.93Hz,1H),7.00(s,1H),7.04-7.14(m,2H),7.24-7.33(m,1H),7.64(q,J=8.31Hz,4H);i十算4直C25H22F502(M+H)464.16,實測值464。2-[5-(3,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸實施例359該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從3,4-雙-三氟甲基-苯胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz,氯仿-D)Sppm0.88-1.00(m,6H),1.56(ddd,J=13.33,6.85,6.72Hz,1H),1.71-1.81(m,1H),1.95-2.06(m,1H),3.70-3.79(m,1H),6.14(s,1H),7.21(s,2H),7.25(d,J=4.89Hz,1H),7.36(s,1H),7.43(s,2H),7.62-7.72(m,4H);計算值C27H22F9N02(M+H)564.15,實測值564。實施例42-[5-(4-異丙基-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-異丙基-苯胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz,氯仿陽D)Sppm0.87-0.98(m,6H)，1.20-1.31(m,6H),1.52-1.63(m，1H),1.72(ddd,J=13.69,7.21,6.97Hz，1H),1.94-2.05(m,1H)，2.88(dt，J=13.69,6.85Hz,1H),3.67(t,J=7.70Hz，1H),6.99-7.10(m,4H),7.11-7.20(m，3H),7.59-7.69(m，4H);計算值C28H30F3NO2(M+H)470.22,實測值470。實施例5602_[5_(4_氯_苯基氨基)_4'_三氟曱基_聯(lián)苯基_3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-氯-苯胺和lg制備的；1HNMR(400MHz,氯仿畫D)5ppm0.89-0.98(m,6H),1.56(ddd，J=13.336.85,6.72Hz,1H),1.72(ddd,J=13.69,7.21,6.97Hz,1H),1.94-2.06(m,1H),3.68(t,J=7.70Hz,1H),6.98-7.06(m,3H),7.09(s,1H),7.14(s,1H),7.20-7.31(m,2H),7.64(q,J=8.56Hz,4H);計算值C25H23C1F3N02(M+H)462.14,實測值462。該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-氟-苯胺和lg制備的；IHNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm0.93(dd,J=6.60,1.22Hz,6H),1.51-1.62(m,1H),1.71(ddd,J=13.82,7.09,6.97Hz,1H),1.97(ddd,J=13.57,7.70，7.58Hz,1H),3.67(t,J=7.70Hz,1H),6.95-6.97(m,1H),6.99-7.09(m，6H),7.63(q,J=8.56Hz,4H);計算值C25H23F4N02(M+H)446.17,實測{直446。實施例62-[5-(4-氟-苯基基)_4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸買施例72-[5-(3,5-二氯-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下乂人3,5-二氯-苯胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz,氯仿畫D)5ppm0.90-1.00(m,6H)，1.55(ddd,J=13.33,6.85,6.72Hz，1H),1.71-1.81(m,1H),1.93-2.05(m,1H),3.71(t，J=7.70Hz,1H),5.90(brs,1H),6.87-6.96(m,3H),7.13(d,J=1.47Hz,1H)，7.19(d，J=1.71Hz,2H),7.62-7.73(m，4H);計算值C25H22C12F3N02(M+H)496.10,實測值496。實施例82-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從2,5-雙-三氟甲基-苯胺和化合物lg制備的；計算值C27H22F9N02(M十H)564.15,實測值564。實施例9622-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-氟-2-三氟曱基-苯胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz,氯仿-D)Sppm0.90-1.00(m,6H),1.57(dt,J=13.27,6.69Hz,1H),1.71(ddd,J=13.69,7.21，6.97Hz，1H)，1.95-2.06(m,1H),3.69(t,J=7.83Hz，1H),5.94(s,1H),7.02(d，J=1.71Hz,1H),7.10-7.19(m,3H),7.33(dd,J=8.68,3.06Hz,1H),7.36(dd,J=9.05,4.89Hz,1H),7.65(q,J=8.40Hz,4H);計算值C26H22F7N02(M+H)514.15,實測值514。實施例104-曱基-2-[4'-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從3-三氟甲基-苯胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppmO.卯-l.OO(m,6H),1.57(dt,》13.39,6.63Hz,1H),1.70-1.79(m,1H),1.94-2.05(m，1H)，3.71(t,J=7.83Hz,1H),7.12-7.23(m，5H),7.30-7.40(m,2H),7.66(q,J=8.40Hz,4H);計算值C26H23F6N02(M+H)496.16,實測值496。實施例114—曱基_2_[4'_三氟甲基_5-(4-三氟曱基-苯基氨基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-三氟甲基-苯胺和化合物lg制備的;1HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm0.95(d，J=6.36Hz,6H)1.57(dt,J=13.27,6.69Hz，1H),1.74(ddd,J=13.69，7.21,6.97Hz,1H),1.96-2.05(m,1H),3.66-3.76(m，1H)，7.07-7.12(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.25-7.29(m,1H)7.50(d,J=8.56Hz，2H)7.62-7.72(m,4H);計算值C26H23F6N02(M+H)496.16,實測值496。實施例122_[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-氯-3-三氟甲基-笨胺和化合物lg制備的；1HNMR(400MHz，MeOD)Sppm0.88-0.98(m,6H),1.55(ddd，J=13.33,6.85,6.72Hz,1H),1.67-1.75(m，1H)，1.92-2.01(m,1H)，3.71(t,J=7.70Hz,1H),7.19(d,J=1.71Hz,1H)，7.21(s,1H),647.26-7.34(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.71-7.80(m,4H);計算值C26H22C1F6N02(M+H)530.12,實測值530。實施例132_[5_(4-氰基-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例1所述條件下從4-氰基-苯胺和化合物lg制備的；計算值C26H23F3N202(M+H)453.17,實測值453。實施例142-[5-(4-氰基-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-2,4-二曱基-戊酸將化合物lg(50mg,0.098mmo1)、4-氰基-苯胺(20mg,0.169mmo1)、Pd(OAc)2(6.6mg,0.029mmo1)、夕卜消旋-2陽(二-叔丁基膦)-l，l，-二萘基(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg,0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在140。C下經(jīng)樣i波(300w)達(dá)lOmm。冷卻至室溫之后，將該溶液在EtOAc和H20之間分配。將有機層干燥(Na2S04),濃縮，再通過柱色譜法純化，得到乙基酯中間體。向以上中間體在THF(lmL)中的混合物中加入KOt-Bu(1M,在THF中，0.098mL,0.098mmol)。攪拌30mm之后，力口入Mel(42mg,0.295mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h,濃縮，再通過制備型TLC純化，得到甲基化的酯中間體。該標(biāo)題化合物是在實施例1所述相同皂化條件下從上述中間體制備的；HNMR(400MHz,MeOD)5ppm0.89(d,J-6.85Hz,3H),1.00(d,J=6.60Hz,3H),1.73(m,1H),2.23(d,J-5.87Hz,1H)，2.28-2.33(m,1H):3.45(s,3H),6.89-6.92(m,2H),7.44(t,J=1.71Hz,1H),7.50-7.55(m,3H),7.71(t,J=1.59Hz，1H),7.77-7.85(m,4H);計算值C27H25F3N202(M+H)467.19,實測4直467。實施例152-[5-(3-異丙基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸將在無水DMF(20mL)中的(3，S-二羥基-苯基)-乙酸曱酯(Sg,a)(3,5-雙-節(jié)基氧基-苯基)-乙酸甲酉;i旨6627.4mmol)用K2C03(n.4g,82.5mmol)和千基溴(6.5mL,55mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將水加至反應(yīng)混合物中，再將水層用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再濃縮，得到標(biāo)題化合物為棕色固體(9.82g,99%)。b)2-(3，5-雙-節(jié)基氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯在-78。C和氮氣氛下，將2M的LDA在THF-庚烷-乙基苯中的溶液(21.5mL,43.0mmol)歷經(jīng)12mm滴加至(3,5-雙-千氧基苯基)乙酸甲酯(13.0g,35.9mmol)在THF(80mL)中的攪拌的溶液中。使溫度維持低于-70。C達(dá)另外的50mm,然后以一卞分加入3-溴-2-曱基丙;t克(4.0mL,39.7mmo1)，再將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?°C。2h之后，將該混合物在真空下濃縮，用飽和NH4C1水溶液(100mL)稀釋，再用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgS04),在真空下濃縮，再通過快速色譜法純化(;圭膠，0-10%EtOAc/石油醚)，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色油(14.1g,94%)。H-NMR(400MHz,CD3C1):S7.42-7.25(m,IOH)，6.58(s,2H),6.52(s，1H),5.02(s,4H),4.74(s,1H),4.66(s,1H),3.74(t，1H),3.64(s,3H)，2.79(dd,1H)，2.38(dd,1H),1.70(s,3H。c)2-(3-芐基氧基-5-羥基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯67在室溫下將10%Pd/C(Aldrich批號205699,0.55g)加至2-(3,5-雙-千氧基苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸曱酯(14.1g,33.8mmol)和NaOH(1.50g,37.5mmol)在MeOH(180mL)中的攪拌的溶液中。在H2(1atm)下連續(xù)攪拌1h。然后將該混合物通過硅藻土過濾，在真空下濃縮，混懸于水(1OOmL)中，再用1MHCl調(diào)節(jié)至pH2。將該混合物用EtOAc(2x180mL)萃??；將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),在真空下濃縮，再通過快速色譜法純化(硅膠，0-30%EtOAc/石油醚)，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色油(7.40g,67%)。^-NMR(400MHz，CDCl3):57.41-7.25(m,5H),6.54(s，1H),6.43(s,1H),6.38(s,1H)，5.01(s,3H),4.74(s，1H),4.67(s,1H),3.70(t,1H)，3.65(s,3H),2.78(dd,1H),2.38(dd,1H),1.71(s,3H);RT=3.14mm.質(zhì)i普(ESI,m/z)325(M-l)d)2-(3-芐基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸曱酯在0。C下將三氟甲磺酸酐(3.3mL，10.1mmol)滴加至2-(3-千基氧基-5-羥基苯基)-4-曱基-戊-4-烯酸曱酯(4.5g,13.8mmol)和吡啶(3.0mL,38.7mmol)在DCM(80mL)中的攪拌的溶液中，然后溫?zé)嶂潦覝亍h以后，將該混合物用1MHC1(50mL)洗滌，干燥(MgS04),再在真空下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物為橙色油(6.10g,96%)。丄H-NMR(400MHz,CDC13):S7.42-7.30(m,5H),6.97(s,1H),6.85(s,1H),6.78(s,1H),5.05(s,3H),4.75(s,1H),4.64(s,1H)，3.77(t,1H),3.66(s,3H),2.77(dd,1H),2.40(dd，1H),1.69(s，3H)。e)2-(5-芐基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯將2-(3-芐基氧基-5-三氟曱磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(4.3g,9.4mmo1)、4-三氟甲基苯基硼酸(2.6g,13.7mmo1)、K2C03溶液(2M,9.4mL)和DME(50mL)的混合物用N2吹掃3次，然后加入Pd(PPh3)4(400mg,0.3mmol)。將該混合物在95°C下加熱5h(接著HPLC)。反應(yīng)用EtOAc(200mL)稀釋，然后依次用NaHC03溶液和鹽水洗滌。將有機層干燥(Mg2S04)，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物為油。將該殘余物以粗品用于下一步驟。f)2-(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酯在室溫下將10%Pd/C(Aldnch批號冗5699,0.30g)加至2-。-千基氧基_4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊-4-烯酸曱酯(2.71g,5.96mmol)在MeOH(乃mL)中的攪拌的溶液中。在H2(1atm)下連續(xù)攪拌2天。然后69將該混合物通過硅藻土過濾，在真空下濃縮，得到該化合物(1.83g,84%)為黃色油。^-NMR(400MHz，CD3C1):57.70-7.60(m,4H),7.08(t,1H),7.00-6.95(m,1H),6.90-6.87(m,1H),5.56(br.s,1H),3.73-3.65min(m,4H),2.04-1.92(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.56-1.42(m,1H),0.92(d,6H.質(zhì)譜(ESI,m/z):365(M-H);g)2-[5-(3-異丙基-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯將2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酉旨(50mg,0.14mmo1)、3-異丙基苯基硼酸(45mg,0.27mmo1)、乙酸酮(26mg，0.14mmo1)、三乙胺(57pL,0.4mmol)和粉末化的4A分子篩在DCM(lmL)中的混合物在在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過快速色譜法(EtOAc:石油醚)純化，得到標(biāo)題化合物(32mg，48%)。h)2-[5-(3-異丙基-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸將2-[5-(3-異丙基-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基—3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(33mg,0.07mmol)、THF(0.6mL)、10%的LiOH水溶液(0.2mL)和MeOH(0.6mL)的混合物在3(TC下攪拌3h。將該溶液濃縮，再將殘余物用H20(lmL)稀釋，然后用HC1濃酸化。將該水溶液用DCM(3xlmL)萃取，再將有機層通過PTFE濾器過濾。將該溶液在真空下濃縮，得到固體殘余物。將該固體使用反相制備型HPLC(MeCN，&0)純化，得到標(biāo)題化合物(21.6mg，67%)。^-NMR(CD3C1;400MHz):57.64(dd,4H),7.29-7.23(m,2H),7.11(br.s,701H),7.05(br.s),7.00(dd,1H),6.96-6.93(m，1H),6.84(d,1H),3.80-3.65(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.80-1.65(m，1H),1.60-1.45(m，1H),1.23(d,6H),0.92(d,6H)。實施例A2一(4'-氯-5-羥基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯在實施例15步驟(e-f)所述條件下并在步驟(e)中使用4-氯-5-三氟甲基苯基硼酸，該標(biāo)題化合物是以70%產(chǎn)率從2-(3-千基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-曱基-戊-4-烯酸曱酉旨(制備于實施例15步驟(d))制備的。H-NMR(400MHz,CDC13):S7.84(s,1H),7.65(d,1H),7.55(d,1H),7.04(s,1H),6.92(m,1H),6.86(m,1H),4.98(brs,1H),3.68(m,4H),1.97(m,1H),1.68(m,1H),1.49(m,1H)，0.92(d,6H);.質(zhì)謙(m/z,ESI)399(M-H)實施例B2_(3'_氟_5-羥基-5'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酯在實施例15步驟(e-f)所述條件下并在步驟步驟(e)中使用3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸，該標(biāo)題化合物是以73%產(chǎn)率從2-(3-芐基氧基-5-三氟曱磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸曱酉旨(制備于實施例15步驟(d))制備的。丄H畫畫R(400MHz,CDC13):57.59(s,1H),7.44(dm,lH,J=9.3Hz),7.30(dm,1H，J=8.3Hz),7.06(m,IH),6.94(m,IH)，6.89(m,IH)，4.97(s,IH),3.68(m,IH),3.68(s,3H),1.99(m,IH),1.70(m,IH),1.49(m,IH),0.92(d,6H,J=6.6Hz)。實施例C2-(5-羥基-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酯在實施例15步驟(e-f)所述條件下并在步驟步驟(e)中使用3,5-雙-三氟曱基苯基硼酸，該標(biāo)題化合物是以38%產(chǎn)率從2-(3-節(jié)基氧基-5-三氟曱磺酰氧基-苯基)-4-曱基-戊-4-烯酸曱酯(制備于實施例15步驟(d))制備的。工H-NMR(400MHz,CD3C1):57.96(s,2H),7.85(s,1H),7.07(t，1H),6.97(t,lH),6.93(t，1H)，3.71(t,1H),3.70(s,3H)，2.04-1.97(m,1H)，1.74-1.67(m,1H),1.55-1.48(m,1H),0.93(d,6H);.質(zhì)語(ESI,m/z):433(M-H);實施例164-甲基—2-[4'-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸72a)4-曱基-2-[4'-三氟曱基巧-(4-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基_3-基]-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以43%產(chǎn)率從2-(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸制備的。b)4-甲基-2-[4'-三氟甲基；(4-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以15%產(chǎn)率從4-甲基-2-[4'-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸曱酯制備的。iH畫麗R(400MHz,CD3C1):57.75-7.55(m,6H),7.37(s,1H),7.16(s,1H),7.14-7.06(m,3H),3.85-3.65(m，1H),2.10-1.90(m,1H),1.80-1.65(m，1H),1.62-1.45(m,1H),0.93(d,6H)。73買施例174-甲基-2-[4'-三氟曱基-5-(3,4,5-三氟-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸a)4-甲基-2-[4'-三氟甲基-5-(3,4,5-三氟-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸甲酉旨該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以30%產(chǎn)率從2_(5_羥基_4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酯和3,4，5-三氯苯基硼酸制備的。b)4-曱基-2-[4'-三氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以60%產(chǎn)率從4-曱基_2_[4'-三氟甲基-5-(3,4,5-三氟-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸曱酯制備的。H-NMR(400MHz,CD3C1):57.66(dd,4H),7.37(s,1H),7.13(s,1H),7.06(m,3H),6.61(m,2H),3.77(t,1H),2.0(m,1H),1.72(m,1H)，1.54(m,741H),0.93(d,6H)。實施例182_[5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸a)2-[5-(4-氟-3-甲氧基-笨氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以30%產(chǎn)率從2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和4-氟-3-甲氧基苯基硼酸制備的。b)4-甲基-2-[4'-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以60%產(chǎn)率從2_[5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯制備的。丄H-NMR(400MHz,CD3C1):57.64(dd,4H),7.27(s，1H),7.07(s,1H),7.04(m,3H),7.02(m,1H),6.72(dd,1H),6.55,(m,1H),3.84(s,3H),3.72(t,1H),2.0(m,1H),1.72(m,1H),1.54(m,1H),0.93(d,6H)。實施例192-[5-(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸a)2-[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以25%產(chǎn)率從2-(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酯和4-甲氧基-3-三氟甲基苯基硼酸制備的。76b)2_[5_(4-曱氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以60%產(chǎn)率從2_[5_(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯制備的。丄H-NMR(400MHz，CD3C1):S7.66(dd,4H),7.31(s,1H),7.27(s，1H),7.20(m,3H),7.04(m,1H),7.02(dd,1H),7.00(m,1H),3.92(s，3H),3.73(t,1H),2.0(m,1H),1.72(m,1H),1.54(m,1H),0.93(d,6H)。實施例2024_曱基_2_[4'_三氟曱基_5-(3-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸a)4_曱基_2_[4'_三氟甲基—5_(3_三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基—3-基]-戊酸甲酯77該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以25%產(chǎn)率從2_(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯和3-三氟曱基苯基硼酸制備的。b)4-曱基-2-[4'-三氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以60%產(chǎn)率從4-曱基一2_[4'-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸制備的。!H-NMR(400MHz,CD3C1):57.61(d,2H),7.56(d,2H),7.27(m,1H),7.23(m,1H),7.04(d,1H),6.77(m,2H),6.69(m,1H),3.62(t,1H),1.87(m,1H),1.65(m,1H),1.44(m，1H)，0.83(dd,6H)。實施例214-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸a)4-甲基-2-[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟曱基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸曱酯78該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以50%產(chǎn)率從2-(5_羥基_4'-氯-3，-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酉旨(制備于實施例A)和3-氟-5-三氟曱基苯基硼酸制備的。b)4-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以90%產(chǎn)率從4-甲基_2_[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸曱酯制備的。工H畫雇R(400MHz,CDC13):57.79(d,IH),7.55(d,1H),7.50(d,1H),7.28(d,1H),7.05(m,4H),6.82(d,IH),3.59(t,1H),1.84(m,IH),1.64(m,IH),1.41(m,IH),0.83(d,6H)。實施例224_曱基_2_[4'-氯-3'-三氟甲基-5-(3-三氟曱基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸a)4_曱基_2_[4，_氯_3'-三氟曱基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸曱酉;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以71%產(chǎn)率從2-(5_羥基_4'-氯-3，-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酉旨(制備于實施例A)和3-三氟甲基苯基硼酸制備的。b)4-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3-三氟曱基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以100%產(chǎn)率乂人4-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟曱基-5-(3-三氟曱基苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸曱酯制備的。工H-NMR(400MHz,CDC13):57.77(d,1H),7.54(dd,1H),7.47(d,m),7.40(t,1H),7.32(d,1H),7.23(m,1H),7.19(m，1H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),3.56(t,1H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.39(m,1H)，0.81(d6H)。實施例234-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3,5-二氟苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸a)4-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3,5-二氟苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸甲酯80該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以49%產(chǎn)率從2-(5-羥基-4'-氯-3，-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酉旨(制備于實施例A)和3,5-二氟苯基硼酸制備的。b)4-曱基-2-[4，-氯-3'-三氟曱基-5-(3,5-二氟苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以100%產(chǎn)率從4-甲基_2_[4，-氯-3'-三氟甲基-5-(3,5-二氟苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸甲酯制備的。H-麗R(400MHz,CDC13):57.78(d,1H),7.54(dd,IH),7.49(d,IH),7.25(t，IH),7.03(s,2H),7.46(m,3H),3.55(t,IH),1.81(m,IH),1.62(m,IH),1.39(m,IH),0.81(d,6Hz)。實施例244-甲基-2-(5-苯氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸a)4_曱基_2_(5_苯氧基_4'-三氟乙基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸甲酉;81該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以21%產(chǎn)率從2-(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯(制備于實施例15步驟(f))和苯硼酸制備的。b)4-甲基-2-(5-苯氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以83%產(chǎn)率從4-甲基_2_(5-苯氧基-4'-三氟乙基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸甲酯制備的。!H-NMR(400MHz,CDC13):S7.64(d,2H,8.6Hz),7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.34(dd,2H,J=7.6,0.76Hz),7.27(s,1H),7.12(t,1H,J=7.3Hz),7.05(m,4H),3.68(t，1H,J=7.7Hz),1.95(m,1H),1.70(m,1H),1.50(m,1H),0.90(dd,6H，J=6.6,2.5Hz)。實施例252_[5_(4_氟—苯氧基)—4'_三氟曱基_聯(lián)苯基_3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[5-(4-氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯82該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以43%產(chǎn)率從2_(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制備于實施例15步驟(f))和4-氟苯硼酸制備的。b)2-[5-(4-氟-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以100%產(chǎn)率乂人2-[5_(4-氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。工H隱NMR(400MHz,CDC13):57.61(d,2H,J=8.3Hz),7.55(d,2H,J=8.3Hz)7.24(s,1H),6.98(m,6H),3.62(m,1H),1.88(m,1H),1.65(m,1H),1.54(m,1H),0.85(dd，6H,J=6.3,3.3Hz)。實施例262_[5-(3-氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸a)2-[5-(3-氟-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以26%產(chǎn)率從832-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酉旨(制備于實施例15步驟(f))和3-氟苯硼酸制備的。b)2-[5-(3-氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以100%產(chǎn)率/人2-[5-(3-氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯制備的。^-NMR(400MHz,CDC13):57.61(d,2H,J=8.3Hz),7.57(d,2H,J=8.3Hz),7.27(m,1H),7.24(m,1H),7.06(s，1H)，7.04(s,1H),6.78(m，1H),6.68(dt,1H,J=10.1,2.3Hz),3.62(br.S，1H),1.87(m,1H),1.65(m,1H),1.44(m,1H),0.84(dd,6H,J-6.4,3.4Hz)。實施例272-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以15%產(chǎn)率從842-(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯(制備于實施例15步驟(f))和3,5-二氟苯硼酸制備的。b)2-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以100%產(chǎn)率從2-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。丄H畫NMR(400MHz，CDC13):57.66(d,2H,J=8.3Hz),7.61(d,2H,J=8.3Hz)7.35(m，1H),7.13(dd,1H,J=2.3,0.51Hz),7.07(m,1H)，6.50(m,3H),3.69(t,1H,J=7.8Hz),1.94(m,1H),1.69(m,1H),1.49(m,1H),0.89(dd，6H,J=6.6,2.5Hz)。實施例282_[5_(4-甲氧基-笨氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)笨基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以17%產(chǎn)率從2-(5-羥基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酉旨(制備于實施例15步驟(f))和4-曱氧基苯硼酸制備的。b)2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基_3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以100%產(chǎn)率從2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。丄H畫NMR(400MHz,CDC13):S7.64(d,2H,J=8.3Hz),7.59(d,2H,J=8.1Hz)，7.22(s,1H),7.01(m,4H),6.89(d,2H,J=9.1Hz),3.80(s，3H),3.68(br.S,1H),1.96(m,1H),1.70(m,1H),1.52(m，1H),0.91(dd,6H，J=6.6,2.0Hz)。實施例292-[5-(4-氯-笨氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯86該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以35%產(chǎn)率從2-(5_羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酉旨(制備于實施例15步驟(f))和4-氯苯硼酸制備的。b)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以83%產(chǎn)率從2_[5_(4-氯-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)笨基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯制備的。iH-NMR(400MHz,CDC13):S7.62(d,2H,J=8.3Hz)，7.57(d,2H,J=8.1Hz),7.27(m,3H),7.02(d,2H,JN1.5Hz),6.93(d,2H，J=8.8Hz),3.62(t,1H,J=7.7Hz),1.88(m,1H),1.66(m,1H),1.45(m,1H)，0.86(dd,6H,J=6.6,4.0Hz)。實施例302-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸87a)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以10%產(chǎn)率從2_(5_羥基_4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯(制備于實施例15步驟(f))和3-氟,5-三氟曱基苯硼酸制備的。b)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以44%產(chǎn)率從2-[5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯制備的。iH-NMR(400MHz，CDC13):57.68(d,2H，J=8.3Hz),7.63(d,2H,J=8.1Hz),7.37(m,1H),7.16(m,1H),7.08(m,1H),7.06(m，2H),6.87(dt,2H，J=9.6,2.3Hz),3.71(t,1H,J=7.8Hz),1.95(m,1H),1.71(m,1H)，1.50(m,1H),0.90(dd,6H,J=6.6,2.3Hz)。實施例312-[3'-氟-5'-三氟甲基—5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸88a)2-[3'-氟-5'-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以34%產(chǎn)率從2_(3'-氟-5-羥基-5'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酉旨(制備于實施例B)和3-三氟曱基苯硼酸制備的。b)4-甲基-2-[4'-三氟曱基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以99%產(chǎn)率/人2-[3'-氟-5'-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯制備的。'H-NMR(400MHz,CDC13):57.57(m，1H),7.47(t，1H,J=8.0Hz)，7.37-7.43(m,2H),7.32(m,2H),7.27(m,1H),7.20(dd,1H,J=8.1,2.0Hz),7.14(t,1H,J=2.3,1.77Hz),7.10(t,1H，J=2.0，1.77Hz),3.74(t,1H:J=7.8Hz)，2.00(m,1H),1.73(m，1H),1.54,(m,1H),0.93(dd,6H,J=6.6,1.8Hz)。實施例322_[3'-氟-5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[3'-氟-5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-5'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以73%產(chǎn)率從2-(3'-氟-5_羥基_5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酉旨(制備于實施例B)和3-氟-5-三氟曱基苯硼酸制備的。b)2-[3'-氟-5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以26%產(chǎn)率從2-[3'-氟-5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-5'-三氟曱基—聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊90酸甲酯制備的。!H-NMR(400MHz,CDC13):S7.58(br.s,IH),7.43(br.d,IH,J=9.6Hz):7.35(m，2H),7.16(br.s,IH),7.12,(br.s,IH),7.06，(m,2H),6.88(d,IHJ=9.4Hz),3.83(br.s,IH),2.00(br.s，IH),1.78(br.s,IH)，1.52(br.s,IH)0.92(br.s,6H)。實施例332-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3'-氟-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸a)2-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-3'-氟-5'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以83%產(chǎn)率從2-(3'-氟-5-羥基-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制備于實施例B)和3,5-二氟苯硼酸制備的。b)4-甲基-2-[4'-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸91該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以40%產(chǎn)率/人2-[5-(3>二氟-苯氧基)-3'-氟-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。H-NMR(400MHz,CDC13):S7.57(br.s,1H),7.42(d,1H，J=9.1Hz),7.33(m,2H),7.15(br.s,1H),7.12(br.s,IH),6.59-6.51(m,3H)，3.77(br.s,1H),2.00(br.s,IH)，1.75(br.s,IH),1.54(br.s,IH)，0.94(d,6H,J=5.3Hz)。實施例342-[5_(3_氟_5-三氟甲基-苯氧基)-3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以35%產(chǎn)率/人922-(5-羥基-3'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酯(制備于實施例C)和3-氟-5-三氟甲基苯基-硼酸制備的。b)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-3'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以61%產(chǎn)率/人2-[5-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-3'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯制備的。工H-NMR(400MHz,CD3C1):S7.96(s,2H),7.89(s,1H),7.38(s,1H),7.8(d,2H),7.08(d,2H)，6.89(d,1H),2.66(s,2H),2.03-2.00(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.57-1.53(m,1H),0.94(d,6H)。實施例352-[3',5'-雙-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[3',5'-雙-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以60%產(chǎn)率從2-(5-羥基-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酉旨(制備于實施例C)和3-三氟曱基苯基硼酸制備的。b)2-[3',5'-雙-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以62%產(chǎn)率/人2_[3',5'_雙_三氟甲基_5_(3_三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯制備的。H-NMR(400MHz，CD3C1):57.95(s,2H),7.87(s,1H),7.48(t,1H),7.39(d，2H),7.33(t,1H)，7.27(s,1H),7.21(d，1H),7.17(t,1H)，7.12(t,1H),3.76(t,1H),2.02-1.99(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.58-1.51(m,1H),0.94(d,6H)。實施例362隱[5-(3,5-二氟-苯氧基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸94a)2-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(g)所述條件下，以15%產(chǎn)率從2-[3',5'_雙_三氟甲基_5_(3-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯(制備于實施例C)和3,5-二氟-苯基硼酸制備的。b)2-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例15步驟(h)所述條件下，以45%產(chǎn)率從2-[5-(3,5-二氟-苯氧基)—3'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。工H隱NMR(400MHz,CD3C1):57.95(s,2H),7.88(s，1H)，7.36(s,1H),7.17(d,2H),6.59-6.51(m,3H),2.64(s,2H)2.07-1.98(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.59-1.53(m,1H)，0.95(d,6H)。實施例372_[5-(3,5_雙_三氟甲基-苯基氨基)-4'-氯-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸95a)2-(4'-氯-5-三氟曱磺酰氧基-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酯在0°。下將三氟甲磺酸酐(93[^,0.5711111101)滴加至2-(4'-氯-5-羥基-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制備于實施例A)(150mg,0.38mmol)和吡啶(88[iL，l.lmmol)在DCM(3mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢鑜h,然后加入1M鹽酸。有機層通過聚四氟乙烯(PTFE)玻璃料(frit),再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(205mg,100%)為橙色油。b)2-[5-(3,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-4'-氯-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯。96在微波輻射和130。C下，將2-(4'-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酯(48mg,O.lOmmol)、3,5-雙-(三氟甲基)-苯胺(18pL,0.12mmol)、叔丁醇鈉(9.8mg，0.lOmmol)、Pd(OAc)2(2.5mg,O.Olmmol)、2-(二-叔丁基膦-l,l，-二萘基(3.5mg,O.Olmmol)和曱苯(lmL)的混合物攪拌3x10mm。將該混合物用曱苯(9mL)稀釋，用1MHC1(2xlOmL)和鹽水(lOmL)洗滌，干燥(MgS04),在真空下濃縮，再通過快速柱色語法(二乙醚-石油醚)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物為無色粉末(28mg,44%)。質(zhì)譜(ESI,m/z):610,612(M扁H)。c)2-[5-(3,5-雙-三氟甲基-笨基氨基)-4'-氯-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸2-[5-(3,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-4'-氯-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯(10mg，0.02mmol)、THF(0.6mL)、10%的LiOH水溶液(0.2mL)和MeOH(0.6mL)的混合物在30。C下攪拌3h。濃縮該溶液，再將殘余物用H20(lmL)稀釋，然后用濃HC1酸化。將該水溶液用DCM(3xlmL)萃取，再將有機層PTFE濾器過濾。將該溶液在真空下濃縮，得到固體殘余物。將該固體使用反相制備型HPLC(MeCN,&0)純化，得到標(biāo)題化合物(3mg,30%)。質(zhì)語(m/z，ESI)598,600(M+H)。實S屯例382-[4'-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)笨基-3-基]-4-甲基-戊酸97a)2-[4'-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯，該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以28%產(chǎn)率從2-(4'-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯和3-氟-5-(三氟曱基)苯胺制備的。質(zhì)鐠(ES-，m/z):560,562(M-H);b)4-曱基-2-[4'-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以73%產(chǎn)率從2_[4'-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯制備的。!H-NMR(400MHz,CDC13):57.80(br.s，1H),7.60(m,1H)，7.52(m,1H),7.33(m,2H),7.2-7.1(m,3H),5.93(br.s,IH)，3.65(br.s,IH),1.97(m,IH),1.72(m,IH),1.53(m，IH)，0.90(br.s,6H)。質(zhì)譜(ES+,m/z):548，550(M+H)實施例39982_[4'-氯_5_(2,5_雙_三氟曱基_苯基氨基)_3'_三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[4'-氯-5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以35%產(chǎn)率從2_(4'-氯-5-三氟曱磺酰氧基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸曱酯和2,5-雙-(三氟甲基)苯胺制備的。b)2-[4'-氯-5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以86%產(chǎn)率從2—[4'_氯_5_(2,5_雙_三氟曱基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯制備的。^-NMR(400MHz,CDC13):57.83(brs,1H),7.69(d,1H),7.63(d,1H),7.57(m，2H),7.19(m,3H),6.31(brs,1H),3.75(br.s,1H),1.98(m,1H),1.76(m,1H)，1.54(m,1H),0.93(br,s,6H)。質(zhì)譜(ESI+，m/z):598,600(M+H)實施例402-[5'-氟-5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-(3'-氟-5-三氟曱磺酰氧基-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(a)所述條件下，以91%產(chǎn)率從2_(3'-氟-5-羥基-5'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酯(制備于實施例B)制備的。工H畫NMR(400MHz,CDC13):57.58;(s,1H)，7.53(m,1H),7.44(dm，1H，J=9.1Hz),7.39(m,1H)，7.36,(m,1H),7.33(m,1H),3.78(m，1H),3.70(s,3H),2.03(m,1H),1.71(m,1H),1.49(m,1H),0.94(d,6H，J=6.8Hz)。b)2-[5'-氟-5-(2，5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯100該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以100%產(chǎn)率從2-(5'-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯和2,5-雙-(三氟甲基)苯胺制備的。c)2-[5'-氟-5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以42%產(chǎn)率/人2-[5'-氟-5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。.H-NMR(400MHz,CDC13):S7.70(d,1H),7.58(m,2H),7.42(d,1H),7.32(d，1H),7.20(m，3H),6.31(brs,1H),3.75(m,1H),1.98(m,1H),1.75(m,1H),1.55(m,1H),0.93(m,6H);質(zhì)譜(ESI,m/z):582(M+H)實施例412-[5'-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸.a)2-[5'-氟-5-(4-氟-2-三氟曱基-笨基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-101曱基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以100%產(chǎn)率從2—(5'-氟-5-三氟曱磺酰氧基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制備于實施例40步驟(a))和4-氟-2-(三氟曱基)苯胺制備的。b)2-[5'-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以82%產(chǎn)率/人2-[5'-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯制備的。工H陽NMR(400MHz,CDC13):57.54(brs,1H),7.41-7.29(m,4H),7.18-7.02(m,4H)，5.94(brs,1H),3.75(1H),1.99(1H),1.73(1H),1.56(1H),0.93(6H);質(zhì)鐠(ESI,m/z):532(M+H)實施例422—[5'—氟-5-(3,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸102a)2-[5'-氟-5-(3,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以97%產(chǎn)率從2_(5'_氟_5-三氟曱磺酰氧基-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸甲酯(制備于實施例40步驟(a)))和3,5-雙-(三氟甲基)苯胺制備的。b)2-[5'-氟-5-(3,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以46%產(chǎn)率/人2-[5'-氟_5_(3,5_雙_三氟甲基-苯基氨基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯制備的。iH-NMR(400MHz,CDC13》57.56(1H)，7.44-7.35(m,4H),7.32(d,1H),6.12(1H),3.78(1H),1.96(1H),1.78(1H)，1.53(1H),0.92(1H);質(zhì)"i普(ESIm/z):582(M+H)實施例432-[5-(3,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3'，5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>a)4-曱基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(a))所述條件下，以95%產(chǎn)率從2-(5_羥基_3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊酸曱酉旨(制備于實施例C)制備的。lH-NMR(400MHz,CDC13):5!H-NMR(400MHz，CD3C1):57.96(s,2H),7.94(s,1H),7.55(m,1H),7.38(m,2H),3.80(t,1H),3.71(s,3H),2.01(m,1H),1.71(m,1H),1.49(m,1H),0.94(d,6H)。b)2-[5-(3,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以47%產(chǎn)率/人4-甲基一2-(5-三氟曱磺酰氧基-3'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸甲酯和3,5-雙-三氟曱基-苯胺制備的。c)2-[5-(3，5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸104該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以66%嚴(yán)率從2_[5-(3,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯制備的。^-畫R(400MHz，CD3C1):S7.95(s,2H),7.88(s,1H),7.44(s,2H),7.39(s,1H),7.25(d,1H),7.23-7.22(m,2H),6.17(s，1H),3.76(t,1H),2.05-1.98(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.62-1.52(m，1H),0.95(d,6H)。實施例442-[5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸a)2-[5_(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以39%產(chǎn)率從4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-3'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸甲酉旨(制備于實施例43步驟(a))和2,5-雙-三氟曱基-苯胺制備的。105b)2-[5-(2,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以40%產(chǎn)率從2-[5-(2，5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備的。丄H-畫R(400MHz,CD3C1):57.96(s,2H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.61(s,1H),7.25(s,3H),7.21(d,1H),6.35(s,1H),3.76(t,1H),2.04-2.00(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.61-1.54(m,1H),0.95(d,6H)。實施例452_[5_(4-氟-2-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸a)2-[5-(4-氟-2-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟曱基—聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(b)所述條件下，以46%產(chǎn)率從4-甲基_2_(5-三氟曱磺酰氧基-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸曱酯(制106備于實施例43步驟(a))和4-氟-2-三氟甲基-苯胺制備的。b)2-[5-(4-氟-2-三氟曱基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸該標(biāo)題化合物是在實施例37步驟(c)所述條件下，以83%產(chǎn)率乂人2_[5_(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3',5'-雙-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酯制備的。iH-NMR(400MHz,CD3C1):S7.92(s,2H)，7.86(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.16-7.06(m,4H)，5.96(s,1H),3.71(t，1H),2.05-1.96(m,1H),1.74-1.67(m,1H)，1.61-1.53(m,1H),0.94(d,6H)。實施例46(R)2-[5-(2，5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸向(5-芐基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸乙酯(120g,0.29mol)在THF(1.2L)中的溶液中加入水(240mL)、LiOH.H2〇(16g，0.32mol),再a)5-芐基氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸107將所得混合物在室溫下攪拌16h。將溶液過濾，再在真空下濃縮以除去THF。將所得粘稠液體通過添加2N的HCl水溶液酸化至pH2，再將白色沉淀機械攪拌lh在室溫下。過濾之后回收濕的白色產(chǎn)物，再溶解在EtOAc(500mL)中。將有機層與水分離，干燥(MgS04),再在真空下濃縮，獲得(5-芐基氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸(105g,94%)。H-NMR(d6-DMSO):$3.64(s,2H)，5.18(s,2H),7.02(s，1H),7.24(d,2H),7.34-7.50(m,5H),7.81(d，2H)，7.89(d,2H),12.25(bs,0.6H);計算值C22H17F303(M+H)387.11，實測值387.1。b)4-千基-3-[2-(5-千基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-乙?；鵠-噁唑烷-2-酮在-78。C下(5-爺基氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸(20g,52mmo1)在THF(104mL)中的機械攪拌的溶液中加入N-曱基嗎啉(NMM)(6.3mL，57mmol)和三甲基乙酰氯(7.0mL，57mmo1),并維持內(nèi)部溫度低于-70。C。將此混合物在-78。C下攪拌15分鐘，再在0。C下攪拌lh。濾出白色固體，得到在濾液中的醛，將其冷卻回-78。C。在分離的燒瓶中，向(11)-(+)-4-千基-2-噪、唑烷酮(9.6g,54.4mmol)在THF(109mL)中的溶液中在-78。C下滴加nBuLi(1.6M,在己烷中，34mL,54.4mol),并維持內(nèi)部溫度低于-70。C，再在—78。C下攪拌45min。在-78°C下將此金屬化手性助劑經(jīng)插入管導(dǎo)入該醛中，再歷經(jīng)1.5h溫?zé)嶂?°C。將所得混合物進一步在0。C下攪拌30分鐘，再通過添加過量的々包和NH4C1水溶液捽滅。將此溶液用EtOAc(200mL)稀釋，再將有機相用飽和NaHC03水溶液(3x100mL)和鹽水(2x100mL)洗滌。溶液用MgS04干燥，再在真空下除去溶劑。將粗物質(zhì)通過ISCO硅膠柱色語法純化，得到20.3g(72。/。)的4-,基-3-[2-(5-108千基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙?；鵠-懲唑垸-2-酮為白色固體。^-NMR(CDC13):52.76(dd，1H),3.26(dd,1H),4.19(m,2H),4.35(q,2H)4.69(m，1H)，5.13(s,2H),7.04-7.46(m,13H),7.67(s,4H);計算值C32H26F3N04(M+H)546.18,實測值546.3。c)4-千基-3-[2-(5-芐基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-?；鵠-噁唑烷-2-酮在-78。C下向4-芐基-3-[2-(5-芐基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-乙?；鵠-嗯唑烷-2-酉同(6.0g,ll.OOmmol)在干燥的THF(22mL)中的無色溶液中滴加六甲基二硅化鈉(NaHMDS)(1M,在THF中的溶液，12.11mL，12.11mmol),維持內(nèi)部溫度低于-75。C。將所得紅色溶液在-78。C下攪拌30分鐘。向此紅色溶液中加入3-溴-2-甲基丙烯(4.44mL,44mmo1),并維持溫度低于-75。C。當(dāng)添加接近完全時，系統(tǒng)變成綠色。此時，快速移除干冰浴，再用濕冰浴代替，并完成添加。將反應(yīng)混合物進一步在0°C下攪拌30mm,再用飽和NH4C1水溶液摔滅。將系統(tǒng)用EtOAC(100mL)稀釋，再將有機相用飽和NaHC03水溶液(3x50mL)洗滌，干燥(MgSOO。在真空下除去溶劑，再將該粗制混合物通過ISCO硅膠柱純化，得到4-千基-3-[2-(5-千基氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-曱基-戊-4-酰基]-噁哇烷-2-酮(6.3g,95%)。!H-NMR(CDC13):51.80(s,3H),2.46(dd,1H),2.75(dd,1H),3.05(dd,1H),3.32(dd,1H),4.08(m,2H),4.59(m,1H),4.80(d，2H),5.13(s,2H),5.48(dd,1H),7.11(d，2H),7.21-7.49(m,11H),7.67(s,4H);計算值C36H32F3N04(M+H)600.23,實測值600.3。d)4-節(jié)基-3-[2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊?；鵠-噁唑烷-2-酮向4-千基-3-[2-(5-芐基氧基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-?；鵠-噪、唑烷-2-酉同(6.7g，11.2mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入10%Pd/C(670mg，10w%)。將黑色混懸液在45-45psi下氳化過夜。將該混合物通過硅藻土過濾，再在真空下除去溶劑，獲得相對純凈的4-千基-3-[2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊?；鵠-嗯唑烷-2-酮(5.4g,93%)。iH畫雨R(CDC13):50.94(d,3H),0.98(d，3H),1.54(m,1H)，1.74(m,1H),2.12(m,1H),2.79(dd,1H),3.36(dd,1H)，4.11(m，2H),4.62(m,1H),5.25(t,1H),6.97(m,2H),7.21-7.37(m,6H),7.67(s,4H);計算值C29H28F3N04(M+H)512.20,實測值512.3。e)三氟甲磺酸5-[1-(4-千基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基酯向4-千基-3-[2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-戊?；鵠-口惡110唑烷-2-酮(32g,62.6mmo1)在二氯曱烷(170mL)中的溶液中加入吡啶(15.0mL)。將系統(tǒng)冷卻至0°C。向此冷卻溶液中加入三氟曱磺酸酐(16mL,94mmol)并維持內(nèi)部溫度低于5°C,再在0°C下攪拌另外的0.5h。將該反應(yīng)混合物傾入到lNHCl(100mL)和濕水(25g)的混合物中，再攪拌0.5h。水層用二氯曱烷(2x100mL)萃取。將合并的級分用水(2x100mL)、飽和NaHC〇3水溶液(2x100mL)、和鹽水(2x100mL)洗滌。將該有機物干燥(MgS〇4),再在真空下濃縮，得到微紅色液體將其通過ISCO柱色譜法純化，得到三氟曱磺酸5-[l-(4-千基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-曱基-丁基]-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基酯(3化，84%)。!H-NMR(CDC13):50.96(d,3H),0.98(d,3H),1.52(m,1H),1.77(m,1H),2.13(m，m),2.79(dd,1H),3.37(dd,1H),4.14(m,2H)，4.67(m,1H),5.33(t,1H),7.20-7.38(m,7H),7.70(m,5H);計算值C30H27F6NO6S(M+H)644.15,實測值644.2。f)4-千基-3-{2-[5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]_4-曱基-戊?；鶀-噁唑烷-2-酮向在密封管中的三氟曱磺酸5-[1-(4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-曱基-丁基]-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基酯(4.84g，7.53mmol)在曱苯(38mL)中的溶液中加入2,5-雙-三氟甲基-笨胺(1.42mL,9.04mmo1)、[l,l']二萘基-2-基-二-叔丁基膦(300mg,0.75mmol)、Pd(OAc)2(169mg,0.75mmo1)和KOtBu(7.53mL的1.0M的在THF中的溶液，7.53mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至120。C達(dá)1h。向此反應(yīng)混合物中加入另一份的各[l,l']二萘基-2-基畫二-叔丁基膦(30011^,0.75mmol)、Pd(OAc)2(169mg,0.75mmol)和KOtBu(3.77mL的1.0M的在THF中的溶液，3.77mmo1),再進一步加m熱lh。將系統(tǒng)冷卻至室溫，再通過緩緩添加水來摔滅。將該混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。將有機層用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌。將有機級分干燥(Na2S04),再在真空下濃縮。將該粗制混合物通過ISCO柱色譜法純化，獲得4-千基-3-{2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊?；?-嗯唑烷-2-酮(2.32g，43%)。工H-麗R(CDC13):S0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.56(m,1H)，1.76(m,1H),2.10(m,1H),2.78(dd,1H),3.37(dd,1H),4.14(m,2H),4.65(m,1H),5.28(t,1H),6.32(s,1H),7.17-7.40(m,9H)，7.59(s,1H),7.69(m,5H);計算值C37H31F9N203(M+H)723.22,實測值723.3。g)(R)-2-[5-(2,5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-曱基-戊酸向4-芐基-3-{2-[5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基_3-基]-4-曱基-戊?；鶀-嗯、唑烷-2-酮(2.55§,3.53mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入水(5mL)。將系統(tǒng)冷卻至0°C。向此冷卻溶液中加入LiOH.H20(148mg,3.53mmol)和30。/。H2O2(1.20mL,10.59mmol),再在0。C下攪拌15mm。將過量的11202通過添加1.5M的Na2S03水溶液(7.06mL,10.59mmol)萃滅，再在室溫下攪拌10mm。將該有才幾物在真空下除去溶劑。通過添國1N的HC1水溶液將所得溶液酸化至pH==2。水層用EtOAc(3x50mL)萃取，干燥(MgS04)。將該混合物在真空下濃縮，得到粗制混合物，將其通過ISCO硅膠柱色譜法純化，得到(R)2-[5-(2，5-雙-三氟曱基-苯基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基]-4-甲基-戊酸(1.15g，58%)。丄H-NMR(CDC13):50.94(d,6H),1.56(m,1H),1.76(m,1H),2.00(m,1H),3.74(t,1H),6.32(s,lH),7.17-7.29(m,4H)，7.60(s,1H),7.67(m,5H);計算值C27H22F9N02(M+H)564.15,實測值564.3。本發(fā)明化合物對環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2(Cox-l、Cox-2)的作用的測定Cox-l和Cox-2的氺卩制作用是^吏用由CaymanChemicalCompany:AnnArbor,MI,USA.(Cat.No.76011l)提供的ColonmetricCox抑制劑篩112Y-分泌酶-調(diào)節(jié)活性的本發(fā)明化合物的篩選使用攜帶APP695的SKNBE2細(xì)胞-野生型進行篩選，所述細(xì)胞生長于Gibco提供的DMEM/NUT-mixF12(HAM)(批號3B30-38)中，其中含有5%血清/Fe并補充了1%非必需氨基酸。細(xì)胞生長到幾乎融合。使用如Citronetal(1997)NatureMedicine3:67所述的分析法進行該篩選。本發(fā)明所選化合物對Y-分泌酶活性的IC50-值?；钚苑秶?0-lOOuM2-(5-(4-氟苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸；(實施例I)2-(5-(苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸；(實施例ii)<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>體內(nèi)效能的證明本發(fā)明的A(342降低劑可用于治療哺乳動物(例如人類)或證實有效的動物模型(例如小鼠、大鼠或豚鼠)中的AD。哺乳動物可以未被診斷患有AD,或可以不具有易患AD的遺傳素因，但可以是轉(zhuǎn)基因的，以便其以與在受AD折磨的人類中觀察到的相似方式過量生產(chǎn)并最終沉積Ap。于，A|342降低劑可為采用口服或注射給予的液體、片劑或膠嚢劑形式?？梢宰阋燥@著降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或腦中AP42水平的任何劑量來給予AJ342降低劑。為測定短時間給予Ap42降低劑是否降低體內(nèi)AP42水平，可使用非轉(zhuǎn)基因型嚙齒類動物例如小鼠或大鼠?；蛘?，可使用表達(dá)含"瑞典"突變體的APP695的2-3月齡Tg2576小鼠，或由FredVanLeuven博士(K.U丄euven,Belgium)及同事開發(fā)的、神經(jīng)元特異性表達(dá)人類淀粉樣蛋白前體蛋白臨床突變體[V717I]的轉(zhuǎn)基因小鼠模型(Moecharsetal.,1999J.Biol.Chem.274，6483)。所述單轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出在腦中自發(fā)進行性積聚P-淀粉樣蛋白(AP)，最終在下腳、海馬和皮層內(nèi)產(chǎn)生淀粉樣蛋白斑。這種年齡的動物在腦中具有高水平A(3,但無可檢測的AP沉積。將檢查用A|342降低劑治療的小鼠，與未治療的小鼠或與載劑治療的小鼠比較，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如使用ELISA對可溶性A(342和總AP的腦水平進行定量。治療周期可從數(shù)小時至數(shù)天變化，一旦可以確立效果發(fā)生的時程，則將基于AP42降低的結(jié)果來調(diào)整治療周期。指出了測量體內(nèi)A(342降低的典型方案，但其僅為可用于優(yōu)化可檢測的A卩水平的許多方案變體中的一種。舉例而言，可將等份化合物溶于DMSO(體積等于制劑終體積的1/10),旋渦振蕩，用在PBS中的10y。(w/v)羥基丙基卩環(huán)糊精(HBC,Aldnch,RefN。33,260-7)溶液進一步稀釋(l:10),此后將其超聲處理20秒。A卩42降低劑可在處死和分析之前的3-4小時作為單一劑量口服給藥，或作為選擇，可在數(shù)天間給予，在給予最后一劑后3-4小時處死動物。處死時采集血液。在用Ketalar(氯胺酮)、Rompun(2。/。賽拉溱)和阿托(2:1:1)混合物麻醉期間通過心臟穿刺實施采血，血液收集于EDTA處降低劑。例如但不限115理過的收集管中。將血液在4。C下以4000g離心5分鐘，回收血漿用于分析。用Ketalar(氯胺酮)、Rompun(2。/。賽拉。秦)和阿托品(2:l:l)混合物麻醉小鼠，在4。C下用生理血清經(jīng)心沖洗。將腦與顱和后腦分開，在冠狀平面/額平面切開，分離出前腦。除去小腦。通過采用中線矢狀面切割(midlmesagitalcut)將前腦平均分為左右半球。立即將一個半球浸入液氮中貯存于-7(TC,直至勻漿用于生化分析。腦用罐(Potter)、玻璃管(無去污劑，2cn^)和機械勻漿器(650rpm)勻漿。將體積為6,5x'/2腦重量的含蛋白酶抑制劑(每50mlTris/HCl緩沖液用1片，CompleteTM,Roche,Mannheim，Germany)的新鮮制備的20mMTris/HCl緩沖液(pH8.5)用作勻漿緩沖液。將樣品從-70°C轉(zhuǎn)入帶液氮的樣品架中，在勻漿前通過在試驗臺上孵育幾秒將各個樣品預(yù)先升高溫度。將勻漿液收集于Beckman離心管TLX中，離心前在冰上收集。在2個樣品之間，用不含去污劑的蒸餾水仔細(xì)漂洗罐和玻璃管，用吸水紙吸干。在4。C下、在予貞冷卻的超速離心才幾(Beckman,Mannheim,Germany)中，將樣品以48000rpm(13i000xg)離心1小時20分鐘。將上清液(含分泌的APP和淀粉樣蛋白肽的可溶性部分)與沉淀(含膜結(jié)合APP片段和含斑塊相關(guān)淀粉樣蛋白肽(就老年小鼠而言)的膜部分)分開。在真空系統(tǒng)中裝小反相柱(C18-Sep-PackVac3cccartridges,Waters,Massachusetts,MA),用存于0,1%三氟乙酸(A-TFA)的80%乙腈洗滌，接著用0,1%TFA洗滌2次。然后上樣樣品，用5%和25%A-TFA連續(xù)洗脫該柱。用75%A-TFA洗脫淀4分樣蛋白肽，洗出液收集到置于冰上的2ml管中。在真空離心蒸發(fā)濃縮器(Savant,Farmmgdale,NY)中過夜凍干洗出液，再溶解在ELISA試劑盒提供的240^1樣品稀l奪液中。為了定量測定腦勻漿液可溶部分中人A|3-42的量，使用市購酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)試劑盒(h淀粉樣蛋白卩42ELISAhighsensitive,TheGeneticsCompany,Zurich,Switzerland)。根據(jù)制造商il明實施ELISA。簡言之，在無蛋白結(jié)合能力的96孔聚丙烯板(Gremerbio-one,Fnckenhausen,Germany)中制備標(biāo)準(zhǔn)(合成Api42的稀釋液)和樣品。用ELISA試劑盒一是供的樣品稀l奪液制備終濃度為1000、500、250、125、11662.5、31.3和15.6pg/ml的標(biāo)準(zhǔn)品以及樣品，終體積為60W。將樣品、標(biāo)準(zhǔn)品和空白(50pl)加到抗-Ap-包被的聚苯乙烯板(捕獲抗體選擇性識別抗原的C末端)，板中還加有選擇性抗-A(3-抗體綴合物(生物素標(biāo)記的抗體)，于4。C孵育過夜，以形成抗體-淀粉樣蛋白一抗體復(fù)合物。第二天，加入鏈霉親和素-過氧化物酶綴合物，30分鐘后加入TMB/過氧化物混合物，引起底物轉(zhuǎn)化為有色產(chǎn)物。通過加入硫酸(1M)來終止該反應(yīng)，用帶有450nm濾光器的ELISA讀數(shù)計借助測光法測量顏色強度。通過與用合成A(31-42制備的標(biāo)準(zhǔn)曲線比較吸光度，得到樣品的A卩內(nèi)容物定量。在此才莫型中，與未經(jīng)治療的動物比較，至少20%AB42降低是有利的。體內(nèi)數(shù)據(jù)在4hr時間點口服給予30mg/kg化合物#J麗小鼠效能降低A(342%大鼠效能降低A卩42%214036466225na304033370943na46403611131830雖然前述說明書用以說明的目的提供的實施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實施包括所有常用的變化、改編和/或修飾，其落入后文權(quán)利要求及其同等物的范圍內(nèi)。以上說明書中公開的所有出版物以其整體通過f1用并入本文。11權(quán)利要求1、具有通式(I)的化合物及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽其中A是O、NH、S；X是鍵或者基團-CR5R6其中R5和R6相互獨立地選自H；選自以下基團的烷基CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；選自以下的烯基C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7；其中在所述烷基或烯基任意基團中的一個或多個H原子任選可被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代OH、F、Cl、Br、I和CF3；或者R5、R6可以與它們所連接的碳原子一起共同形成飽和或不飽和、取代的或未取代的、具有3至6個C-原子的環(huán)，并且其可在所述環(huán)中含有一個或多個來自N、S或O的組的雜原子，并且如果存在一個以上雜原子時其雜原子可以相同或不同；R1、R2、R3和R4獨立地選自H；F；Cl；Br；I；CN；OH；C(O)N(R7R8)；S(O)2R7；SO2N(R7R8)；S(O)N(R7R8)；N(R7)S(O)2R8；N(R8)S(O)R8；S(O)2R7；N(R7)S(O)2N(R8R8a)；SR7；N(R7R8)；N(R7)C(O)R8；N(R7)C(O)N(R8R8a)；N(R7)C(O)OR8；OC(O)N(R7R8)；C(O)R7；取代和未取代的C1-C4-烷基和取代和未取代的C1-C4-烷氧基，并且其中基團C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的所述取代基選自F、Cl、Br、I、CF3；R7、R8、R8a獨立地選自H；C1-C4-烷基；雜環(huán)基；和C3-7環(huán)烷基，其中C1-C4-烷基；雜環(huán)基；和C3-7環(huán)烷基任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CF3；Y是羧基基團-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基團；R9、和R10獨立地是H、F、或CF3。2、權(quán)利要求1的化合物及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可4妾受的鹽，其中A是O或NH;X是-CRsR6其中Rs和R6獨立地選自H、CH3、C2H5、異-C3H、正-C3H7、異-QH9、i-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9;其中在任何烷基基團中一個或多個H原子任選可一皮一個或多個獨立地選自以下的取4戈基取^戈OH、F、Cl、Br和I;或者R5、R6與它們所連接的碳原子一起共同形成環(huán)丙基環(huán)；R4、R2、R3和R4獨立地選自H、OH、Cd-4)烷基、C(w)烷氧基、-N(CH3)2、-S02CH3、CN、OCF3、-C(0)CH3、OCH3、CF3、F、和Cl;其中所述C(!-4)烷基和C(M)烷氧基任選獨立地被一、二或三個選自以下的取代基取代I、Br、F、和Cl;Y是C02H。3、權(quán)利要求2的化合物及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽，其中X是-CR5R6其中Rs和R6是H、CH3、C2H5、異-03117、正-0^17、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、或"^L-C4H9。4、權(quán)利要求3的化合物及其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽，其中Ri和R2獨立地選自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(w)烷基、和CN。R3和R4獨立地選自H、CF3、F、和C1;R9是H或F;Rio是H。5、選自以下的化合物2-(5-(4-氟苯氧基)-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸；2-(5-(苯氧基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-基)-戊酸；和其溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽。6、選自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>及它們的溶劑合物、水合物、酯、和藥學(xué)可接受的鹽。7、用作藥物的權(quán)利要求1至6任一項的化合物。8、權(quán)利要求1至6任一項的化合物在制備用于調(diào)節(jié)Y-分泌酶的藥物中的用途。9、權(quán)利要求1至6任一項的化合物在制備用于治療與AM2-產(chǎn)生7jc平升高相關(guān)疾病的藥物中的用途。10、權(quán)利要求1至6任一項的化合物在制備用于治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。11、一種藥物組合物，其包含與惰性載體形成混合物的權(quán)利要求1至6任一項的化合物。12、制備權(quán)利要求1至6任一項的化合物的方法，所述化合物中A為O,該方法包括以下步驟a)在堿金屬氳化物的存在下，用千醇處理二卣代氟苯化合物優(yōu)選二溴氟苯；b)在堿金屬氳化物和金屬卣化物的存在下，用適宜的丙二酸酯衍生物處理該產(chǎn)物；c)在酸性溶劑中處理；d)與硼酸4汙生物偶合；e)除去節(jié)基酯保護基團；f)將所得羥基化合物轉(zhuǎn)化成三氟曱磺酸酯，再與硼酸偶合；g)任選地將該所得的化合物烷基化；h)除去千基保護基團；i)將該酚轉(zhuǎn)化成聯(lián)苯基醚；j)將該酯轉(zhuǎn)化成該酸；k)任選地拆分外消旋混合物成對映體。13、制備權(quán)利要求1至6任一項的化合物的方法，所述化合物中A為S,該方法包括權(quán)利要求12所列步驟，不同之處在于所述堿金屬氫化物用適宜的堿代替并且所述的千醇用芳基硫醇代替。14、制備權(quán)利要求1至6任一項的化合物的方法，所述化合物中A為NH,該方法包括以下步驟a)在堿金屬氫化物的存在下，用節(jié)醇處理二卣代氟苯化合物優(yōu)選二溴氟苯；b)在堿金屬氫化物和金屬卣化物的存在下，用適宜的丙二酸酯衍生物處理該產(chǎn)物；c)在酸性溶劑中處理；d)與苯胺偶合；e)除去千基酯保護基團；f)將所得羥基化合物轉(zhuǎn)化成三氟甲磺酸酯，再與硼酸偶合；g)任選地將該所得產(chǎn)物烷基化；h)將該酯轉(zhuǎn)化成該酸；i)任選地拆分外消旋混合物成對映體。'15、一種制備藥物的方法，其包括下述步驟a)制備權(quán)利要求1至6任一項的化合物；和b)制劑含有所述化合物的藥物。16、治療哺乳動物以調(diào)節(jié)y-分泌酶的方法，該方法包括向所述哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利1至6任一項的化合物。17、治療哺乳動物與AM2-產(chǎn)生水平升高相關(guān)的疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利1至6任一項的化合物。18、治療哺乳動物中的阿耳茨海默氏病的方法，該方法包括向所述哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利1至6任一項的化合物。19、呈基本上純凈的堿形式的權(quán)利要求1的化合物。20、呈分離形式的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及具有X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₉和R₁₀的定義的具有通式(I)的化合物，和/或其鹽或酯。此外，本發(fā)明涉及所述化合物用于治療阿爾茨海默氏病的用途和其用于調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性的用途，其中A是O、NH、S；X是鍵或者基團-CR₅R₆；Y是羧基基團-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基團。文檔編號C07C229/42GK101687758SQ200780018586公開日2010年3月31日申請日期2007年4月20日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者A·勒富莫爾,A·肯斯菲爾德,A·賴德,C·Y·候,C·布薩爾,F·威爾遜,J·梅約爾,J·泰勒,K·斯梅爾特,M·蘇諾斯,R·J·哈里森,R·埃爾納德斯-佩尼,S·伯克哈德特,V·里德,Y·張申請人:奧索-麥克尼爾-簡森藥品公司;塞爾卓姆有限公司