專利名稱：：吡啶并嘧啶酮衍生物的制作方法<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>吡啶并嘧啶酮衍生物本發(fā)明涉及式①的吡啶并嘧啶酮衍生物，其中x是單鍵，o，n(r9)c(0),n(r9)c(o)o,oc(o)nr9,n(r9)c(o)nr10或N(R9)S02,或，如果m是1,2或3,X也可以是C(0)NR9;Y是單鍵，或，如果n是l，2,3，4,5或6，Y也可以是0;R1，W和RM皮此獨立地是氫，鹵素，低級垸基，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷氧基或環(huán)烷基；R4，R5,R6和R7彼此獨立地是氫，氟，低級垸基或氟代-低級垸基，或R4和R5鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R"-RS-是-(CH2)2.6-，或W和R7鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-116-117-是-(0112)2.6-;R8是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級垸基，低級烷氧基,氟代-低級垸基，氟代-低級垸氧基，環(huán)烷基，氟代-環(huán)垸基，環(huán)烷基-氧基，C(O)OH,低級垸氧基-C(O),NH2C(0)，N(H,低級烷基)C(O),N(低級烷基)2C(0),OH,低級烷基-C(O)O,NH2，N(H,低級烷基),N(低級烷基)2,低級烷基-C(O)NH，低級垸基-C(O)N(低級烷基)，NH2S02,N(H,低級烷基)S02,N(低級烷基)2S02，低級烷基-S02-NH，低級烷基-S02-N(低級烷基)，氰基和任選地被1至3個獨立地選自以下組成的組的取代基取代的苯基鹵素，低級烷基，低級烷氧基和氟代-低級綜基;R9和R^彼此獨立地是氫，低級烷基或氟代-低級垸基；m是0，1,2或3;n是0，1，2,3,4，5或6;其中m+n^1;及其藥用鹽和酯。此外，本發(fā)明涉及用于制備上述化合物的方法，含有這些化合物的藥物制劑以及這些化合物用于制備藥物制劑的應(yīng)用。冠心病(CHD)仍然是西方國家中死亡的主要原因。在美國，1320萬人或4.85%人口受影響，每年120萬人初次或再次發(fā)病并且約50萬人死亡(美國心臟協(xié)會，對2001年的統(tǒng)計)。該疾病受幾個非常確實的危險因子的影響，所述危險因子如年齡、性別、血脂、血壓、吸煙、糖尿病和作為超重和肥胖指標(biāo)的體重指數(shù)(BMI)。國家膽甾醇教育計劃(NCEP)成人治療小組報告III將升高的低密度脂蛋白(LDL)膽甾醇血漿水平(LDL-C》160mg/dL)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽甾醇(HDL-CS40mg/dL)作為CHD的獨立危險因子。許多前瞻性流行病學(xué)研究已經(jīng)表明降低的HDL-C水平是心臟病的重要的獨立危險因子，而升高的HDL-C水平260mg/dL(21.55mmol)具有防止CHD的保護作用。煙酸(尼克酸)，一種維生素B屬復(fù)合物，作為降脂藥使用近40年，對于所有脂蛋白類別具有有利的曲線(profile)。許多臨床研究已經(jīng)顯示了尼克酸的有益效果，證明了冠心病和總死亡率的減少。尼克酸是當(dāng)前可用于升高HDL的最有效試劑。已經(jīng)提出尼克酸的主要作用方式是通過抑制脂肪組織中的脂解，結(jié)果減少了血漿和肝臟中的游離脂肪酸(FFA)和因此降低了極低密度脂蛋白(VLDL)的生產(chǎn)，這解釋了總膽甾醇(TC)、甘油三酯(TGs)和LDL-C的減少。由于富含TG的脂蛋白水平的降低，在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的作用時發(fā)生更少的HDL顆粒的修飾，導(dǎo)致HDL分解代謝減少。也已經(jīng)提出直接抑制脂蛋白AI-HDL(LPAI-HDL)顆粒被肝臟的攝取，這解釋了尼克酸升高總HDL的性質(zhì)(Jin等，動脈粥樣硬化、血栓形成、血管生物學(xué)(Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.)1997，17，2020-2028)。尼克酸也具有抗糖尿病、抗血栓形成和抗炎性質(zhì)，它們有助于整體心臟保護作用。通過各種各樣的機制，尼克酸減少血栓形成，如降低脂蛋白(a)(Lp(a))(它是纖溶劑活性的有效抑制劑)，并且它是當(dāng)前唯一批準(zhǔn)的有效降低Lp(a)血清水平的藥物(Carlson等，內(nèi)科醫(yī)學(xué)雜志(J.Intern.Med.)1989,226,271-6)。炎癥是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵成分，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的募集，巨噬細(xì)胞促進斑塊形成和降低斑塊穩(wěn)定性，由此增加心血管風(fēng)險。尼克酸已經(jīng)提示具有抗炎性質(zhì)，如降低C-反應(yīng)性蛋白(CRP)水平(Gnmdy等，內(nèi)科醫(yī)學(xué)文獻(Arch.Intern.Med.)2002,162,1568-76)。數(shù)個前瞻性研究已經(jīng)在心血管危險和CRP水平之間確定了有力而直接的關(guān)聯(lián)，CRP水平是血管炎癥的一種量度。由于副作用，主要是強烈的皮膚發(fā)紅，尼克酸的廣泛應(yīng)用已經(jīng)被阻礙了。HM74A/HM74，一種G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，被鑒定為尼克酸的受體并且提議是尼克酸作用的介體(Wise等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)2003,278(11)9869-9874和Soga等，生物化學(xué)生物物理研究通訊(BiochemBiophysResCommun)2003303(1)364-369)。在支持方面，在小鼠中PUMA-G(HM74A直向同源物(orthologue))的缺失消除了尼克酸在減少血漿游離脂肪酸和甘油三酯方面的作用(Tunam等，自然醫(yī)學(xué)(NatureMedicine)2003，(3)352-255)。本發(fā)明的新化合物超越了本領(lǐng)域已知的化合物，因為它們結(jié)合并激活HM74A。本發(fā)明的化合物對于HM74A具有選擇性，這意味著它們對于HM74A顯示的親和力比對于HM74更大。預(yù)計本發(fā)明的化合物與尼克酸相比具有增強的治療潛力和顯示減少的副作用。本發(fā)明的化合物可以用作藥物用于治療和/或預(yù)防通過HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病的實例有升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是異常脂肪血癥，低HDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，外周血管疾病，卒中，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，阿爾茨海默病，帕金森病，精神分裂癥，膿毒病，炎性疾病(如例如哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎、膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如例如阿爾茨海默病或受損的/可改善的認(rèn)知功能)。除非另外指出，闡述下列定義以舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。在本說明書中，術(shù)語"低級"用于表示由1-7個、優(yōu)選l-4個碳原子組成的基團。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"烷基"，單獨或者與其它基團組合，表示1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。以下描述的低級垸基是優(yōu)選的烷基。術(shù)語"低級烷基"，單獨或與其它基團組合，表示1-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語進一步例舉為諸如以下的基團甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。術(shù)語"氟代-低級烷基"是指被氟單-或多取代的低級垸基。氟代-低級垸基的實例有例如CFH2,CF2H,CF3，CF3CH2,CF3(CH2)2，(CF3)2CH禾口CF2H-CF2。術(shù)語"鏈烯基"，單獨或與其它基團組合，表示含有烯屬鍵和至多20個、優(yōu)選至多16個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。術(shù)語"低級-鏈烯基"是指含有烯屬鍵和至多7個、優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如例如2-丙烯基。術(shù)語"炔基"，單獨或與其它基團組合，表示直鏈或支鏈烴基，其包含三鍵和至多20個、優(yōu)選至多16個碳原子。術(shù)語"低級炔基，，是指含有三鍵和至多7個、優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴基，如例如2-丙炔基。術(shù)語"氨基"，單獨或與其它基團組合，表示經(jīng)由氮原子鍵合的伯、仲或叔氨基，所述仲氨基攜帶垸基或環(huán)烷基取代基并且所述叔氨基攜帶兩個類似的或不同的垸基或環(huán)垸基取代基，或所述兩個氮取代基一起成環(huán)，如例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-l-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。術(shù)語"環(huán)垸基"是指3-10個碳原子、優(yōu)選3-7個碳原子、更優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基團，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。術(shù)語"氟代-環(huán)烷基"是指如上定義的環(huán)烷基，其被氟、優(yōu)選被l-4個氟單-或多取代。氟代-環(huán)烷基的實例有例如2-氟環(huán)丙基，2，2-二氟環(huán)丙基,2，2,3，3-四氟環(huán)丙基,3-氟環(huán)丁基,3，3-二氟環(huán)丁基，或3，3-二氟環(huán)戊基。術(shù)語"烷氧基"是指基團R，-O-，其中R，是烷基。術(shù)語"低級烷氧基"是指基團R'-O-,其中R'是低級烷基。術(shù)語"氟代-低級垸氧基"是指基團R"-O-,其中R"是氟代-低級烷基。氟代-低級烷氧基的實例有例如CFH2-0,CF2H-0，CF3-0,CF3CHrO，CF3(CH2)2-0,(CF3)2CH-0,禾卩CF2H-CF2-0。術(shù)語"芳基"，單獨或與其它基團組合，涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選地被1-5個、優(yōu)選1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下組成的組鹵素，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷氧基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧基-羰基，低級烷氧基-羰基-低級烷基H2NC(0)，(H，低級烷基)NC(O)，(低級烷基)2NC(0),H2NC(0)-低級浣基，(H,低級烷基)NC(O)-低級垸基，(低級垸基)2NC(0)-低級垸基，氟代-低級烷基，H2N-低級垸基，(H，低級烷基)N-低級烷基，(低級烷基)2N-低級烷基，低級烷基-S02，低級烷基-S020，低級垸基-S02-NH，低級烷基-802->^(低級垸基)，H2NS02,(H,低級垸基)NS02,(低級烷基)2NS02，氰基，環(huán)烷基，低級烷氧基-低級垸基，低級-鏈烯基，低級-炔基，氟代-低級烷氧基-低級烷基，氰基-低級烷基，任選取代的苯基和任選取代的雜芳基。其它可能的取代基有例如羥基，氨基，N02，二氧代-低級亞烷基(形成例如苯并二氧基)，低級烷基羰基，低級烷基羰基氧基，低級烷基羰基-NH,環(huán)烷基，苯基和苯基氧基。優(yōu)選的取代基有鹵素，低級垸基，環(huán)烷基和任選取代的苯基。另外，芳基可以如以下說明書和權(quán)利要求書中所述被取代。術(shù)語"雜芳基"是指芳族5至6元單環(huán)或9至10元二環(huán)，其可以含有1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并異噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基和喹啉基。優(yōu)選的雜芳基有吡啶基，噁唑基和三唑基，特別是吡啶基。雜芳基可以任選地具有以上關(guān)于術(shù)語"芳基"所述的取代模式。另外，雜芳基可以如以下說明書和權(quán)利要求書中所述被取代。術(shù)語"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為酯。低級垸基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基-氨基-低級烷基，嗎啉代-低級烷基，吡咯烷子基-低級烷基，哌啶子基-低級烷基，哌嗪子基-低級烷基，低級烷基-哌嗪子基-低級烷基和芳烷基酯是適當(dāng)?shù)孽サ膶嵗?。甲基，乙基，丙基，丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。甲基和乙基酯是特別優(yōu)選的。術(shù)語"藥用鹽"另外包括式(I)的化合物，其中羥基己經(jīng)用無機或有機酸被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，所述有機或無機酸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，它們對于活生物體是非毒性的。式(I)化合物可以形成藥用酸加成鹽。這些藥用鹽的實例有式(I)化合物與生理上相容的無機酸或有機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸，所述有機酸如甲磺酸，對甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸或水楊酸。術(shù)語"藥用鹽"是指這些鹽。式(I)化合物可以另外與堿形成鹽。這些鹽的實例有堿金屬鹽、堿土金屬鹽和銨鹽，如例如Na-，K-,Ca-和三甲銨鹽。術(shù)語"藥用鹽"還指這些鹽。優(yōu)選通過酸的加成獲得的鹽。具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物其中X是單鍵，O，N(R9)C(0),N(R9)C(0)0,OC(0)NR9,N(R9)C(0)NR10或N(R9)S02,或，如果m是1,2或3,X也可以是C(0)NR9;Y是單鍵，或，如果n是l,2,3，4,5或6,Y也可以是0;R1，112和RS彼此獨立地是氫，鹵素，低級烷基，氟代-低級烷基，低級烷氧CRR)基，氟代-低級垸氧基或環(huán)烷基；R4,R5,116和117彼此獨立地是氫，氟，低級烷基或氟代-低級垸基，或W和R5鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R"-RS-是-(CH2)2.6-，或116和R7鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R6-R7-是-(CH2)2-6-;R8是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級垸基，低級烷氧基,氟代-低級垸基，氟代-低級烷氧基，環(huán)烷基，氟代-環(huán)烷基，環(huán)烷基-氧基，C(O)OH，低級烷氧基-C(O),NH2C(0),N(H,低級烷基)C(O)，N(低級垸基)2C(0)，OH，低級烷基-C(O)O,NH2,N(H，低級烷基)，N(低級垸基)2,低級烷基-C(O)NH,低級烷基-C(O)N(低級垸基)，NH2S02,N(H,低級烷基)S02,N(低級烷基)2S02,低級烷基-S(VNH,低級烷基-S02-N(低級烷基)，氰基和任選地被1至3個獨立地選自以下組成的組的取代基取代的苯基卣素，低級垸基，低級烷氧基和氟代-低級焼基;119和R"彼此獨立地是氫，低級垸基或氟代-低級垸基；m是O,1,2或3;n是O,1，2，3,4,5或6;其中m+n是^1;及其藥用鹽和酯。優(yōu)選的是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>X是單鍵，0,N(R9)C(0),N(R9)C(0)0,OC(O)NR9或N(R9)C(0)NR1()，或，如果m是1,2或3,X也可以是C(0)NR9;Y是單鍵，或，如果n是1，3，4，5或6，Y也可以是0;R1，R2和R3彼此獨立地是氫，鹵素，低級烷基，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級垸氧基或環(huán)烷基；R4，R5,RS和R"皮此獨立地是氫，氟，低級垸基或氟代-低級烷基，或W和R5鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R^RS-是-(CH2)2-6-，或W和R7鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R6-R7-是-(CH2)2—6-;R8是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級烷基，低級烷氧基,氟代-低級烷基，氟代-低級烷氧基，環(huán)烷基，氟代-環(huán)垸基，環(huán)烷基-氧基，C(O)OH,低級烷氧基-C(O)，NH2C(0),N(H，低級垸基)C(O)，N(低級烷基hC(O),OH，低級烷基-C(O)O，NH2,N(H,低級烷基),N(低級烷基)2，低級烷基-C(O)NH，低級垸基-C(O)N(低級烷基)，NH2S02,N(H,低級烷基)S02,N(低級烷基)2S02,低級垸基-S02-NH，低級垸基-802->1(低級烷基)，氰基和任選地被1至3個獨立地選自以下組成的組的取代基取代的苯基鹵素，低級烷基，低級垸氧基和氟代-低級烷基；W和R^彼此獨立地是氫，低級垸基或氟代-低級烷基；m是0,1,2或3;n是O,1,2,3,4,5或6;其中m+n是21;及其藥用鹽和酯。式(I)的化合物是單獨地優(yōu)選的，它們的生理學(xué)上可接受的鹽是單獨地優(yōu)選的，它們的藥用鹽是單獨地優(yōu)選的，特別優(yōu)選式(I)的化合物。式(I)的化合物可以具有一個或多個不對稱C原子并且可以因此作為對映體混合物、非對映體混合物或作為旋光純的化合物存在。優(yōu)選的式(I)的化合物是那些化合物，其中X是單鍵，O，N(R9)C(0),N(R9)C(0)0，OC(O)NR9或N(R9)C(0)NR10,或，如果m是1，2或3,X也可以是C(0)NR9;Y是單鍵，或，如果n是l，3,4,5或6,Y也可以是0;其中！^和R'g如上定義。優(yōu)選地，X是單鍵，0,N(R9)C(0),N(R9)C(0)0,OC(O)NR9或N(r9)C(0)NR1。，或，如果m是1,2或3,X也可以是C(0)NR9，其中119和R10如上定義。優(yōu)選地,Y是單鍵，或，如果n是l，3，4,5或6,Y也可以是O。優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中X是單鍵，o,N(R9)C(0),N(R9)C(0)0或N(R9)C(0)NR1G,且R9和R1G如上定義。優(yōu)選地，X是單鍵，o,N(r9)C(0)或N(R9)C(0)0,且r9如上定義。另外，優(yōu)選x是N(R9)S02，其中W如上定義。更優(yōu)選地，Y是單鍵。還更優(yōu)選地，Y是O。以上分別對于X和Y單獨地提供的基團的每一個構(gòu)成一個優(yōu)選實施方案。如上所述的X-基團在它們的左側(cè)結(jié)合于(CR"RS)m基團，在它們右側(cè)結(jié)合于(CWR、基團。本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案涉及式(I)的化合物，其中R1,f和RM皮此獨立地是氫，鹵素，低級烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選地氫，鹵素或低級烷基。優(yōu)選地，W是氫，甲基或氟，更優(yōu)選地氫或甲基。優(yōu)選地,W是氫，甲基，乙基，丁基氟，氯或溴，更優(yōu)選地氫，甲基或溴。優(yōu)選地,R"是氫。其它優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是那些化合物，其中rrs,r"和rM皮此獨立地是氫或低級'烷基。優(yōu)選地，R4，R5,R6和R7是氫。在其中m或n大于1的情況下，多于1個R4，R5,R"或R7存在。在該情形中，單獨的R4,R5,R6或W可以相同或不同。例如，如果m是3且114和115是氫或低級烷基，基團-(CR4R5)3-可以例如是-CH(CH3)-CH2-CH2-。此夕卜，在其中m或n大于1的情形中，優(yōu)選僅1個114和尺5或116和117鍵合在一起形成環(huán)垸基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案中，rs是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級垸基，低級烷氧基，氟代-低級垸基，氟代-低級烷氧基或任選地被鹵素取代的苯基。優(yōu)選地，R8是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級垸基，低級烷氧基或氟代-低級烷基。優(yōu)選地,R8是苯基或萘基，該苯基任選地被l-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組囪素或低級垸氧基。更優(yōu)選地,R8是苯基,4-氟-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-苯基，2-氯-苯基,2-氟-苯基，3，4-二氯-苯基，萘-l-基或萘-2-基。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中RS是3-氯-4-氟-苯基，2，5-二氟-苯基或5-甲基-2-苯基_噁唑-4-基。優(yōu)選m是O或l。另外，優(yōu)選n是O,1,2,3或4。以上對于m和n分別給出的單獨值的每一個單獨地、也與任一其它優(yōu)選實施方案組合構(gòu)成本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案。還優(yōu)選其中W和R"是氫的化合物。具體地，優(yōu)選的化合物是在實施例中作為單獨化合物描述的式(I)的化合物及其藥用鹽和藥用酯。優(yōu)選的取代基是以下給出的特定實例的那些，優(yōu)選的式(I)化合物是選自以下組成的組的那些2-節(jié)氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-苯基-戊基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-氟-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-苯乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氯-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-苯基-己基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-對甲苯氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-l-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(4-氧代-3，4-二氫-批啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，N-(4-氧代-3，4-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺,6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-苯基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-苯基-丁氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-苯氧基-乙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-苯乙基氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶射2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[5-(4-氯-苯基)-戊基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-對甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-芐氧基-乙基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4'-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-間-甲苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(l-甲基-4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，1-芐基-3-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-脲，2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-碘-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-對甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-鄰甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2陽[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸2-氯-芐酯，2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-間-甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶射2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-鄰甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-苯乙基氧基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3，4-二氯-節(jié)氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2，4-二氟-節(jié)氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-苯基-己基氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，禾口(6_甲基—4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯,及其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的式(I)化合物是選自以下組成的組的那些2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-l-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3,4-二氯-芐氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，禾口2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，及其藥用鹽和酯。其它如上定義的優(yōu)選化合物是選自以下組成的組的那些6-氯-2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，3-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，2-[l,2,4]三唑-l-基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶射2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺，2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氫-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，7-氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-批啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，3-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-間-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-(4-氯—苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，(6-氟-4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，N-(4-氧代-3，4—二氫-批啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-間-甲苯基-丙酰胺，7-氟-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，(6-氯-4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸節(jié)酯，(7-氯-4-氧代-3,4-二氫-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸節(jié)酯，(7-氟-4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸節(jié)酯，6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲蜀-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-環(huán)丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3,4-二氫-妣啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺,和2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氫-吡啶射2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，及其藥用鹽和酯。其它如上定義的特別優(yōu)選的化合物是選自以下組成的組的那些6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-甲基-2-苯基4惡唑-4-基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(6-氟—4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，禾口2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-€1]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，及其藥用鹽和酯。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明中通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。本發(fā)明另外涉及用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物通過分子內(nèi)縮合轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中r1,r2，r3，r4,r5，r6，r7,R8,m,n,X和Y如權(quán)利要求1—19中任一項所定義。式(II)化合物經(jīng)由分子內(nèi)縮合向式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以便利地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法來進行，例如在堿性條件下使用堿如碳酸鈉、鉀或銫或氫氧化鈉或鉀，在溶劑如乙醇、甲醇、水或其混合物中在可達回流的升高的溫度下，例如使用2-垸?；被?煙酰胺(V)，獲得式(I)的化合物。備選地，可以采用在p甲苯磺酸的存在下、在溶劑如甲苯中、在可達回流的升高的溫度下酸性環(huán)化。本發(fā)明還涉及通過上述方法制備的如上定義的式(I)的化合物。如反應(yīng)路線A-C所概括，通過實施例提供的方法或通過類似方法，可以制備作為本發(fā)明主題的式(I)化合物。除非另外指出，R1，R2,R3,R4,R5,R6,RRS,RR，X，Y,m和n如上所述。原材料或者可商購，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。在一些情形中，合成要求羧酸作為原材料，其可以如反應(yīng)路線E-H所概述進行制備。、(CRR),XfCR6R7),Y反應(yīng)路線A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>具有垸基側(cè)鏈的3T7-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)(對于m=l-3或?qū)τ趍=0和X=單鍵)可以通過幾種方法制備。一種方法如反應(yīng)路線A所概述。原材料2-氨基-3-氰基-吡啶(II)或2-氨基-煙酸(III)或者可商購，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。2-氨基-煙酰胺(IV)可以通過水解步驟由2-氨基-煙腈(煙腈)(II)制備，例如在升高的溫度下，在適當(dāng)溶劑如水、甲醇或乙醇中，使用氫氧離子源如氫氧化鈉或鉀和催化劑如&02(步驟a)。備選地，2-氨基-煙酰胺(IV)可以由相應(yīng)的2-氨基-煙酸(III)如下制備在溶劑如甲苯或CH2Cl2中、優(yōu)選地在回流條件下使用亞硫酰二氯或草酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，和隨后在溶劑如THF中用NH4OH處理所述酰氯(步驟b)。2-氨基-煙酰胺(IV)然后可以與適當(dāng)活化的羧酸在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A的存在下反應(yīng)，例如與羧酰氯v羧酰溴或羧酸酐反應(yīng)，以獲得2-烷?；被?煙酰胺(V)，其可以在常規(guī)后處理(包括純化步驟，如柱色譜法)之后分離(步驟c)，所述適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF,DMF或CH2Cl2，所述堿如吡啶，DMAP,Huenig，s堿，三乙胺，Na2C03或氫氧化銨?；罨聂人峄蛘呖缮藤彛谖墨I中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。(例如RCOCl:1.RC02H,CH2C12,(C1C0)2，DMF，室溫；或2.RC02H,亞硫酰(二)氯，回流，R=(CR4R5)mX(CR6R7)nYR8)。在最后一步d中，使用2-烷?；?alkaloyl)氨基-煙酰胺(V)可以在以下條件下進行分子內(nèi)縮合以獲得3//-吡咬并[2,3-d]嘧啶-4-酮(la)(步驟d):例如在堿性條件下使用堿如碳酸鈉、鉀或銫或氫氧化鈉或鉀，在溶劑如乙醇、甲醇、水或其混合物中在可達回流的升高的溫度下。備選地，可以采用在p甲苯磺酸的存在下、在溶劑如甲苯中、在可達回流的升高的溫度下酸性環(huán)化(步驟e)。具有醚側(cè)鏈的3//-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-酮(lb)(m#0和X=O)可以通過將2-氨基-煙酰胺(IV)與羧酸酯(VI)(R是例如Me,Et,Bn或另一個如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,第2版，1991,WileyN.Y.所述的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基)在堿的存在下反應(yīng)來制備，例如通過在THF中在環(huán)境溫度下用LiHMDS(六甲基二硅基胺基鋰)處理甲酯(VI)(R-Me)(步驟f)。酯(VI)可商購，在文獻中描述，可以通過反應(yīng)路線E)-H)中所述的方法(例如經(jīng)由反應(yīng)路線E中羧酸(III)或反應(yīng)路線F)中羧酸(V)通過本領(lǐng)域已知的方法酯化，反應(yīng)路線G)中的化合物(IV)或反應(yīng)路線H)中的化合物(III))或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行制備。受保護的胺(VIII)(m#0,W是除了H以外的如上所述的殘基或是保護基)可以由2-氨基-煙酰胺(IV)和羧酸酯(VII)制備(步驟g)，類似于化合物(Ib)。備選地，類似的酰氯ClC(0)(d^R、，N(R"PG可以與2-氮基-煙酰胺(IV)反應(yīng)，如步驟c)-e)所述，形成化合物(VIII)。胺保護基的去除產(chǎn)生胺(IX)(W如上所述)(步驟h)。用于胺的保護和去保護的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的并且在文獻中描述，例如在"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,第2版，1991，WileyN.Y.中描述。例如，鄰苯二甲酰甘氨?；瓤梢耘c2-氨基-煙酰胺(IV)在諸如吡啶的堿的存在下、在諸如二氯甲烷的溶劑中、在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度下反應(yīng)，隨后在升高的溫度下在溶劑如DMF中、在諸如乙基-二異丙基-胺的堿的存在下處理，形成環(huán)化產(chǎn)物(vm)，W和PG—起形成苯鄰二甲酰亞胺。例如通過在溶劑如乙醇中，優(yōu)選地在升高的溫度下用肼處理，可以實現(xiàn)鄰苯二甲?；Ｗo基的去除，形成伯胺(IX)(R9=H)。酯(VII)和相應(yīng)的?；菴lC(0)(CI^RS)mN(Rg)PG或者可商購，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。胺(IX)可以與適當(dāng)活化的羧酸(X)縮合，形成終產(chǎn)物(Ic)(m#0)(步驟i)?；罨聂人峄蛘呖缮藤?，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。(例如羧酰氯1.羧酸，CH2C12,(C1C0)2，DMF,rt;或2.羧酸，亞硫酰(二)氯，回流)。備選地，使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽，TBTU(O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽)或BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽)，在堿如乙基-二異丙基-胺，三乙胺，N-甲基嗎啉的存在下，任選地在4-二甲基氨基-卩比啶或HOBt(l-羥基苯并-三唑)的存在下，在溶劑如二氯甲烷,DMF,DMA或二噁烷中，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度下，羧酸(X)可以原位活化和轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物(Ic)。胺(1X)與磺酰氯(XI)的縮合產(chǎn)生終產(chǎn)物(Id)(m^0)(步驟j)?；酋０沸纬煽梢砸勒瘴墨I中描述的方法進行，例如在堿如乙基-二異丙基-胺的存在下、在溶劑如二氯甲烷中，優(yōu)選地在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度下，將胺(IX)與磺酰氯(XI)反應(yīng)。磺酰氯或者可商購，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。備選地，胺(IX)可以與異氰化物反應(yīng)，形成X=NHC(O)NH的終產(chǎn)物(I)，如反應(yīng)路線B的步驟g所述，或者與氯甲酸酯反應(yīng)，形成X-NHC(O)O的終產(chǎn)物(I)，如反應(yīng)路線B的步驟h所述。如果原材料之一，式(IV)的化合物，用于形成化合物(V)的活化羧酸，酯(vi)，酯(vn)，羧酸(X)或磺酰氯(XI)含有在一個或多個反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定的或反應(yīng)性的一個或多個官能團，可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法，在關(guān)鍵步驟之前將適當(dāng)?shù)谋Ｗo基(PG)(如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)"，T.W.Greene禾口P.G.M.Wutts,第2版，1991,WileyN.Y.所述)引入。這些保護基可以在合成的稍后階段使用文獻描述的標(biāo)準(zhǔn)方法去除。如果化合物(IV)，酯(VI),酯(VII),羧酸(X)，磺酰氯(XI)和/或用于形成化合物(V)的活化羧酸含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(Ia),(lb),(Ic)或(Id)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光酸結(jié)晶或通過特異性色譜法而分離成它們的對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑。反應(yīng)路線B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>另一種使用2-氨基-煙腈(II)作為原材料來獲得2-垸基-3//-吡啶并嘧啶-4-酮(1)(對于m=l-3或?qū)τ趍=0和X=單鍵)的方法在反應(yīng)路線B中概述2-氨基-煙腈(II)與適當(dāng)活化的羧酸，例如與羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐在適當(dāng)溶劑中，任選地在堿的存在下反應(yīng)，在通常的后處理和純化后獲得N-?；?-氨基-3-氰基-吡啶(III)(步驟a)，所述溶劑如THF,DMF或CH2Cl2，所述堿如吡啶，DMAP,Huenig，s堿，三乙胺，Na2C03或氫氧化銨。在以下情形中，也可以分離相應(yīng)的N,N-二酰化2-氨基-3-氰基-吡啶(IV)。通過腈官能團的水解和隨后分子內(nèi)縮合，從lII可以獲得2-烷基-3i/-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I)(步驟b)。該反應(yīng)可以如下進行用氫氧離子源和催化劑如H202在適當(dāng)溶劑中、在升高的溫度下處理m，所述氫氧離子源如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀，所述溶劑如水、甲醇或乙醇。例如如文獻所述(參見例如B.Abarca等，四面體(7fe/ra/^draw)1989,45，7041-7048)，通過使用碳酸鈣水溶液可以將N,N-二?；?-氨基-3-氰基-吡啶(IV)轉(zhuǎn)化為單?；拎?m)(步驟c)。備選地，2-烷基-3/Z-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1)可以從N,N-二?；?-氨基-3-氰基-卩比啶(IV)以一罐反應(yīng)如下制備通過選擇性單水解，接著腈官能團水解，隨后使用氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀和催化劑如H202、在適當(dāng)溶劑如水、甲醇或乙醇中，在升高的溫度下分子內(nèi)縮合(步驟d)。在其中在環(huán)化后分離3//-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(V)或(VI)的情形中，化合物可以進一步使用一種或多種保護基修飾，所述保護基可以在合成的適當(dāng)時間點去除(步驟e-k)。衍生物(V)的進一步修飾涉及胺部分的去保護，以獲得2-氨基烷基-3/Z-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(Vn)。該保護基在依賴于保護基性質(zhì)的反應(yīng)條件下去除(步驟e)。例如，氨基甲酸芐酯可以在酸性條件下去除，例如通過用HBr/AcOH處理以提供作為鹽的胺(VII)，其可以用作進一步修飾的結(jié)構(gòu)單元。在BOC保護基的情形中，通過在CH2C12中用TFA處理可以完成裂解。VII可以用適當(dāng)活化的羧酸、例如通過活化劑如EDCI原位活化的羧酸轉(zhuǎn)化，任選地在HOBt和堿的存在下，獲得吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(Ia)，其可以通過常規(guī)后處理獲自反應(yīng)混合物(步驟f)，所述堿如Huenig，s堿，NEt3，在CH2C12中的NMM,DMF,DMA或二噁烷。類似地，通過VII與異氰化物在溶劑如吡啶、二氯甲烷中，在環(huán)境溫度至回流條件下反應(yīng)(步驟g)，接著常規(guī)后處理和純化，可以獲得3//-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(Ib)。通過用氯甲酸酯和堿如三乙胺、NMM或Huenig's堿在溶劑如二氯甲烷中處理，接著常規(guī)后處理和純化，可以從VII(步驟h)獲得3//-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(Ic)。備選地，胺(VII)可以與磺酰氯ClS02(d^R、YR8縮合，以獲得3//-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1)，其中X=N(R9)S02，如反應(yīng)路線A的步驟j所述?；酋Ｂ菴lS02(CR6R7)nYR8或者可商購，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。砜酰胺形成可以按照文獻中描述的方法進行，例如將胺(VII)與磺酰氯ClS02(O^R、YR8在堿如乙基-二異丙基-胺的存在下，在溶劑如二氯甲垸中，優(yōu)選地在0°C和環(huán)境溫度之間的溫度下進行。如果2-取代基用末端乙炔部分(motif)適當(dāng)官能化，如在衍生物(VI)中，按照文獻描述的步驟，與鹵化芳族反應(yīng)劑如碘芳烴、溴芳烴或氯芳烴或與芳族三氟甲磺酸酯可以進行Sonogashira反應(yīng)(步驟i)。Sonogashira反應(yīng)的條件可以包括鈀催化劑和銅催化劑，如Pd(PPh3VCuI或Pd(OAc)2/CuI或PdCl2(PPh3)2/CuI，和堿，例如胺如三乙胺或哌啶，其也可以用作溶劑，備選地可以使用溶劑如THF。在常規(guī)后處理和純化后，獲得炔屬化合物(vni)。這可以通過用催化劑如披鈀木炭、在溶劑如乙醇中、在氫氣氛下還原烯屬鍵而被進一步轉(zhuǎn)化(步驟k)，以獲得3/Z-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Id)。如果原材料之一，式(II)的化合物或在步驟g,h,f或i中引入的取代基含有一個或多個在反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定或反應(yīng)性的官能團，那么可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo基(PG)(如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，WileyN.Y.所述)。這些保護基可以在合成的稍后階段使用文獻描述的標(biāo)準(zhǔn)方法去除。如果化合物(m)或(iv)和/或在步驟g,h，f或i中引入的取代基含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(I),(la),(lb),(Ic)或(Id)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光酸結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑。反應(yīng)路線CXY如反應(yīng)路線C所概述，可以從2-氟-煙酸(n)或2-氯-煙酸(II)開始合成3/Z-吡啶并P,3-d]嘧啶-4-酮(I)(對于m=l-3或?qū)τ趍=0和X=單鍵)在適當(dāng)活化后，羧酸(II)可以與脒(III)或相應(yīng)的脒鹽在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)條件下縮合，獲得?；?IV)(步驟a)。如果活化羧酸是例如羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐，該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷中，任選地在堿的存在下，在0°C和環(huán)境溫度之間的溫度下進行，所述堿如三乙胺，乙基-二異丙基-胺或N-乙基嗎啉?；罨聂人峄蛘呖缮藤?，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。(例如羧酰氯1.羧酸，CH2C12,(C1C0)2，DMF,rt;或2.羧酸，亞硫酰(二)氯，回流)。備選地，羧酸(II)可以使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽，TBTU(O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽)或BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氮基)轔六氟磷酸鹽)，在堿如乙基-二異丙基-胺，三乙胺,N-甲基嗎啉的存在下，任選地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(l-羥基苯并-三唑)的存在下，在溶劑如二氯甲垸，DMF,DMA或二噁烷中，優(yōu)選地在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度下原位活化和轉(zhuǎn)化為?；?IV)。脒(III)或它的相應(yīng)的鹽或者可商購，在文獻中描述或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。例如，在溶劑如甲苯中，優(yōu)選地在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度下，用三甲銨和氯化銨處理相應(yīng)的羧酸酯(例如反應(yīng)路線G中的化合物(IV))或反應(yīng)路線h中的化合物(in))或可以經(jīng)由反應(yīng)路線e)中的羧酸(m)或反應(yīng)路線F中的羧酸(V)通過本領(lǐng)域已知的方法酯化來合成的酯)可以合成化合物(III)。例如在溶劑如DMSO或DMF中，在0°C和溶劑回流溫度之間的溫度下，通過用堿如叔丁醇鉀或碳酸鉀處理，可以實現(xiàn)?；?IV)至3界吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I)的環(huán)化(步驟b)。在將2-氟-煙酸(H)(R^F)用作原材料的情形中，活化的羧酸和脒(m)直接提供終產(chǎn)物(i)而無需事先分離酰基脒(IV)(步驟c)。優(yōu)選地，通過在堿如A^V-二異丙基乙胺的存在下，在溶劑如乙腈中，在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間的溫度下，處理2-氟取代的羧酰氯和脒(ni)，進行這些反應(yīng)。如果原材料之一，式(ii)或(ni)的化合物含有一個或多個在反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定的或反應(yīng)性的官能團，那么可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo基(PG)(如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991,WileyN.Y.所述)。這些保護基可以在合成的稍后階段使用文獻描述的標(biāo)準(zhǔn)方法去除。任選地，攜帶保護基的3//-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮可以在環(huán)化(步驟b或c)后進一步加工成終產(chǎn)物，如反應(yīng)方案A和B所述。如果化合物(II)或(III)含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(I)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光酸結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑。反應(yīng)路線D如反應(yīng)路線D所概述，可以制備2-烷氧基-3//-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮I(對于m=0，X=0):2-氯煙酰氯(n)可以從相應(yīng)的2-氯煙酸制備，所述相應(yīng)的2-氯煙酸可商購、已知或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。酰氯(II)與2-甲基-異硫脲在溶劑如氯仿中和在堿如吡啶的存在下、在0。C和溶劑回流溫度之間的溫度下的反應(yīng)產(chǎn)生?；倭螂?III)(步驟a)?；衔?III)在溶劑如例如DMF中、在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)環(huán)化，獲得嘧啶衍生物(IV)(步驟b)。用水性酸，例如用鹽水，優(yōu)選地在升高的溫度下處理化合物(IV)，導(dǎo)致2,4-二氧代嘧啶(V)的形成(步驟c)。如文獻所述(比較例如C.Sanmartin等，生物醫(yī)藥化學(xué)(歷00/^.C&w.)2005,73,2031-2044;步驟g)，從取代的2-氨基-煙酸(IX)和脲可以備選地制備化合物(V)。取代的2-氨基-煙酸(IX)可商購，在文獻中已知或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。例如通過優(yōu)選地在回流條件下用磷酰氯處理，可以實現(xiàn)2,4-二氧代嘧啶(V)向相應(yīng)的2,4-二氯嘧啶(VI)的轉(zhuǎn)化。例如在環(huán)境溫度下使用氫鳴化鈉水溶液，選擇性的置換化合物(VI)的4-氯原子，獲得2-氯-4-氧基噴啶(￥11)(步驟e)?；衔?Vn)可以與醇(VIII)反應(yīng)，獲得最終化合物(I)(步驟f)。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)姆怯H核堿如KO/Bu的存在下，在溶劑如DMSO中，在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間的溫度下，任選地使用微波爐進行。然后例如通過HPLC從反應(yīng)混合物中可以分離2-烷氧基-3//-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1)。如果原材料之一，式(n)或(ix)的化合物或醇(vni)含有一個或多個在一個或多個反應(yīng)步驟中的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定的或反應(yīng)性的官能團，那么可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo基(PG)(如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，WileyN.Y.所述)。這些保護基可以在合成的稍后階段使用文獻描述的標(biāo)準(zhǔn)方法去除。如果化合物(n)或(ix)和/或醇(vni)含有手性中心，吡啶并嘧啶酮(i)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光酸結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑。反應(yīng)路線E:制備在反應(yīng)路線A和B中使用的羧酸(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>烷氧基鏈垸酸(ni)(m#O)可以如反應(yīng)路線E中概述進行制備氯鏈烷酸(II)與醇化物在適當(dāng)溶劑如DMF、THF或它們的混合物中，典型地在升高的溫度下反應(yīng)。所述的醇化物可以通過用適當(dāng)堿(如NaH或KO/Bu)處理相應(yīng)的醇來預(yù)制備。在適于羧酸有機物質(zhì)的后處理后，通常以足以用于下一步驟而無需進一步純化的純度形式獲得垸氧基鏈垸酸(III)?；衔?ni)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光胺結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑，所述旋光胺諸如例如(R)或(S)-l-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-l-基-乙基胺，番木鱉堿，奎寧或奎尼定。備選地，可以應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，以立體選擇性方式合成化合物(III)。反應(yīng)路線F:制備用于反應(yīng)路線A和B的羧酸(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>5-芳基-戊酸(V)，其在2-位被氫、烷基鏈或氟化烷基鏈取代，可以通過反應(yīng)路線F概述的方法進行制備在第一個步驟中，將適當(dāng)取代的丙二酸酯(n)(R是例如Me,Et，Bn或另一個適當(dāng)?shù)谋Ｗo基，所述保護基如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991,WileyN.Y.所述)與三苯基鱗溴化物和(取代的)芳基醛在適當(dāng)溶劑如DMF或DMSO中、典型地在升高的溫度下反應(yīng)。取代的丙二酸酯(n)容易通過商購或通過公知方法獲得，并且容易通過適當(dāng)堿在適當(dāng)溶劑中脫質(zhì)子化，所述堿如NaH，KOBu，NaOMe或NaOEt，所述溶劑如二乙醚或THF。產(chǎn)物(III)可以通過常規(guī)后處理獲自反應(yīng)混合物，所述后處理包括純化步驟，例如柱色譜法。在適當(dāng)溶劑如甲醇、乙醇或EtOAc中，在氫氣氛下和用適當(dāng)催化劑，如披鈀木炭，可以將2-取代的2-(3-芳基-烯丙基)-丙二酸酯(III)還原成相應(yīng)的2-(3-芳基-丙基)-丙二酸酯(IV)(步驟b)。在反應(yīng)完成后，過濾和蒸發(fā)溶劑可以足以獲得純的產(chǎn)物(IV)。2-取代的5-芳基-戊酸(V)可以通過公知為"皂化/脫羧化"的步驟從(IV)獲得(步驟c):IV與堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、鈉或鋰一起在適當(dāng)溶劑如乙醇中加熱。取決于R的性質(zhì)，兩步方法可以是適當(dāng)?shù)膇)去除酯保護基(如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991,WileyN.Y.所述)，和ii)脫羧化以獲得化合物(V)。在蒸發(fā)溶劑，適于弱酸性有機物質(zhì)的后處理，和純化步驟之后，從反應(yīng)混合物中獲得2-取代的5-芳基-戊酸(V)?；衔?V)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光胺結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑，所述旋光胺諸如例如(R)或(S)-l-苯基-乙基胺，(R)或(S)-l-萘-l-基-乙基胺，番木鱉堿，奎寧或奎尼定。備選地，可以應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，以立體選擇性方式合成化合物(V)。反應(yīng)路線G:制備用于反應(yīng)路線A和B的羧酸(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>4-垸基或4-氟烷基-5-芳基-戊酸(V)可以如反應(yīng)路線G所概述進行制備在第一步驟a中，該步驟公知為Wittig反應(yīng)，在適當(dāng)溶劑中將適當(dāng)?shù)膲A如KO出u或乙醇鈉加入芳基三苯基鱗鹽(Wittig鹽)，所述溶劑如乙醇或THF。在適當(dāng)溫度攪拌混合物一些時間，以使得形成公知的"內(nèi)錄鹽"-Wittig反應(yīng)中間體，之后將乙酰丙酸乙酯或類似的適當(dāng)取代的y-酮酸(n)加入所述混合物(R是例如Me,Et,Bn或另一個適當(dāng)?shù)谋Ｗo基，如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,第2版，1991,WileyN.Y.所述)，將混合物保持在一定溫度下，所述溫度取決于所采用的Wittig試劑的性質(zhì)。在常規(guī)后處理和純化步驟后，從反應(yīng)混合物中獲得III，所述純化步驟例如柱色譜法。在下一步驟b中，可以在氫氣氛下，用催化劑如披鈀木炭，在溶劑如乙醇或EtOAc中，將獲得的鏈烯酸酯(III)還原。過濾和蒸發(fā)溶劑可能足以獲得純形式的產(chǎn)物(IV)。在皂化步驟C中，獲得的IV可以用堿金屬氫氧化物在適當(dāng)溶劑中，諸如用氫氧化鉀、鈉或鋰在溶劑如乙醇、甲醇或THF或它們的混合物中皂化，在適于弱酸性有機物質(zhì)的后處理后獲得4-烷基或4-氟烷基-5-芳基-戊酸(V)。取決于R的性質(zhì)，備選的裂解酯(IV)的方法可以是適合的(比較例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,第2版，1991,WileyN.Y.)?；衔?V)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光胺結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑，所述旋光胺諸如例如(R)或(S)-l-苯基-乙基胺，(R)或(S)-l-萘-l-基-乙基胺，番木鱉堿，奎寧或奎尼定。備選地，可以應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，以立體選擇性方式合成化合物(V)。反應(yīng)路線H:制備用于反應(yīng)路線A和B的羧酸(4)IIIIIIV可以如反應(yīng)路線H所概述制備芳基氧基-鏈烷酸(IV)(m#0):在第一個步驟中，將適當(dāng)?shù)膲A如乙醇鈉，甲醇鈉或或KO出u加入溶劑如乙醇中的適當(dāng)取代的酚和氯鏈垸酸乙酯(II)(R是例如Me，Et,Bn或另一適合保護基，如例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,第2版，1991,WileyN.Y.所述)。在反應(yīng)完成后，該反應(yīng)可以在升高的溫度下發(fā)生，將混合物以常規(guī)方法后處理。在蒸發(fā)溶劑后，獲得殘余物，從中例如通過柱色譜法可以分離產(chǎn)物(m)。在下一步驟b中，例如通過用堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，在適當(dāng)溶劑如乙醇、甲醇或THF或它們的混合物中處理，將獲得的芳基氧基-鏈烷酸酯皂化。然后的適于弱酸性有機物質(zhì)的后處理產(chǎn)生芳基氧基-鏈垸酸(IV)。取決于R的性質(zhì)，備選的裂解酯(m)的方法可以是適合的(比較例如"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",T.W.Greene和RG.M.Wutts,第2版，1991，WileyN.Y.)?；衔?IV)可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物而獲得，該混合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC或結(jié)晶。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過用旋光胺結(jié)晶而分離成它們的對映體，或者通過特異性色譜法分離對映體，所述色譜法使用手性吸附劑或手性洗脫劑，所述旋光胺諸如例如(R)或(S)-l-苯基-乙基胺，(R)或(S)-l-萘-l-基-乙基胺，番木鱉堿，奎寧或奎尼定。備選地，可以應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，以立體選擇性方式合成化合物(IV)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過將式(I)化合物溶解在適當(dāng)溶劑如例如二噁烷或THF中并且加入適量的相應(yīng)酸，可以獲得與酸的相應(yīng)鹽。產(chǎn)物可以通常通過過濾或通過色譜法分離。式(I)化合物和堿向藥用鹽的轉(zhuǎn)化可以通過用該堿處理該化合物來進行。一種可能的形成該鹽的方法是例如將1/n當(dāng)量的堿性鹽如例如M(OH)n加入化合物在適當(dāng)溶劑(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液，其中M^金屬或銨陽離子且11=氫氧離子的數(shù)目，并且通過蒸發(fā)或凍干去除溶劑。式(I)化合物向藥用酯的轉(zhuǎn)化可以如下進行例如使用例如縮合試劑，用適當(dāng)醇處理存在于分子內(nèi)的適當(dāng)羧基，所述縮合試劑如苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽(BOP),N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或0-(，2-二氫-2-氧代-l-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲鑰-四氟硼酸鹽(TBTU)。藥用酯可以進一步如下制備任選地或如果需要，在上述縮合劑的存在下，用適當(dāng)?shù)乃崽幚矸肿觾?nèi)存在的適當(dāng)羥基。如果它們的制備在實施例中未描述，式(I)化合物以及所有中間體產(chǎn)物可以按照類似方法或按照以上闡述的方法進行制備。原材料可商購或者在本領(lǐng)域已知。如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作中間體用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病的實例有升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是異常脂肪血癥，低HDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，外周血管疾病，卒中，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，阿爾茨海默病，帕金森病，精神分裂癥，膿毒病，炎性疾病(如例如哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎、膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如例如阿爾茨海默病或受損的/可改善的認(rèn)知功能)。優(yōu)選作為藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療動脈粥樣硬化，低HDL膽甾醇水平，非胰島素依賴型糖尿病，和代謝綜合征。本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，該藥物組合物含有上述化合物和藥用載體和/或輔劑。另外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的上述化合物，該化合物特別是作為用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防以下疾病的治療活性物質(zhì)升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽甾醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變桂。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防以下的方法升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽甾醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變性，該方法包括向人或動物施用上述化合物。本發(fā)明進一步涉及以上定義的化合物在治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用，特別是用于治療和/或預(yù)防以下的應(yīng)用升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽甾醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變性。另外，本發(fā)明涉及上述化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防以下疾病升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽留醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變性。這些藥物包含上述化合物。優(yōu)選預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化，低HDL膽甾醇水平，非胰島素依賴型糖尿病，和代謝綜合征。進行下列測試以便測定式(I)化合物的生物學(xué)活性。初級放射性標(biāo)記配體競爭結(jié)合測定用膜制備物進行煙酸結(jié)合測定。將含有1x108個HEK-293細(xì)胞(用HM74A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染)的細(xì)胞沉淀重懸浮在3ml冰冷的補充有Roche蛋白酶抑制劑混合物的Dounce緩沖液(IOmMTris-ClpH7.6，0.5mMMgCl2)中，并在冰上在Polytron均化器上高速均化2次20秒。在加入1ml張力恢復(fù)緩沖液(IOmMTrispH7.6,0.5mMMgCl2，600mMNaCl)后，通過在l,OOOxg離心5分鐘來去除核和未破裂的細(xì)胞。將勻漿在60，000xg離心30分鐘，將沉淀重懸浮于Tris緩沖液(50mMTrispH7.4,含有蛋白酶抑制劑)。結(jié)合反應(yīng)在250pi結(jié)合緩沖液(50mMTrispH7.4,2mMMgCl2，0.02%CHAPS)中含有20嗎膜(如通過BCA蛋白測定(Pierce)所確定)，50nM[3司-煙酸(Amersham)并且加入或不加入化合物。在室溫下進行溫育2小時并且通過使用Filtermate收集器(PerkinElmer)過濾到GF/C濾板(Millipore)上而終止。使用頂端計數(shù)(TopCount)NXT(PerkinElmer)，通過閃爍計數(shù)來測定結(jié)合的[3司-煙酸。將化合物以10—2或10—3M的濃度溶解在DMSO中，在結(jié)合緩沖液中進行進一步的稀釋。將化合物的作用表示為[3司-煙酸結(jié)合的％抑制。使用XLfit3程序(ID商業(yè)解決方案有限公司(BusinessSolutionsLtd.)UK)擬合S形曲線，測定IC5o值。本發(fā)明的化合物在該結(jié)合測定中顯示的IC5。值在約0.001至約44100pM范圍內(nèi)。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物具有的ICso值在約0.001^M至約10.0|iM、更優(yōu)選地約0.001(iM至約1(iM范圍內(nèi)。次級熒光鈣指示測定(FLIPR)在37°C在5%C02中將HEK-293細(xì)胞培養(yǎng)在組織培養(yǎng)基(DMEM/Nut混合F12培養(yǎng)基，具有GlutamaxI(Invitrogen)，含有10。/。FBS)中。將這些細(xì)胞以3xl05細(xì)胞/孔培養(yǎng)在6-孔平皿中，并用表達HM74A或HM74和嵌合G蛋白Gqi9的DNA載體(pcDNA3,1，Invitrogen)雙轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后兩天，在50pg/ml潮霉素(Invitrogen)和500^g/ml遺傳霉素(Gibco)的存在下，將孔合并并平鋪于150cr^燒瓶中。在平鋪后14天，挑取集落，擴增并使用功能測定(FLIPR)分析表達。將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的表達HM74A或HM74和嵌合G蛋白Gqi9的HEK-293細(xì)胞以50,000細(xì)胞/孔鋪平板于具有透明底部的黑色96-孔平板(Costar)中，在37°C在含有5%C02的濕潤的細(xì)胞培養(yǎng)箱中，在培養(yǎng)基(DMEM/Nut混合物F12培養(yǎng)基，具有GlutamaxI(Invitrogen)，含有10。/。FBS)中過夜培養(yǎng)至匯合。將培養(yǎng)基抽出并用100pl的在Hank's平衡鹽溶液(HBSS)中的IXFLIPR鈣測定染料(分子裝置(MolecularDevices))替換，37。Cl小時，所述Hank's平衡鹽溶液含有10mMHEPES,和250mM丙磺舒(Sigma)。將細(xì)胞平板轉(zhuǎn)移至FLIPR裝置(分子裝置(MolecularDevices)),加入50^3x化合物稀釋液。測量熒光發(fā)射，將化合物的作用表示為最大煙酸響應(yīng)(IOOpM)的。/。刺激。使用XLfit3程序(ID商業(yè)解決方案有限公司(BusinessSolutionsLtd.)UK)擬合S形曲線，測定1(350值。在FLIPR測定中，本發(fā)明的化合物顯示在約0.001nM至約100pM范圍內(nèi)的ECso值。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物具有約0,001iiM至約10.0更優(yōu)選地約0.001pM至約1pM范圍內(nèi)的ECso值。在下表中，顯示本發(fā)明一些化合物的ECso值。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>282.714580.4255式I的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或混懸劑或輸液形式;或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。優(yōu)選口服給藥。藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地聯(lián)合其它在治療上有價值的物質(zhì)，以及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可以不需要載體)。制備溶液和糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1至5000mg，優(yōu)選約1至1000mg，特別是約1至300mg。取決于疾病嚴(yán)重性和精確的藥代動力學(xué)曲線，化合物可以以一個或數(shù)個日劑量單位施用，例如以1至3個劑量單位施用。藥物制劑便利地含有約1-1000mg，優(yōu)選地1-300mg，更優(yōu)選地1-100mg的式I化合物。如下實施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例縮略語AcOH=乙酸，Boc2C^二碳酸二叔丁酯，BOP-O雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯，"BuLi="-丁基鋰，CH2C12=二氯甲院，CH3CN=乙腈,DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺，DMF=N,N-二甲基甲酰胺，DMSO=二甲亞砜，DMAP=N，N-二甲基氨基吡啶，EtOH=乙醇，EDCI=N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc=乙酸乙酯，Et20=二乙醚，h=小時，HC1=鹽酸，HOBt=l-羥基苯并-三唑，KOH=氫氧化鉀，KOu=叔丁醇鉀，LiHMDS=六甲基二硅基胺基鋰，MeOH=甲醇，min=分鐘,NaH=氫化鈉，Na2S04=硫酸鈉，NH4C1=氯化銨，NMM=N-甲基嗎啉,z'PrOH=異丙醇，quant.=定量，r.t.=室溫，KOH=氫氧化鉀，TBME-叔-丁基甲基醚，TBTU=O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽,THF:四氫呋喃，TFA:三氟乙酸。一般注釋當(dāng)合適時，反應(yīng)在氬氣下進行。實施例12-芐氧基甲基-3/7-吡啶并[2，3^]嘧啶-4-酮1.1按照E.C.Taylor和A.J.Crovetti,有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1954，W(IO)，第1633-1640頁描述的方法，從2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-氨基-煙酰胺[13438-65-8]，MS(m/e):137.1[M+]。1.2在5。C下向2-氨基-煙酰胺(100mg，0.7mmol)在THF(5ml)中的淤漿滴加在THF(2ml)中的芐氧基乙酰氯[19810-31-2](127jiL,0.8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流2小時。加入水，分離各相，用EtOAc萃取無機層(3次)。將合并的有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，過濾和真空濃縮。使用CH2Cl2:MeOH9:l作為洗脫劑，在硅膠上柱色譜分離，獲得2-(2-芐氧基-乙酰基氨基)-煙酰胺(76mg,36%),MS(m/e):286.1[M+H+]。1.3將在H20/EtOH(4ml,l:l)中的2-(2-芐氧基-乙?；被?-煙酰胺(76mg，0.3mmol)與碳酸鈉(28mg,0.3mmol)在回流下攪拌2小時。加入水，分離各相，將有機層用EtOAc萃取(3次)。將合并的有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，過濾并真空濃縮，獲得2-芐氧基甲基-3//-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮(15mg,21%)，為白色固體，MS(m/e):268.1[M+]。實施例22-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例1.2-1.3,從2-氨基-煙酰胺[13438-65-8]和苯氧基乙酰氯[701-99-5]制備2-苯氧基甲基-3/f-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):254.1[M+H+]。實施例32-(4-氯-苯氧基甲基)-3樂吡啶并[2，3-rf]嘧啶-4-酮類似于實施例1.2-1.3,從2-氨基-煙酰胺[13438-65-8]和4-氯苯氧基乙酰氯[4122-68-3]制備2-(4-氯-苯氧基甲基)-3//-吡啶并[2,3-#密啶-4-酮，為淡黃色固體，MS(m/e):288.1[M+H+,1C1〗。實施例42-(5-苯基-戊基)-3樂吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮4.16-苯基己酸[5581-75-9](1,45g,7.6mmol)在CH2C12(15ml)中的溶液用草酰氯(0.72ml，8.6mmol)在催化量的DMF的存在下處理。在環(huán)境溫度下攪拌溶液2小時。蒸發(fā)溶劑，獲得粗制6-苯基己酰氯，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。4.2向在CH2C12(3ml)和吡啶(3ml)中的2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4](200mg，1.7mmol)加入6-苯基己酰氯(1.5eq)在CH2C12(1ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入水，分離各相，將無機層的pH調(diào)整(pH7)。用EtOAc萃取無機相(3次)，將合并的有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。從二乙醚中研制，獲得6-苯基-己酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺360mg(73%)，為白色固體，MS(m/e):294.3[M+H+]。4.3向在氫氧化鈉(6ml,5M)中的6-苯基-己酸(3-氰基-卩比啶-2-基)-酰胺(360mg，1.2mmol)加入乙醇(0.1ml)和過氧化氫(3%在H20，1.5ml)。將反應(yīng)混合物加熱至回流3小時。加入水，酸化溶液(pH5)并用EtOAc萃取(3次)。將合并的有機相用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。使用CH2Cl2:MeOH9:l作為洗脫劑，在硅膠上柱色譜分離，接著從二乙醚中研制，獲得2-(5-苯基-戊基)-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為白色固體,MS(m/e):294.3[M+H+]。實施例52-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3好-吡啶并[2，3-^1嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從4-甲氧基-苯氧基-乙酰氯[42082-29-l]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3//-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):284.0[M+H+]。實施例62-(4-乙基-苯氧基甲基)-3樂吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從(4-乙基苯氧基)乙酰氯[167762-94-9]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3樂吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):282.3[M+H+]。實施例72-(4-苯基-丁基)-3好-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從5-苯基戊酰氯[20371-41-9]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(4-苯基-丁基)-3//-吡啶并[2，3-,密啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):280.3[M+H+]。實施例82-(4-氟-苯氧基甲基)-3i7-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從(4-氟苯氧基)-乙酰氯[405_78-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(4-氟-苯氧基甲基)-3//-吡啶并[2，3-,密啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):272.0[M+H+]。實施例92-(3-氯-苯氧基甲基)-3i7-吡啶并2，3-力嘧啶-4-酮9.1類似于實施例4.2，從3-氯苯氧基乙酰氯[114476-84-5]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(3-氯-苯氧基)-N-(3-氰基-吡啶-:基)-乙酰胺，為淺棕色固體,MS(m/e):288.0[M+H+,ICI]。9.2類似于實施例4.3,從2-(3-氯-苯氧基)-N-(3-氰基-吡啶-2-基)-乙酰胺制備2-(3-氯-苯氧基甲基)-3//-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):287.9[M+H^ICI]。實施例102-苯乙基-3H-吡噴并[2，3-d]嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從苯丙酰氯[645-45-4]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，為淡黃色固體，MS50(m/e):252.1[M+H十]。實施例112-[2-(3-氯-苯基)-乙基-3仏吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從3-(3-氯苯基)丙酰氯[40478-50-0]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3//"-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):286.0[M+H+,ICI]。實施例122-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3樂吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從3-(3-甲氧基苯基)丙酰氯[40478-49-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):282.0[M+H+]。實施例132-[4-(4-氯-苯基)-丁基卜3樂吡啶并[2，3-rf]嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從5-(4-氯-苯基)-戊酰氯[61875-54-5]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-[4-(4-氯曙苯基)-丁基]-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶_4-酮，為白色固體，MS(m/e):314.0[M+H+，1C1〗。實施例142-(6-苯基-己基)-3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例實施例4.2-4.3，從7-苯基庚酰氯[61875-55-6]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(6-苯基-己基)-3/7-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為無色油，MS(m/e):307.2[M+]。實施例152-〖4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從5-(4-氟苯基)戊酰氯[204589-92-4]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3//-吡啶并[2,3-,密啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):298[M+H+]。實施例162-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3好-吡啶并[2，3-《嘧噴-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從(2-甲氧基苯氧基)乙酰氯[40926-73-6]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3//-吡啶并[2,3-J]嘧啶-4-酮，為白色固體，MS:283.9[M+H+]。實施例172-對甲苯氧基甲基-3好-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從(4-甲基苯氧基)乙酰氯[15516-47-9]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-對甲苯氧基甲基-3//-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS:268.2[M+H+]。實施例182-(2-氯-苯氧基甲基)-3好-吡啶并[2，3^/]嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從(2-氯苯氧基)乙酰氯[20143-41-3]和2-氨基陽3陽氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(2-氯-苯氧基甲基)-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS:287.9[M+H+,ICI]。實施例192-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3仏吡啶并[2,3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從(2,3-二甲基苯氧基)乙酰氯[40926-74-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(2,3-二甲基-苯氧基甲基)-3樂吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):282[M+H+]。實施例202-虔-l-基氧基甲基)-3樂吡啶并[2，3-rf]嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從(萘-l-基氧基)-乙酰氯[2007-12-7]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(萘-1-基氧基甲基)-3//-吡啶并[2,3-，密啶-4-酮，為灰白色固體，MS(m/e):304[M+H+]。實施例212-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3好-吡啶并[2，3-//]嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從(2-甲基-4-氯苯氧基)乙酰氯[6597-79-l]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3F-吡啶并[2,3-J]嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):301.9[M+H+，ICI]。實施例226_甲基_2-(4-苯基-丁基)-3樂吡啶并2，3^)嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3,從5-苯基戊酰氯[20371-41-9]和2-氨基-5-甲基煙腈[38076-78-7]制備6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):294.1[M+H+]。實施例23(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-^]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯類似于實施例4.2-4.3,從芐氧基羰基氨基乙酰氯[15050-24-5]和2-氨基-3-氰基吡啶[24517-64-4]制備(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-，密啶-2陽基甲基)-氨基甲酸芐酯，為灰白色固體，MS(m/e):311[M+H+]。實施例24N-(4-氧代-3，4-二氫-妣啶射2，3^]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺24.1將在HBr(33%，在乙酸中，4ml)中的(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2,3-J]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯(383mg,1.23mmol)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入TBME(15ml)，過濾沉淀的固體，用TBME洗滌，獲得2-氨基甲基-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮(0.1CH3C02H，2.03HBr)的鹽，為白色固體，MS:176[M+]，其在不進一步純化下進行下一反應(yīng)。24.2向在DMF(4ml)中的3-苯基丙酸[501-52-0](66.6mg,0.444mmol)在0。C下加入EDCI[25952-53-8](102mg,0.532mmol),HOBt[2592-95-2](8mg,0.059mmol)禾口畫M[109-02-4](0.15ml,1.18mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后加至2-氨基甲基-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮(CH3CO2H,HBr)的鹽(100mg)在DMF(2ml)中的溶液。持續(xù)攪拌18小時，蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于EtOAc/THF和飽和氯化銨溶液中。用EtOAc萃取無機層。將合并的有機相用鹽水洗滌，通過Na^04干燥，過濾并蒸發(fā)。使用CH2CVMeOH9:l色譜分離，接著用TBME研制，獲得N-(4-氧代-3,4-二氫-B比啶并[2，3-,密啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺(43.1mg,47%)，為灰白色固體，MS(m/e):309[M+H+]。實施例25N一(4-氧代-3，4-二氫-批啶并[2，3-《嘧咬-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺類似于實施例24.2,從4-苯基丁酸[1821-12-1]和2-氨基甲基-3//-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮制備N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-《嘧啶-2-基甲基)_4_苯基_丁酰胺，為粉紅色固體，MS(m/e):323.3[M+H+]。實施例266_溴_2-(4-苯基-丁基)-3樂吡啶并2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從5-苯基戊酰氯[20371-41-9]和2-氨基-5-溴煙腈[709652-82-4]制備6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3/Z-吡啶并[2，3-,密啶4-酮，為白色固體，MS(m/e):357.9[M+lT,lBr]。實施例276-溴_2-[4-(4-氟-苯基)-丁基-3仏吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例4.2-4.3，從5-(4-氟苯基)戊酰氯[204589-92-4]和2-氨基-5-溴煙腈[709652-82-4]制備6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3//-吡啶并[2,3-《嘧啶-4-酮，為白色固體，MS(m/e):376.1[M+H+,lBr]。實施例282-3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮在帶螺帽的玻璃管中，將3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇([5406-18-8],137mg,0.826mmol)加入2-氯吡啶并[2，3-《嘧啶-4(1//)-酮([93049-38-8]，50mg,0.28mmol)和KO出u(62mg，0.55mmol)在DMSO(2ml)中的混合物。加熱混合物(3天，120。C)，通過反相制備HPLC(安捷倫(Agilent)ZorbaxXdBC18柱，溶劑梯度在7分鐘內(nèi)在0.1%TFA(aq)中5-95%CH3CN,流速30ml/min)，從產(chǎn)物混合物中分離標(biāo)題化合物。MS:m/e=310.5[M-H—],NMR(d6-DMSO):2.02(dd，2H),3.36(d,2H)，3.71(s，3H),4.42(d,2H),6.86(d，2H)，7.15(d，2H),7.36(dd,1H),8.38(d,1H),8.79(d,1H)。實施例292-(3-苯基-丙氧基)-3樂吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-苯基-l-丙醇[122-97-4]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=280.4[M陽H-])。實施例302-(4-苯基-丁氧基)-3仏吡啶并[2，3-^]嘧啶-4-酮類似于實施例28，從4-苯基-l-丁醇[3360-41-6]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=294[M-H-])。實施例312-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基-3仏吡啶并2，3-^]嘧啶-4國酮類似于實施例28，從4-(4-甲氧基苯基)-l-丁醇[52244-70-9]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=324.5[M-tT])。實施例322-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-3仔-吡啶并[2,3^]嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-(3-吡啶基)-l-丙醇[2859-67-8]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=281.4[M-H國])。實施例332-(2-苯氧基-乙氧基)-3樂吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從2-苯氧基乙醇[122-99-6]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=282.1CM-H-])。實施例342-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基-3好-吡啶并[2，3-r/J嘧啶-4-酮類似于實施例28，從2-(2-萘氧基(naphtoxy))乙醇[93-20-9]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=332.3[M-H-])。實施例352-(3-苯氧基-丙氧基)-3iZ-吡啶并2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-苯氧基-l-丙醇[6180-61-6]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=296.5[M-H-])。實施例362-苯乙基氧基甲基-3/f-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮36.1將NaH(6,87g，172mmol)緩慢加入2-苯基乙醇([60-12-8],6.00g，5.88ml,49.1mmol)在DMF(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱并保持在60。C10分鐘。緩慢和小心(放熱的)加入氯乙酸([79-11-8],8.12g，86mmo1)，將混合物保持在60°C1小時。將混合物倒在冰上，用二乙醚萃取兩次。然后將水相酸化(HCl,pH3)，用乙酸乙酯萃取兩次。在干燥(Na2S04)和蒸發(fā)溶劑后獲得苯乙基氧基-乙酸[81228-03-7]。該化合物純度足以用于下一步驟而無需進一步純化。36.2將苯乙基氧基-乙酸(3.89g,18.9mmol)溶解在50ml二氯甲烷和2.6mlDMF的混合物中。緩慢加入草酰氯([79-37-8],1.76ml,20.8mmo1)，將混合物室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)溶劑后獲得苯乙基氧基-乙酰氯[221019-38-1]，其純度足以用于下一步驟。36.3將苯乙基氧基-乙酰氯(3.79g,6.12mmol)加入2-氨基-3-氰基吡啶([24517-64-4],662mg,5.56mmol)禾卩DMAP(67mg,0.55mmol)在二氯甲烷(8ml)和吡啶(8ml)的混合物中的溶液。在室溫下3小時后，蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜法(硅膠，庚烷，乙酸乙酯，甲醇)，從殘余物中分離W-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-苯乙基氧基-乙酰胺。MS:m/e=282.1[M+H+],'HNMR(d6-DMSO):2.91(t,2H),3.77(t,2H),4.18(s，2H)，7.17-7.23(m,5H)，7.47(dd,1H),8.37(d,1H),8.71(d，1H),10.55(bs,1H)。36.4將碳酸鉀(1.22g，8.82mmo1),DMSO(0.44ml),和過氧化氫(0.9ml，在H20中的30%溶液)加入,(3-氰基-吡啶-2-基)-2-苯乙基氧基-乙酰胺(400mg,1.42mmol)在甲醇(6ml)中的懸浮液。在室溫下3小時后，將混合物置入乙酸乙酯中，用飽和NH4C1洗漆。干燥(Na2S04)溶液，蒸發(fā)溶劑。將殘余物用叔丁基甲基醚研制，獲得標(biāo)題化合物。MS:m/e=280.4[M-H—],雨R(d6-DMSO):2.91(t，2H),3.78(t，2H),4.45(s，2H),7.17-7.22(m,5H)，7.53(dd，1H),8.49(d，1H)，8.93(d，1H)，12,44(bs，1H)。實施例372-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3好-吡啶并[2，3-r/]嘧啶-4-酮類似于實施例36，從2-(2-氟-苯基)-乙醇[50919-06-7]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=298.4[M-H-])。實施例382-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-3樂吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3,4-二氟-苯氧基)-丙醇獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=332.3[M-H-])。實施例392-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基-3樂吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙醇[118943-21-8]獲得標(biāo)題化合物(MS:m/e=326.3[M-H'])。實施例402-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮40.1類似于實施例36.2-36.3，從[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸[81228-04-8]獲得7V-(3-氰基-卩比啶-2-基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酰胺(MS:m/e=300.3[M+H+])。40.2將過氧化氫(3%在1120,2.8ml)和乙醇(0.6ml)加入7V-(3-氰基-卩比啶-2-基)_2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酰胺(900mg，3mmol)在5NNaOH(llml)中的懸浮液，將混合物加熱至回流(4h)。在冷卻后，將溶液用水稀釋，并酸化(HCl,pH3)。將沉淀的標(biāo)題化合物過濾，用叔丁基甲基醚研制，并干燥。MS:m/e=300.3[M+H+],'H麗R(d6-DMSO):2.89(t,2H),3.77(t，2H),4.45(s，2H),7.04-7.12(m,2H),7.28—7.33(m,2H),7.54(dd，1H),8.50(d,1H)，8.95(d,1H),12.45(bs，1H)。實施例412-4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基〗-3H-吡啶并[2，3-^]嘧啶-4-酮41.1在冷卻下(O。C)將乙醇鈉(0.836g,12mmol)加入4-氟芐基三苯基鱗氯化物([3462-95-1],5.00g,12mmol)在乙醇中的溶液，室溫攪拌混合物45分鐘。加入乙酰丙酸乙酯([539-88-8],1.77g,12mmo1)，將淺橙色混合物回流(36小時)。在常規(guī)后處理后，通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)從反應(yīng)混合物中獲得5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯。MS:m/e=237.1[M+H+]。41.2將披鈀木炭(IO%，l.OOg)和5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(1.01g)58在乙醇(20ml)中的淤槳在氫氣氛下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物過濾(硅藻土(dicalite))，蒸發(fā)溶劑。在溶劑蒸發(fā)后，獲得5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊烯酸乙酯；將化合物用于下一步驟而不進一步純化。MS:m/e=239.3[M+H+]。41.3將5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊烯酸乙酯(1.18g,5mmol)加入KOH(1.39g,25mmol)在乙醇(20ml)中的溶液。在室溫下2小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物置入水中，使其堿性(KOH)并用二乙醚萃取兩次。在酸化水相(HC1)后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機相洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)溶劑。將獲得的5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸用于下一步驟而不進一步純化。NMR(d6-DMSO):0.85(d,3H)，1.48(m,1H),1.71(m，2H),2.34-2.65(m,4H)，6.92(m，2H),7.06(m,2H)。41.4類似于實施例36.2—36.3，5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺獲自5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸。MS:m/e=312.3[M+H+。41.5類似于實施例40.2，標(biāo)題化合物獲自5-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸(3-氰基-批啶-2-基)-酰胺。MS:m/e=312.1[M+H+]。HNMR(d6-DMSO):0.87(d，3H)，1.60(m,1H),1.77(m，2H),2.60一2.80(m,4H)，7.07(m,2H),7.21(m,2H),7.49(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.91(d,m)。實施例422-[5-(4-氯-苯基)-戊基1-3#-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮42.1類似于實施例36.2-36.3，6-(4-氯-苯基)-己酸(3-氰基-卩比啶-2-基)-酰胺獲自6-(4-氯-苯基)-己酸[161725-12-8]。MS:m/e=328.3[M+H+]。42.2類似于實施例40.2，標(biāo)題化合物獲自6-(4-氯-苯基)-己酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS:m/e=328.1[M+H+]。59實施例432-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3好-吡啶并[2，3-力嘧啶-4-酮43.1在冷卻(0。C)下，將乙醇鈉(2.18g，32mmol)加入4-氟苯酚([371-41-5],3.00g,27mmo1),4-氯丁酸乙酯([3153-36-4〗,4.84g,32mmol)和乙醇(15ml)的混合物，將反應(yīng)混合物然后回流過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物置入乙醚中，用水洗滌。在干燥(Na2S04)后，蒸發(fā)溶劑，從殘余物中通過柱色譜法(硅膠,乙酸乙酉旨/庚烷)分離4-(4-氟-苯氧基)-丁酸乙酯。&NMR(d6-DMSO):1.29(t,3H)，2.11(tt,2H)，2.51(t,2H)，3.96(t，2H)，4.13(q，2H)，6.79—6.85(m，2H),6.92-6.99(m,2H)。43.2類似于實施例41.3，4-(4-氟-苯氧基)-丁酸獲自4-(4-氟-苯氧基)-丁酸乙酯。'HNMR(d6-DMSO):2.10(tt,2H),2.59(t,2H),3.97(t，2H)，6.79—6.84(m,2H)，6.92-6.99(m,2H)。43.3類似于實施例36.2-36.3，AH3-氰基-吡啶-2-基)-4-(4-氟-苯氧基)-丁酰胺獲自4-(4-氟-苯氧基)-丁酸。MS:m/e=300.3[M+H+]。43.4類似于實施例40.2，標(biāo)題化合物獲自iV-(3-氰基-吡啶-2-基)-4-(4-氟-苯氧基)-丁酰胺。MS:m/e=300.3[M+H+]),NMR(d6-DMSO):2.16(tt,2H),2.75(t,2H),4.02(t,2H),6.91-6.99(m,2H),7.30-7.34(m，2H),7.31(dd,1H),8.37(d,1H)，8.77(d,1H)。實施例442-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基-3好-吡啶并[2，3-司嘧咬-4-酮類似于實施例36，標(biāo)題化合物獲自2-(4-氯-苯基)-乙醇[1875-88-3]。MS:m/e=316.1[M+H+]。實施例452-(2-對甲苯基-乙氧基甲基)-3好-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例36，標(biāo)題化合物獲自2-對甲苯基-乙醇[699-02-5]。MS:m/e=296.4[M+H+]。實施例462-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基-3好-吡啶并[2，3w/]嘧啶-4-酮類似于實施例36，標(biāo)題化合物獲自2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇[702-23-8]。MS:m/e=312.1[M+H+]。實施例472-(2-芐氧基-乙基)-3i7-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例36.2-36.4，標(biāo)題化合物獲自3-芐氧基-丙酸[27912-85-2]。MS:m/e=282.3[M+H十]。實施例482-(4'-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-3仏吡啶并[2，3-^]嘧啶-4-酮48.1類似于實施例36.2—36.3，AK3-氰基-卩比啶-2陽基)-2-(4'-氟-聯(lián)苯基-4隱基)-乙酰胺獲自(4'-氟-聯(lián)苯基-4-基)-乙酸[6908-38-9]。MS:m/e=348.4[M+H+]。48.2類似于實施例40.2，標(biāo)題化合物獲自1(3-氰基-卩比啶-2-基)-2-(4'-氟-聯(lián)苯基-4-基)-乙酰胺。MS:m/e=348.1[M+H+]。實施例492-(4-間-甲苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮49.1類似于實施例36.2-36.3，戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺獲自戊炔酸[6089-09-4]。MS:m/e=200.3[M+H+]。49.2在氬氣氣氛下，將雙(三苯基膦)鈀(11)氯化物([13965-03-2],326mg)和碘化銅(I)(44mg)加入3-碘甲苯([625-95-6]，506mg,2mmol)和戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺(508mg，3mmol)在二乙基胺(15ml)中的溶液。將混合物保持在室溫(3天)。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物置入乙酸乙酯中。在洗滌@20)和干燥(Na2S04)后，蒸發(fā)溶劑，從反應(yīng)混合物中通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷)分離5-間-甲苯基-戊-4-炔酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS:m/e=290.1[M+H+]。49.35-間-甲苯基-戊酸(3-氰基-口比啶-2-基)-酰胺獲自5-間-甲苯基-戊-4-炔酸(3-氰基-卩比啶-2-基)-酰胺類似于實施例41.2.MS:m/e=294.4[M+H+〗。49.4標(biāo)題化合物獲自5-/坊-伊^^-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例40.2.MS:m/e=294.3[M+H+]。實施例502-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3好-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮50.1在冷卻下(0。C)，將甲基丙二酸二乙酯([609-08-5],U75g，7mmol)加入NaH(60%，在礦物油中，325mg,8mmol)在二乙醚(30ml)中的懸浮液。在室溫下3小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在DMF(20ml)中。向該溶液加入三苯基乙烯基轔溴化物([5044-52-0]，3.00g,8mmol)和苯甲醛([100-52-7]，860mg，8mmo1)。將反應(yīng)混合物于100。C攪拌過夜，然后置入乙酸乙酯中，洗滌(1120),和干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷)從殘余物中分離2-甲基-2-(3-苯基-烯丙基)-丙二酸二乙酯。MS:m/e=291.0[M+H+]。50.2類似于實施例41.2，2-甲基-2-(3-苯基-丙基)-丙二酸二乙酯獲自2-甲基-2-(3-苯基-烯丙基)-丙二酸二乙酯。MS:m/e=293.0[M+H+]。50.3將2-甲基-2-(3-苯基-丙基)-丙二酸二乙酯加入KOH在乙醇中的溶液。室溫攪拌混合物5小時，然后加熱至回流過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物置入水中，用二乙醚萃取。將水相酸化(HC1)，用乙酸乙酯萃取。將有機相洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04),和蒸發(fā)溶劑。獲得的2-甲基-5-苯基-戊酸的純度足以用于下一步驟。MS:m/e=191.4[M-H—]。50.4類似于實施例36.2-36.3，2-甲基-5-苯基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺獲自2-甲基-5-苯基-戊酸。MS:m/e=294.3[M+H+]。50.5類似于實施例40.2，標(biāo)題化合物獲自2-甲基-5-苯基-戊酸(3-氰基-吡啶-2-基)-酰胺。MS:m/e=294.3[M+H+]。實施例512-(萘-2-基氧基甲基)-3好-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例40，標(biāo)題化合物獲自2-萘氧基乙酸[120-23-0]。MS:m/e=304.0[M+H+]。實施例521_芐基_3_(4_氧代_3，4-二氫-吡啶并[2，3-^1嘧啶-2-基甲基)-脲將異氰酸芐酯加入2-氨基甲基-3F-吡啶并[2,3-J]嘧啶-4-酮(實施例24.1)在吡啶中的溶液；將反應(yīng)混合物保持在室溫過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，通過反相制備HPLC從反應(yīng)混合物中分離標(biāo)題化合物。MS:m/e=308.4[M-H一]。實施例532-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-甲基-3好-吡啶并[2，3-r/]嘧啶-4-酮類似于實施例40,標(biāo)題化合物獲自2-氨基-5-甲基-煙腈[38076-78-7]。MS:m/e=314.3[M+H+]。實施例542-(4-碘-苯氧基甲基)-3仏吡錠并[2，3^]嘧啶-4-酮類似于實施例36.2-36.4，標(biāo)題化合物獲自(4-碘-苯氧基)-乙酸[1878-94-0]。MS:m/e=380.3[M+H+]。實施例552-3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-3仏吡啶并[2，3-^1嘧啶-4-酮類似于實施例28，標(biāo)題化合物獲自3-(4-氟-苯氧基)-丙-l-醇[104413-57-2]。MS:m/e=314.1[M-H-]。實施例562-(3-對甲苯氧基-丙氧基)-3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，標(biāo)題化合物獲自3-對甲苯氧基-丙-l-醇[52449-00-0〗。MS:m/e=310.5[M-H-]。實施例572-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基-3i7-吡啶并[2，3-^l嘧啶-4-酮類似于實施例28，標(biāo)題化合物獲自3-(2-氟-苯氧基)-丙-l-醇[145073-40-1]。MS:m/e=314.3[M-H-]。實施例582-(3-鄰甲苯氧基-丙氧基)-3好-吡啶并[2，3-r/]嘧啶-4-酮類似于實施例28，標(biāo)題化合物獲自3-鄰甲苯氧基-丙-l-醇[52448-99-4]。MS:m/e=310.4[M-H—]。實施例592-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基-7-甲基-3仏吡啶并2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例36，標(biāo)題化合物獲自2-氨基-6-甲基-煙腈[84647-20-1〗和2-(2-氟-苯基)-乙醇[50919-06-7]。MS:m/e=312.1[M-H-〗。實施例60(4-氧代-3，4-二氫-吡疲并[2，3-《嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸2-氯-節(jié)酯將三乙胺(0.26ml)，氯甲酸2-氯芐酯([39545-31-8],130mg)和DMAP(8mg)加入2-氨基甲基-3//-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮(25.1,150mg)在二氯甲垸(3ml)中的溶液。將混合物保持在室溫過夜，然后用二氯甲垸稀釋并用水洗滌。在干燥(Na2S04)和蒸發(fā)溶劑后，從反應(yīng)混合物中通過制備反相HPLC(安捷倫(Agilent)ZorbaxXdBC18柱，溶劑梯度在7分鐘內(nèi)在0.1%TFA(aq)中的5-95%CH3CN,流速30ml/min)分離標(biāo)題化合物。MS:m/e=343.0[M-H-]。實施例612-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基-3i7-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-(3-氟-苯氧基)-丙-l-醇[133077-41-5]獲得標(biāo)題化合物。MS:m/e=314.1[M-fT]。實施例622-(3-間-甲苯氧基-丙氧基)-3好-吡啶并[2，3-閉嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-間-甲苯氧基-丙-l-醇[13030-21-2]獲得標(biāo)題化合物。MS:m/e=310.4[M-PT]。實施例632-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3好-吡啶并[2，3-rf]嘧啶-4-酮類似于實施例36，從2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇[94022-96-5]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=348.4[M-H-]。實施例642-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基-3好-吡啶并[2，3^]嘧啶-4-酮類似于實施例36，從2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇[7417-18-7]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=310.4[M-tT]。實施例652-(2-鄰甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例36，從2-鄰甲苯基-乙醇[19819-98-8]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=296.5[M+H+]。2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基-3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例36，從2-(2-氯-苯基)-乙醇[19819-95-5]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=314.1[M陽H-]。實施例672-苯乙基氧基-3好-吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例28，從2-苯基-乙醇[60-12-8]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=268.2[M+H+]。實施例682-(3，4-二氯-芐氧基)-3//-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從(3,4-二氯-苯基)-甲醇[1805-32-9]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=322.1[M+H+]。實施例692-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基卜3仏吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例28，從2-(4-氟-苯基)-乙醇[7589-27-7]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=286.1[M+H+]。實施例702-(2，4-二氟-節(jié)氧基)-3樂吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例28，從(2,4-二氟-苯基)-甲醇[56456-47-4]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=290.0[M+H+]。實施例712-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基-3好-吡啶并2，3-^]嘧啶-4-酮類似于實施例28，從2-(4-氯-苯基)-乙醇[1875-88-3]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=302.1[M+H+]。66實施例722-(5-苯基-戊氧基)-3好-吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從5-苯基-戊-l-醇[10521-91-2]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=310.1[M+H+]。實施例732-(6-苯基-己氧基)-3仏吡啶并[2，3-司嘧啶-4-酮類似于實施例28，從6-苯基-己-l-醇[10521-91-2]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=324.3[M+H+]。實施例742-[3-(4-氯-苯氧基)-丙氧基卜3仏吡啶并[2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-(4-氯-苯氧基)-丙-1-醇[18673-04-6]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=330.3[M-H—]。實施例752-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基-3jy-吡啶并[2，3-^J嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-(4-氯-苯氧基)-丙-1-醇[18673-04-6]制備標(biāo)題化合物。MS:m/e=330.3[M-H-]。實施例762-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基卜3仏吡啶并2，3-《嘧啶-4-酮類似于實施例28，從3-(2-氯-苯氧基)-丙-l-醇[60222-56-2]獲得標(biāo)題化合物。MS:m/e=330.3[M-H-]。實施例77(6_甲基_4_氧代_3，4-二氫-吡啶并[2，3^1嘧啶-2-基甲萄-氨基甲酸芐酯類似于實施例28，從3-(3-氯-苯氧基)-丙-1-醇[57264-55-8]獲得標(biāo)題化合物。MS:m/e=323.5[M-H-]。實施例786-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基l-3H-吡啶并2，3-d]嘧啶-4-酮78.1將碘乙酸乙酯(3402.9mmol)加入2-(2,5-二氟-苯基)-乙醇(500mg,2.4mmol),三氟甲磺酸銀(685mg，2.7mmol)和2，6-二叔-丁基吡啶(8201，3.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時，用二氯甲烷稀釋，在斯皮德克斯銅鎳鋅合金(speedex)上過濾。將冰水/0.1NHC1水溶液1/1加入濾液，將濾液用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取物用NaHC03水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑，留下無色油，其通過柱色譜法(硅膠，乙酸異丙酯/庚烷)純化，獲得[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯(320mg,1.3mmol;54%)，為無色油。MS:m/e=245.0[M+H+]。78.2將三甲銨在甲苯(3.3ml，7mmol)中的2M溶液在10分鐘內(nèi)加入無水氯化銨(350mg,7mmol)在甲苯(4ml)中的冰冷懸浮液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯(320mg,1.3mmol)在甲苯(2ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0。C達14小時。冷卻至0。C，接著小心加入甲醇(5ml)，并在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將固體濾去，用甲醇洗滌。使得濾液干燥并用/PrOH/丙酮4/1(12ml)處理2小時。將固體濾去，將濾液干燥，以獲得2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(385mg，1.5mmol;定量)，為黃色晶體。MS:m/e=215.4[M+H+]。78.3將2,5-二氯煙酸(50mg,260jimol),TBTU(88mg,273iamol)和DIPEA(130|il,781nmol)加入2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(65mg,260lamol)在DMF(lml)中的溶液。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌72小時，并倒在冰水/二氯甲烷1A之上。分離各層，將水層用二氯甲垸萃取兩次，將合并的萃取物用鹽水洗滌并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，獲得2，5-二氯-N-(2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基H-亞氨基-乙基)-煙酰胺(97mg,250l^mol;96%)，為橙色油，其用于下一步驟而不進一步純化。MS:m/e=388.2[M+H+]。78.4將KO出u(28mg,250jumol)在環(huán)境溫度下加至2,5-二氯-N-(2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-煙酰胺(97mg,250iamol)在DMSO(1ml)中的溶液。將溶液在50。C攪拌1小時，冷卻至環(huán)境溫度，加入KOriBu(28mg,250pmo1)，將反應(yīng)溶液在50。C攪拌14小時。將混合物倒在乙酸異丙酯/冰水1/1上。分離各層，將水層用乙酸異丙酯萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水洗滌三次，通過硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑，留下黃色固體，其從二氯甲烷/庚烷中再結(jié)晶，獲得6-氯-2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(8mg,23mmol;9%)，為黃色晶體。MS:m/e=352.3[M+H+]。實施例796-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d〗嘧啶-4-酮79.1向2-(3-氯-苯基)-乙醇(1.96g,12.51mmol)在THF(55ml)中的溶液在-78。C下加入n-BuLi(8.8ml，1.6M溶液，在己垸中，13.77mmol)。然后加入碘乙酸鈉(2.6g，12.51mmol)，使得混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。然后去除THF，加入1NHC1至剩余殘余物，調(diào)節(jié)pH至l。將該混合物用二氯甲烷萃取兩次，將合并的萃取物干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。將剩余的紅色液體溶解在MeOH(60ml)中，在-15。C滴加亞硫酰二氯(1.56ml,21.5mmol)。然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。然后加入水，將混合物用乙醚萃取三次。將合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)和蒸發(fā)。將剩余的殘余物然后通過柱色譜法(硅膠，庚烷/乙酸乙酯95:5至88:12)純化，獲得[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(2.161g，9.45mmol;76%)，為橙色液體。MS:m/e=229.2[M+H+]。79.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，用三甲基鋁和氯化銨處理[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯，獲得2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為棕色油。MS:m/e=213.1[M+H+]。79.3類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2，5-二氯煙酸與2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2，5-二氯->^-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧萄-1-亞氨基-乙基}-煙酰胺，為橙色油。MS:m/e=388.1[M+H+]。79.4類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2,5-二氯-N-(2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亞氮基-乙基}-煙酰胺用KO/Bu處理以獲得6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為無色晶體。MS:m/e=350.2[M+H+]。實施例806_氯_2_[2_(4_氟_苯基)_乙輯基甲基_311-吡啶并[2，3-(11嘧啶-4-酮80.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(4-氟-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下，獲得[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色液體。'H麗R(CDCl3):1.28(t，J=7.2Hz,3H),2.92(t，J=7.0Hz，2H)，3.73(t，J=7.0Hz,2H)，4.07(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H)，6.97(m,2H),7.21(m,2H)。80.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為黃色固體。MS:m/e=197.1[M+H+]。80.3類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2，5-二氯煙酸與2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯-^{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-煙酰胺，為橙色油。MS:m/e=370.0[M+H+]。80.4類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2，5-二氯-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-煙酰胺用Ko氾u處理，以獲得6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為黃色晶體.MS:m/e=334.4[M+H+]。實施例816-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基卜3H-吡啶并2，3-d嘧啶-4-酮81.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(3-三氟甲氧基-苯萄-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色油。MS:m/e=293.1[M+H+]。81.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為橙色油。MS:m/e=263.1[M+H^。81.3類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2,5-二氯煙酸與2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯->1-{1-亞氮基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙基}-煙酰胺，為橙色油。MS:m/e=436.2[M+H+]。81.4類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2，5-二氯-N-U-亞氨基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙基}-煙酰胺用Ko/Bu處理，以獲得6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-311-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-4-酮，為無色晶體。MS:m/e=400.1[M+H+]。實施例826-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮82.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2，6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色油。MS:m/e=261.2[M+H+]。82.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為黃色晶體。MS:m/e=231.2[M+H+]。82.3類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2，5-二氯煙酸與2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯-N-口-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基K煙酰胺，為橙色油。MS:m/e=404.2[M+H+]。82.4類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2,5-二氯-N-(2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧萄-1-亞氨基-乙基}-煙酰胺用Ko出u處理，以獲得6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為橙色晶體。MS:m/e=368.0[M+H+]。實施例836-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮83.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(4-氯-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色液體。MS:m/e=243.2[M+H+]。83.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為白色固體。NMR(d6-DMSO):2.89(t,J=6.9Hz,2H)，3.69(t,J=6.9Hz,2H)，4.29(s,2H),7.273—7.38(m，4H),8.93(sbr,4H)。83.3類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2,5-二氯煙酸與2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯-N-(2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基)-煙酰胺，為黃色油。MS:m/e=388.1[M+H+]。83.4類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2，5-二氯-^{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基卜煙酰胺用Ko氾u處理，以獲得6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，為橙色晶體。MS:m/e=350.2[M+H+]。實施例843-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺84.1向2-氨基-煙酰胺[13438-65-8](3.0g，21.9mmol)在CH2C12(120ml)禾口吡啶(10.56ml,131.3mmol)中的溶液在0°C下加入鄰苯二甲酰-甘氨酰氯(5.87g,26.3mmol)。在0°C攪拌0.5小時和在環(huán)境溫度下攪拌1小時的同時，該溶液變成白色懸浮液。過濾固體，用CH2Cl2洗滌，獲得2-[2-(1,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-煙酰胺(7.10g,21.9mmol;100%)，為白色固體。MS(m/e):325.1[M+H+]。84.2將2-[2-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-煙酰胺(7.24g，22.3mmol)和DIPEA(14.4ml,111.6mmol)在DMF(250ml)中的溶液在100。C攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，再溶解在甲苯中，減壓干燥。將殘余物用100mlEtOAc/MeOH(19/l)研制，過濾，獲得2-(4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-異吲哚-l，3-二酮(6.03g，19.7mmol;88%),為淺棕色固體。MS(m/e):307.2[M+H^。84.3將2-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-異吲哚-l,3-二酮(1.0g，3.26mmol)和一水合肼(0.48ml,9.79mmol)在乙醇(90ml)中的懸浮液在50°C攪拌3小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并加入碳酸鈉(0.38g，3.59mmol)和水(lml)。將懸浮液在環(huán)境溫度攪拌過夜。將固體殘余物濾去，73用CH2Cl2/MeOH(4/1)在回流條件下研制。濾去白色固體，用TBME研制，獲得2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.285g，1.62mmol;50%),，為白色固體。MS(m/e):176.8[M+H+]。84.4向2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(77mg，0.39mmol)在乙腈(4ml)和DMF(0.5ml)中的懸浮液連續(xù)加入DIPEA(0.30ml,1.78mmol)，3扁(3-氟苯基)丙酸(60mg，0.36mmol)和B0P-C1(136mg,0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，蒸發(fā)并用CH2Cl2/MeOH(4/l)研制。過濾獲得3-(3-氟-苯基)-1^-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-，密啶-2-基甲基)-丙酰胺(30mg,92^imol;26%)，為白色固體。MS(m/e):327.3[M+H+]。實施例852-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮在0。C向2,5-二氟妣啶-3-羧酸(150mg,0.94mmol)在CH2C12(5ml)中的溶液滴加草酰氯(97pl，1.13mmol)，接著加入2滴DMF。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌4小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，在不進一步純化下用于下一步驟。將粗制酰氯溶解在MeCN(5ml)中，加入W，」V-二異丙基乙胺(345pl,2.67mmo1)，接著加入2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(222mg，0.89mmol)(如在實施例79.2中所述制備)。室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后加熱至回流另外16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，獲得殘余物，其在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機相，用1NHC1、飽和NaHC03、鹽水洗滌，通過MgS04干燥，過濾并真空濃縮，獲得粗制殘余物，其用乙醚(3x5ml)研制，獲得所需產(chǎn)物2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3/Z-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(65mg,0.19mmol;22%)，為灰白色固體。MS:m/e=334.1[M+H+]。實施例862-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例79.2)制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=334.1[M+H+]。實施例872-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例84.4,從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸[107367-98-6]制備2-(5-甲基-2-苯基』惡唑-4-基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，為白色固體。MS(m/e):376.3[M+H+]。實施例882-[l，2，4]三唑-l-基甲基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮88.1向2-氨基-煙酰胺(200mg，1.4mmol)在DMF(3ml)中的溶液在室溫下連續(xù)加入1/7-1,2,4-三唑-l-乙酸[28711-29-7](185mg,1.4mmol)，二異丙基乙基胺[7087-68-5](2001.4mmol)和0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N，N',N'-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽[200731-31-3](555mg，1.4mmo1)。攪拌反應(yīng)混合物18小時。真空去除溶劑，將殘余物用二氯甲垸浸漬，獲得作為灰白色固體的產(chǎn)物。過濾和蒸發(fā)，獲得206mg的2-(2-[l,2,4]三唑-l-基-乙酰基氨基)-煙酰胺，為灰白色固體，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。88.2將2-(2-[l，2，4]三唑-l-基-乙?；被?-煙酰胺(206mg，0.8mmol)溶解在吡啶(4ml)中。將溶液在150。C微波加熱15分鐘。真空去除溶劑，將殘余物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，獲得2-[l,2,4]三唑-l-基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(18mg，72)imol;9%)，為黃色固體。MS(m/e):229.1[M+H+]。實施例892-(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3，4二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例84.4，從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和3-氯苯氧基乙酸[588隱32-9]制備2-(3陽氯-苯氧基)-N畫(4-氧代畫3，4-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，為白色固體。MS(m/e):345.2[M+H+]。實施例卯N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺類似于實施例84.4,從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和(2-吡啶基氧基)-乙酸[58530-50-0]制備N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺，為白色固體。MS(m/e):312.0[M+H+]。實施例912-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮91.1向2-(3-氟-苯基)-乙醇(4.0g，28.5mmol)在DMF(60ml)中的溶液加入氫化鈉在油(2.40g，60mmol)中的60%分散體。將懸浮液加熱至60。C達0.75小時。滴加氯乙酸(4.72g，50mmo1)。在60。C36小時后，在減壓下干燥棕色反應(yīng)混合物，溶解在EtOAc中并且用1MHC1,水和鹽水洗滌。將有機層通過MgS04干燥，過濾并減壓去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，EtOAc/庚垸,3/l)純化殘余物，獲得[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸(2.02g,18mmol;36%)，為無色液體。MS(m/e):197.4[M-H]-。91.2將[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸(1.20g，6.05mmol),EDCI(1.28g,6.66mmol)，HOBt(0.90g,6.66mmol)禾卩DIPEA(1.56ml，9.08mmol)在甲醇(4ml)中的溶液在0。C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物干燥，溶解在CH2C12中，用1MNaOH和鹽水洗滌兩次。通過MgS04干燥有機層，過濾，減壓去除溶劑，將殘余物通過柱色譜法(硅膠,EtOAc/庚垸，1/4)純化，獲得[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(1.20g,5.6mmol;93%),為無色液體。MS(m/e):213.2[M+H]+。91.3將2-氨基-煙酰胺(250mg,1.82mmol)和[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(464mg,2.18mmol)在THF(5ml)中的懸浮液用LiHMDS(1MTHF溶液，4.6ml)在環(huán)境溫度下處理過夜。過濾黃色懸浮液，將濾液干燥并將殘余物通過柱色譜法(氨基-相硅膠，CH2C12/MeOH，19/1)純化，獲得2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(303mg,1mmol;55%),為白色固體。MS(m/e):300.2[M+H]+實施例922-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮類似于實施例91.3，將2-氨基-煙酰胺和[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(類似于實施例91.1-91.2，制備自2-(3-甲氧基苯基)乙醇[5020-41-7])在THF中在LiHMDS的存在下反應(yīng)，在用柱色譜法(硅膠，EtOAc)純化粗產(chǎn)物后獲得'2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS(m/e):312.2[M+H+]。實施例937-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮93.1在-15。C下將亞硫酰二氯(2883.98mmol)滴加到5-(4-氟-苯基)-戊酸(520mg,2.65mmol)在甲醇(llml)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入水，將混合物用二乙醚萃取3次。將合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。將剩余的殘余物通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚垸5:95至12:88)純化，獲得5-(4-氟-苯基)-戊酸甲酯(420mg,2mmol;75%)，為無色液體。MS:m/e=211.0[M+tf]。93.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將5-(4-氟-苯基)-戊酸甲酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得5-(4-氟-苯基)-戊脒鹽酸鹽，為灰白色固體。MS:m/e=195.2[M+H+]。93.3類似于實施例85，從2，6-二氟吡啶-3-羧酸和5-(4-氟-苯基)-戊脒鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。白色固體。MS:m/e=316.1[M+H+]。實施例947-氟-2-2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮94.1類似于在實施例79.1中描述的步驟，將2-(2-氟苯基)-乙醇轉(zhuǎn)化為[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯。黃色油。MS:m/e=213.1[M+H^。94.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯用三甲基鋁和氯化銨處理，獲得2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為無色油。MS:m/e=197.2[M+H+]。94.3標(biāo)題化合物的合成類似于實施例85，使用2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-乙脒獲得7-氟-2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基甲基]-3//-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為所需產(chǎn)物(80%),為白色固體。MS:m/e=318.2[M+H+]。實施例95N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-dl嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺95.1將2-氯-5-氟-煙酸(2.0g,11.39mmol),HOBt(2.31g,17.13mmol),B0P-C1(4.37g,17.15mmol),氯化銨(1.22g,22.86mmol),DIPEA(12ml,66.74mmol)在DMF(75ml)中的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機相通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，EtOAc)純化，以獲得2-氯-5-氟-煙酰胺(850mg,4.9mmol;43%)，為白色固體。MS(m/e):175.1[M+H+]。95.2將2-氯-5-氟-煙酰胺(70mg,0.40mmol)和4-甲氧基芐基胺(550mg，4.01mmol)在乙二醇(lml)中的溶液在140。C微波加熱50分鐘。濾去白色固體，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在EtOAc中，用水和鹽水洗滌，通過MgS04干燥，減壓去除溶劑。將殘余物通過柱色譜法(硅膠,EtOAc/庚烷，1/1)純化，獲得5-氟-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-煙酰胺(56mg,0.2mmol;51%)，為白色固體。MS(m/e):276.3[M+H+]。95.3將5-氟-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-煙酰胺(220mg,0.80mmol)在CH2C12(2ml)和苯甲醚(lml)用TFA(2.57ml,34.6mmol)在60°C處理3小時。將反應(yīng)混合物干燥，通過柱色譜法(硅膠,EtOAc/庚烷，1/4)純化殘余物，獲得2-氨基-5-氟-煙酰胺(100mg,0.65mmol;81%),為黃色固體。MS(m/e):156.1[M+H+]。95.4類似于實施例84.1-84.3，從2-氨基-5-氟-煙酰胺開始，合成2-氨基甲基-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮。黃色固體。MS(m/e):195.1[M+H+]。95.5將2-氨基甲基-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(130mg，0.67mmol)在THF(5ml)中的溶液用DIPEA(173mg,1.34mmol)和3-苯基-丙酰氯(136mg,0.80mmol)在0。C下處理18小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層通過MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)和色譜分離(硅膠,EtOAc/庚垸，1/1)，獲得N-(6-氟-4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺(6mg,13mol;2%)，為黃色固體。MS(m/e):327.3。實施例967-氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮96.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色液體。MS:m/e=277.2[M+H+]。96.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為棕色固體。MS:m/e=247.2[M+H+]。96.3類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。棕色固體。MS:m/e=368.1[M+H+]。實施例975-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮97.1在環(huán)境溫度下將5-甲基-lH-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二酮(H.Junek,I.Wrtilek,7Wow^/z.C/^肌1970,川7，1130-5;2g,11mmol)懸浮在磷酰氯(7.7ml，85mmol)中，在回流條件下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，過濾并將濾液用乙酸異丙酯萃取兩次。將合并的濾液用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，將溶劑減壓去除。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，乙酸異丙酯/庚烷)純化，獲得2,4-二氯-5-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(302mg，1.4mmol;13%)，為黃色晶體。MS:m/e=214.1[M+H+]。97.2在環(huán)境溫度下將2，4-二氯-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(302mg,1.4mmol)懸浮在1NNaOH水溶液(6ml)中并攪拌1小時。用25%HC1水溶液將pH調(diào)節(jié)至7，將混合物用二氯甲烷洗滌兩次。減壓干燥水層，獲得344mg(1.48mmol;定量)2-氯-5-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽，為灰白色固體，其在不進一步純化下用于下一步驟。MS:m/e^195.9[M+H+]。97.3將2-氯-5-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(36mg,155pmol)溶解在DMSO(0.8ml)中。加入分子篩4A,5-苯基-1-戊醇(80pl，465pmrnol)和叔丁醇鉀(35mg，310pmol)，將懸浮液在氬氣氣氛下在120。C攪拌48小時。將分子篩濾去，將濾液倒在冰水/乙酸異丙酯1/1上，分離各層，將水層用乙酸異丙酯萃取兩次。將合并的濾液用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，乙酸異丙酯/庚垸)純化，獲得5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(16mg，50)imol;32%)，為黃色晶體。MS:m/e=324.4[M+H+]。實施例986-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮98.1在氮氣氣氛下，和在0。C溫度下，將2,5-二氯吡啶-3-羰基氯[175277-81-3](4.82g,23mmol)在CHCl3(7ml)中的溶液緩慢加至氨基甲亞氨基硫代酸甲酯鹽酸鹽[4338-95-8](5.00g,23mmol)和三乙胺(6.36ml,46mmol)在吡啶(7ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過周末，置入乙酸乙酯中并洗滌(水)。在干燥(Na2S04)和蒸發(fā)溶劑后，純化殘余物(柱色譜法，硅膠，CH2C12/MeOH)獲得1-(2,5-二氯-卩比啶-3_羰基)-2-甲基-異硫脲(3.50g，13mmol;58%)。MS:m/e=262.0[M+H+]);NMR(d6-DMSO):2.44(s,3H),8.27(d,1H),8.55(d,1H)，9.15(bs,1H),9.55(bs,1H)。98.2將l-(2,5-二氯-卩比啶-3-羰基)-2-甲基-異硫脲(2.44g，9mmol)在DMF(8ml)中的溶液在氮氣氛下加熱至157。C達15分鐘。在冷卻后，加入乙醇(8ml)，將沉淀的6-氯-2-甲硫基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽濾出，將參與溶劑在高真空下過夜去除(770mg,2.9mmol;32%)。NMR(d6-DMSO):3.34(s，3H),8.44(d,1H),8.80(d，1H)，8.85(bs,1H),8.95(bs，1H)。98.3將6-氯-2-甲硫基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(380mg,1.4mmol)在2NHCl(1.4ml)中加熱至回流1小時。將獲得的懸浮液冷卻，用少量水稀釋，并過濾。通過高真空過周末，從獲得的6-氯-lH-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽中去除殘余溶劑(230mg,0.95mmol;68%)。^NMR(d6-DMSO):3.37(bs,1H),7.5(bs,1H)，7.8(bs,1H)，8.25(d，1H)，8.30(d，811H)。98.4將6-氯-lH-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽(360mg，1.54mmol)禾口磷酰氯(5.6ml)的混合物在氮氣氛下加熱至回流過夜。蒸發(fā)過量的磷酰氯，將黑色混合物倒在冰水中，并萃取(CH2Cl2)。將合并的有機層干燥(Na2S04),和蒸發(fā)溶劑。在不進一步純化和表征下將粗制2,4，6-三氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶用于下一步驟。98.5將2,4,6-三氯-卩比啶并[2，3-d]嘧啶(360mg,粗制物)溶解在1NNaOH(6ml)中(超聲處理)，并在室溫下攪拌30分鐘。將獲得的懸浮液用Et20萃取。分離水層，酸化(HC1)，再次萃取(EtOAc)。將有機層干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，獲得粗制2，6-二氯-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(MS:m/e=214.3[M-H.])，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。98.6將2,6-二氯-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(60mg,粗制物)，3-苯氧基-1-丙醇[6180-61-6](127mg，0.84mmol),和KO出u(62mg,0.55mmol)在DMSO(lml)中的溶液在微波爐中加熱至180。C達15min。在過濾后，通過制備反相HPLC(安捷倫(Agilent)ZorbaxXdBC18柱,溶劑梯度在7分鐘內(nèi)在0.1%TFA(aq)中的5-95%CH3CN,流速30ml/min)從反應(yīng)混合物中獲得標(biāo)題化合物(2.3mg，6.9iimol;2.5%,MS:m/e=330.3[M-ET])。實施例997_甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮99.1類似于在實施例97.2中描述的步驟，將2,4-二氯-7-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(R.K.Robins,G.H.Hitchings，爿m.CTzem.Soc.1958，SO,3449-57)用1NNaOH溶液處理，獲得2-氯-7-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽，為橙色固體。MS:m/e=196.1[M+H+]。99.2類似于在實施例97.3中描述的步驟，將2-氯-7-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽與5-苯基-l-戊醇在DMSO中在分子篩和叔丁醇鉀的存在下反應(yīng)，獲得7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為黃色晶體。MS:m/e=324.4[M+H+]。實施例1002-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧萄-5-甲基-3H-吡啶并[2，3-dl嘧啶-4-酮類似于在實施例97.3中描述的步驟，將2-氯-5-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽與3-(2-氯-苯氧基)-丙-l-醇[60222-56-2]在DMSO中在分子篩和叔丁醇鉀的存在下反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。MS:m/e=346.1[M+H+]。實施例1017-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基卜3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮101.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(3-氟-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色液體。MS:m/e=227.2[M+H+]。101.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為黃色固體。MS:m/e=197.1[M+H+]。101.3類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=318.1[M+H+]。實施例1027-氟-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例80.2)制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=318.1[M+H+]。實施例1033-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺類似于實施例84.4,從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和3-(2-氯苯基)丙酸[1643-28-3]制備3-(2-氯-苯基)-^(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，為白色固體。MS(m/e):342.9[M+H+]。實施例1043-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲萄-丙酰胺類似于實施例84.4，從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和3-(3-氯苯基)丙酸[21640-48-2]制備3-(3-氯-苯基)-:^-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(氨基-相硅脫CH2CVMeOH(4/l))純化，隨后用TBME研制，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e):342.9[M+H+]。實施例1052-2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮105.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(2-氯-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為黃色液體。！HNMR(CDCl3):1.28(t，J=7.3Hz,3H)，3,09(t,J=7.1Hz,2H),3.78(t,J=7.1Hz,2H),4.09(s,2H),4.21(q,J=7.3Hz，2H),7.13-7.23(m,2H),7.29-7.37(m,2H)。105.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為黃色固體。MS:m/e=213.2[M+H+]。105.3類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=334.2[M+H+]。實施例1066-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮106.1類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2,5-二氯煙酸與2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例105.2)在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯-N-口-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基K煙酰胺，為橙色油。MS:m/e=388.1[M+H+]。106.2類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2,5-二氯-N-(2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基卜煙酰胺用KO出u處理，以獲得6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=350.3[M+H+]。實施例1076-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-dl嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2,5-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例IOI)制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=318,2[M+H+]。實施例1086-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮108.1類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2，5-二氯煙酸與5-(4-氟-苯基)-戊脒鹽酸鹽(實施例93.2)在丁8111和0^^八的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯-N-[5-(4-氟-苯基)-l-亞氨基-戊基]-煙酰胺，為棕色油。MS:m/e=368.1[M+H+]。108.2類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2,5-二氯->^-[5-(4-氟-苯基)-1-亞氨基-戊基]-煙酰胺用KOrfBu處理，以獲得6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=332.2[M+H+]。實施例1092-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基甲基-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮109.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯，為無色液體。'HNMR(CDCl3):1.28(t,J=7.1Hz,3H),3.15(t，J=7.1Hz,2H),3.73(t，J=7.3Hz,2H),4.11(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz，2H),6.96(m,1H)，7.09—7.19(m,2H)。109.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯與三甲基鋁和氯化銨反應(yīng)，以獲得2-[2-(2_氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽，為黃色固體。MS:m/e=231.2[M+H+]。109.3類似于實施例85，從2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。灰白色固體。MS:m/e=352.2[M+H+]。實施例1102-(2-間-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮類似于實施例91.3,將2-氨基-煙酰胺和(2-間-甲苯基-乙氧基)-乙酸甲酯(類似于實施例91.1-91.2從2-間-甲苯基-乙醇[1875-89-4]制備)在LiHMDS的存在下在THF中反應(yīng)，在用柱色譜法(硅膠，EtOAc)純化粗制物和從EtOAc/庚烷中結(jié)晶后，獲得2-(2-間-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS(m/e):296.4[M+H+]。實施例1112-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例83.2)制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。MS:m/e=334.2[M+H+]。實施例1123-(4-氯-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺類似于實施例104，從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和3-(4-氯苯基)丙酸[2019-34-3]制備3-(4-氯-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺。通過柱色譜法(氨基-相硅膠,CH2Cl2/MeOH(4/1))純化粗制產(chǎn)物，隨后用TBME研制，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e):342.9[M+H+]。實施例113(6-氟-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯將2,5-二氟煙酸(547mg,3.44mmol),TBTU(1.33g，4.14mmol)禾口DIPEA(3,40ml，19.85mmol)加入甲脒基(carbamimidoyl)甲基-氨基甲酸芐酯[77390-81-9](725mg，3.51mmol)在DMF(20ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌溶液5小時，在90。C下攪拌30小時。將棕色懸浮液倒在冰冷的水性緩沖液pH5/二氯甲烷1/1中。分離各層，將水層用二氯甲烷萃取兩次，將合并的萃取物用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥。減壓去除溶劑，并結(jié)晶(EtOAc/TBME)，獲得(6-氟-4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯(250mg,0.757mmol;22%)，為白色固體。MS:m/e=327.1[M-H-]。實施例1142-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基卜7-氟-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例78.2)制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。MS:m/e:336,3[M+H+]。實施例115N-(4-氧代-3，4—二氫-批啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲基)-3-間-甲苯基-丙酰胺類似于實施例84.4,從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和3-(3-甲基苯基)丙酸[3751-48-2]制備N-(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-間-甲苯基-丙酰胺，為白色固體。MS(m/e):323.5[M+H十]。實施例1167-氟-2-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例81.2)制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=384,1[M+H+〗。實施例1173-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺類似于實施例84.4,從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和3-(3-甲氧基苯基)丙酸[10516-71-9]制備3-(3-甲氧基-苯基)->1-(4-氧代-3,4-二氫-批啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，為白色固體。MS(m/e):339.1[M+H+]。實施例1182-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2，6-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例82.2)制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。MS:m/e=352.2[M+H十]。實施例1192-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮類似于實施例85，從2,5-二氟吡啶-3-羧酸和2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例78.2)制備標(biāo)題化合物。淺棕色固體。MS:m/e=336.3[M+H+]。實施例120(6-氯4-氧代-3，4二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯類似于實施例78.3禾D78.4，從2,5-二氯煙酸和甲脒基甲基-氨基甲酸芐酯[77390-81-9]制備(6-氯-4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，為白色固體。MS(m/e):345.3[M+H+]。實施例121(7-氯-4-氧代-3，4二氫-吡啶并2，3-d嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯類似于實施例78.3和78.4,從2,6-二氯煙酸和甲脒基甲基-氨基甲酸芐酯[77390-81-9]制備(7-氯-4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，為淡黃色固體。MS(m/e):345.3[M+H+]。實施例122(7-氟_4_氧代_3，4-二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯類似于實施例113，從2,6-二氟煙酸和甲脒基甲基-氨基甲酸芐酯[77390-81-9]制備(7-氟-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯(反應(yīng)時間在環(huán)境溫度下26小時)，為白色固體。MS(m/e):329.1[M+H+]。實施例1236_氯_2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-dl嘧啶-4-酮123.1類似于在實施例78.1中描述的步驟，將2-萘-2-基-乙醇與碘乙酸乙酯在三氟甲磺酸銀和2,6-二叔丁基吡啶的存在下反應(yīng)，獲得(2-萘-2-基-乙氧基)-乙酸乙酯，為無色油。MS:m/e=259.3[M+H+]。123.2類似于在實施例78.2中描述的步驟，將(2-萘-2-基-乙氧基)-乙酸乙酯用三甲基鋁和氯化銨處理，以獲得2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒鹽酸鹽，為灰白色固體。MS:m/e=229.3[M+H+]。123.3類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2,5-二氯煙酸與2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒鹽酸鹽在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2,5-二氯-N-[1-亞氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-煙酰胺，為黃色油。MS:m/e=402.3[M+H+]。123.4類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2，5-二氯-N-[1-亞氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-煙酰胺用碳酸鉀在DMF中在100。C處理3小時，獲得6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為棕色晶體。MS:m/e=366.0[M+H+]。實施例1242-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基卜6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮124.1將1NLiOH水溶液(3.3ml，3.3mmol)加入2-氯-5-乙基-煙酸甲酯(325mg,1.6mmol;T.Y.Zhang,E.F.V.Scriven，WO9318005A2)在THF(3.3ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時，倒在冰水/乙酸異丙酯1/1上，用1NHC1水溶液酸化。將各層分離，將水層用乙酸異丙酯萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，獲得2-氯-5-乙基-煙酸，為白色固體(292mg，1.57mmol;97%)，其在不進一步純化下用于下一步驟。MS:m/e=184.1[M-H-]。124.2類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2-氯-5-乙基-煙酸與2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例78.2)在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2-氯-N-(2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基)-5-乙基-煙酰胺，為黃色油。MS:m/e=382.3[M+lT]。124.3類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2-氯-N-(2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-5-乙基-煙酰胺用在DMF中的碳酸鉀在100。C下處理5小時，以獲得2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=346.1[M+H+]。實施例1252-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基-6-乙基-3H-吡啶并2，3-d嘧啶-4-酮125.1類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2-氯-5-乙基-煙酸(實施例124.l)與2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例79.2)在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2-氯-1^-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-5-乙基-煙酰胺，為黃色油。MS:m/e=380.2[M+H+]。125.2類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2-氯-N-(2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]_1_亞氨基-乙基}-5-乙基-煙酰胺用在DMF中的碳酸鉀在100。C處理5小時，以獲得2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶_4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=344.3[M+H+]。實施例1266-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并l2，3-d]嘧啶-4國酮126.1將己醛(6.06ml，50mmol)和哌啶(0.16ml)加至氰基乙酸甲酯(4.4ml,49mmol)在乙酸(6.8ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌溶液14小時，倒在冰水/二氯甲烷1/1上。分離各層，將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取物用冰水洗滌，通過硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，獲得作為黃色油的(E)-2-氰基-辛-2-烯酸甲酯(9.66g,53mmol;定量)，其在不進一步純化下用于下一步驟。MS:m/e=199.1[M+NH4+]。126.2在氬氣氣氛下在10分鐘內(nèi)將磷酰氯(4.76ml,5111111101)加入(￡)-2-氰基-辛-2-烯酸甲酯(4.65g,26mmol)在DMF(12ml)中的冰冷溶液。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌14小時，倒在冰水上。在3小時后，將混合物用二氯甲垸萃取兩次，將合并的萃取物用冰水洗滌，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，留下棕色油，其通過柱色譜法(硅膠，乙酸異丙酯/庚烷)純化，獲得5-丁基-2-氯-煙酸甲酯(1.01g，4.4mmol;17%),為黃色油。MS:m/e=227.0[M+H+]。126.3類似于在實施例124.1中描述的步驟，將5-丁基-2-氯-煙酸甲酯用在THF中的LiOH處理，獲得5-丁基-2-氯-煙酸，為無色晶體。MS:m/e=212.2[M-PT]。126.4類似于在實施例78.3中描述的步驟，將5-丁基-2-氯-煙酸與2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例79.2)在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得5-丁基-2-氯-N"2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基卜煙酰胺，為黃色油。MS:m/e=408.3[M+H+]。126.5類似于在實施例78.4中描述的步驟，將5-丁基-2-氯-N-口-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-煙酰胺與KO/Bu在DMSO中反應(yīng)，以獲得6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=370.4[M-H-]。實施例1276-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d嘧啶-4-酮127.1類似于在實施例78.3中描述的步驟，將5-丁基-2-氯-煙酸(實施例126.3)與2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例78.2)在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得5-丁基-2-氯-N-(2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基)-煙酰胺，為橙色油。MS:m/e=410.1[M+H+]。127.2類似于在實施例78.4中描述的步驟，將5-丁基-2-氯-N-(2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基卜煙酰胺用KO/Bu在DMSO中處理，以獲得6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=374.4[M+H+]。實施例1282-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮128.1類似于在實施例78.3中描述的步驟，將2-氯-5-乙基-煙酸(實施例124.1)與2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒鹽酸鹽(實施例82.2)在TBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，獲得2-氯-N-(2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-l-亞氨基-乙基卜5-乙基-煙酰胺，為黃色油。MS:m/e=398.1[M+H+〗。128.2類似于在實施例78.4中描述的步驟，將2-氯-N-(2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亞氨基-乙基}-5-乙基-煙酰胺用KO氾u在DMSO中處理，以獲得2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為灰白色晶體。MS:m/e=362.1[M+H+]。實施例1296-環(huán)丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮129在氬氣氣氛下將乙酸鈀(n)(1mg，4.5pmol)加入6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(20mg,55pmol;實施例26),環(huán)丙基硼酸(10mg，110pmol)，磷酸鉀(59mg，275jnmol)和三環(huán)己基膦(3mg，9jumol)在甲苯(360pl)和水(24nl)中的脫氣懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱至100。C達14小時，倒在冰冷的乙酸異丙酯/鹽水1/1上。分離各層，將水層用乙酸異丙酯萃取兩次，將合并的萃取物用鹽水洗滌并通過硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑，留下黃色固體，其通過制備薄層色譜法(硅膠，乙酸異丙酯/庚垸)純化，獲得6-環(huán)丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1mg，3.1jimol;6%)，為黃色晶體.MS:m/e=320.2[M+H+]。實施例1302-(2-氟-苯萄-乙磺酸(4-氧代-3，4二氫-吡啶并2，3-dl嘧啶-2-基甲基)-酰胺向冰冷的2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3;50mg，0.28mmol)在CH2C12(2ml)中的懸浮液加入DIPEA(0.10ml，0.58mmol)和2-(2-氟-苯基)-乙磺酰氯(78mg,0.35mmol)。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌3小時。濾去未反應(yīng)的2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，蒸發(fā)濾液至干燥，并色譜分離(硅膠,EtOAc)，獲得2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺(12mg，0.034mmol;12%)，為白色固體。MS(m/e):363.1[M+H+]。實施例1312-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺類似于實施例130，從2-氨基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(實施例84.3)和2-(3-氯-苯基)-乙磺酰氯制備2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，為淺棕色固體。MS(m/e):379.1[M+H+]。可以以常規(guī)方式制備含有下實施例A列成分的薄膜包衣片劑式(I)化合物微晶纖維素?zé)o水乳糖10.0mg23.5mg60.0mg12.5mg12.5mg1.5mg120.0mg200.0mg43.5mg70.0mg15.0mg17.0mg4.5mg350,0mg聚乙烯吡咯垸酮K30淀粉羥乙酸鈉硬脂酸鎂(核重)薄膜包衣羥丙基甲基纖維素7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(Ironoxyde)(黃色)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯垸酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分每膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。注射液可以具有下列組成式(I)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸至獲得最終pH為5.0注射液用水加至l.Oml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通過乙酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。通過加入剩余量的水將體積調(diào)節(jié)至l.Oml。將溶液過濾，使用適當(dāng)過量裝入小瓶中，并滅菌。實施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠J膠囊內(nèi)容物式(I)化合物氫化大豆油部分氫化植物油大豆油膠囊內(nèi)容物重量明膠膠囊明膠甘油85%Karion83二氧化鈦氧化鐵黃5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg75.0mg32.0mg8.0mg(干物質(zhì))0.4mg1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用方法處理填充的軟明膠膠囊?？梢砸猿Ｒ?guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調(diào)味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小藥囊。權(quán)利要求1.式(I)的化合物，其中X是單鍵，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10或N(R9)SO2，或，如果m是1，2或3，X也可以是C(O)NR9；Y是單鍵，或，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O；R1，R2和R3彼此獨立地是氫，鹵素，低級烷基，氟代-低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷氧基或環(huán)烷基；R4，R5，R6和R7彼此獨立地是氫，氟，低級烷基或氟代-低級烷基，或R4和R5鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R4-R5-是-(CH2)2-6-，或R6和R7鍵合在一起與它們連接的碳原子一起成環(huán)并且-R6-R7-是-(CH2)2-6-；R8是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基，氟代-低級烷氧基，環(huán)烷基，氟代-環(huán)烷基，環(huán)烷基-氧基，C(O)OH，低級烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低級烷基)C(O)，N(低級烷基)2C(O)，OH，低級烷基-C(O)O，NH2，N(H，低級烷基)，N(低級烷基)2，低級烷基-C(O)NH，低級烷基-C(O)N(低級烷基)，NH2SO2，N(H，低級烷基)SO2，N(低級烷基)2SO2，低級烷基-SO2-NH，低級烷基-SO2-N(低級烷基)，氰基和任選地被1至3個獨立地選自以下組成的組的取代基取代的苯基鹵素，低級烷基，低級烷氧基和氟代-低級烷基；R9和R10彼此獨立地是氫，低級烷基或氟代-低級烷基；m是0，1，2或3；n是0，1，2，3，4，5或6；其中m+n≥1；及其藥用鹽和酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中x是單鍵，o，n(r9)c(o),n(r9)c(0)0，oc(o)nr9或n(r9)c(o)nr，或，如果m是1,2或3，X也可以是C(0)NR9;Y是單鍵，或，如果n是l,3,4，5或6，Y也可以是0;其中W和R"n權(quán)利要求1中所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求-2任一項的化合物，其中X是單鍵，O，N(R"C(O)，N(R9)C(0)0或N(R9)C(0)NR'°,并且R9禾BR1。如權(quán)利要求1中所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求或N(R9)C(0)0，并且5.根據(jù)權(quán)利要求求1中所定義。6.根據(jù)權(quán)利要求7.根據(jù)權(quán)利要求8.根據(jù)權(quán)利要求是氫，鹵素或低級垸基9.根據(jù)權(quán)利要求10.根據(jù)權(quán)利要求基，氟，氯或溴。11.根據(jù)權(quán)利要求12.根據(jù)權(quán)利要求立地是氫或低級烷基13.根據(jù)權(quán)利要求14.根據(jù)權(quán)利要求-3任一項的化合物，其中X是單鍵，0,N(R9)C(0)W如權(quán)利要求l中所定義。的化合物，其中X是N(R"S02，其中W如權(quán)利要-5任一項的化合物，其中Y是單鍵。-5任一項的化合物，其中y是o。-7任一項的化合物，其中p丄i^和RM皮此獨立地-8任一項的化合物，其中W是氫，甲基或氟。-9任一項的化合物，其中W是氫，甲基，乙基，丁-10任一項的化合物，其中W是氫。-ll任一項的化合物，其中尺4,^,116和117彼此獨-12任一項的化合物，其中R4，R5，r6和R7是氫。-13任一項的化合物，其中R8是芳基或雜芳基,:芳基或雜芳基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，低級烷基，低級烷氧基，氟代-低級烷基，氟代-低級烷氧基或任選被鹵素取代的苯基。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項的化合物，其中R8是苯基或萘基，該苯基任選地被1至2個獨立地選自鹵素或低級烷氧基的取代基取代。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的化合物，其中RS是苯基，4-氟-苯基,3-氯-苯基，2-甲氧基-苯基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，3,4-二氯-苯基，萘-l-基或萘-2-基。17.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項的化合物，其中R8是3-氯-4-氟-苯基,2,5-二氟-苯基或5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物，其中m是0或l。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的化合物，其中n是O,1，2，3或4。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項的化合物，其中W和R^是氫。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的化合物，該化合物選自以下組成的組2-節(jié)氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-苯氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-苯基-戊基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-乙基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-氟-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氯-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-苯基-己基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-對甲苯氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-氯-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2,3-二甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-l-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺N-(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-4-苯基-丁酰胺6-溴-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-溴-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-苯基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-苯基-丁氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-苯氧基-乙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-苯乙基氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4—甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[5-(4-氯-苯基)-戊基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-對甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2—[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-芐氧基-乙基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4'-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-間-甲苯基-丁基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(l-甲基-4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1-芐基-3-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-脲，2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(4-碘-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-對甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-鄰甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸2-氯-芐酯，2-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-間-甲苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-鄰甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-苯乙基氧基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3,4-二氯-節(jié)氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2，4-二氟-節(jié)氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(6-苯基-己氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，禾口(6-甲基-4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯,及其藥用鹽和酯。22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項的化合物，該化合物選自以下組成的組2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(萘-l-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-甲基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，N-(4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，2-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并卩,3-d]嘧啶4-酮，2-(萘-2-基氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2陽[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(3,4-二氯-芐氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-亂禾口2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，及其藥用鹽和酯。23.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的化合物，該化合物選自以下組成的組6-氯-2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2一(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，2-[l,2,4]三唑-l-基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，^(3-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，N-(4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基氧基)-乙酰胺，2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，N-(6-氟-4-氧代-3，4-二氫-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，7-氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，5-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(5-苯基-戊氧基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-5-甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-氟-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-(2-氯-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，3-(3-氯-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氟-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-丁基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-間-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2隱[2-(4-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，3-(4-氯—苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，(6-氟-4—氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，N-(4-氧代-3,4-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-間-甲苯基-丙酰胺，7-氟-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-丙酰胺，2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(6-氯-4-氧代-3,4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸節(jié)酯，(7-氯4-氧代-3,4-二氫-吡啶射2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，(7-氟-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸節(jié)酯，6-氯-2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-丁基-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，6-環(huán)丙基-2-(4-苯基-丁基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，和2-(3-氯-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3,4-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，及其藥用鹽和酯。24.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的化合物，該化合物選自以下組成的組6-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-7-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-N-(4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺，6-氯-2-(3-苯氧基-丙氧基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，(6-氟-4-氧代-3,4-二氫-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸芐酯，2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-氟-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，6-丁基-2-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮，禾口2-(2-氟-苯基)-乙磺酸(4-氧代-3,4-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，及其藥用鹽和酯。25.—種用于制備如權(quán)利要求1-24任一項所定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括將式(n)的化合物通過分子內(nèi)縮合轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中R1,R2，R3，R4,R5，R6,R7，R8,m，n，X和Y如權(quán)利要求1-24任一項中所定義。26.通過權(quán)利要求25的方法制備的如權(quán)利要求1-24任一項所定義的化合物。27.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物和藥用載體和/或輔劑。28.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)。29.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物，用作治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。30.—種治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽甾醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變性的方法，該方法包括向人或動物施用根據(jù)權(quán)利要求l-24任一項的化合物。31.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物在治療和/或預(yù)防由<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。32.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物在治療和/或預(yù)防以下疾病中的應(yīng)用升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽留醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變性。33.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動劑調(diào)節(jié)的疾病。34.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平、升高的膽甾醇水平、動脈粥樣硬化病、異常脂肪血癥、低HDL-膽甾醇、高甘油三酯血癥、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、受損的或可改善的認(rèn)知功能、膿毒病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、胰炎和膽汁郁積/肝臟纖維變性。35.以上定義的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的吡啶并嘧啶酮衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R¹至R⁸，X，Y，m和n如說明書和權(quán)利要求書中所定義。這些化合物是HM74A激動劑并且可以用作藥物。文檔編號C07D487/04GK101448836SQ200780018583公開日2009年6月3日申請日期2007年5月11日優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日發(fā)明者亨麗埃塔·德姆洛,奧里莉亞·康特,妮科爾·A·克拉托赫維爾,尤偉·格雷瑟,康斯坦丁諾斯·帕努西斯,延斯-烏韋·彼得斯,斯蒂芬·勒韋爾,法比耶納·里克蘭,羅伯特·納爾基齊昂,豪格·屈內(nèi)申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司