專利名稱：還原7/9-硝基四環(huán)素衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對用于還原具有N02基團的四環(huán)素中間體的方 法。具體地說，7-或9-硝基四環(huán)素被還原成相應(yīng)7-或9-氨基四環(huán)素衍生物。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素(CAS 220620-09-7), (4S,4aS,5aR，12aS)-9-(2-(叔 丁氨基)乙酰氨基)-4,7-雙(二曱基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氳 -3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺，是所謂甘氨酰環(huán)素 的新一代四環(huán)素抗菌素的第一線藥物。替加環(huán)素比母體四環(huán)素和迄今 為止發(fā)現(xiàn)的它的類似物具有更寬范圍的生物活性，并且其可以較低頻率 和/或較低劑量給藥。
替加環(huán)素已經(jīng)被Wyeth以商標(biāo)名TYGACIL⑧引入和銷售， 且其尤其表現(xiàn)出抵抗由于攜帶四環(huán)素耐藥性決定子的生物體引起的急 性致命感染。TYGACII^以用于靜脈注射的凍干(leophilized)粉或餅被銷 售且藥物物質(zhì)不包含賦形劑或防腐劑。 ^辦力口J不素具有以下結(jié)才勾
替加環(huán)素C29H39N508 MW: 585.65 g/mo1
替加環(huán)素被公開在美國專利號5,494,903中。制備甘氨酰環(huán) 素需要通過利用9-氨基四環(huán)素，其為用于造成這類抗生素的關(guān)鍵中間 體[Sum, P.E., Petersen, P. Bioorg. Med. Chem. Lett, (1999) 9(10), 1459]。
物獲得(J.二: Ch^rn. Soc., 1960, 82, 1253; J. Med. Chem.,196^, 5^), 538; 丄Med. Chem.， 1994, 37, 184; EP 0 535 346, US 5,248,797, US 5,401,863)。 硝基化學(xué)選擇性還原成相應(yīng)氨基是得到充分研究的方法且各種反應(yīng)劑 禾口方法可用于il:4爭變，例長口， 3口在March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure;第五版以及其中的參考文獻中所 公開。 在替加環(huán)素(Tigecyline)的制備中，9-硝基四環(huán)素，具有以 下結(jié)構(gòu)的(4S,4aS，5aR,12aS)-9-硝基-4,7-雙(二曱基氨 基)畫l,4，4a,5,5a，6,ll,12a-八氫-3,l(U2,12a-四羥基-l,ll-二氧代-2-并四苯
羧酰胺 被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)9-氨基四環(huán)素，(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基
-4,7-雙(二曱基氨基)-1,4,4^5,5^6,11,12&-八氬誦3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺，具有以下結(jié)構(gòu)
四環(huán)素，通常，并且具體地il替加環(huán)素，對各種因素包括 酸性，曝光，和暴露于可以引起相對快速的導(dǎo)致形成許多雜質(zhì)例如氧化 和水解產(chǎn)物比如C4-差向異構(gòu)體的降解的熱量是非常敏感的。大部分現(xiàn)有技術(shù)方法導(dǎo)致顯著量的4-差向異構(gòu)體雜質(zhì)且需
要利用醚這種不宜用于工業(yè)生產(chǎn)的溶劑。在使用酸性甲醇，乙醇，乙二
醇醚或其混合物中的催化氬化的改進方法中，產(chǎn)物包含減少量的4-差向
異構(gòu)體雜質(zhì)。然而，乙二醇醚是高毒性的且因此不適合用于在工業(yè)水平 應(yīng)用。由此，在本領(lǐng)域中需要工業(yè)上合適的方式用于還原四環(huán)素
中間體的N02基團，具體地說7-或9-硝基四環(huán)素，成為相應(yīng)7-或9-氨 基四環(huán)素。本發(fā)明方法提供所述方法。

發(fā)明內(nèi)容
在一種實施方案中，本發(fā)明包括一種用于還原7-或9-硝基 四環(huán)素成為它的相應(yīng)7-或9-氨基四環(huán)素的方法，包括a)提供硝基四環(huán) 素在極性溶劑中的混合物，該溶劑選自水，C2-6直鏈或支鏈脂族醇，其 可被取代或未被取代(取代的醇的實例包括二醇和其單醚，和聚乙二醇)， 和b)將甲酸或其鹽和催化劑與該混合物混合，獲得7-或9-氨基四環(huán)素。
在另一實施方案中，所獲得的7-或9-氨基四環(huán)素^t回收。
優(yōu)選地9-氨基四環(huán)素可以隨后轉(zhuǎn)〗t為替加環(huán)素。
優(yōu)選地，通過本發(fā)明方法獲得的替加環(huán)素包含小于約10%, 更優(yōu)選小于約8。/。，甚至更優(yōu)選地小于6%,并且最優(yōu)選小于約3%的4-差向異構(gòu)體。
在一種實施方案中，本發(fā)明包括一種用于還原7-或9-硝基 四環(huán)素成為它的相應(yīng)7-或9-氨基四環(huán)素的方法，包括a)提供硝基四環(huán) 素在極性溶劑中的混合物，該溶劑選自水，C2-6直鏈或支鏈脂族醇，其 可被取代或未被取代(取代的醇的實例包括二醇和其單醚，和聚乙二醇)， 和b)將曱酸或其鹽和催化劑與該混合物混合，獲得7-或9-氨基四環(huán)素。在另一實施方案中，所獲得的7-或9-氨基四環(huán)素被回收。 本發(fā)明的氨基四環(huán)素的回收可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式，包 括沉淀，萃取，和色譜法。 在優(yōu)選實施方案中，硝基四環(huán)素是7-或9-硝基山環(huán)素 (nitrosancycline)和相應(yīng)氨基四環(huán)素是7-或 9畫氨基山環(huán)素 (aminosancycline)。更優(yōu)選的實施方案中，硝基四環(huán)素是9-硝基米諾環(huán)素
(nitrominocycline)和相應(yīng)氨基四環(huán)素是 9-氨基米諾環(huán)素 (aminominocycline)。 7-或9-硝基四環(huán)素混合物可以是懸浮液或溶液，優(yōu)選地溶 液。醇可以包括二醇，單或二乙二醇，和一元醇醚。極性溶劑優(yōu)選水或甲醇。優(yōu)選地，極性溶劑與7-或9-硝基 四環(huán)素的體積/重量比為約2-約20,優(yōu)選地體積/重量比為約3-約10。合適的催化劑包括阮內(nèi)鎳和貴金屬催化劑，比如鈿和鈀。 優(yōu)選地，貴金屬催化劑是鈀。貴金屬催化劑可以提供在惰性載體比如碳，活性碳，氧化 鋁，或惰性無機鹽上。優(yōu)選地，貴金屬催化劑是披鈀碳("Pd/C，，)。優(yōu) 選地，貴金屬催化劑的量為約0.2%-約20%,相對于7-或9-硝基四環(huán)素 的量，更優(yōu)選其量為約1%-約10%,然而更優(yōu)選其量為約2%-約5%, 并且最優(yōu)選其量為約5%的活性物質(zhì)。最優(yōu)選，披鈀碳的量為約5%,相 對于7-或9-硝基四環(huán)素(nitotetracycline)的所述量。催化劑可以通過任何 合適的方法，包括過濾來除去。 優(yōu)選地，還原在惰性氣氛，比如氮氣中進4亍，以防止可能 的氧化和由此改進產(chǎn)物的質(zhì)量。另外，在初始pH和產(chǎn)品雜質(zhì)分布之間存在相關(guān)性，由此， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以因此增減pH,取決于使用的基質(zhì)，用于最優(yōu)的反
7應(yīng)條件。例如，當(dāng)9-硝基米諾環(huán)素(nitrominocycline)用作基質(zhì)時，還原 優(yōu)選約中性條件下進行。術(shù)語"曱酸"是指甲酸和其鹽。甲酸優(yōu)選甲酸銨，甲酸鈉， 和曱酸鉀，更優(yōu)選甲酸為曱酸銨。優(yōu)選在添加催化劑之前添加曱酸，雖 然先添加催化劑也可接受。優(yōu)選地，還原進行至完成，同時被周期TLC或HPLC分析 監(jiān)控以測定反應(yīng)終點，即原材料的消失。 優(yōu)選地，9-氨基四環(huán)素可以隨后通過本領(lǐng)域已知的任何方 式轉(zhuǎn)化為替加環(huán)素，比如公開在美國專利No. 5,675,030中。優(yōu)選地，所得的替加環(huán)素包含小于約10%,更優(yōu)選小于約 8%,甚至更優(yōu)選地小于約6%,并且最優(yōu)選小于約3%的4-差向異構(gòu)體。已經(jīng)由此參考特別的優(yōu)選實施方案和示例性的例子描述本 發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解到對所述和舉例說明的本發(fā)明進行不會背 離說明書中公開的本發(fā)明精神和范圍的改變。闡述實施例以幫助理解本 發(fā)明但是不打算，并且不得視為以任何方式限制它的范圍。實施例不包 括常規(guī)方法的詳細(xì)說明。這樣的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知并且描述于 許多的出版物中。本文中提及的所有參考文獻以其全文引入。 實施例
儀器
HPLC方法
柱固定相和尺寸Discovery RP Amide C16 250x4.6mm 流動相洗脫液A和洗脫液B的梯度 洗脫液"A" : 0.1%TFA(aq)pH2.5,通過NH40H 洗脫液"B" : 0.1%TFAv/v,在乙腈中
時間% "A"% "B"
0955
159010
353070波長244 nm 流量1 m!Vmin 運行時間35 min
樣品制備溶于水的lmg/mL的樣品。實施例1
5g的粗制品9-硝基米諾環(huán)素(根據(jù)J. Med. Chem., 1994, 37, 184制備) 在環(huán)境溫度溶解于20ml的水。2g的Pd/C 5%被引入暗褐色溶液。1.25g 的曱酸銨然后被添加并且混合物攪拌1.5h(在這期間原材料的消失通過 HPLC方法監(jiān)控)。反應(yīng)混合物過濾并且濾t并用10ml的水洗滌。合并的 濾液被逐滴引入250ml的異丙醇并且所得的懸浮液在環(huán)境溫度被攪拌過 夜。該濾液用20ml的異丙醇洗滌并且最后在真空烘箱中在40。C干燥過 夜，得到粗制的9-氨基米諾環(huán)素(73%面積的色語純度，7.2%面積的4-差向異構(gòu)體)。盡管在此已經(jīng)參考特別的實施方案描述本發(fā)明，應(yīng)將理解 的是這些實施方案^U叉示例原理和本發(fā)明的應(yīng)用。因此應(yīng)當(dāng)理解到可以 對示例性的實施方案作出很多改變，且可以設(shè)計其它不背離所附權(quán)利要 求限定的本發(fā)明精神和范圍的方案。
權(quán)利要求
1. 一種用于還原7-或9-硝基四環(huán)素成為它的相應(yīng)7-或9-氨基四環(huán)素的方法，包括a)提供硝基四環(huán)素在極性溶劑中的混合物，該溶劑選自水，C2-6直鏈或支鏈脂族醇和其混合物；和b)將甲酸和催化劑與所述混合物混合。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述醇選自二醇，取代的醇，單醚，一 甘醇，和二甘醇。
3. 前述權(quán)利要求任一項的方法，進一步包括回收所述7-或9-氨基 四環(huán)素的步驟。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述回收選自沉淀，萃取，和色譜法。
5. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述硝基四環(huán)素是7-或9-硝 基山環(huán)素并且所述相應(yīng)氨基四環(huán)素是7-或9-氨基山環(huán)素。
6. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述硝基四環(huán)素是9-硝基米諾 環(huán)素并且相應(yīng)氨基四環(huán)素是9-氨基米諾環(huán)素。
7. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述混合物為懸浮液或溶液形式。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述混合物為溶液形式。
9. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述極性溶劑選自水和甲醇。
10. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述極性溶劑對所述7-或9-硝基四環(huán)素的體積/重量比為約2-約20。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述極性溶劑對所述7-或9-硝基四 環(huán)素的體積/重量比為約3-約10。
12. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述催化劑選自阮內(nèi)鎳和貴 金屬催化劑。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑是鈀。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑是鈿。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑提供在惰性載體上。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述惰性載體選自碳，活性碳，鋁， 和惰性有機鹽。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述貴金屬催化劑是披鈀碳。
18. 權(quán)利要求12的方法，其中所述貴金屬催化劑的含量為約0.2% 至約20%,相對于7-或9-硝基四環(huán)素的量。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述貴金屬催化劑的含量為約1%-約10%，相對于7-或9-硝基四環(huán)素的所述量。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述貴金屬催化劑的含量為約2%-約5%，相對于7-或9-硝基四環(huán)素的所述量。
21. 權(quán)利要求17的方法，其中所述披鈀碳的量為約5%,相對于7-或9-硝基四環(huán)素的量。
22. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述方法在惰性氣氛中進行。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中所述惰性氣氛是氮氣。
24. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述曱酸在所述催化劑的所 ii^力口-^旨:^力口 。
25. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述甲酸選自甲酸銨，甲酸 鈉，和曱酸鐘。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述曱酸是甲酸銨。
27. 前述權(quán)利要求任一項的方法，進一步包括轉(zhuǎn)化所述9-氨基四環(huán) 素成為替加環(huán)素。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述轉(zhuǎn)化的替加環(huán)素包含小于約10% 的4-差向異構(gòu)體。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述轉(zhuǎn)化的替加環(huán)素包含小于約8% 的所述4-差向異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明針對用于還原具有NO₂基團的四環(huán)素中間體的方法。
文檔編號C07C231/02GK101437788SQ200780016587
公開日2009年5月20日 申請日期2007年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月10日
發(fā)明者E·齊佩曼, S·于爾科夫斯基, S·戈羅霍夫斯基-羅森伯格, S·法恩 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司