適合于工業(yè)化的西地那非中間體硝基化合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，尤其是涉及一種操作簡便、適合大規(guī)模生產(chǎn)的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]西地那非是一種5型磷酸二酯酶(PDE-5)的選擇性抑制劑，而TOE-5是對cGMP專屬的一種磷酸二酯酶亞型，是高效治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物。西地那非的化學(xué)名為1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,2-d]吡啶-7-酮枸櫞酸鹽，結(jié)構(gòu)式如圖1。
[0003]西地那非最主要的合成路線以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)和2-乙氧基苯甲酰氯或2-乙氧基苯甲酰酸為起始原料，經(jīng)縮合反應(yīng)、嘧啶酮環(huán)合反應(yīng)氯磺酰胺化與甲基哌嗪縮合得到。合成路線如圖2。
[0004]如上所述，中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)是最主要的合成路線是通過2-戊酮和草酸二乙酯經(jīng)環(huán)化反應(yīng)、水解反應(yīng)、硝化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、還原反應(yīng)后得到。合成路線如圖3。
[0005]如上所述，中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸(3)也是一種重要的中間體，其合成方法如圖4。
[0006]徐寶峰等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸直接加重量為1.6倍的濃硝酸和2.8倍的濃硫酸，先60°C反應(yīng)10h，后升溫到90?100 °C反應(yīng)2h，之后用水洗滌三次后，用三氯甲烷萃取3?4次母液合并，得產(chǎn)率84%。此過程反應(yīng)時間較長，大大浪費了資源，并且此反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的水被濃硫酸吸收并放出大量的熱在大規(guī)模生產(chǎn)過程中不容易控制溫度。(化學(xué)研究與應(yīng)用，2002，14(5)，605?607)
徐寶財?shù)葓蟮懒?1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸分批加在重量為底物1.4倍的硝酸和2.1倍的濃硫酸中，升溫到85°C，攪拌5h，加入10%的冰鹽水中，靜置、分層、抽濾，飽和食鹽水洗滌，的收率85%。此反應(yīng)中，溫度在85°C反應(yīng)，在大規(guī)模種生產(chǎn)中，溫度不易控制，容易發(fā)生意外。(精細(xì)化工，2003,20(2): 119-122.)。
[0007]熊振湖等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量為底物1.6倍的發(fā)煙硝酸和重量為底物1.6倍的發(fā)煙硫酸混合加熱到60°C后分批加入，60°C反應(yīng)12h，反應(yīng)液傾倒10g冰中，產(chǎn)率為61.5%。此過程，反應(yīng)時間長，收率低，不適(天津城市建設(shè)學(xué)院學(xué)報，2002，8(1)，5?8)0

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種操作簡便，能量浪費少、高產(chǎn)率，且適用于大規(guī)模生產(chǎn)的合成工藝。
[0009]為了達(dá)到上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
一種操作簡便、適合大規(guī)模生產(chǎn)的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝，其中，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸作為底物溶解于濃硫酸中，加入混酸，于60 0C-75 0C反應(yīng)4.5?Sh，后將其倒入適量冰水中攪拌、析出;所述混酸可以是硝酸與濃硫酸、發(fā)煙硝酸與濃硫酸、硝酸與發(fā)煙硫酸、發(fā)煙硝酸與發(fā)煙硫酸的任意一種;所述濃硫酸的重量為底物的3?8倍，所述混酸的重量為底物的0.5~6倍，所述冰水的重量為底物的1?30倍。其反應(yīng)過程如圖4所示。
[0010]化合物I首先充分溶解于濃硫酸中，在這個過程中能夠去除底物里的水分，避免反應(yīng)過程中溫度迅速上升;此反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的水被濃硫酸吸收時放出大量的熱，但是，此反應(yīng)過程中，溫度較低時反應(yīng)時間長且反應(yīng)不容易完全，反應(yīng)過高又不易控制，為了解決這個問題，我們采用把配制的混酸緩慢滴進(jìn)反應(yīng)液中，這樣就可以避免反應(yīng)過程中溫度驟增。此過程的混酸是發(fā)煙硝酸與濃硫酸，反應(yīng)性好，濃硫酸可以回收反復(fù)利用。反應(yīng)體系中，所述溫度控制在60°C>75°C時，反應(yīng)容易進(jìn)行;所述濃硫酸的重量為底物的3?8倍時，具有很好的反應(yīng)效果;所述混酸的重量為底物的0.5?6倍時，反應(yīng)迅速;所述冰水的重量為底物的1?30倍時，析出方便，且產(chǎn)率較高。
[0011]上述硝基化反應(yīng)工藝，其中，濃硫酸的重量為底物的4?6倍較佳。
[0012]上述硝基化反應(yīng)工藝，其中，混酸的重量為底物的0.5?3倍較佳。
[0013]上述硝基化反應(yīng)工藝，其中，冰水的重量為底物的20~30倍較佳。
[0014]上述硝基化反應(yīng)工藝，其中，反應(yīng)溫度為65?70°C時較佳。
[0015]上述酰胺化反應(yīng)工藝，其中，反應(yīng)時間為4.5?5h時較佳。
[0016]本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點:
1、本反應(yīng)方法，在反應(yīng)過程中，反應(yīng)性好，安全性高，操作簡便，且析出產(chǎn)物迅速。
[0017]2、本反應(yīng)方法，在反應(yīng)過程中，所用反應(yīng)時間相對較少，大大節(jié)約了能源。
[0018]3、本反應(yīng)方法，在反應(yīng)過程中，操作簡便，收率較高適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019]圖1是西地那非的結(jié)構(gòu)圖；
圖2是西地那非的合成路線；
圖3是中間體的合成方法圖；
圖4是硝基化的合成方法圖。
【具體實施方式】
[0020]下面結(jié)合實例，對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明:
實例I:將1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸5.0Og，溶解在50°C的28.40g濃硫酸中，緩慢滴加混酸8.0lg,在65?70 °C反應(yīng)4.5?5h，降至室溫，加入106.92g冰水中，攪拌、立刻析出固體5.78g，水分I.41%，產(chǎn)率89.19%。
[0021 ] 實例2:將1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸20.0Og，溶解在50°C的113.61g濃硫酸中，緩慢滴加混酸31.9g，在65?70 °C反應(yīng)4.5?5h，降至室溫，加入427.67g冰水中，攪拌、立刻析出固體23.58g，水分 2.28%，產(chǎn)率90.40%。
[0022]實例3:將1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸40.00g，溶解在50°C的227.21g濃硫酸中，緩慢滴加混酸64.08g，在65?70°C反應(yīng)4.5?5h，降至室溫，加入855.34g冰水中，攪拌、立刻析出固體 50.21g，水分 6.65%，產(chǎn)率 92.40%。
[0023]由上述實例可知，本發(fā)明的合成工藝，操作簡便，產(chǎn)物的產(chǎn)率高，并且濃硫酸可以回收利用，大大降低了工業(yè)成本。
【主權(quán)項】
1.一種適合大規(guī)模生產(chǎn)的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成方法，其特點在于:1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸作為底物溶解在濃硫酸中，加入混酸，于60°C~75°C反應(yīng)4.5?8h，后將其倒入適量冰水中攪拌、析出極其迅速； 所述濃硫酸的重量為底物的3?8倍，所述混酸的重量為底物的0.5?6倍，所述冰水的重量為底物的10?30倍;所述混酸可以是硝酸、發(fā)煙硝酸、硝酸與濃硫酸、發(fā)煙硝酸與濃硫酸、硝酸與發(fā)煙硫酸、發(fā)煙硝酸與發(fā)煙硫酸的任意一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的硝基化合成工藝，其特征在于:濃硫酸的重量為底物的4?6倍，混酸的重量為底物的0.5?3倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的硝基化合成工藝，其特征在于:所述冰水的重量為底物的20?30倍反應(yīng)溫度為65?70 °C。4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的硝基化合成工藝，其特征在于:反應(yīng)溫度為65?70°C，所述反應(yīng)時間為4?5h。
【專利摘要】一種適合大規(guī)模生產(chǎn)的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝。本發(fā)明公開了一種操作簡便、適合大規(guī)模生產(chǎn)的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝。該方法針對性地解決了，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸硝化時反應(yīng)條件不易控制，此方法操作簡便，析出產(chǎn)物極其迅速，且產(chǎn)率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D231/16
【公開號】CN105622512
【申請?zhí)枴緾N201510942005
【發(fā)明人】梁承武, 昌盛, 張秀榮, 凌志義, 馮波, 金瑛, 李曉光
【申請人】吉林醫(yī)藥學(xué)院
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月16日