專利名稱：一種鹽酸文拉法新晶型c的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸文拉法的制備方法，尤其涉及一種鹽酸文拉法新晶型 C的制備方法；屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸文拉法新(Venlafaxine hydrochloride )，其化學(xué)名稱為l-[(2-二甲氨 基)-l- (4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽。鹽酸文拉法新是一種抗抑郁藥物， 它通過去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取起作用而發(fā)揮抗抑郁作用，是三環(huán)類 抗抑郁藥物和選擇性再攝取抑制劑的替代產(chǎn)品。
中國(guó)專利申請(qǐng)(200610050889.X)文拉法新的制備方法，該方法包括以下 步驟第一步以4-甲氧基苯乙腈為原料，在堿液中，通過相轉(zhuǎn)移催化劑作用， 與環(huán)己酮縮合，得到l-[氰基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇；第二步將l-[氰 基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇在醇溶劑中，通過還原劑還原和甲基化作用， 生成l-[l-(N，N-二甲基甲脒)-l-(4-甲氧基苯基)甲萄環(huán)己醇；第三步將1-[1-(N， N-二甲基甲脒)-l-(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶于醇溶劑中，經(jīng)還原劑還原得 到l-[2-(二甲胺基)-l-(4-甲氧基苯萄乙基]環(huán)己醇(文拉法新)。制得的產(chǎn)品文拉 法新熔點(diǎn)低，給貯存造成一定的困難。因此將文拉法新和氯化氫反應(yīng)制成鹽酸 文拉法新鹽酸鹽，得到的文拉法新鹽酸鹽經(jīng)精制得到文拉法新鹽酸鹽晶型C。 現(xiàn)有西巴特殊化學(xué)品控股有限公司在中國(guó)申請(qǐng)的關(guān)于鹽酸文拉法新的晶型專 利(CN1501910)，該專利申請(qǐng)主要描述了在60。C下將100份鹽酸文拉法新溶解于1600份異丙醇中，隨后將其冷卻至0°C ，從而制得鹽酸文拉法新的晶型C， 采用該方法制備鹽酸文拉法新晶型c其溶劑單一，使用量大，導(dǎo)致粗品在溶 解過程中熱能消耗大，并且鹽酸文拉法新晶型C的收率低，溶劑回收成本高, 大量異丙醇的使用也對(duì)環(huán)保產(chǎn)生一定的壓力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有的鹽酸文拉法新晶型c的制備方法中溶劑單一，溶劑使
用量大，導(dǎo)致鹽酸文拉法新的晶型C收率低；回收溶劑成本高，環(huán)保壓力大， 本發(fā)明提供一種生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度和收率高的鹽酸文拉法新晶型C的制 備方法。
本發(fā)明的上述技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)施的 一種鹽酸文拉法 新晶型C的制備方法，該方法包括以下步驟
A、 溶清常溫下在容器中加入溶劑和鹽酸文拉法新粗品，升高溫度至 60℃ 100℃進(jìn)行溶清，其中溶劑和鹽酸文拉法新粗品的重量比為4 10: 1;
B、 析晶、抽濾將上述溶清后的混合溶液在溫度一5℃ 5℃的條件下析 晶0.5 1.5小時(shí)后，析晶后抽濾。
C、 真空烘干將上述抽濾后的濾餅在溫度40℃ 90℃的真空條件下烘千 1 5小時(shí)后得到鹽酸文拉法新晶型C。
本發(fā)明的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法的步驟A溶清過程中所采用的 溫度為6(TC 10(TC，如果溫度低于6(TC，鹽酸文拉法新粗品不能溶清，如果 溫度大于IO(TC則溶劑揮發(fā)量大，能耗增加，從而增加生產(chǎn)成本；作為優(yōu)選， 步驟A中溶清時(shí)的溫度為65℃ 90℃。
如果溶劑和鹽酸文拉法新粗品的重量比為低于4: 1，鹽酸文拉法新粗品 不能完全溶解于溶劑中，如果溶劑和鹽酸文拉法新粗品的重量比為高于10: 1，
鹽酸文拉法新的晶型C的精制過程中增加溶劑成本。其中所述的溶劑為Cl~4
的醇、C2 7的酯中的一種或多種，作為優(yōu)選，所述的Cl 4的醇為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或幾種；所述的C2 7的酯為甲 酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的一種或幾種。其中溶 劑和鹽酸文拉法新粗品的優(yōu)化重量比為4 8: 1。
本發(fā)明的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法的步驟B析晶過程中所采用的 溫度為一5"C 5。C，如果溫度低于一5t:則會(huì)有更多的雜質(zhì)析出，如果溫度高 于5'C則鹽酸文拉法新晶型C的收率較低。作為優(yōu)選，步驟B中析晶時(shí)的溫度 為0°C 5°C。析晶的時(shí)間為0.5 1.5小時(shí)，如果析晶時(shí)間低于0.5小時(shí)則析晶 不完全，從而降低收率，如果析晶時(shí)間高于1.5小時(shí)則延長(zhǎng)生產(chǎn)周期。
作為優(yōu)選，步驟B中抽濾后的濾餅用溶劑洗滌1 5遍，其中溶劑和步驟 A中鹽酸文拉法新粗品的重量比為0.2 0.6: 1。如果洗滌溶劑用量低于0.2: 1,則洗滌不充分，雜質(zhì)殘留較多；如果洗滌溶劑用量高于0.6: 1，則增加溶
劑成本。
本發(fā)明的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法的步驟C真空烘干過程中所采 用的溫度為40°C 90°C，如果溫度低于40。C則干燥時(shí)間延長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)生產(chǎn) 周期，如果溫度高于9(TC則能耗增加，對(duì)烘干設(shè)備有更高的要求。烘干的時(shí) 間為1 5小時(shí)，如果時(shí)間小于1小時(shí)則干燥不完全，如果時(shí)間大于5小時(shí)則 增加能耗。作為優(yōu)選，步驟C中將抽濾后的濾餅在溫度5(rC 8(TC的真空條 件下烘干2 3小時(shí)后得到鹽酸文拉法新晶型C，其中所述的真空度為0.08 Mp 0.1Mp，如果真空度低于0.08Mp會(huì)干燥不完全，從而延長(zhǎng)干燥時(shí)間，如 果高于0.1Mp，則對(duì)烘干設(shè)備有更高的要求，從而增加了成本。
縱上所述，本發(fā)明的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、 本發(fā)明的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法操作簡(jiǎn)單，溶劑用量少，溶 劑回收過程簡(jiǎn)單，成本低；有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；
2、 利用本發(fā)明的制備方法可以得到鹽酸文拉法新晶型C，產(chǎn)品純度高符 合藥物規(guī)范的要求；易于保存能夠保持藥性的長(zhǎng)期穩(wěn)定，產(chǎn)品的收率高。


圖1是本發(fā)明制備的鹽酸文拉法新晶型C的X-射線衍射圖譜；
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例并結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明； 但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。 實(shí)施例1
鹽酸文拉法新粗品的制備
將100 g HPLC色譜純度大于96%的1-[(2-氨基)-1- (4-甲氧苯基)乙基] 環(huán)己醇加入1000 ml的三口瓶中，再加入235g 36%的甲醛與145 g 85%的甲酸， 升溫回流反應(yīng)24小時(shí)后，降溫至l(TC ，用30%氫氧化鈉溶液中和至pH值11 ， 用200mlx3乙酸乙酯分三次萃取，濃縮，濃縮完畢后用氯化氫甲醇溶液調(diào)pH 值2 3，再將甲醇濃縮完畢，加入500 ml乙酸乙酯析晶，降溫至0 5。C抽 濾得鹽酸文拉法新粗品。
鹽酸文拉法新晶型C的制備
在室溫下，向2000ml帶有冷凝管與溫度計(jì)的三口瓶中，加入1000g異丙 醇，與100g鹽酸文拉法新粗品，然后升高溫度至6(TC，直至混合體系溶清， 溶清后降溫至一5。C的溫度條件下析晶0.5小時(shí)，析晶過程中不斷攪拌，析晶 后通過SHZ-DC (III)循環(huán)水式真空泵(鞏義市英峪予華儀器廠制造)控制負(fù) 壓為一0.06MPa進(jìn)行抽濾；抽濾后濾餅用60g異丙醇洗滌1 5遍繼續(xù)抽濾， 抽干后的濾液回收利用，濾餅置于真空烘箱(型號(hào)DZF-6020，上海博迅實(shí) 業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠制造)中，在溫度40-6(TC、真空度為0.08Mp 0.1Mp 的條件下干燥3-5小時(shí)，得到鹽酸文拉法新晶型C95.1g，收率大于95.1%。 實(shí)施例2
鹽酸文拉法新晶型C的制備
在室溫下，向1000ml帶有冷凝管與溫度計(jì)的三口瓶中，加入600g正丁醇， 與100g實(shí)施例l制備的鹽酸文拉法新粗品，然后升高溫度至8(TC，直至體系 溶清，溶清后降溫至0"C的溫度條件下析晶1小時(shí)，析晶過程中不斷攪拌，析 晶后通過SHZ-DC (III)循環(huán)水式真空泵(鞏義市英峪予華儀器廠制造)控制 負(fù)壓為一0.06MPa進(jìn)行抽濾；抽濾后濾餅用50g正丁醇洗滌1 5遍繼續(xù)抽濾， 抽干后的濾液回收利用，將濾餅置于真空烘箱(型號(hào)DZF-6020,上海博迅 實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠制造)中，在溫度60-80°C 、真空度為0.08 Mp 0.1Mp 的條件下干燥2-3小時(shí)，得到鹽酸文拉法新晶型C92.4g，收率大于92.4%
實(shí)施例3
鹽酸文拉法新晶型C的制備
在室溫下，向1000ml帶有冷凝管與溫度計(jì)的三口瓶中，加入400g乙酸乙 酯甲醇二4: 1 (重量比)的混合溶劑，與100g實(shí)施例1制備的鹽酸文拉法 新粗品，然后升高溫度至8(TC，直至體系溶清，溶清后降溫至5r的溫度條件 下析晶1.5小時(shí)，析晶過程中不斷攪拌，析晶后通過SHZ-DC (III)循環(huán)水式 真空泵(鞏義市英峪予華儀器廠制造)控制負(fù)壓為一0.06MPa進(jìn)行抽濾；抽濾 后濾餅用20g乙酸乙酯甲醇=4: 1 (重量比)的混合溶劑洗滌1 5遍繼續(xù) 抽濾，抽干后的濾液回收利用，將濾餅置于真空烘箱(型號(hào)DZF-6020，上 海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠制造)中，在溫度70-9(TC、真空度為0.08Mp O.lMp的條件下干燥1-2小時(shí)，得到鹽酸文拉法新晶型C95,6g，收率大于95.6
將上述制備的鹽酸文拉法新晶型C通過X-射線衍射檢測(cè)；檢測(cè)后的圖譜 如圖1所示
其中X射線衍射檢測(cè)條件如下 儀器型號(hào):D/Max-2550pc 生產(chǎn)廠家:日本理學(xué)公司(Rigaku)
檢測(cè)條件:功率40kV*200mA, CuKa輻射，掃描范圍3-50°(29),步寬 0.02°,掃描速度57min。
從圖1的圖譜中可以看出鹽酸文拉法新晶型C的粉末X-射線衍射峰出 現(xiàn)在2 0 =13.07, 10.57, 8.65, 7.24, 6.95， 6.53, 5.76, 5.68, 5.41, 5.27, 5.11, 4.67, 4.47, 4.35, 4.24, 4.18, 4.07, 3.87, 3.55， 3.50, 3.47, 338, 3.26， 3.12, 3.08, 2.88， 2.8, 2.69， 2.63， 2.54, 2.37, 2.32， 2.17， 2.02， 1.89±0.2°處，說明本發(fā)明制備的鹽酸文 拉法新晶型C屬于單一晶型的化合物。
本文中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬 技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例作各種各樣的修改或補(bǔ)充或 采用類似的方式替代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所 定義的范圍。
盡管本文較多地使用了溶清，析晶、抽濾，真空烘干等術(shù)語，但并不排除 使用其它術(shù)語的可能性。使用這些術(shù)語僅僅是為了更方便地描述和解釋本發(fā)明 本質(zhì)；把它們解釋成任何一種附加的限制都是與本發(fā)明精神相違背的。
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，該方法包括以下步驟A、溶清常溫下在容器中加入溶劑和鹽酸文拉法新粗品，升高溫度至60℃～100℃進(jìn)行溶清，其中溶劑和鹽酸文拉法新粗品的重量比為4～10∶1；B、析晶、抽濾將上述溶清后的混合溶液在溫度-5℃～5℃的條件下析晶0.5～1.5小時(shí)后，析晶后抽濾。C、真空烘干將上述抽濾后的濾餅在溫度40℃～90℃的真空條件下烘干1～5小時(shí)后得到鹽酸文拉法新晶型C。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，其特征在于 步驟A中所述的溶劑為Cl~4的醇、C2 7的酯中的一種或多種，其中溶劑和 鹽酸文拉法新粗品的重量比為4 8: 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，其特征在于 步驟A中所述的C1 4的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇 中的一種或幾種；所述的C2 7的酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙酸丁酯中的一種或幾種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，其 特征在于步驟A中溶清時(shí)的溫度為65℃ 90℃ 。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，其特征在于: 步驟B中析晶時(shí)的溫度為0°C 5°C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，其特征 在于步驟B中抽濾后的濾餅用溶劑洗滌1 5遍，其中溶劑和步驟A中鹽酸 文拉法新粗品的重量比為0.2 0.6: 1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，其特征在于:步驟C中將抽濾后的濾餅在溫度5℃ 8℃的真空條件下烘干2 3小時(shí)后得 到鹽酸文拉法新晶型C，其中所述的真空度為0.08Mp 0.1Mp。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸文拉法新晶型C的制備方法，該方法包括以下步驟A、溶清B、析晶、抽濾C、真空烘干；本發(fā)明的鹽酸文拉法新晶型C的制備方法操作簡(jiǎn)單，溶劑用量少，溶劑回收過程簡(jiǎn)單，成本低；有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；利用本發(fā)明的制備方法可以得到鹽酸文拉法新晶型C，產(chǎn)品純度高符合藥物規(guī)范的要求；易于保存能夠保持藥性的長(zhǎng)期穩(wěn)定，產(chǎn)品的收率高。
文檔編號(hào)C07C217/00GK101205191SQ20071006806
公開日2008年6月25日 申請(qǐng)日期2007年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日
發(fā)明者吳朝剛, 張擁軍, 朱勇華, 章中華 申請(qǐng)人:浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司