專利名稱：鹽酸伊立替康的結(jié)晶多晶型物的制作方法
發(fā)明概要本發(fā)明涉及化合物(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氫-4-羥基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸(伊立替康)鹽酸鹽的新的結(jié)晶多晶型物。制備這種新的結(jié)晶多晶型物的方法、包含它作為活性成分的藥物組合物以及它和它的藥物組合物作為治療劑的用途也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
背景技術(shù)：
具有下式 的鹽酸伊立替康，化合物(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氫-4-羥基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸鹽酸鹽，是喜樹堿類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，它衍生自中國樹喜樹(Camptotheca acuminata)中天然存在的化合物。
由于1996年在美國得到了正式批準(zhǔn)，鹽酸伊立替康三水合物(CPT-11，CAMPTOSAR，注射劑，Pharmacia Corp.；Peapack，NJ)已經(jīng)進行了廣泛的臨床評價。在過去5年里，發(fā)展的焦點已經(jīng)從單一藥物對難治疾病的活性評價進展到了基于伊立替康的前線聯(lián)合化學(xué)療法，從伊立替康的綜合療法進展到了組合用藥療法。已經(jīng)進行了大量的研究，闡明了伊立替康治療結(jié)腸直腸癌和其它胃腸癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌以及各種其它惡性腫瘤的作用。
CPT-11已經(jīng)對各種類型的腫瘤、尤其是難治的結(jié)腸直腸腫瘤顯示有活性，它被用于治療各種類型的癌癥。它主要的應(yīng)用是治療結(jié)腸癌，尤其是晚期結(jié)腸癌。它也能治療其它癌癥，例如肺癌、胃癌和胰腺癌。
CPT-11通常按兩個治療方案中的一個給藥。在一個治療方案中，每周靜脈注射90分鐘給予125mg/m2劑量的CPT-11，共四周。兩周后重復(fù)這一過程，所以患者每六周有四周接受CPT-11給藥。在另一個治療方案中，每三周靜脈注射90分鐘給予350mg/m2劑量。因此，一個方案以六周周期進行，另一個方案以三周周期進行。
在與5-FU/LV聯(lián)合治療患有結(jié)腸或直腸轉(zhuǎn)移癌的患者中，表明CPT-11是一線治療成分。還表明CPT-11可以用于開始基于5-FU治療以后疾病反復(fù)或好轉(zhuǎn)的患有結(jié)腸或直腸轉(zhuǎn)移癌的患者。CPT-11是已知對結(jié)腸直腸癌有活性的第一個拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，也是過去40年FDA第一個完全批準(zhǔn)的結(jié)腸直腸癌治療劑。
CPT-11的抗癌活性要歸因于活性代謝產(chǎn)物，7-乙基-10-羥基20(S)喜樹堿(SN-38)，它是被肝臟、小腸和血漿中的羧酸酯酶酶解以后產(chǎn)生的。SN-38比CPT-11細(xì)胞毒強100倍。
CPT-11(CAMPTOSAR)是無菌、淺黃、澄明的水溶液。它是以兩個單一劑量大小提供的含40mg鹽酸伊立替康的2ml裝小瓶和含100mg鹽酸伊立替康的5ml裝小瓶。每毫升溶液含20mg鹽酸伊立替康(基于三水合物鹽)、45mg山梨糖醇粉末和0.9mg乳酸。用氫氧化鈉或鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5(范圍是3.0到3.8)。在靜脈輸注前用5％右旋糖注射液(D5W)或0.9％氯化鈉注射液將CAMPTOSAR稀釋。優(yōu)選的稀釋液是5％右旋糖注射液。
Yakult的美國專利號4,604,463描述了一大家族的喜樹堿衍生物，包括伊立替康、它的藥學(xué)可接受的鹽及其制劑。
Pharmacia & Upjohn Co.的美國專利號6,121,451公開了喜樹堿衍生物如鹽酸伊立替康的中間體和合成方法。
Pharmacia和Upjohn S.p.A.的國際專利申請?zhí)朩O 01/10443和WO 01/30351描述了包含鹽酸伊立替康的口服藥物制劑。
Sawada等人在Chem.Pharm.Bull.Vol.39，No.6，1446-54(1991)中描述了用5個化學(xué)步驟從天然喜樹堿制備伊立替康，總產(chǎn)率20％。Sawada還公開了鹽酸伊立替康三水合物(也稱為CPT-11，它是目前用來制造商購產(chǎn)品的化合物)的晶體結(jié)構(gòu)，從水中結(jié)晶得到的是些微淺黃的針晶或結(jié)晶粉末。然后干燥產(chǎn)物(真空)，并在75％相對濕度的艙內(nèi)平衡70小時。為了方便起見，Sawada等人描述的鹽酸伊立替康三水合物的晶形在下文中稱為“b型”。
b型的物理性質(zhì)總結(jié)如下。
紅外吸收IR(KBr)v1748(內(nèi)酯羰基)、1688(氨基甲酸酯羰基)、1663(吡啶酮羰基)cm-1。
水溶解度室溫下b型的水溶解度是大約10mg/mL。粉末X-射線衍射(PXRD)b型也以它的粉末X-射線衍射圖為特征，如

圖1的圖譜所示，包括2θ角值大約是7.60、8.30、9.55、11.00和12.40。
所述b型2θ角值的特征反射峰的相對強度(％)公布在表I中。
表I
b型是以11.0度(2θ)的主要反射峰為特征的。
多晶型現(xiàn)象是某些分子在固體狀態(tài)具有多于1種晶型的性質(zhì)。單一的分子可以引起各種具有不同物理性質(zhì)的固體，這種性質(zhì)可以象它的熱力行為一樣在實驗室中測量，如熔點和差示掃描量熱法(″DSC″)溫度記錄圖、溶解速率、流動性、X-射線衍射圖、紅外吸收圖譜和NMR圖譜。多晶型物的物理性質(zhì)差異是由整個固體中臨近分子的取向和分子間相互作用產(chǎn)生的。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固體，在多晶型物家族中，它相對于其它晶型具有不同的有利和/或不利的物理性質(zhì)。根據(jù)多晶型物改變的藥物化合物的一個性質(zhì)是在水溶劑中的溶解速率。溶解速率可以具有治療結(jié)果，因為它可以影響口服藥物輸送到患者血流中的速率。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供結(jié)晶鹽酸伊立替康的新的多晶型物、多晶型物的使用方法以及多晶型物的制備方法。下面描述的一個或多個實例提供了本發(fā)明的這個目的和其它目的。
本發(fā)明的一個實例提供了下式結(jié)晶鹽酸伊立替康的多晶型物 多晶型物是以包含2θ角值大約是9.15、10.00、11.80、12.20、13.00和13.40的X-射線粉末衍射圖為特征的。多晶型物還提供了包含1757、1712和1667cm-1峰的紅外圖譜。多晶型物可以提供與圖2中所示大體上一致的X-射線粉末衍射圖。
本發(fā)明的另一個實例是提供多晶型物的制備方法。該方法包括攪拌b型或無定形鹽酸伊立替康的乙腈或丙酮漿2到48小時。
本發(fā)明的另一個實例提供了包含治療有效量的作為活性成分的多晶型物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物。該藥物組合物適于注射給藥、口服給藥，也可以是含水制劑的形式。
本發(fā)明的另一個實例提供了鹽酸伊立替康藥物組合物的制備方法。該方法包括將治療有效量的本發(fā)明的多晶型物與藥物可接受的賦形劑混和。
本發(fā)明的另一個實例提供了治療癌癥患者的方法。該方法包括將治療有效量的多晶型物進行給藥。癌癥可以是胃腸癌如結(jié)腸直腸癌。
本發(fā)明的另一個實例提供了制備鹽酸伊立替康水溶液的方法。該方法包括在室溫下將本發(fā)明的多晶型物溶解在水溶液中。水溶液的pH值是大約3.0到大約3.8。鹽酸伊立替康的最終濃度可以大于大約10mg/mL。
附圖簡要說明本發(fā)明參考下述附圖來舉例說明。
圖1顯示了鹽酸伊立替康的b型結(jié)晶多晶型物的X-射線衍射圖。
圖2顯示了鹽酸伊立替康的c型結(jié)晶多晶型物的X-射線衍射圖。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鹽酸伊立替康可以存在另一種結(jié)晶多晶型物。這種新的晶型在下文中被充分描述，為了方便起見，將它稱為“c型”。
由于它的結(jié)晶性質(zhì)，本發(fā)明鹽酸伊立替康的新的c型相對于b晶型在改良的溶解度特性方面具有令人驚訝的優(yōu)勢。
溶解度提高的顯著優(yōu)勢不僅在于口服傳遞活性藥物，還在于提高了胃腸外給藥劑型的可制備性。
活性產(chǎn)物成分的更大溶解度和更快的溶解晶型對于藥物的口服給藥具有重要的生物制藥學(xué)優(yōu)勢，因為活性藥物更迅速的溶解速率行為加上活性藥物本身通過胃腸壁的吸收速率提高。
特別地，當(dāng)在pH1.2的強酸性(該pH值代表了胃的pH環(huán)境，酸性部分通過胃腸壁的吸收過程在胃中開始)條件下進行c型和b型的溶解度比較試驗時，另人驚奇地發(fā)現(xiàn)，鹽酸伊立替康的c型相對于已知的b型，溶解度要高2個數(shù)量級(42mg/mL對0.45mg/mL)。
此外，在工藝優(yōu)勢相對于鹽酸伊立替康的胃腸外劑量形式的制備方面，新發(fā)現(xiàn)的c型具有簡化目前的制備過程的優(yōu)勢。
如上所述，CPT-11(CAMPTOSAR)是以溶液制劑的形式提供的，在pH值大約3.5的溶液中，活性藥物濃度是20mg/mL。由于b型在室溫下相同pH中的平衡溶解度低于20mg/mL(它的真實值是大約10mg/mL數(shù)量級)，在制備過程中，必需加熱來完全溶解所需要的濃度的活性成分。這種加熱操作在溶液中產(chǎn)生了b型分子的穩(wěn)定的交聯(lián)(是已知的，在科學(xué)著作例如Aiyama R.等人在ChemicalPharmaceutical Bulletin，40(10)2810-2813中描述過)，因此，也增加了活性藥物在室溫下的溶解度，制備出了物理穩(wěn)定、方便使用的20mg/mL的b型的溶液制劑。
已經(jīng)另人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以用新合成的c型，通過將活性藥物簡單地溶解在選定的稀釋載體中來制備具有相同質(zhì)量和長期物理穩(wěn)定性的相同制劑，因此避免了任何加熱步驟。這一事實使得最終劑型的制備過程得到了極大的簡化，不僅簡化了制備時間，還簡化了制備過程本身。在室溫下制備制劑很可能依賴于新的c型分子自身在室溫溶液中已經(jīng)交聯(lián)的能力。
因此，本發(fā)明的另一個目的是使用c型制備鹽酸伊立替康的水溶液。特別地，使用c型適合于制備pH值范圍大約3.0到大約3.8的鹽酸伊立替康的水溶液。更特別地，c型適合于制備pH值范圍大約3.0到大約3.8、濃度大于大約10mg/mL的鹽酸伊立替康的水溶液。
另一個方面是，本發(fā)明提供了制備鹽酸伊立替康水溶液的方法，包括將需要量的c型溶解到室溫下pH值范圍大約3.0到大約3.8的水溶液中。
沒有相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)描述過此處提供的c型。以申請人的知識看來，本發(fā)明的c型是以前所不知道的，現(xiàn)有技術(shù)也沒有建議。
因此，本發(fā)明的目的是提供鹽酸伊立替康的一種新的晶型，它被稱為c型。
本發(fā)明的一個實例是提供下式結(jié)晶鹽酸伊立替康的c型
它是以包含2θ角值大約9.15、大約10.00、大約11.80、大約12.20、大約13.00和大約13.40的X-射線粉末衍射圖為特征的。c型2θ角值的特征反射峰的相對強度(％)報告在表II中。
表II
c型是以9.15度(2θ)的主要反射峰(100％相對強度)為特征的。
特別地，c型多晶型物是以與圖2中所示大體上一致的X-射線粉末衍射圖譜為特征的。
在另一個實例中，c型是以包含下列峰的紅外吸收圖譜為特征的(KBr)v1757(內(nèi)酯羰基)、1712(氨基甲酸酯羰基)和1667(吡啶酮羰基)cm-1。
用X-射線粉末衍射圖譜和紅外吸收圖譜可以很容易地區(qū)分鹽酸伊立替康的b型和c型多晶型物。
X-射線粉末衍射峰的相對強度會根據(jù)樣品的制備技術(shù)、樣品的封裝方法和所用的特定儀器而改變。而且，儀器改變和其它因素會影響2θ值，因此，峰分配會變化正負(fù)0.2。
區(qū)分b型和c型多晶型物的最有用的衍射圖區(qū)域出現(xiàn)在大約7.00°和14.00°，其中包括了這兩種晶型的所有提及的特征峰。例如，c型多晶型物在9.15°顯示了強峰，而b型多晶型物的衍射圖在這一區(qū)域則是完全平坦的，同時，b型多晶型物在11.00°顯示了強峰，而c型多晶型物的衍射圖在這一區(qū)域則是完全平坦的。
紅外(IR)分析也是分析結(jié)晶鹽酸伊立替康多晶型特征的有用方法，它通過檢測如下列表III所示的三個不同的紅外吸收峰，能證實b型和c型多晶型物的存在。
表III
室溫下c型的水溶解度大于大約40mg/mL。
本發(fā)明也提供了制備上述c型的方法，它包括在乙腈或丙酮中攪拌鹽酸伊立替康漿料(b型或無定形)幾個小時，也就是大約2到48小時，優(yōu)選大約12到24小時。制備c型的原料可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的各種方法獲得。例如，b型或無定形的鹽酸伊立替康可以用Henegar K.E.等人在J.Org.Chem.，1997，62，6588-6597中教導(dǎo)的一般方法來制備。
由于它的結(jié)晶特性，鹽酸伊立替康的c型比已知的晶型具有更大的溶解度，這使得c型不僅僅適用于可注射的劑型，也適用于口服劑型，它們都具有最佳的傳輸?shù)交颊哐髦械乃俾省?br> 事實上，在相同的試驗條件下(指的是室溫、不同的pH條件)測量的c型相對于b型的溶解度高4倍(在水中，42mg/mL對11mg/mL)到100倍(在pH1.2下，42.5mg/m對0.45mg/mL)。特別地，在室溫下、在目前制備滅菌可注射制劑過程中所用的緩沖體系(乳酸緩沖液)(已知，以CAMPTOSARINJECTION銷售)中，c型的溶解度要高出5倍(54.4mg/mL對10mg/mL)。
因此，本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥物組合物，它含有治療有效量的作為活性成分的鹽酸伊立替康的多晶c型和藥物可接受的賦形劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備鹽酸伊立替康藥物組合物的方法，它包括將治療有效量的c型與藥物可接受的賦形劑混和。
本發(fā)明的藥物組合物可以制備成例如胃腸外、口服、透皮、經(jīng)鼻或經(jīng)肺劑量形式。
包含藥物可接受賦形劑的本發(fā)明的組合物可以用藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何技術(shù)來制備，包括將賦形劑和藥物或治療劑混和。
例如，c型可以制成用于注射給藥目的的無菌水溶液制劑。
本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防、改善和/或治療良性和惡性腫瘤/瘤形成包括癌癥如腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的瘤形成(上皮癌)如基底細(xì)胞癌、腺癌、食道癌、小腸癌和胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌和其它已知的影響全身上皮細(xì)胞的癌癥中是有用的。本發(fā)明組合物預(yù)期能尤其適用的癌癥是胃腸癌(尤其是結(jié)腸直腸癌)、肺癌(尤其是小細(xì)胞肺癌)、宮頸癌和胰腺癌。
進一步公開了治療患有癌癥尤其是患有結(jié)腸直腸癌的患者的方法， 包括將治療有效量的本發(fā)明的c型進行給藥。
可以理解的是，給藥獲得治療效果的本發(fā)明化合物的特定劑量當(dāng)然會根據(jù)給藥時的特定環(huán)境包括例如年齡、體重、患者狀況和給藥途徑來確定；基于個體需要和管理或監(jiān)督上述化合物給藥的人的專業(yè)判斷，特定劑量方案可以適合任何特殊患者。
所采用的劑量方案將取決于給藥路徑和年齡、體重以及待治療患者的健康狀況。舉例來說，通常通過胃腸外途徑給藥，例如通過集合藥團或輸注靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物的日劑量是1到1000mg/m2體表面積，例如10到500mg/m2。劑量可以一次給予或分成數(shù)個小劑量，在不同的時間間隔給予。c型的胃腸外給藥的合適程序表的特殊例子是6周的劑量表，在第1-4周的第一天，靜脈內(nèi)輸注90分鐘內(nèi)給予125mg/m2。在另一個治療方案中，每三周在90分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)給予350mg/m2劑量的c型。
此處所用的術(shù)語“治療(treating)”除非特別說明，指的是逆轉(zhuǎn)、減輕、改善、抑制疾病或狀況的進程，或預(yù)防該術(shù)語所針對的疾病或狀況，或該疾病或狀況的一個或多個癥狀。此處所用的術(shù)語“治療(treatment)”指的是治療的行為，象上面剛定義過的治療那樣。分析方法X-射線粉末衍射在室溫下，用Siemens D500器械，用CuKα石墨-單頻(40kV 40mA)源，在2θ角介于5°和35°之間照射粉末樣品獲得X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。每0.05°一步進行掃描，每步的計數(shù)時間是7秒。
紅外吸收用Perkin-Elmer FT-IR PARAGON 1000分光計以4.0cm-1分辨率獲得紅外吸收圖譜。以2cm-1間隔記錄數(shù)據(jù)。
下列實施例是舉例說明，并不限制本發(fā)明的范圍。所有引用的文獻(xiàn)都在此全文引入作為參考。
實施例實施例1鹽酸伊立替康(c型)的制備在室溫下將10.0g伊立替康·HCl·3H2O b型混懸在200ml丙酮中。
室溫攪拌混合物24小時，然后過濾。在45℃真空干燥產(chǎn)物18小時，然后放在有濕度的艙內(nèi)24小時。得到9.4g c型。
實施例2鹽酸伊立替康(c型)的制備在室溫下將10.0g伊立替康·HCl·3H2O b型混懸在150ml乙腈中。
室溫攪拌混合物48小時，然后過濾。在45℃真空干燥產(chǎn)物18小時，然后放在有濕度的艙內(nèi)4小時。得到9.1g c型。
實施例3鹽酸伊立替康(c型)的制備在室溫下將10.0g伊立替康·HCl無定形物混懸在200ml丙酮中。
室溫攪拌混合物24小時，然后過濾。在45℃真空干燥產(chǎn)物18小時，然后放在有濕度的艙內(nèi)3小時。得到10.0g c型。
實施例4鹽酸伊立替康(c型)的制備在室溫下將10.0g伊立替康·HCl無定形物混懸在250ml乙腈中。
室溫攪拌混合物48小時，然后過濾。在45℃真空干燥產(chǎn)物24小時，然后放在有濕度的艙內(nèi)5小時。得到8.8g c型。
實施例5鹽酸伊立替康c型相對于b型的溶解度測定鹽酸伊立替康c型相對于b型的溶解度測定在下列溶解介質(zhì)中進行a)去離子水；b)pH1.2的緩沖液(2g NaCl+7mL HCl 37％w/w至1升)；c)pH3.5的乳酸鹽緩沖液(這是目前用于制備胃腸外劑量形式的配方，45mg/ml D-山梨糖醇和0.9mg/ml乳酸的水溶液，pH3.5。用1N NaOH將pH調(diào)節(jié)到最終值)。在適當(dāng)?shù)娜芙饨橘|(zhì)存在下，將過量的固體放到玻璃燒瓶中，室溫振蕩混懸液24小時。15、30、45、60分鐘和24小時以后提取樣品，過濾，用HPLC分析法進行分析。
結(jié)果總結(jié)在下列表IV中。
表IV
a＝去離子水，b＝pH1.2的緩沖液，c＝pH3.5的乳酸上面列表的數(shù)據(jù)提供了c型相對于已知的b型的提高的溶解度的證據(jù)。
實施例6c型的可注射的溶液包括例如c型的可注射的溶液1ml可注射的溶液包括20mg c型(是鹽等價物)，45mg山梨糖醇粉末，以及0.9mg乳酸。
用氫氧化鈉或鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5(范圍是3.0到3.8)。
可注射的溶液是以例如單劑量琥珀色玻璃小瓶的形式，按下列包裝2mL或5mL提供的。它被包裝在背襯/塑料水泡中，以避免無意的破損和泄漏。
c型可注射溶液在靜脈輸注前用5％右旋糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋。優(yōu)選的稀釋液是5％右旋糖注射液。所有的制備操作都在室溫下進行。
本公開是本發(fā)明原理的舉例，并不是有意將本發(fā)明限制到所舉例的特定實例中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識到此處描述的特定實例的其它的等價物，該等價物也被有關(guān)的附加權(quán)利要求包括在內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式的結(jié)晶鹽酸伊立替康的多晶型物 其特征在于提供了包含大約9.15、大約10.00、大約11.80、大約12.20、大約13.00和大約13.40的2θ角值的X-射線粉末衍射圖。
2.權(quán)利要求1的多晶型物，其提供了包含1757、1712和1667cm-1峰的紅外圖譜。
3.權(quán)利要求1的多晶型物，其提供了與圖2所示大體上一致的X-射線粉末衍射圖。
4.權(quán)利要求2的多晶型物，其提供了與圖2所示大體上一致的X-射線粉末衍射圖。
5.一種制備權(quán)利要求1的多晶型物的方法，其包括攪拌b型或無定形鹽酸伊立替康的乙腈或丙酮漿大約2到48小時。
6.包含治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1的多晶型物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中，組合物適合于注射給藥。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中，組合物適合于口服給藥。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中，組合物是水劑量形式。
10.一種制備鹽酸伊立替康藥物組合物的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物與藥物可接受的賦形劑混和。
11.一種治療患有癌癥的患者的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物進行給藥。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，癌癥是胃腸癌。
13.權(quán)利要求12的方法，其中，胃腸癌是結(jié)腸直腸癌。
14.一種治療患有癌癥的患者的方法，其包括將權(quán)利要求6的藥物組合物進行給藥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中，癌癥是胃腸癌。
16.權(quán)利要求15的方法，其中，胃腸癌是結(jié)腸直腸癌。
17.一種制備鹽酸伊立替康水溶液的方法，其包括在室溫下將權(quán)利要求1的多晶型物溶解在水溶液中。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，水溶液的pH值范圍是大約3.0到大約3.8。
19.權(quán)利要求18的方法，其中，鹽酸伊立替康的最終濃度大于大約10mg/mL。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸伊立替康的新的結(jié)晶多晶型物。制備這種新的多晶型物的方法、包含它作為活性成分的藥物組合物以及它和它的藥物組合物作為治療劑的用途也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
文檔編號C07D491/22GK1642958SQ03807272
公開日2005年7月20日 申請日期2003年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月1日
發(fā)明者R·弗里諾, N·巴布吉安, M·贊姆皮里, A·托馬斯 申請人:法瑪西雅意大利公司