專利名稱：結(jié)晶文拉法辛堿、新的鹽酸文拉法辛多晶型物及它們的制備方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請是由Ben-Zion Dolitzky、Judith Aronhime、Shlomit Weizel和Gennady Nisnevish (Doc.No.01662/54902)在2001年10月19日提交的名稱為“結(jié)晶文拉法辛堿、新的鹽酸文拉法辛多晶型物及它們的制備方法”的美國專利申請系列第10/045,510號的部分繼續(xù)申請，該申請要求在2000年10月19日提交的臨時申請系列第60/241,577號、在2000年12月29日提交的臨時申請系列第60/258,861號、在2001年3月26日提交的臨時申請系列第60/278,721號和在2001年5月21日提交的臨時申請系列第60/292,469號的優(yōu)先權(quán)。這些申請的內(nèi)容通過引用其整體而結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
文拉法辛是第一種抗抑郁藥物，其化學(xué)名為(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-乙氧基苯基)-乙基]-環(huán)己醇，具有下式I的結(jié)構(gòu)。文拉法辛通過抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取起作用，是三環(huán)類抗抑郁藥物和選擇性再攝取抑制劑的替代產(chǎn)品。

美國專利第4,535,186號(`186專利)描述了通過中間體文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛的方法。通過引用`186專利的整體而將其結(jié)合到本文中。但是，`186專利并沒有描述如此得到的文拉法辛是否是固體。
歐洲專利申請EP 0 797 991 A1提及鹽酸文拉法辛的某些多晶型物的存在。
Summary Basis of Approval of New Drug Application(新藥申請批準概要)第20-151號(鹽酸文拉法辛片)和第20-699號(文拉法辛緩釋膠囊)中提及三種鹽酸文拉法辛多晶型物。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一種新的分離文拉法辛固體的方法。分離出的文拉法辛為白色晶體，高效液相色譜(HPLC)測定其純度為99.3％或以上。
我們發(fā)現(xiàn)結(jié)晶文拉法辛可以按照新方法，由鹽酸文拉法辛通過N，N-二去甲基文拉法辛甲基化制備得到。
我們發(fā)現(xiàn)兩種新的鹽酸文拉法辛的多晶型物(命名為晶型I和晶型II)和兩種新的溶劑合物(命名為晶型III和晶型IV)。
我們發(fā)現(xiàn)通過文拉法辛堿和氯化氫氣體(HCl)在丙酮或異丙醇中制備鹽酸文拉法辛的方法。我們還發(fā)現(xiàn)該方法在制備鹽酸文拉法辛晶型I和晶型II中的用途。
發(fā)明概要本發(fā)明的一方面涉及基本上是純的文拉法辛。
本發(fā)明的另一方面涉及基本上是純的鹽酸文拉法辛。
本發(fā)明的另一方面提供了一種由鹽酸文拉法辛制備文拉法辛堿的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過N，N-二去甲基文拉法辛的烷基化反應(yīng)制備文拉法辛堿的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿為白色晶體，純度約為97％。
本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿為白色晶體，純度約為98％。
本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿為白色晶體，純度約為99％。
本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿為白色晶體，純度約為99.3％。
本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿為白色晶體，純度約為99.5％。
本發(fā)明的一方面涉及一種由固體文拉法辛制備基本上是純的鹽酸文拉法辛的方法。
本發(fā)明的另一方面涉及兩種新的分別命名為晶型I和晶型II的鹽酸文拉法辛的多晶型物以及分別命名為晶型III和晶型IV的鹽酸文拉法辛的溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過將所述化合物溶于水中并加入DMF(二甲基甲酰胺)或MEK(丁酮)使之沉淀制備無水晶型I的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過將所述化合物溶于質(zhì)子溶劑如水、乙醇或甲醇中并加入非質(zhì)子溶劑如丙酮、乙酸乙酯、異丙醚或叔丁基甲基醚(MTBE)使之沉淀制備晶型III的溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過將所述化合物溶于氯仿中并加入正己烷或甲苯使之沉淀制備晶型III的溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過將所述化合物在無水乙醇或異丙醇中結(jié)晶制備晶型III的溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過在非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯、異丙醚或正己烷中研磨化合物制備晶型III的溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種通過將所述化合物在DMF(二甲基甲酰胺)和DMSO(二甲基亞砜)中結(jié)晶、或?qū)⑺龌衔锶苡谒胁⒓尤隓MSO使之沉淀制備晶型IV的溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面也提供了一種由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括以下步驟形成文拉法辛、優(yōu)選文拉法辛堿的丙酮混合物并將所述混合物暴露在氯化氫氣體(HCl)中。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括以下步驟形成文拉法辛、優(yōu)選文拉法辛堿的異丙醇混合物，并加入鹽酸(HCl)、優(yōu)選氯化氫氣體直至pH約為5-8，優(yōu)選pH約為6-7.5，最優(yōu)選pH約為7。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括將文拉法辛/丙酮的均勻溶液暴露在氯化氫氣體(HCl)中。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括將文拉法辛/異丙醇的均勻溶液暴露在氯化氫氣體(HCl)中。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備文拉法辛均勻溶液的方法，其中在所述溶液中文拉法辛基本不溶或微溶，溶劑優(yōu)選為丙酮或異丙醇。
本發(fā)明的另一方面提供了制備文拉法辛晶型I和晶型II的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括以下步驟1)制備文拉法辛、優(yōu)選文拉法辛堿和丙酮的混合物(或均勻溶液)，和2)將所述混合物暴露在氯化氫氣體(HCl)中。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括以下步驟1)制備文拉法辛的異丙醇混合物；和2)將所述混合物暴露在一定pH范圍的氯化氫氣體中，其中所述pH范圍約為5至8，優(yōu)選pH范圍約為6-7.5，最優(yōu)選pH約為7。
本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛，其中所述鹽酸文拉法辛為白色晶體，純度約為99.92％。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛晶型1的方法，所述方法包括在丙酮中研磨鹽酸文拉法辛，然后在攪拌下減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型I，所述鹽酸文拉法辛晶型I通過包括以下步驟的方法制備在丙酮中研磨鹽酸文拉法辛，然后在攪拌下減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛晶型I的方法，所述方法包括在異丙醇中研磨鹽酸文拉法辛，然后在攪拌下減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型I，所述鹽酸文拉法辛晶型I通過包括以下步驟的方法制備在異丙醇中研磨鹽酸文拉法辛，然后在攪拌下減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型I，所述鹽酸文拉法辛晶型I為白色晶體，純度約為99.95％。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛晶型II的方法，所述方法包括在丙酮或異丙醇中研磨鹽酸文拉法辛，然后置于托盤中減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型II，所述鹽酸文拉法辛晶型II通過包括以下步驟的方法制備在丙酮或異丙醇中研磨鹽酸文拉法辛，然后置于托盤中減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型II，所述鹽酸文拉法辛晶型II為白色晶體，純度約為99.95％。
附圖簡單描述

圖1表示鹽酸文拉法辛晶型I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
圖2表示鹽酸文拉法辛晶型I的X-射線粉末衍射圖譜(PXRD)。
圖3表示鹽酸文拉法辛晶型II的DSC曲線。
圖4表示鹽酸文拉法辛晶型II的PXRD圖譜。
圖5表示鹽酸文拉法辛晶型III的DSC曲線。
圖6表示鹽酸文拉法辛晶型III的PXRD圖譜。
圖7表示鹽酸文拉法辛晶型IV的DSC曲線。
圖8表示鹽酸文拉法辛晶型IV的PXRD圖譜。
圖9表示結(jié)晶文拉法辛堿的PXRD圖譜。
圖10表示在氯化氫氣體(HCl)和丙酮存在下，由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛的方法示意圖。
發(fā)明詳細描述在本文中使用下述縮寫術(shù)語“DMF”是指二甲基甲酰胺；“MEK”是指丁酮；“MTBE”是指叔丁基甲醚；“DMSO”是指二甲亞砜；“DSC”是指差示掃描量熱法；“PXRD”是指X-射線粉末衍射圖譜；“IPA”是指異丙醇；“HCl”是指鹽酸。
1)文拉法辛游離堿本發(fā)明涉及基本上是純的文拉法辛，所述文拉法辛可令人驚訝地以游離堿形式獲得。所得的文拉法辛游離堿以固體結(jié)晶形態(tài)存在。
基本上是純的文拉法辛通過將氫氧化鈉加入鹽酸文拉法辛的水溶液中制得。另一種優(yōu)選的堿溶液是氫氧化鉀。所得混合物用有機溶劑萃取。萃取可用乙酸乙酯、庚烷、正己烷及其混合物來實施。萃取溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。優(yōu)選用無水硫酸鈉干燥合并的有機層并蒸發(fā)。然后殘余物在庚烷或己烷中結(jié)晶。
過濾如此得到的結(jié)晶，用冷的庚烷或己烷洗滌，干燥得到文拉法辛固體，純度為99.3％或更高。所述文拉法辛固體的純度一般高于97％，優(yōu)選高于98％，最優(yōu)選高于99％。
文拉法辛固體進一步與鹽酸反應(yīng)并結(jié)晶得到基本上是純的鹽酸文拉法辛。
通過下面的實施列進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍中。
實施例1在冰水浴中，將32％的氫氧化鈉水溶液(10.0克，80.0毫摩爾)加入至攪拌的鹽酸文拉法辛(20.0克，63.7毫摩爾)的水(100毫升)溶液中。混合物在冰水浴中攪拌約30分鐘，用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，約50-60℃下減壓蒸發(fā)(水浴)。殘余物溶于沸騰的己烷(50毫升)中并在冰箱中冷卻(-18℃)。
過濾如此得到的結(jié)晶，用冷的己烷(20毫升)洗滌，減壓干燥得到15.5克(87.7％)文拉法辛，為白色晶體，HPLC測定純度約為99.3％，熔點為78.3-79.5℃。
實施例2由N，N-二去甲基鹽酸文拉法辛制備結(jié)晶文拉法辛游離堿 室溫下，將32％的氫氧化鈉水溶液(2.75克，0.022摩爾)加入至攪拌的N，N-二去甲基鹽酸文拉法辛(5.72克，0.02摩爾)的水(13毫升)溶液中。將88.5％的甲酸水溶液(4.16克，0.08摩爾)和35.8％的甲醛水溶液(3.7克，0.044摩爾)加入至該乳狀液中。所得混合物在回流條件下攪拌8小時，冷卻至室溫，用32％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約11，用庚烷(100毫升)萃取。
有機萃取液用水(20毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)掉兩體積的溶劑，過濾得到結(jié)晶文拉法辛堿。
實施例3文拉法辛堿的制備室溫下，將N，N-二去甲基文拉法辛(20毫摩爾)加入至水(480毫升)、甲酸(88.5％，5.2克，～100毫摩爾)、甲醛(35.8％，5克，62毫摩爾)中。所得混合物在回流條件下攪拌21小時，冷卻至室溫。用32％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約11，同樣可用氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH至約11。調(diào)節(jié)pH后混合物用甲苯(50毫升×5)萃取。
合并的有機相用水(50毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到結(jié)晶文拉法辛堿(5.4克，98％)。HPLC測定純度約為99.5％。所得物可在己烷、戊烷、石油醚等中結(jié)晶。結(jié)晶文拉法辛堿的熔點范圍為78.3-79.5℃。
II)鹽酸文拉法辛本發(fā)明提供了一種純化鹽酸文拉法辛的方法，所述方法包括堿化鹽酸文拉法辛。
本發(fā)明提供了一種純化鹽酸文拉法辛的方法，所述方法進一步包括使文拉法辛結(jié)晶。
本發(fā)明提供了一種純化鹽酸文拉法辛的方法，所述方法進一步包括使如此制備的文拉法辛與鹽酸反應(yīng)并結(jié)晶重新得到純度更高的鹽酸文拉法辛。鹽酸文拉法辛的純度一般高于約97％，優(yōu)選高于98％最優(yōu)選高于約99％。
按照美國專利第4,535,186號描述的方法制得鹽酸文拉法辛，該專利通過引用結(jié)合到本文中。
III)鹽酸文拉法辛的新溶劑合物和多晶型物鹽酸文拉法辛晶型I
本發(fā)明的一方面涉及一種命名為晶型I的鹽酸文拉法辛的新多晶型物。該晶型的特征為在2θ為約10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°處有特強X射線衍射峰，和在2θ為6.7、13.5、18.2、19.8、22.6、25.6、28.1、35.1±0.2°處有中等強度的X射線衍射峰。
由于發(fā)生熔化，晶型I的DSC熱分析圖在210-213℃包含一吸熱峰。
鹽酸文拉法辛晶型II本發(fā)明另一方面涉及一種命名為晶型II的鹽酸文拉法辛的新多晶型物。該晶型特征為在2θ為約12.8、20.5、21.3±0.2°處有特強X射線衍射峰，和在2θ為6.8、8.5、10.3、13.6、15.6、16.5、19.8、19.9、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°處有中等強度的X射線衍射峰。
由于發(fā)生熔化，晶型II的DSC熱分析圖在210-213℃包含一吸熱峰，在約219-222℃經(jīng)?？梢杂^察到因相變化產(chǎn)生的峰。該變化的發(fā)生程度的可能不同并可能伴隨發(fā)生升華現(xiàn)象。
鹽酸文拉法辛晶型III本發(fā)明另一方面涉及一種命名為晶型III的鹽酸文拉法辛的新溶劑合物晶型。該晶型特征為在2θ為約7.4、14.9、26.5±0.2°處有特強X射線衍射峰，和在2θ為約12.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、38.2±0.2°處有中等強度的X射線衍射峰。
由于去溶劑化作用，晶型III的DSC熱分析圖包含一寬的吸熱峰，并且由于發(fā)生熔化，在大約180-200℃包含一小的吸熱峰和在大約212℃包含一吸熱峰。
該溶劑合物可以包含水、甲醇、乙醇或己烷。含有甲醇或乙醇的化合物的干燥失重值范圍約為5.6％-6.0％，含有異丙醇的化合物的干燥失重約為4.6％，和含有己烷的化合物的干燥失重約為5.5％。
這些數(shù)值表明每分子鹽酸文拉法辛含約1/2分子的甲醇或乙醇和1/4分子的異丙醇的化學(xué)計量組成。這些數(shù)據(jù)表明存在乙醇或甲醇的半溶劑合物和異丙醇的1/4溶劑合物。
鹽酸文拉法辛晶型IV本發(fā)明另一方面涉及一種命名為晶型IV的鹽酸文拉法辛的新溶劑合物晶型。該晶型特征為在2θ為約10.3、20.3±0.2°處有特強X射線衍射峰，和在2θ為6.8、13.5、15.6、21.8、27.2、35.2±0.2°處有中等強度的X射線衍射峰。
由于去溶劑化作用，晶型IV的DSC熱分析圖包含一寬的吸熱峰，并且由于發(fā)生熔化，在大約212℃包含一吸熱峰。
所述該溶劑合物晶型可包含DMSO或DMF。在DMSO中結(jié)晶的化合物的干燥失重經(jīng)TGA測定約為41％，在DMF中結(jié)晶的化合物的干燥失重經(jīng)TGA測定約為33％。這些數(shù)值(約44％和33％)相應(yīng)于每分子鹽酸文拉法辛三分子DMSO和兩分子DMF的化學(xué)組成。由此我們可以推知該溶劑化的晶型IV可以是DMSO的三溶劑合物和DMF的二溶劑合物。
IV)結(jié)晶鹽酸文拉法辛的多晶型物的制備本發(fā)明公開了鹽酸文拉法辛的不同多晶型物的制備方法。
在干燥過程觀察到，溶劑合物轉(zhuǎn)化得到新的多晶型物(命名為晶型I和晶型II)。
結(jié)晶過程觀察到生成新的溶劑合物(命名為晶型III和晶型IV)。
觀察到溶劑合物III和IV在干燥過程會導(dǎo)致生成晶型I、晶型II或兩種晶型的混合物。通過使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，其中干燥條件包括減壓、粉末連續(xù)旋轉(zhuǎn)、適度加熱(約60℃)，主要得到晶型I，但在一些情況下也得到晶型I或晶型I和晶型II的混合物。通過在靜態(tài)烘箱(static oven)中干燥溶劑合物(約160℃下1/2小時)，晶型III轉(zhuǎn)化為晶型II，晶型IV轉(zhuǎn)化為晶型I。
還觀察到，晶型III可以和不同的溶劑例如乙醇、甲醇或異丙醇形成溶劑合物。
還觀察到，晶型IV可以和DMF和DMSO形成溶劑合物。
發(fā)現(xiàn)了一種可生成晶型III的新溶劑合物的方法。在該方法中，將鹽酸文拉法辛溶于質(zhì)子溶劑(即具有羥基(-OH)的溶劑，例如水、乙醇或甲醇)中，并加入非質(zhì)子溶劑(即不含羥基(-OH)的溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、異丙醚或叔丁基甲醚(MTBE))生成晶型III的溶劑合物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘，得到新的晶型I多晶型物。
發(fā)現(xiàn)了一種制備晶型III的新溶劑合物的方法，所述方法包括將鹽酸文拉法辛溶于氯仿中，并向所得溶液中加入DMF和DMSO。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘，得到新的晶型I多晶型物。
在乙醇、異丙醇、氯仿中直接結(jié)晶也生成晶型III，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘，得到新的多晶型物晶型I或晶型I和晶型II的混合物。
在DMF和DMSO中直接結(jié)晶生成晶型IV的新溶劑合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘，得到新的晶型II多晶型物或晶型I和晶型II的混合物。
發(fā)現(xiàn)了一種制備新的晶型I多晶型物的方法，所述方法包括將鹽酸文拉法辛溶于水中，并將MEK或DMF加入所述溶液中。
發(fā)現(xiàn)了一種制備新的晶型II多晶型物的方法，所述方法包括將鹽酸文拉法辛溶于甲醇中，并以溶劑∶反溶劑約為3∶30的比例將乙酸乙酯加入所述溶液中。
發(fā)現(xiàn)了一種方法，其中將鹽酸文拉法辛溶于異丙醇中，并將所得溶液暴露在一定pH范圍內(nèi)的氯化氫氣體中，pH范圍約為5-8，優(yōu)選pH范圍約為6-7.5，最優(yōu)選pH值約為7。
方法X-射線粉末衍射法(PXRD)X-射線衍射儀，飛利浦TW1830發(fā)生器PW3020測角儀PW3710 MPD控制X-射線管，銅靶陽極單色儀，正比計數(shù)器發(fā)散狹縫1°(Divergence Slits)，接受狹縫0.2毫米，發(fā)散狹縫1°功率40千伏，30毫安掃描速度2°/分鐘 步長0.05°熱重分析(TGA)島津DTG-50樣品重量7-15毫克溫度范圍最高至185℃加熱速率10℃/分鐘差示掃描量熱法(DSC)Mettler Toledo DSC821e樣品重量3-5毫克溫度范圍30-250℃加熱速率10℃/分鐘坩鍋孔數(shù)3實施例4用溶劑/反溶劑制備晶型III和晶型I比例0.7毫升水9.7毫升丙酮3克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入水中。加入丙酮。將形成的懸浮液再回流10分鐘，并在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用約2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型I。
實施例5用溶劑/反溶劑制備晶型III和晶型I比例3毫升甲醇9.5毫升乙酸乙酯2.5克鹽酸文拉法辛比例3.8毫升甲醇2毫升異丙醚3克鹽酸文拉法辛比例3.5毫升甲醇2毫升MTBE3.1克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入甲醇中。加入乙酸乙酯、異丙醚或MTBE。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型I。
實施例6用溶劑/反溶劑制備晶型III和晶型I/II比例12毫升氯仿∶5毫升己烷∶2.5克鹽酸文拉法辛比例6毫升乙醇∶9毫升乙酸乙酯∶3克鹽酸文拉法辛比例12毫升氯仿∶5毫升甲苯∶2.6克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入溶劑中。加入反溶劑。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II或晶型I，或兩種晶型的混合物。
實施例7直接結(jié)晶制備晶型III和晶型I/晶型II將鹽酸文拉法辛(2克)在回流下溶于乙醇(8毫升)或異丙醇(10毫升)中，將所得溶液在室溫下靜置過夜。將結(jié)晶的物質(zhì)過濾，用2毫升相同的溶劑洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II或晶型I，或兩種晶型的混合物。
實施例8直接結(jié)晶制備晶型IV和晶型I/II將鹽酸文拉法辛(2克)在回流下溶于DMF或DMSO(8毫升)中，所得溶液在室溫下靜置過夜。將結(jié)晶的物質(zhì)過濾，用2毫升相同的溶劑洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II或晶型I，或兩種晶型的混合物。
實施例9用溶劑/反溶劑制備晶型I比例0.5毫升水∶13毫升DMF∶3克鹽酸文拉法辛比例0.5毫升水∶13毫升DMSO∶3.1克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入水中。加入反溶劑。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型I。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型I。
實施例10用溶劑/反溶劑制備晶型II比例10毫升甲醇∶30毫升乙酸乙酯∶3克鹽酸文拉法辛在約0-5℃下將鹽酸文拉法辛溶入甲醇中。加入反溶劑。攪拌形成的懸浮液30分鐘。然后過濾懸浮液，用2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型II。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60℃下進一步減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II。
實施例11在靜態(tài)烘箱中加熱晶型III制備晶型II將晶型III的樣品在靜態(tài)烘箱中約160℃下放置約1/2小時，得到的多晶型物是晶型II。
實施例12在靜態(tài)烘箱中加熱晶型IV制備晶型I將晶型IV樣品在靜態(tài)烘箱中約160℃下放置約1/2小時，得到的多晶型物是晶型I。
實施例13通過研磨晶型I制備晶型III將鹽酸文拉法辛晶型I樣品(2克)在異丙醚、己烷或乙酸乙酯(8毫升)中在回流條件下研磨約1小時，或在室溫條件下研磨過夜。固體中包含溶劑化的晶型III。
V)在丙酮中由文拉法辛堿和HCl氣體制備鹽酸文拉法辛本發(fā)明提供一種制備鹽酸文拉法辛的方法，該方法包括將文拉法辛堿暴露在氯化氫氣體中(HCl)。
由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛的示意方法見圖10。
實施例14制備鹽酸文拉法辛粗產(chǎn)物由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛所需要的反應(yīng)物和溶劑見表1總結(jié)。
表1反應(yīng)物和溶劑1.文拉法辛堿27.7克100毫摩爾1.0當量
2.HCl，氣體3.丙酮 846克產(chǎn)物(即鹽酸文拉法辛)的理論收率是約31.34克(即100毫摩爾)。
向裝有機械攪拌器、溫度計、pH電極和聚四氟乙烯長管的1升的雙夾套反應(yīng)器中裝入文拉法辛堿(約27.7克)和丙酮(約526克)。在室溫下攪拌混合物約20分鐘直至獲得均勻溶液。
在約10℃、劇烈攪拌下，用氯化氫氣體酸化溶液至溶液pH約為2.0。所得懸浮液在約10℃下攪拌約2小時。
將沉淀出的晶體過濾，用冷的丙酮(約120克)洗滌，在約50℃(水浴)下減壓干燥至恒重，得到約29.57克(約94.4％)鹽酸文拉法辛的白色晶體，HPLC測定純度約為99.92％。
實施例15制備鹽酸文拉法辛(晶型I)在約60℃下，將鹽酸文拉法辛粗品(約15.0克)在丙酮(約60.0克)中研磨約1小時和在0℃下研磨約1小時，過濾，用冷的丙酮(約120克)洗滌，在攪拌及約50℃(水浴)下減壓干燥至恒重，得到約14.8克(約93.2％)鹽酸文拉法辛的白色晶體，HPLC測定純度約為99.95％。
實施例16制備鹽酸文拉法辛(晶型II)在約60℃下，將鹽酸文拉法辛粗品(約15.0克)在丙酮(約60.0克)中研磨約1小時和在0℃下研磨約1小時，過濾，用冷的丙酮(約120克)洗滌，置于托盤中在約50℃(水浴)下減壓干燥至恒重，得到約14.8克(約93.2％)鹽酸文拉法辛的白色晶體，HPLC測定純度為99.95％。
實施例17制備鹽酸文拉法辛(晶型I)將文拉法辛堿(1kg)溶于異丙醇(6升)中。約20℃下通過通入鹽酸(氣體)鼓泡直至pH范圍達到約為5至8，優(yōu)先pH范圍約為6至7.5，最優(yōu)選pH值約為7。加熱反應(yīng)混合物至成為澄清溶液，然后逐漸冷卻至10℃。將沉淀過濾，用異丙醇洗滌并真空干燥。
本發(fā)明并不僅限于本文描述的具體實施方案的范圍。事實上，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明說明書和附圖會認識到可以對本發(fā)明作出各種修改。這些修改屬于專利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種白色晶型的結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿的純度至少為約97％。
2.一種白色晶型的結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿的純度至少為約98％。
3.一種白色晶型的結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿的純度至少為約99％。
4.一種白色晶型的結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿的純度至少為約99.3％。
5.一種白色晶型的結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿的純度至少為約99.5％。
6.一種制備純度至少為約97％的結(jié)晶文拉法辛堿的方法，所述方法包括以下步驟1)在第一種有機溶劑中制備N，N-二去甲基文拉法辛的混合物；2)將選自一組堿的堿溶液加入至所述混合物中調(diào)節(jié)pH至堿性；和3)用第二種有機溶劑萃取所述文拉法辛堿。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述純度至少約為98％。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述純度至少約為99％。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述純度至少約為99.3％。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述純度至少約為99.5％。
11.權(quán)利要求6-10中任一項的方法，其中所述堿溶液選自氫氧化鈉和氫氧化鉀。
12.權(quán)利要求6-10中任一項的方法，其中所述第一種有機溶劑為甲酸和甲醛。
13.權(quán)利要求6-10中任一項的方法，其中所述第二種有機溶劑選自甲苯和庚烷。
14.權(quán)利要求6-10中任一項的方法，所述方法還包括將第二種有機溶劑干燥至無水。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述干燥通過加熱或真空實現(xiàn)。
16.權(quán)利要求6-10中任一項的方法，所述方法還包括步驟4)將文拉法辛堿從選自己烷、戊烷和石油醚的溶劑中結(jié)晶。
17.權(quán)利要求6-10中任一項的方法制備的結(jié)晶文拉法辛堿，所述結(jié)晶文拉法辛堿的純度至少約為97％。
18.權(quán)利要求6-10中任一項的方法制備的結(jié)晶文拉法辛堿，所述結(jié)晶文拉法辛堿的純度至少約為98％。
19.權(quán)利要求6-10中任一項的方法制備的結(jié)晶文拉法辛堿，所述結(jié)晶文拉法辛堿的純度至少約為99％。
20.權(quán)利要求6-10中任一項的方法制備的結(jié)晶文拉法辛堿，所述結(jié)晶文拉法辛堿的純度至少約為99.3％。
21.權(quán)利要求6-10中任一項的方法制備的結(jié)晶文拉法辛堿，所述結(jié)晶文拉法辛堿的純度至少約為99.5％。
22.一種制備鹽酸文拉法辛晶型I的方法，所述方法包括以下步驟1)制備文拉法辛的異丙醇混合物；和2)加入鹽酸直至pH范圍約為5-8。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述pH范圍約為6-7.5。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述pH約為7。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述鹽酸是氯化氫氣體。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述文拉法辛是文拉法辛堿。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述混合物是文拉法辛的均相溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的基本上是純的文拉法辛及其制備方法。本發(fā)明也涉及新的鹽酸文拉法辛溶劑合物及其制備方法。而且，本發(fā)明提供了一種由文拉法辛制備鹽酸文拉法辛的新方法，該方法包括以下步驟i)制備文拉法辛的丙酮混合物；ii)將混合物暴露在氯化氫氣體中。
文檔編號C07C213/10GK1617848SQ02827648
公開日2005年5月18日 申請日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者B·-Z·多利茨基, J·阿倫希姆, G·A·尼斯內(nèi)維奇, S·維澤爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司