專利名稱：磷酸伯氨喹的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷酸伯氨喹的制備方法，是對現(xiàn)有磷酸伯氨喹制備方法的改進，屬于喹啉類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磷酸伯氨喹為橙紅色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦、溶于水但不溶于氯仿及乙醚，其化學(xué)名為N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-戊二胺二磷酸鹽，分子式為C15H21N3OH3PO4，分子量為455.34。由于它對間日瘧原蟲紅細胞外期及各瘧型原蟲配子體具有較強的滅殺作用，因此業(yè)界稱其為抗瘧藥，我國將其列入《中國高新技術(shù)產(chǎn)品目錄》(2006)[5]中。
經(jīng)文獻檢索表明中國上海中西藥業(yè)股份有限公司、中國江蘇省常熟市聯(lián)創(chuàng)化學(xué)有限公司和常熟市慶豐集團有限公司、邦化集團有限公司杭州邦化進出口有限公司均有生產(chǎn)磷酸伯氨喹產(chǎn)品。其中上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的磷酸伯氨喹符合英國藥典88版，其主要指標(biāo)為熔點200-205℃、含量97.5％；而前述的聯(lián)創(chuàng)化學(xué)有限公司生產(chǎn)的磷酸伯氨喹符合英國藥典98版，其主要指標(biāo)為含量98.5％。
上述磷酸伯氨喹的含量指標(biāo)偏低，且對相關(guān)物質(zhì)例如8氨基喹啉不作要求。申請人認為作為磷酸伯氨喹的制備過程，縮合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)這二個環(huán)節(jié)是十分重要的，所謂的縮合是將前道步驟所得到的一縮物進行處理，而所謂的環(huán)合是對由縮合步驟所得到的目標(biāo)產(chǎn)物進行處理，經(jīng)結(jié)晶反應(yīng)得到粉末狀的成品磷酸伯氨喹結(jié)晶物，在縮合步驟和環(huán)合步驟以及結(jié)晶步驟中的工藝參數(shù)的合理選擇與否會直接對結(jié)晶純度、磷酸伯氨喹的含量產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是要提供一種磷酸伯氨喹的制備方法，該方法能提高磷酸伯氨喹的含量并且能有效地控制相關(guān)物質(zhì)的含量。
本發(fā)明的任務(wù)是這樣來完成的，一種磷酸伯氨喹的制備方法，包括縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)以及結(jié)晶反應(yīng)，特點是縮合反應(yīng)將氨基物、純堿及一縮物依次加入反應(yīng)容器中加熱到58-62℃，保溫15-20min，使物料溶解后開始攪拌并升溫至147-151℃，保溫7-8h，然后將物料引入預(yù)先盛有一部分溶劑的稀釋容器中，再向稀釋容器中加入另一部分溶劑進行攪拌8-15min，爾后過濾，濾液引入酸洗容器，向酸洗容器中加入硫酸并升溫至75-80℃，靜置0.4-0.5h后分去水層，對分出的物料用水沖洗以洗去酸性，接著將去酸后的物料引入蒸餾容器蒸出溶劑，升溫130-135℃，減壓，直至使溶劑蒸盡，出料，將物料放入溶劑中重新洗滌并且脫色、過濾，進而蒸出溶劑，得到二縮物；環(huán)合反應(yīng)將甲醇、二縮物、水合肼投入反應(yīng)裝置攪拌，升溫至82-84℃時回流5-6h，然后蒸餾回收甲醇，直至將甲醇蒸盡，待蒸餾鍋內(nèi)溫度達到88-90℃時加水，爾后移送至堿化容器堿化，向堿化容器中加入溶劑并且攪勻，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH，在溫度48-50℃攪拌2-3h，再靜置0.4-0.5h，分去水層，將物料引入洗滌容器用水沖洗至pH＝7.5-8.5后將物料放入冰解裝置冰解11-12h，冰解溫度為-5--10℃，接著過濾，濾去固體物，而物料引入脫色容器脫色，接著再次過濾以分盡水份，最后升溫至105-110℃，保溫2-3h，冷卻后得到伯氨喹與溶劑的混合溶液；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹與溶劑的混合溶液引入成鹽容器，加入水、乙醇、磷酸后升溫至58-62℃，保溫15-20min，靜置分層、分去溶劑，然后脫色、過濾，濾液引入結(jié)晶裝置，降溫至10-15℃，靜置20-24h后過濾，最后經(jīng)烘干、粉碎得到結(jié)晶性粉末狀的磷酸伯氨喹。
在本發(fā)明的一個實施例中，縮合反應(yīng)中所述的氨基物為6甲氧8氨基喹啉，所述的一縮物為含量≥80％的N-(4-溴戊烷)-鄰苯二甲酰亞胺，所述的二縮物為含量≥95％的8-(4-鄰苯二甲酰亞胺-1甲基)丁氨基-6-甲氧基喹啉。
在本發(fā)明的另一個實施例中，縮合反應(yīng)中的所述的溶劑為甲苯，所述脫色為活性碳脫色。
在本發(fā)明的還一個實施例中，縮合反應(yīng)中所述的硫酸的濃度為30％的稀硫酸。
在本發(fā)明的再一個實施例中，縮合反應(yīng)中所述的反應(yīng)容器為反應(yīng)鍋，所述的稀釋容器為稀釋鍋，所述的酸洗容器為酸洗鍋，所述的蒸餾容器為蒸餾鍋。
在本發(fā)明的又一個實施例中，環(huán)合反應(yīng)中所述的反應(yīng)裝置為反應(yīng)鍋，所述的堿化容器為堿化鍋，所述的洗滌容器為洗滌鍋，所述的冰解裝置為冰解鍋，所述的脫色容器為脫色鍋。
在本發(fā)明的又另一個實施例中，環(huán)合反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯。
在本發(fā)明的又還一個實施例中，環(huán)合反應(yīng)中所述的堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH為用濃度為30％的液堿調(diào)節(jié)pH13.5-14。
在本發(fā)明的又再一個實施例中，結(jié)晶反應(yīng)中所述的成鹽容器為成鹽鍋，所述的結(jié)晶裝置為結(jié)晶鍋。
在本發(fā)明的更而一個實施例中，結(jié)晶反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯，所述的脫色為活性碳脫色。
本發(fā)明方法所得到的磷酸伯氨喹的含量可達99％以上、熔點為201-202℃、相關(guān)物質(zhì)例如氨基喹啉≤0.3％、干燥失重≤0.5％，均優(yōu)于已有技術(shù)制備方法所獲得的指標(biāo)。
具體實施例方式
實施例1縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到58℃，保溫20min，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到147℃，保溫8h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約15min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.5h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫130℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到82℃，回流計時5.5h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達到90℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用濃度30％的液堿調(diào)pH＝13.6，溫度在48℃，攪拌3h，靜置0.4h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝7.5后，將有機層放入冰解鍋冰解11h，溫度為-9℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到105℃，保溫2.5h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫58℃，保溫20min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到10℃，靜置22h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
實施例2縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到59℃，保溫18min，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到149℃，保溫7.5h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約12min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.4h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫132℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到83℃，回流計時5.7h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達到89℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用30％液堿調(diào)pH＝13.9，溫度在49℃，攪拌2.5h，靜置0.45h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝7.8后，將有機層放入冰解鍋冰解12h，溫度為-8℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到107℃，保溫3h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫59℃，保溫18min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到12℃，靜置23h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
實施例3縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到60℃，保溫19min，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到150℃，保溫7h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約8min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.45h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫133℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到84℃，回流計時6h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達到88.5℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用30％液堿調(diào)pH＝13.8，溫度在49℃，攪拌2h，靜置0.5h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝8.1后，將有機層放入冰解鍋冰解11.5h，溫度為-6℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到108℃，保溫2h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫61℃，保溫16min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到13℃，靜置20h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
實施例4縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到62℃，保溫15分鐘，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到151℃，保溫8h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約10min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.5h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫135℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到84℃，回流計時6h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達到90℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用30％液堿調(diào)pH＝13.8，溫度在50℃，攪拌2h，靜置0.5h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝8.5后，將有機層放入冰解鍋冰解12h，溫度為-5℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到110℃，保溫3h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫62℃，保溫20min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到15℃，靜置24h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
磷酸伯氨喹產(chǎn)品主要技術(shù)指標(biāo)

權(quán)利要求
1.一種磷酸伯氨喹的制備方法，包括縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)以及結(jié)晶反應(yīng)，其特征在于縮合反應(yīng)將氨基物、純堿及一縮物依次加入反應(yīng)容器中加熱到58-62℃，保溫15-20min，使物料溶解后開始攪拌并升溫至147-151℃，保溫7-8h，然后將物料引入預(yù)先盛有一部分溶劑的稀釋容器中，再向稀釋容器中加入另一部分溶劑進行攪拌8-15min，爾后過濾，濾液引入酸洗容器，向酸洗容器中加入硫酸并升溫至75-80℃，靜置0.4-0.5h后分去水層，對分出的物料用水沖洗以洗去酸性，接著將去酸后的物料引入蒸餾容器蒸出溶劑，升溫130-135℃，減壓，直至使溶劑蒸盡，出料，將物料放入溶劑中重新洗滌并且脫色、過濾，進而蒸出溶劑，得到二縮物；環(huán)合反應(yīng)將甲醇、二縮物、水合肼投入反應(yīng)裝置攪拌，升溫至82-84℃時回流5-6h，然后蒸餾回收甲醇，直至將甲醇蒸盡，待蒸餾鍋內(nèi)溫度達到88-90℃時加水，爾后移送至堿化容器堿化，向堿化容器中加入溶劑并且攪勻，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH，在溫度48-50℃攪拌2-3h，再靜置0.4-0.5h，分去水層，將物料引入洗滌容器用水沖洗至pH＝7.5-8.5后將物料放入冰解裝置冰解11-12h，冰解溫度為-5--10℃，接著過濾，濾去固體物，而物料引入脫色容器脫色，接著再次過濾以分盡水份，最后升溫至105-110℃，保溫2-3，冷卻后得到伯氨喹與溶劑的混合溶液；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹與溶劑的混合溶液引入成鹽容器，加入水、乙醇、磷酸后升溫至58-62℃，保溫15-20min，靜置分層、分去溶劑，然后脫色、過濾，濾液引入結(jié)晶裝置，降溫至10-15℃，靜置20-24h后過濾，最后經(jīng)烘干、粉碎得到結(jié)晶性粉末狀的磷酸伯氨喹成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中所述的氨基物為6甲氧8氨基喹啉，所述的一縮物為含量≥80％的N-(4-溴戊烷)-鄰苯二甲酰亞胺，所述的二縮物為含量≥95％的8-(4-鄰苯二甲酰亞胺-1甲基)丁氨基-6-甲氧基喹啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中的所述的溶劑為甲苯，所述脫色為活性碳脫色。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中所述的硫酸的濃度為30％的稀硫酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中所述的反應(yīng)容器為反應(yīng)鍋，所述的稀釋容器為稀釋鍋，所述的酸洗容器為酸洗鍋，所述的蒸餾容器為蒸餾鍋。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)中所述的反應(yīng)裝置為反應(yīng)鍋，所述的堿化容器為堿化鍋，所述的洗滌容器為洗滌鍋，所述的冰解裝置為冰解鍋，所述的脫色容器為脫色鍋。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)中所述的堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH為用濃度為30％的液堿調(diào)節(jié)pH13.5-14。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于結(jié)晶反應(yīng)中所述的成鹽容器為成鹽鍋，所述的結(jié)晶裝置為結(jié)晶鍋。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于結(jié)晶反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯，所述的脫色為活性碳脫色。
全文摘要
一種磷酸伯氨喹的制備方法，屬于喹啉類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。包括縮合反應(yīng)將氨基物、純堿及一縮物加入反應(yīng)容器中加熱，保溫，物料溶解后攪拌并升溫，保溫，再將物料引入稀釋容器中，加溶劑攪拌，過濾，靜置后分去水層，對分出的物料沖洗，將物料引入蒸餾容器蒸出溶劑，升溫，使溶劑蒸盡，出料，脫色、過濾，得二縮物；環(huán)合反應(yīng)將甲醇、二縮物、水合肼投入反應(yīng)裝置攪拌，升溫，回收甲醇，堿化，靜置，分去水層，將物料引入洗滌容器沖洗后放入冰解裝置冰解，過濾，脫色，冷卻后得到伯氨喹與溶劑的混合溶液；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹與溶劑的混合溶液引入成鹽容器，加入水、乙醇、磷酸后升溫，保溫，靜置，脫色、過濾，烘干、粉碎得磷酸伯氨喹。含量99％以上、熔點201－202℃、相關(guān)物質(zhì)≤0.3％、干燥失重≤0.5％。
文檔編號C07D215/40GK101029024SQ20071002073
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者陸永林 申請人:常熟市南湖實業(yè)化工廠