專利名稱:磷酸伯氨喹組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種磷酸伯氨喹組合物,具體涉及一種磷酸伯氨喹組合物,其中還含有以下組份:10% 20%重量的十二烷基磺酸鈉;10% 20%重量的精氨酸;40% 60%重量的甘露醇;和10% 20%重量的辛酸鈉。技術(shù)背景
磷酸伯氨喹,分子式為C15H21N30H3P04。磷酸伯氨喹片,處方類藥物,口服,為糖衣片,除去糖衣后顯橙紅。色。防治間日瘧、三日瘧的復(fù)發(fā)和傳播,以及防止惡性瘧的傳播。孕婦、哺乳期婦女慎用;肝、腎、血液系統(tǒng)疾患及糖尿病患者慎用。本品是8氨基喹啉類,對間日瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體,有較強(qiáng)的殺滅作用,為阻止復(fù)發(fā)及中斷傳播的有效藥物。本品可殺滅間日瘧、三日瘧、惡性瘧和卵形瘧組織期的蟲株,尤以間日瘧為著,也可殺滅各種瘧原蟲的配子體,對惡性瘧的作用尤強(qiáng),使之不能在蚊體內(nèi)發(fā)育,以阻斷傳播。本品對紅內(nèi)期蟲體的作用很弱。伯氨喹的抗瘧機(jī)制還不完全清楚,可能與干擾DNA的合成有關(guān),將瘧原蟲紅外期蟲體與組織細(xì)胞一起置伯氨喹溶液中培養(yǎng)8小時(shí),電鏡觀察可見,伯氨喹可使瘧原蟲線粒體形態(tài)發(fā)生改變,表現(xiàn)為線粒體腫脹,并出現(xiàn)胞漿空泡。該藥能抑制線粒體的氧化作用,使瘧原蟲攝氧量顯著減少。伯氨喹在體內(nèi)經(jīng)過代謝,轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^強(qiáng)氧化性能的喹啉醌衍生物,能將紅細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽(GSH)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸凸入赘孰?GSSH),當(dāng)后者還原時(shí),需要消耗還原型輔酶II (NADPH)0由于瘧原蟲紅外期在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)育本已消耗輔酶II (NADP ),而伯氨喹的作用又干擾輔酶II的還原過程,使輔酶II減少,嚴(yán)重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。
藥物組合物的穩(wěn)定性問題可以歸納為以下三方面:1、化學(xué)方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑,形劑、容器、外界物質(zhì)(空氣、光線、水分等)雜質(zhì)(夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產(chǎn)物等)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)反而導(dǎo)致藥劑的分解。2、物理學(xué)方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的 結(jié)塊或粗化,某些散劑的共熔,芳香水劑中揮發(fā)性油揮發(fā)逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變,浸出制劑的發(fā)等使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不合,醫(yī)藥使用要求。一般而言,物理方面的不穩(wěn)定性部問題僅是藥物的物理性質(zhì)改變,但藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變。3、生物學(xué)方面由于微生物的滋長,引起藥劑發(fā)霉、腐敗或分解。由于上述原因,往往引起下列一種或向種后果:①產(chǎn)生有毒物質(zhì)。一旦發(fā)現(xiàn)這種情況,藥劑就應(yīng)停止使用;②使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見;③病人使用不變,如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀,使用時(shí)不僅不便而且可能造成每次劑量不準(zhǔn)確;④有時(shí)雖然藥物分解的理極少,藥劑的藥療效,含量、毒性等可能改變不顯著,但因?yàn)楫a(chǎn)生較深的顏色或少量的微細(xì)沉淀(例如注射液),因而不能供藥用。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中還含有以下組份:
10% 20%重量的十二烷基磺酸鈉;
10% 20%重量的精氨酸;
40% 60%重量的甘露醇;和
10% 20%重量的辛酸鈉。
優(yōu)選地,所述的十二燒基磺酸鈉重量為15%。
優(yōu)選地,所述的精氨酸重量為15%。
優(yōu)選地,所述的甘露醇重量為50%。
優(yōu)選地,所述的辛酸鈉重量為15%。
具體地,
本發(fā)明提供的一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中含有:磷酸伯氨喹,15g ;十二燒基磺酸鈉,15g ;精氨酸,15g ;甘露醇,50g ;辛酸鈉,15g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中含有:磷酸伯氨喹,15g ;十二燒基磺酸鈉,IOg ;精氨酸,IOg ;甘露醇,40g ;辛酸鈉,IOg0其制備工藝是:按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中含有:磷酸伯氨喹,15g ;十二燒基磺酸鈉,20g ;精氨酸,20g ;甘露醇,60g ;辛酸鈉,20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中含有:磷酸伯氨喹,15g ;十二燒基磺酸鈉,IOg ;精氨酸,IOg ;甘露醇,60g ;辛酸鈉,20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中含有:磷酸伯氨喹,15g ;十二烷基磺酸鈉,20g ;精氨酸,20g ;甘露醇,40g ;辛酸鈉,IOgo其制備工藝是:按處方量加入上述各 組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明所提供的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物穩(wěn)定性良好。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是:(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用I批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。(2)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量,原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑,每批放大試驗(yàn)的規(guī)模,片劑至少應(yīng)為10000片,膠囊劑至少為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況另定。(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4)加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法,并對方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。(6)由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后,從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí),對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明進(jìn)一步通過如下實(shí)施例進(jìn)行說明,所述實(shí)施例不理解為進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解所述的特定方法和結(jié)果僅僅是說明性的。
實(shí)施例一
處方:
磷酸伯氨喹,15g
十二烷基磺酸鈉,15 g
精氨酸,15g
甘露醇,50g
辛酸鈉,15g
工藝:
按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例二
處方:
磷酸伯氨喹,15g
十二烷基磺酸鈉,IOg
精氨酸,IOg
甘露醇,40g
辛酸鈉,IOg
工藝:
按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例三
處方:
磷酸伯氨喹,15g
十二烷基磺酸鈉,20g
精氨酸,20g
甘露醇,60g
辛酸鈉,20g
工藝:
按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例四
處方:
磷酸伯氨喹,15g
十二烷基磺酸鈉,IOg
精氨酸,IOg
甘露醇,60g
辛酸鈉,20g
工藝:
按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例五
處方:
磷酸伯氨喹,15g
十二烷基磺酸鈉,20g
精氨酸,20g
甘露醇,40g
辛酸鈉,IOg
工藝:
按處方量加入上述各組分,將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。實(shí)驗(yàn)例一穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
將樣品分別置25°C和40°C條件下考察其穩(wěn)定性,考察指標(biāo)為有關(guān)物質(zhì)、含量及濁度,結(jié)果見表I。
表I 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中還含有以下組份: 10% 20%重量的十二烷基磺酸鈉; 10% 20%重量的精氨酸; 40% 60%重量的甘露醇;和 10% 20%重量的辛酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中所述的十二烷基磺酸鈉重量為15%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中所述的精氨酸重量為15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中所述的甘露醇重量為50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物,其中所述的辛酸鈉重量為15%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磷酸伯氨喹組合物,其中還含有以下組份10%~20%重量的十二烷基磺酸鈉;10%~20%重量的精氨酸;40%~60%重量的甘露醇;和10%~20%重量的辛酸鈉。其有益效果是穩(wěn)定性良好。
文檔編號A61K9/00GK103169648SQ20131012605
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者王進(jìn) 申請人:天津市嘉凡生物科技有限公司