專利名稱：磷酸伯氨喹組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷酸伯氨喹組合物，具體涉及一種磷酸伯氨喹組合物，其中還含有以下組份:10% 20%重量的十二烷基磺酸鈉；10% 20%重量的精氨酸；40% 60%重量的甘露醇；和10% 20%重量的辛酸鈉。技術(shù)背景
磷酸伯氨喹，分子式為C15H21N30H3P04。磷酸伯氨喹片，處方類藥物，口服，為糖衣片，除去糖衣后顯橙紅。色。防治間日瘧、三日瘧的復(fù)發(fā)和傳播，以及防止惡性瘧的傳播。孕婦、哺乳期婦女慎用；肝、腎、血液系統(tǒng)疾患及糖尿病患者慎用。本品是8氨基喹啉類，對間日瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體，有較強(qiáng)的殺滅作用，為阻止復(fù)發(fā)及中斷傳播的有效藥物。本品可殺滅間日瘧、三日瘧、惡性瘧和卵形瘧組織期的蟲株，尤以間日瘧為著，也可殺滅各種瘧原蟲的配子體，對惡性瘧的作用尤強(qiáng)，使之不能在蚊體內(nèi)發(fā)育，以阻斷傳播。本品對紅內(nèi)期蟲體的作用很弱。伯氨喹的抗瘧機(jī)制還不完全清楚，可能與干擾DNA的合成有關(guān)，將瘧原蟲紅外期蟲體與組織細(xì)胞一起置伯氨喹溶液中培養(yǎng)8小時(shí)，電鏡觀察可見，伯氨喹可使瘧原蟲線粒體形態(tài)發(fā)生改變，表現(xiàn)為線粒體腫脹，并出現(xiàn)胞漿空泡。該藥能抑制線粒體的氧化作用，使瘧原蟲攝氧量顯著減少。伯氨喹在體內(nèi)經(jīng)過代謝，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^強(qiáng)氧化性能的喹啉醌衍生物，能將紅細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽(GSH)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸凸入赘孰?GSSH)，當(dāng)后者還原時(shí)，需要消耗還原型輔酶II (NADPH)0由于瘧原蟲紅外期在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)育本已消耗輔酶II (NADP ),而伯氨喹的作用又干擾輔酶II的還原過程,使輔酶II減少，嚴(yán)重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。
藥物組合物的穩(wěn)定性問題可以歸納為以下三方面:1、化學(xué)方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑，形劑、容器、外界物質(zhì)(空氣、光線、水分等)雜質(zhì)(夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產(chǎn)物等)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)反而導(dǎo)致藥劑的分解。2、物理學(xué)方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的 結(jié)塊或粗化，某些散劑的共熔，芳香水劑中揮發(fā)性油揮發(fā)逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變，浸出制劑的發(fā)等使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不合，醫(yī)藥使用要求。一般而言，物理方面的不穩(wěn)定性部問題僅是藥物的物理性質(zhì)改變，但藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變。3、生物學(xué)方面由于微生物的滋長，引起藥劑發(fā)霉、腐敗或分解。由于上述原因，往往引起下列一種或向種后果:①產(chǎn)生有毒物質(zhì)。一旦發(fā)現(xiàn)這種情況，藥劑就應(yīng)停止使用；②使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見；③病人使用不變，如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀，使用時(shí)不僅不便而且可能造成每次劑量不準(zhǔn)確；④有時(shí)雖然藥物分解的理極少，藥劑的藥療效，含量、毒性等可能改變不顯著，但因?yàn)楫a(chǎn)生較深的顏色或少量的微細(xì)沉淀(例如注射液)，因而不能供藥用。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中還含有以下組份:
10% 20%重量的十二烷基磺酸鈉；
10% 20%重量的精氨酸；
40% 60%重量的甘露醇；和
10% 20%重量的辛酸鈉。
優(yōu)選地,所述的十二燒基磺酸鈉重量為15%。
優(yōu)選地，所述的精氨酸重量為15%。
優(yōu)選地,所述的甘露醇重量為50%。
優(yōu)選地,所述的辛酸鈉重量為15%。
具體地，
本發(fā)明提供的一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中含有:磷酸伯氨喹，15g ;十二燒基磺酸鈉，15g ;精氨酸，15g ;甘露醇，50g ;辛酸鈉，15g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中含有:磷酸伯氨喹，15g ;十二燒基磺酸鈉，IOg ;精氨酸，IOg ;甘露醇，40g ;辛酸鈉，IOg0其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中含有:磷酸伯氨喹，15g ;十二燒基磺酸鈉，20g ;精氨酸，20g ;甘露醇，60g ;辛酸鈉,20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中含有:磷酸伯氨喹，15g ;十二燒基磺酸鈉，IOg ;精氨酸，IOg ;甘露醇，60g ;辛酸鈉,20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)選方案是:含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中含有:磷酸伯氨喹，15g ;十二烷基磺酸鈉，20g ;精氨酸，20g ;甘露醇，40g ;辛酸鈉，IOgo其制備工藝是:按處方量加入上述各 組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
本發(fā)明所提供的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物穩(wěn)定性良好。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是:(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用I批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。(2)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4)加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。(6)由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明進(jìn)一步通過如下實(shí)施例進(jìn)行說明，所述實(shí)施例不理解為進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解所述的特定方法和結(jié)果僅僅是說明性的。
實(shí)施例一
處方:
磷酸伯氨喹，15g
十二烷基磺酸鈉，15 g
精氨酸，15g
甘露醇，50g
辛酸鈉，15g
工藝:
按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例二
處方:
磷酸伯氨喹，15g
十二烷基磺酸鈉，IOg
精氨酸，IOg
甘露醇，40g
辛酸鈉，IOg
工藝:
按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例三
處方:
磷酸伯氨喹，15g
十二烷基磺酸鈉，20g
精氨酸，20g
甘露醇，60g
辛酸鈉，20g
工藝:
按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例四
處方:
磷酸伯氨喹，15g
十二烷基磺酸鈉，IOg
精氨酸，IOg
甘露醇，60g
辛酸鈉，20g
工藝:
按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。
實(shí)施例五
處方:
磷酸伯氨喹，15g
十二烷基磺酸鈉，20g
精氨酸，20g
甘露醇，40g
辛酸鈉，IOg
工藝:
按處方量加入上述各組分，將磷酸伯氨喹、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、甘露醇、辛酸鈉按照等量遞增法混勻。實(shí)驗(yàn)例一穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
將樣品分別置25°C和40°C條件下考察其穩(wěn)定性，考察指標(biāo)為有關(guān)物質(zhì)、含量及濁度，結(jié)果見表I。
表I 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中還含有以下組份: 10% 20%重量的十二烷基磺酸鈉； 10% 20%重量的精氨酸； 40% 60%重量的甘露醇；和 10% 20%重量的辛酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中所述的十二烷基磺酸鈉重量為15%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中所述的精氨酸重量為15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中所述的甘露醇重量為50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸伯氨喹的藥物組合物，其中所述的辛酸鈉重量為15%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磷酸伯氨喹組合物，其中還含有以下組份10%～20%重量的十二烷基磺酸鈉；10%～20%重量的精氨酸；40%～60%重量的甘露醇；和10%～20%重量的辛酸鈉。其有益效果是穩(wěn)定性良好。
文檔編號A61K9/00GK103169648SQ20131012605
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者王進(jìn) 申請人:天津市嘉凡生物科技有限公司