專利名稱：：用于診斷和治療的腫瘤相關(guān)抗原的鑒定的制作方法用于診斷和治療的腫瘤相關(guān)抗原的鑒定盡管存在常規(guī)治療操作程序的跨學(xué)科方法和窮盡使用，但是癌癥仍在死亡的主要原因中。更近來的治療概念旨在通過使用重組腫瘤疫苗和其他特異性措施例如抗體療法將患者的免疫系統(tǒng)整合入總體治療概念內(nèi)。此類策略成功的先決條件是由患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤特異性或胂瘤相關(guān)抗原或表位，所述患者免疫系統(tǒng)的效應(yīng)子功能有待通過干預(yù)而增強(qiáng)的。腫瘤細(xì)胞在生物學(xué)上基本上不同于它們所來源的非惡性細(xì)胞。這些差異是由于在腫瘤發(fā)展期間獲得的遺傳改變，并且還尤其導(dǎo)致癌細(xì)胞中定性或定量改變的分子結(jié)構(gòu)的形成。由具有腫瘤的宿主的特異性免疫系統(tǒng)識(shí)別的這類腫瘤相關(guān)結(jié)構(gòu)被稱為腫瘤相關(guān)抗原。腫瘤相關(guān)抗原的特異性識(shí)別涉及細(xì)胞和體液機(jī)制，其是2種在功能上相互連接的單元CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞分別識(shí)別在II和I類MHC(主要組織相容性復(fù)合物)分子上呈遞的加工過的抗原，而B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生與未加工的抗原直接結(jié)合的循環(huán)抗體分子。腫瘤相關(guān)抗原的潛在臨床治療重要性起因于下述事實(shí)通過免疫系統(tǒng)識(shí)別贅生性細(xì)胞上的抗原導(dǎo)致細(xì)胞毒性效應(yīng)子機(jī)制的起始，并且在T輔助細(xì)胞的存在下，可以引起癌細(xì)胞的清除(Pardoll,A^".4:525-31,1998)。因此，腫瘤免疫學(xué)的中心目標(biāo)是在分子上限定這些結(jié)構(gòu)。這些抗原的分子性質(zhì)很長時(shí)間以來都是高深莫測的。只有在開發(fā)了合適的克隆技術(shù)后才可能通過分析細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的靶結(jié)構(gòu)(vanderBruggen等人，5We刀ce254:1643-7,1991)或通過使用循環(huán)自身抗體(Sahin等人，Cwrr.@//2.//z邁w"o/.9:709-16，1997)作為探針，來就腫瘤相關(guān)抗原系統(tǒng)地篩選腫瘤的cDNA表達(dá)文庫。為此，從新鮮肺瘤組織制備cDNA表達(dá)文庫并且在合適的系統(tǒng)中作為蛋白質(zhì)重組地表達(dá)。從患者中分離的免疫效應(yīng)子，即具有腫瘤特異性裂解模式的CTL克隆或循環(huán)自身抗體，用于克隆各自的抗原。近年來通過這些方法在各種瘤形成中限定了多種抗原。然而，在常規(guī)方法中用于抗原鑒定的探針是來自通常具有晚期癌癥的患者的免疫效應(yīng)子(循環(huán)自身抗體或CTL克隆)。許多數(shù)據(jù)指出，腫瘤可以例如導(dǎo)致T細(xì)胞的耐受和無反應(yīng)性，并且在疾病進(jìn)展過程中，特別是可以引起有效的免疫識(shí)別的那些特異性從免疫效應(yīng)子儲(chǔ)庫(repertoire)中喪失。目前的患者研究仍未產(chǎn)生先前發(fā)現(xiàn)并使用的腫瘤相關(guān)抗原的真實(shí)作用的任何可靠證據(jù)。因此，不能排除引起自發(fā)性免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)是錯(cuò)誤的靶結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的目的是提供用于癌癥診斷和治療的靶結(jié)構(gòu)。這個(gè)目的通過權(quán)利要求的主題來達(dá)到。根據(jù)本發(fā)明鑒定了在腫瘤細(xì)胞中選擇性地或異常地表達(dá)的基因，并因此提供了腫瘤相關(guān)抗原。這些基因和/或它們的基因產(chǎn)物和/或其衍生物和/或片段可用作用于治療和診斷方法的靶結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的氨基酸序列，所述核酸選自(a)包含選自序列表的SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的氨基酸序列，所述核酸選自序列表的SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67。在一個(gè)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原包含選自序列表的SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列、其部分或衍生物。本發(fā)明總的來說涉及根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗尿或其部分或衍生物，編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分或衍生物的核酸或針對所述編碼核酸的核酸，針對根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分或衍生物的抗體或T細(xì)胞，和/或表達(dá)根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分或衍生物的宿主細(xì)胞，用于治療、預(yù)防、診斷和/或監(jiān)控瘤形成疾病的用途。這還可以涉及這些抗原、核酸、抗體、T細(xì)胞和/或宿主細(xì)胞中的2種或更多種的組合的用途，在一個(gè)實(shí)施方案中，還與下述相組合除根據(jù)本發(fā)明鑒定的那些之外的腫瘤相關(guān)抗原，編碼其的核酸或針對所述編碼核酸的核酸，針對所述胂瘤相關(guān)抗原的抗體或T細(xì)胞，和/或表達(dá)所述腫瘤相關(guān)抗原的宿主細(xì)胞。在涉及針對根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分或衍生物的抗體的用途的那些本發(fā)明實(shí)施方案中，還可以使用針對根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分或衍生物的T細(xì)胞受體，任選地與MHC分子復(fù)合。特別適合于治療、預(yù)防、診斷和/或監(jiān)控的是根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的部分，其相應(yīng)于腫瘤相關(guān)抗原的非跨膜部分特別是細(xì)胞外部分或者由所述部分組成。因此，根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的部分(其相應(yīng)于腫瘤相關(guān)抗原的非跨膜部分特別是細(xì)胞外部分或者由所述部分組成)，或編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的核酸的相應(yīng)部分對于治療、預(yù)防、診斷和/或監(jiān)控是優(yōu)選的。類似地，使用針對根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的部分的抗體是優(yōu)選的，所述腫瘤相關(guān)抗原的部分相應(yīng)于腫瘤相關(guān)抗原的非跨膜部分特別是細(xì)胞外部分或者由所述部分組成。關(guān)于治療、預(yù)防和/或診斷的優(yōu)選疾病是其中根據(jù)本發(fā)明鑒定的一種或多種腫瘤相關(guān)抗原選擇性地表達(dá)或異常表達(dá)的那些疾病。此外，本發(fā)明涉及這樣的核酸和蛋白質(zhì)或肽，其由于已知基因的改變的剪接(剪接變體)或使用備選開放讀碼框的改變的翻譯而產(chǎn)生。在這個(gè)方面，本發(fā)明涉及這樣的核酸，其包含選自序列表的SEQIDNO:28和49的核酸序列。此外，在這個(gè)方面，本發(fā)明涉及這樣的蛋白質(zhì)或肽，其包含選自序列表的SEQIDNO:29和50的氨基酸序列?；虻母淖兊募艚訉?dǎo)致改變的轉(zhuǎn)錄物序列(剪接變體)。在其改變的序列區(qū)域中剪接變體的翻譯導(dǎo)致改變的蛋白質(zhì)，所述改變的蛋白質(zhì)可能在結(jié)構(gòu)和功能方面明顯不同于原始蛋白質(zhì)。腫瘤相關(guān)剪接變體可以產(chǎn)生腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄物和腫瘤相關(guān)蛋白質(zhì)/抗原。這些可以用作分子標(biāo)記用于檢測肺瘤細(xì)胞和用于腫瘤的治療靶向作用。來自患者的樣品中的腫瘤細(xì)胞的檢測可以根據(jù)本發(fā)明來進(jìn)行，例如在使用剪接變體特異性寡核苷酸通過PCR擴(kuò)增來提取核酸后。根據(jù)本發(fā)明，所有序列依賴性檢測系統(tǒng)適合于檢測。除PCR外，這些為例如基因芯片/孩￡陣列系統(tǒng)、Northern印跡、RNA酶保護(hù)測定法(RDA)及其他。所有檢測系統(tǒng)具有下述共同點(diǎn)檢測基于與至少一種剪接變體特異性核酸序列的特異性雜交。然而，腫瘤細(xì)胞還可以根據(jù)本發(fā)明通過識(shí)別由剪接變體編碼的特異性表位的抗體來進(jìn)行檢測。所來制備。這樣的氨基酸序列特別適合于免疫接種，所述氨基酸序列明顯不同于基因產(chǎn)物的一種或多種變體，所述變體優(yōu)選在健康細(xì)胞中產(chǎn)生。在此處，用抗體檢測腫瘤細(xì)胞可以對從患者中分離的樣品來進(jìn)行或用靜脈內(nèi)施用的抗體成像。除了診斷可用性外，具有新的或改變的表位的剪接變體是用于免疫療法的吸引人的靶，因?yàn)檫@些表位可以用于對如本文所述的抗體或T淋巴細(xì)胞進(jìn)行靶向。在被動(dòng)免疫療法中，識(shí)別剪接變體特異性表位的抗體或T淋巴細(xì)胞在此處是過繼性地轉(zhuǎn)移的。如在其他抗原的情況備選地，可以利用編碼包含所述表位的肽的核酸用于免疫接種。用于體外或體內(nèi)產(chǎn)生表位特異性T淋巴細(xì)胞的各種技術(shù)是已知的并且得到詳細(xì)描述(例如KesslerJH等人，2001，Sahin等人，1997),并且.l含剪:變體特異性表位的肽或編碼所il肽的^酸還可以在主動(dòng)免疫療法(例如，疫苗接種，疫苗療法)中用作藥學(xué)上活性的物質(zhì)。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含試劑的藥物組合物，所述試劑識(shí)別根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或編碼所述腫瘤相關(guān)抗原的核酸，并且對于表達(dá)或異常表達(dá)根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞優(yōu)選地是選擇性的。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及包含試劑的藥物組合物，所述試劑(I)抑制根據(jù)本發(fā)明鑒定的胂瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或活性，和/或(II)具有腫瘤抑制或腫瘤破壞活性，并且對于表達(dá)或異常表達(dá)根據(jù)本發(fā)明鑒定的胂瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞是選擇性的，和/或(III)當(dāng)施用時(shí)，選擇性地增加MHC分子與根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分例如肽表位之間的復(fù)合物的量。在具體實(shí)施方案中，所述試劑可以引起細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)、細(xì)胞生長的減少、對細(xì)胞膜的損害或細(xì)胞因子的分泌，并且優(yōu)選具有肺瘤抑制性活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑是與編碼所述腫瘤相關(guān)抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述試劑是優(yōu)選包含有義RNA鏈和反義RNA鏈的siRNA,其中有義和反義RM鏈形成RNA雙鏈體，并且其中有義RNA鏈包含基本上等同于在編碼所述腫瘤相關(guān)抗原的核酸中約29-約25個(gè)鄰接核苷酸的乾序列的核苷酸序列，優(yōu)選為編碼所述腫瘤相關(guān)抗原的mRNA。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述試劑是與所述腫瘤相關(guān)抗原選擇性地結(jié)合的抗體，特別是補(bǔ)體激活的或綴合有毒素的抗體，其與所述腫瘤相關(guān)抗原選擇性地結(jié)合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，與所述腫瘤相關(guān)抗原選擇性地結(jié)合的抗體與在治療上有用的物質(zhì)偶聯(lián)，和/或募集針對表達(dá)或異常表達(dá)所述腫瘤相關(guān)抗原的所述細(xì)胞的天然或人工效應(yīng)子機(jī)制。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述試劑是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，其識(shí)別被細(xì)胞上的MHC分子所結(jié)合的腫瘤相關(guān)抗原或其部分，并且裂解以這種方式標(biāo)記的細(xì)胞。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述試劑是T輔助淋巴細(xì)胞，其增強(qiáng)特異性地識(shí)別所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的其他細(xì)胞的效應(yīng)子功能。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述試劑包括2種或更多種試劑，所述2種或更多種試劑各自識(shí)別不同的腫瘤相關(guān)抗原和/或抑制不同的腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或活性，和/或具有腫瘤抑制或腫瘤破壞活性，并且對于表達(dá)或異常表達(dá)不同的腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞是選擇性的，和/或當(dāng)施用時(shí)，選擇性地增加MHC分子與不同的腫瘤相關(guān)抗原或其部分之間的復(fù)合物的量，其中至少一種所述不同的腫瘤相關(guān)抗原是根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原。優(yōu)選地，選擇性地局限于腫瘤的腫瘤相關(guān)抗原充當(dāng)標(biāo)記以用于募集針對該特定位置的效應(yīng)子機(jī)制。本發(fā)明包括其中所述試劑自身不具有抑制腫瘤相關(guān)抗原的活性或者腫瘤抑制或肺瘤破壞活性的能力但介導(dǎo)此類效應(yīng)，特別是通過將效應(yīng)子機(jī)制(特別是具有細(xì)胞損傷潛能的那些)募集至特定位置(特別是肺瘤或胂瘤細(xì)胞)。根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的活性可以是蛋白質(zhì)或肽的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種活性是酶促活性。根據(jù)本發(fā)明，短語"抑制表達(dá)或活性"包括完全或基本上完全抑制表達(dá)或活性和表達(dá)或活性的減少。當(dāng)施用時(shí)選擇性地增加MHC分子與根據(jù)本發(fā)明鑒定的紳瘤相關(guān)抗原或其部分之間的復(fù)合物的量的試劑，包含選自下述的一種或多種組分(i)腫瘤相關(guān)抗原或其部分，(ii)編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，(iii)表達(dá)所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的宿主細(xì)胞，和(iv)分離的在來自所述腫瘤相關(guān)抗原的肽表位與MHC分子之間形成的復(fù)合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其包含選自下述的一種或多種組分(i)根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分，Ui)編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，(iii)與根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的抗體，(iv)與編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸，(v)針對編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的核酸的siRNA，(vi)表達(dá)根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的宿主細(xì)胞，和(vii)分離的在根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分與MHC分子之間形成的復(fù)合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸存在于藥物組合物中，所述核酸在表達(dá)載體中并且與啟動(dòng)子功能性地連接。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸以在病毒中的形式存在于藥物組合物中，如下文進(jìn)一步描述的。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明的藥物組合物中的宿主細(xì)胞分泌腫瘤相關(guān)抗原或其部分，在表面上表達(dá)胂瘤相關(guān)抗原或其部分，并且優(yōu)選地另外表達(dá)與所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分結(jié)合的MHC分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞內(nèi)源性地表達(dá)MHC分子。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞以重組方式表達(dá)MHC分子和/或胂瘤相關(guān)抗原或其部分。宿主細(xì)胞優(yōu)選是非增殖性的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨嗟細(xì)胞。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明的藥物組合物中的抗體是單克隆抗體。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，抗體是嵌合或人源化抗體，天然抗體或合成抗體的片段。抗體可以與治療上或診斷上有用的試劑(在本文中也稱為治療或診斷劑)相偶聯(lián)。存在于本發(fā)明的藥物組合物中的反義核酸可以包含編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的核酸的6-50個(gè)，特別是10-30個(gè)，15-30個(gè)和20-30個(gè)鄰接核苷酸的序列。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，直接或經(jīng)由核酸的表達(dá)而由本發(fā)明的藥物組合物提供的腫瘤相關(guān)抗原或其部分與細(xì)胞表面上的MHC分子結(jié)合，所述結(jié)合優(yōu)選引起溶細(xì)胞性應(yīng)答和/或誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放。在靶向根據(jù)SEQIDNO:1的核酸的siRNA的具體實(shí)施方案中，有義RNA鏈具有SEQIDNO:70的序列，和反義RNA鏈具有SEQIDNO:71的序列，或者有義RNA鏈具有SEQIDNO:72的序列，和反義RNA鏈具有SEQIDNO:73的序列。本發(fā)明的藥物組合物可以包含藥學(xué)上相容的承載體(carrier)和/或佐劑。，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選用于治療或預(yù)防特征在于選擇性表達(dá)或異常表達(dá)紳瘤相關(guān)抗原的疾病。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疾病是瘤形成疾病，優(yōu)選癌癥。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是可以在治療上或預(yù)防上使用的疫苗的形式。此類疫苗優(yōu)選地包含根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分，和/或編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸。在具體實(shí)施方案中，核酸存在于病毒或宿主細(xì)胞中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療、預(yù)防、診斷或監(jiān)控即測定疾病的消退、進(jìn)展、進(jìn)程和/或發(fā)作的方法，所述疾病的特征在于根據(jù)本發(fā)明鑒定的一種或多種腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)，優(yōu)選瘤形成疾病，特別是癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防包括施用本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的所述診斷方法和/或監(jiān)控方法一般涉及檢測和/或測定一種或多種參數(shù)的量，所述參數(shù)選自(i)核酸，其編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分，(ii)根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分，(iii)針對根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的抗體，和(iv)T淋巴細(xì)胞，優(yōu)選地細(xì)胞毒性或T輔助淋巴細(xì)胞，其對于在從患者中分離的生物樣品中根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分和/或腫瘤相關(guān)抗原或其部分與MHC分子之間的復(fù)合物是特異的，所述生物樣品優(yōu)選地來自具有所述疾病、懷疑具有所述疾病或因所述疾病而生病或者具有關(guān)于所述疾病的潛在性的患者。用于完成量的所述檢測或測定的手段在本文中得到描述并且對于技術(shù)人員來說是顯而易見的。優(yōu)選地，所述核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細(xì)胞的存在，和/或與沒有所述疾病的患者相比較，所述核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細(xì)胞的量增加是關(guān)于存在所述疾病或所述疾病的發(fā)展?jié)撛谛缘闹甘?。本發(fā)明的診斷和/或監(jiān)控方法還包括這樣的實(shí)施方案，其中通過檢測或測定所述核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細(xì)胞的量，可以評估和/或預(yù)測所述疾病的轉(zhuǎn)移行為，其中優(yōu)選地，所述核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細(xì)胞的存在，和/或與沒有所述疾病或沒有所述疾病的轉(zhuǎn)移的患者相比較，所述核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細(xì)胞的量增加是關(guān)于所述疾病的轉(zhuǎn)移行為或所述疾病的轉(zhuǎn)移行為的潛在性的指示。在具體實(shí)施方案中，量的所述檢測或測定包括(i)使生物樣品與試劑接觸，所述試劑與編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分的所述核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體或其所述部分或所述T淋巴細(xì)胞特異性地結(jié)合，和(ii)檢測所述試劑與所述核酸或其部分、所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分、所述抗體或其部分或所述T淋巴細(xì)胞之間的復(fù)合物的形成，或測定所述復(fù)合物的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病的特征在于表達(dá)或異常表達(dá)2種或更多種不同的腫瘤相關(guān)抗原，并且量的檢測或測定包括檢測或測定下述物質(zhì)的量編碼所述2種或更多種不同的腫瘤相關(guān)抗原或其部分的2種或更多種核酸，2種或更多種不同的腫瘤相關(guān)抗原或其部分，與所述2種或更多種不同的胂瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的2種或更多種抗體，和/或?qū)τ谒?種或更多種不同的腫瘤相關(guān)抗原或其部分特異的2種或更多種T淋巴細(xì)胞，或其與MHC分子的復(fù)合物。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將從患者中分離的生物樣品與相當(dāng)?shù)恼Ｉ飿悠废啾容^。根據(jù)本發(fā)明的監(jiān)控方法優(yōu)選地包括在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上檢測和/或測定第一個(gè)樣品中一種或多種上文提及的參數(shù)的量和在第二個(gè)時(shí)間點(diǎn)上檢測和/或測定另一樣品中一種或多種上文提及的參數(shù)的量，其中疾病的進(jìn)程通過比較這2個(gè)樣品來確定。根據(jù)本發(fā)明，核酸或其部分的檢測或者核酸或其部分的量的測定可以使用與所述核酸或其所述部分特異性雜交的寡或多核苷酸探針來進(jìn)行，或者可以通過所述核酸或其所述部分的選擇性擴(kuò)增，例如通過PCR擴(kuò)增來進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，寡或多核苷酸探針包含所述核酸的6-50個(gè)，特別是10-30個(gè)，15-30個(gè)和20-30個(gè)鄰接核苷酸的序列。在具體實(shí)施方案中，待在本發(fā)明的方法中檢測的腫瘤相關(guān)抗原或其部分或者其量待在本發(fā)明的方法中測定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分細(xì)胞內(nèi)地存在于細(xì)胞表面上或者以與MHC分子的復(fù)合物存在。根據(jù)本發(fā)明，腫瘤相關(guān)抗原或其部分的檢測或者腫瘤相關(guān)抗原或其部分的量的測定可以使用與所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分特異性地結(jié)合的抗體來進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，抗體的檢測或者抗體的量的測定可以使用與所述抗體特異性地結(jié)合的蛋白質(zhì)或肽來進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，對于腫瘤相關(guān)抗原或其部分和/或其與MHC分子的復(fù)合物來說特異的T淋巴細(xì)胞的檢測或者所述T淋巴細(xì)胞的量的測定可以使用呈遞所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分與MHC分子之間的復(fù)合物的細(xì)胞來進(jìn)行。T淋巴細(xì)胞可以另外地通過下述方法來檢測檢測其增殖、其細(xì)胞因子產(chǎn)生、和其由使用MHC分子與腫瘤相關(guān)抗原或其部分的復(fù)合物的特異性刺激而引發(fā)的細(xì)胞毒性活性。T淋巴細(xì)胞還可以借助于重組MHC分子或裝載有一種或多種腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性片段的2種或更多種MHC分子的復(fù)合物來檢測。在本發(fā)明的方法中用于檢測或測定所述量的試劑，例如寡或多核苷酸探針、抗體、蛋白質(zhì)或肽或者細(xì)胞優(yōu)選以可檢測的方式進(jìn)行標(biāo)記，特別是通過可檢測標(biāo)記例如放射性標(biāo)記或酶促標(biāo)記來進(jìn)行標(biāo)記。在一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、診斷或監(jiān)控特征在于根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括施用與所述肺瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合并且與治療或診斷劑偶聯(lián)的抗體。所述抗體可以是單克隆抗體。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述抗體是嵌合或人源化抗體或者天然抗體的片段。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的診斷或監(jiān)控疾病的方法用包含或懷疑包含播散性腫瘤細(xì)胞或轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的生物樣品來進(jìn)行，所述疾病的特征在于根據(jù)本發(fā)明鑒定的肺瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)。此類生物樣品包括例如，血液、血清、骨髓、痰、支氣管抽吸物和/或支氣管灌洗液。在一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及治療具有特征在于根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的患者的方法，所述方法包括(i)提供包含免疫反應(yīng)性細(xì)胞的樣品，所述樣品得自所述患者或得自相同物種的另一個(gè)個(gè)體，特別是健康個(gè)體，或不同物種的個(gè)體，(ii)在有利于產(chǎn)生針對所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的溶細(xì)胞性T細(xì)胞的條件下，使所述樣品與表達(dá)所述胂瘤相關(guān)抗原或其部分的宿主細(xì)胞接觸，和(iii)以適合于使表達(dá)所述胂瘤相關(guān)抗原或其部分的細(xì)胞裂解的量將所述溶細(xì)胞性T細(xì)胞引入所述患者內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括克隆獲得的溶細(xì)胞性T細(xì)胞的T細(xì)胞受體并且將編碼所述T細(xì)胞受體的核酸轉(zhuǎn)移給T細(xì)胞(其得自所述患者或得自相同物種的另一個(gè)個(gè)體，特別是健康個(gè)體，或不同物種的個(gè)體)，所述T細(xì)胞因此接受了所希望的特異性，并且當(dāng)在(nn下時(shí)可以被引入患者內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞內(nèi)源性地表達(dá)MHC分子。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞重組地表達(dá)匪C分子和/或腫瘤相關(guān)抗原或其部分。優(yōu)選地，宿主細(xì)胞通過MHC分子在其表面上呈遞腫瘤相關(guān)抗原或其部分。宿主細(xì)胞優(yōu)選地是非增殖性的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。本發(fā)明還涉及治療特征在于根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括(i)鑒定來自患者的表達(dá)異常量的腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞，(ii)分離所述細(xì)胞的樣品，(iii)培養(yǎng)所述細(xì)胞，和(iv)以適合于引發(fā)針對所述細(xì)胞的免疫應(yīng)答的量將所述細(xì)胞引入患者內(nèi)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及選自下述的核酸(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為筒并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。此外，本發(fā)明涉及編碼蛋白質(zhì)或多肽的核酸，所述蛋白質(zhì)或多肽包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的核酸的重組核酸分子，特別是DNA或RNA分子。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的核酸或重組核酸分子的宿主細(xì)胞。宿主細(xì)胞還可以包含編碼MHC分子的核酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞內(nèi)源性地表達(dá)MHC分子。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞重組地表達(dá)本發(fā)明的MHC分子和/或核酸或重組核酸分子或其部分。優(yōu)選地，宿主細(xì)胞是非增殖性的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的寡核苷酸，其與根據(jù)本發(fā)明鑒定的核酸雜交并且可以用作基因探針或用作"反義"分子。以與根據(jù)本發(fā)明鑒定的核酸或其部分雜交的寡核苷酸引物或能勝任的探針形式存在的核酸分子可以用于找到與根據(jù)本發(fā)明鑒定的所述核酸同源的核酸，例如通過PCR擴(kuò)增、Southern和Northern雜交。雜交可以在低嚴(yán)緊性條件下，更優(yōu)選地在中等嚴(yán)緊性條件下，和最優(yōu)選地在高嚴(yán)緊性條件下進(jìn)行。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及由選自下述的核酸編碼的蛋白質(zhì)或肽(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及蛋白質(zhì)或肽，其包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或矛汴生物。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性片段。所述片段優(yōu)選地與MHC分子或抗體結(jié)合，優(yōu)選地與人HLA受體或人抗體結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明，片段優(yōu)選地包含至少6個(gè)，特別是至少8個(gè)，至少10個(gè)，至少12個(gè)，至少15個(gè)，至少20個(gè)，至少30個(gè)或至少50個(gè)氨基酸的序列。在這個(gè)方面，本發(fā)明特別地涉及肽，其具有或包含選自序列表的SEQIDNO:51-60、68和69的序列，其部分或f汴生物。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及與根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的試劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述試劑是蛋白質(zhì)或肽，特別是抗體、T細(xì)胞受體或MHC分子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，由組合技術(shù)生產(chǎn)的抗體，或抗體片段。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及與下述成分的復(fù)合物選擇性地結(jié)合的抗體(i)根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分和Ui)根據(jù)本發(fā)明鑒定的所述胂瘤相關(guān)抗原或其所述部分所與之結(jié)合的MHC分子，其中所述抗體不單獨(dú)與(i)或(ii)結(jié)合。特別地，本發(fā)明涉及這樣的試劑，特別是抗體，其與具有或包含選自序列表的SEQIDN0:51-60、68和69的序列、其部分或衍生物的肽結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"結(jié)合"優(yōu)選地涉及特異性結(jié)合。"特異性結(jié)合"意指，和與另一種靶的結(jié)合相比較，試劑例如抗體與其所特異于的耙例如表位更強(qiáng)烈地結(jié)合。如果試劑與第一種耙結(jié)合的解離常數(shù)(Kd)低于關(guān)于第二種靶的解離常數(shù)，那么與第二種靶相比較，所述試劑與笫一種靶更強(qiáng)烈地結(jié)合。優(yōu)選地，所述試劑與之特異性結(jié)合的耙的解離常數(shù)(K。)以超過10倍，優(yōu)選超過20倍，更優(yōu)選超過50倍，更加優(yōu)選超過100倍、200倍、500倍或1000倍地低于所述試劑不與之特異性結(jié)合的靶的解離常數(shù)(Kd)。此類特異性抗體可以例如通過使用前述肽進(jìn)行免疫接種來獲得。本發(fā)明進(jìn)一步涉及與根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的本發(fā)明試劑或本發(fā)明抗體與治療或診斷劑之間的綴合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或診斷劑是毒素。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及用于檢測根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的試劑盒，所述試劑盒包含用于檢測或測定下述物質(zhì)的量的試劑(i)編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，(ii)所述胂瘤相關(guān)抗原或其部分，(iii)與所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的抗體，和/或(iv)對于所迷腫瘤相關(guān)抗原或其部分或其與MHC分子的復(fù)合物特異的T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于檢測核酸或其部分的試劑是用于選擇性地?cái)U(kuò)增所述核酸的核酸分子，其特別是包含所述核酸的6-50個(gè)，特別是10-30，15-30個(gè)和20-30個(gè)鄰接核苷酸的序列。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，"參考，，例如參考樣品或參考生物體可以用于與來自測試樣品或測試生物體即患者的在本發(fā)明方法中獲得的結(jié)果相關(guān)聯(lián)和比較。通常，參考生物體是健康生物體，特別是未患有癌癥的生物體。"參考值"可以通過測量足夠大量的參考根據(jù)經(jīng)驗(yàn)從參考測定。優(yōu)選地，參考值通過測量至少2個(gè)、優(yōu)選至少3個(gè)、優(yōu)選至少5個(gè)、優(yōu)選至少8個(gè)、優(yōu)選至少12個(gè)、優(yōu)選至少20個(gè)、優(yōu)選至少30個(gè)、優(yōu)選至少50個(gè)、或優(yōu)選至少100個(gè)參考來測定。根據(jù)本發(fā)明，核酸的"衍生物"意指，在所述核酸寧存在單個(gè)或多個(gè)例如至少2個(gè)、至少4個(gè)、或至少6個(gè)，并且優(yōu)選高達(dá)3個(gè)、高達(dá)4個(gè)、高達(dá)5個(gè)、高達(dá)6個(gè)、高達(dá)10個(gè)、高達(dá)15個(gè)、或高達(dá)20個(gè)核苷酸置換、刪除和/或添加。此外，術(shù)語"衍生物"還包括名核苷酸堿基、糖或磷酸上的核酸的化學(xué)衍生。術(shù)語"衍生物"還包括包念-非天然存在的核苷酸和核苷酸類似物的核酸。根據(jù)本發(fā)明，核酸優(yōu)選是脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(R")。根據(jù)本發(fā)明，核酸包括基因組DNA、cDNA、mRNA、重組生產(chǎn)和化學(xué)合成的分子。根據(jù)本發(fā)明，核酸可以呈現(xiàn)為單鏈或雙鏈以及線性或共價(jià)環(huán)狀閉合分子。如本文所使用的，術(shù)語"RNA"意指包含至少一個(gè)核糖核苷酸殘基的分子。"核糖核苷酸"意指在P-D-呋喃核糖部分的2'-位置上具有羥基的核苷酸。該術(shù)語包括雙鏈RNA，單鏈RNA，分離的RNA例如部分純化的RNA，基本上純的RNA，合成的RNA，重組產(chǎn)生的RN4，以及經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)核苷酸的添加、刪除、置換和/或改變而不同于天然存在的RNA的改變的RNA。此類改變可以包括例如給RNA的一個(gè)或多個(gè)末端，或者內(nèi)部地例如在RNA的一個(gè)或多個(gè)核苷酸上添加非核苷酸材料。RNA分子中的核苷酸還可以包含非標(biāo)準(zhǔn)的核苷酸，例如非天然存在的核苷酸或化學(xué)合成的核苷酸或脫氧核糖核普酸。這些改變的RNA可以被稱為類似物或天然存在的RM的類似物。根據(jù)本發(fā)明描述的核酸優(yōu)選是分離的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"分離的核酸"意指，所述核酸是(i)例如通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)體外擴(kuò)增的，(ii)通過克隆重組產(chǎn)生的，(iii)例如通過切割和凝膠電泳分級(jí)而純化的，或(iv)例如通過化學(xué)合成而合成的。分離的核酸是可用于通過重組DNA技術(shù)進(jìn)行操作的核酸。如果2個(gè)序列能夠彼此雜交并形成穩(wěn)定的雙鏈體，那么該核酸與另一種核酸是"互補(bǔ)的"，其中雜交優(yōu)選在允許多核苷酸之間的特異性雜交的條件(嚴(yán)緊條件)下進(jìn)行。嚴(yán)緊條件例如在MolecularCloning:ALaboratoryManual,J".Sambrook等人，編輯,第2版，ColdSpringHarborLaboratorypress,ColdSpringHarbor,NewYork,1989;或CurrentProtocolsinMolecularBiology,F.M.Ausubel等人，編輯，JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork中描述，并且例如指于65。C在雜交緩沖液(3.5xSSC，0.02°/Ficoll，0.02%聚乙烯吡咯烷酮，0.02%牛血清白蛋白，2.5mMNaH2P04(pH7),0.5%SDS，2mMEDTA)中雜交。SSC是0.15M氯化鈉/0.15M擰檬酸鈉，pH7。雜交后，DNA已被轉(zhuǎn)移至其上的膜例如在2xSSC中于室溫洗滌，并且隨后在O.1-0.5xSSC/0.1xSDS中于直到68X:的溫度下洗滌。根據(jù)本發(fā)明，互補(bǔ)的核酸具有至少40%，特別是至少50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%,和優(yōu)選至少95%，至少98%或至少99%的相同核苷酸。術(shù)語"同一性百分比"意指在最佳比對后獲得的在所比較的2個(gè)序列之間相同的核苷酸或氨基酸殘基的百分比，這個(gè)百分比完全是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的，并且2個(gè)序列之間的差異是隨機(jī)分布的并在其整個(gè)長度上。2個(gè)核苷酸或氨基酸序列之間的序列比較通過在使它們最佳比對后比較這些序列來常規(guī)地進(jìn)行，所述比較通過區(qū)段或通過"比較窗"來進(jìn)行以便鑒定并比較序列相似性的局部區(qū)域。除了人工外，用于比較的序列的最佳比對可以通過下述方法來進(jìn)4亍Smith和Waterman,1981，AdsApp.Math.2,482的局部同源性算法，Neddleman和W畫ch，1970，J.Mol.Biol.48，443的局部同源性算法，Pearson和Lipman，1988，Proc.NatlAcad.Sci.USA85，2444的相似性搜索方法，或使用這些算法的計(jì)算機(jī)程序(GAP、BESTFIT、FASTA、BLASTP、BLASTN和TFASTA，在WisconsinGeneticsSoftwarePackage中，GeneticsComputerGroup,575ScienceDrive,Madison,Wis.)。同一性百分比通過下述方法計(jì)算測定所比較的2個(gè)序列之間相同位置的數(shù)目，將這個(gè)數(shù)目除以被比較的位置的數(shù)目，并將獲得的結(jié)果乘以100,以便獲得這2個(gè)序列之間的同一性百分比。根據(jù)本發(fā)明，編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸可以單獨(dú)存在或與其他核酸特別是異源核酸相組合地存在。在優(yōu)選實(shí)施方案中，核酸與表達(dá)控制序列或調(diào)節(jié)序列功能性地連接，所述表達(dá)控制序列或調(diào)節(jié)序列相對于所述核酸是同源或異源的。如果編碼序列和調(diào)節(jié)序列以使得所述編碼序列的表達(dá)或轉(zhuǎn)錄在所述調(diào)節(jié)序列的控制或影響下這樣的方式互相共價(jià)連接，那么它們"功能性地"互相連接。如果編碼序列將被翻譯成功能蛋白質(zhì)，那么在具有與所述編碼序列功能性地連接的調(diào)節(jié)序列的情況下，所述調(diào)節(jié)序列的誘導(dǎo)導(dǎo)致所述調(diào)節(jié)序列的轉(zhuǎn)錄，而不引起所述編碼序列中的移碼或所述編碼序列不能被翻譯成所需蛋白質(zhì)或肽。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"表達(dá)控制序列"或"調(diào)節(jié)序列"包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子以及調(diào)節(jié)基因表達(dá)的其他控制元件。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，表達(dá)控制序列可以被調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)序列的確切結(jié)構(gòu)可以依物種或細(xì)胞類型而變，但一般包含分別參與轉(zhuǎn)錄和翻譯起始的5'非轉(zhuǎn)錄和5，非翻譯序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。更具體而言，5，非轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列包含啟動(dòng)子區(qū)域，其包括用于功能性地連接的基因的轉(zhuǎn)錄控制的啟動(dòng)子序列。調(diào)節(jié)序列還可以包含增強(qiáng)子序列或上游激活子序列。根據(jù)本發(fā)明，核酸可以進(jìn)一步與另一種核酸相組合地存在，所述的肽。根據(jù)本發(fā)明，核酸還可以與另一種核酸相組合地存在，所述另一種核酸編碼引起所編碼的蛋白質(zhì)或肽錨定在宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜上或區(qū)室化到所迷細(xì)胞的特定細(xì)胞器內(nèi)的肽。類似地，與表示報(bào)道基因或任何"標(biāo)簽"的核酸的組合是可能的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，重組核酸分子是栽體，適當(dāng)時(shí)具有啟動(dòng)子，所述載體控制核酸例如編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的胂瘤相關(guān)抗原的核酸的表達(dá)。術(shù)語"栽體"在此處以其最一般的含義使用并且包括用于核酸的任何中間媒介物，其使得所述核酸能夠例如被引入原核和/或真核細(xì)胞內(nèi)，并且適當(dāng)時(shí)被整合到基因組內(nèi)。這類栽體優(yōu)選在細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制和/或表達(dá)。中間媒介物可以進(jìn)行調(diào)整以例如用于電穿孔，用微粒轟擊，脂質(zhì)體施用，借助于農(nóng)桿菌的轉(zhuǎn)移或經(jīng)由DM或RNA病毒的插入。載體包括質(zhì)粒、噬菌粒、噬菌體或病毒基因組。編碼根據(jù)本發(fā)明鑒定的腫瘤相關(guān)抗原的核酸可以用于轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞。核酸在此處意指重組DNA和RNA。重組RNA可以通過DNA才莫板的體外轉(zhuǎn)錄來制備。此外，在應(yīng)用前它可以通過使序列穩(wěn)定、加帽和多腺苷酸化來進(jìn)行修飾。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"宿主細(xì)胞"涉及可以用內(nèi)源核酸轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染的任何細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"宿主細(xì)胞"包括原核細(xì)胞(例如大腸桿菌)或真核細(xì)胞(例如樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、CH0細(xì)胞、COS細(xì)胞、K562細(xì)胞、酵母細(xì)胞和昆蟲細(xì)胞)。特別優(yōu)選的是哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如來自人、小鼠、倉鼠、豬、山羊、靈長類的細(xì)胞。細(xì)胞可以來源于多種組織類型并且包括靈長類細(xì)胞和細(xì)胞系。具體例子包括角質(zhì)形成細(xì)胞、外周血白細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。核酸可以以單個(gè)拷貝或2個(gè)或更多個(gè)拷貝的形式存在于宿主細(xì)胞中，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，在宿主細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"表達(dá)"以其最一般的含義使用并且包括RNA或RNA和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。它還包括核酸的部分表達(dá)。此外，表達(dá)可以瞬時(shí)或穩(wěn)定地進(jìn)行。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中優(yōu)選的表達(dá)系統(tǒng)包括pcDNA3.1和pRc/CMV(Invitrogen，Carlsbad,CA)，其包含選擇標(biāo)記例如賦予針對G418的抗性(并因此使得能夠選擇出穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系)的基因和巨細(xì)胞病毒(CMV)的增強(qiáng)子-啟動(dòng)子序列。在其中MHC分子呈遞腫瘤相關(guān)抗原或其部分的本發(fā)明的那些情況下，表達(dá)載體還可以包含編碼所述MHC分子的核酸序列。編碼MHC分子的核酸序列可以存在于與編碼肺瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸相同的表達(dá)載體上，或者這2種核酸可以存在于不同的表達(dá)載體上。在后面一種情況下，可以將2種表達(dá)栽體共轉(zhuǎn)染到細(xì)胞內(nèi)。如果宿主細(xì)胞既不表達(dá)胂瘤相關(guān)抗原或其部分也不表達(dá)MHC分子，那么編碼其的2種內(nèi)。如果細(xì)胞已表達(dá)MHC分子，那么只有編碼腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸序列可以被轉(zhuǎn)染到細(xì)胞內(nèi)。本發(fā)明還包括用于擴(kuò)增編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸的試劑盒。此類試劑盒包含例如一對擴(kuò)增引物，其與編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸雜交。所述引物優(yōu)選包含所述核酸的6-50個(gè),特別是10-30個(gè)，15-30個(gè)和20-30個(gè)鄰接核苷酸的序列，并且是非重疊的，以便避免引物二聚體的形成。引物之一將與編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸的一條鏈雜交，和另一個(gè)引物將.與互補(bǔ)鏈雜交，它們的排列允許擴(kuò)增編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸。"反義分子"或"反義核酸，，可以用于調(diào)節(jié)，特別是減少核酸的表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"反義分子，，或"反義核酸"指寡核苷酸，其是寡核糖核苷酸、寡脫氧核糖核苷酸、經(jīng)修飾的寡核糖核苷酸或經(jīng)修飾的寡脫氧核糖核苷酸，并且在生理?xiàng)l件下與包含特定基因的DNA或所述基因的mRNA雜交，從而抑制所述基因的轉(zhuǎn)錄和/或所述mRM的翻譯。根據(jù)本發(fā)明，"反義分子"還包括構(gòu)建體，其包含相對于其天然啟動(dòng)子為反向的核酸或其部分。核酸或其部分的反義轉(zhuǎn)錄物可以與指定該酶的天然存在的mRNA形成雙鏈體，從而防止mRNA積聚或翻譯成活性酶。另一種可能性是使用核酶以用于使核酸失活。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的反義寡核苷酸具有靶核酸的6-50個(gè)，特別是10-30個(gè)，15-30個(gè)和20-30個(gè)鄰接核苷酸的序列，并且優(yōu)選與靶核酸或其部分完全互補(bǔ)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，反義寡核苷酸與N-末端或5，上游位點(diǎn)例如翻譯起始位點(diǎn)、轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)或啟動(dòng)子位點(diǎn)雜交。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，反義寡核苷酸與3'非翻譯區(qū)或mRM剪接位點(diǎn)雜交。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的寡核苷酸由核糖核苷酸、脫氧核糖核苷酸或其組合組成，其中l(wèi)個(gè)核苷酸的5，末端和另一個(gè)核苷酸的3，末端通過磷酸二酯鍵互相連接。這些寡核苷酸可以以常規(guī)方式合成或重組產(chǎn)生。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的寡核苷酸是"經(jīng)修飾的"寡核苷酸。此處，寡核苷酸可以以非常不同的方式進(jìn)行修飾，而不損害其與其靶結(jié)合的能力，以便增加例如其穩(wěn)定性或治療效能。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"經(jīng)修飾的寡核苷酸"意指這樣的寡核苷酸，其中(i)至少2個(gè)其核苷酸通過合成的核苷間鍵(即不是磷酸二酯鍵的核苷間鍵)互相連接，和/或(ii)通常在核酸中未發(fā)現(xiàn)的化學(xué)基團(tuán)與該寡核苷酸共價(jià)連接。優(yōu)選的合成的核苷間鍵是硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基曱酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺化物(acetamidates)、羧曱基酯和肽。術(shù)語"經(jīng)修飾的寡核苷酸，，還包括具有經(jīng)共價(jià)修飾的堿基和/或糖的寡核苷酸。"經(jīng)修飾的寡核苷酸"包括，例如，具有這樣的糖殘基的寡核苷酸，所述糖殘基在3'位置上與除羥基外的低分子量有機(jī)基團(tuán)和在5，位置上與磷酸基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。經(jīng)修飾的寡核苷酸可以包含例如2，-0-烷基化的核糖殘基或代替核糖的另一種糖例如阿拉伯糖。應(yīng)當(dāng)理解，上文關(guān)于寡核苷酸而描述的所有實(shí)施方案也可以應(yīng)用于多核苷酸。如本文所使用的，"小干擾RNA"或"siRNA"意指分離的RM分子，優(yōu)選地長度大于IO個(gè)核苷酸，更優(yōu)選地長度大于15個(gè)核苷酸，和最優(yōu)選地長度為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個(gè)核苷酸，其用于鑒定待降解的靶基因或mRM。19-25個(gè)核苷酸對于siRNA是最優(yōu)選的大小。才艮據(jù)本發(fā)明，siRNA可以包含部分純化的RNA，基本上純的RNA,合成的RNA,或重組產(chǎn)生的RM，以及經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)核苷酸的添加、刪除、置換和/或改變而不同于天然存在的RNA的改變的RNA。此類改變可以包括例如給siRNA的一個(gè)或多個(gè)末端或者給siRNA的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部核苷酸添加非核苷酸材料；使得siRNA對核酸酶消化具有抵抗力的修飾(例如，使用2，-取代的核糖核苷酸或針對糖-磷酸主鏈的修飾)；或用脫氧核糖核苷酸置換siRNA中的一個(gè)或多個(gè)核苷酸。此外，如上文對于經(jīng)修飾的寡核苷酸所描述的，siRM還可以進(jìn)行4務(wù)飾以增加其穩(wěn)定性，特別是通過引入一個(gè)或多個(gè)硫代磷酸酯鍵。siRNA的1條或2條鏈還可以包含3，-突出端。如本文所使用的，"3，-突出端"指從RNA鏈的3，-末端延伸的至少一個(gè)未配對的核苷酸。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，siRM包含至少一個(gè)3，-突出端，其長度為l-約6個(gè)核苷酸(其包括核糖核苷酸或脫氧核苷酸)，優(yōu)選地長度為1-約5個(gè)核苷酸，更優(yōu)選地長度為1-約4個(gè)核苷酸，和特別優(yōu)選地長度為約2-約4個(gè)核苷酸。在其中siRNA分子的2條鏈包含3'-突出端的實(shí)施方案中，突出端的長度對于每條鏈可以是相同的或不同的。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，3，-突出端存在于siRNA的2條鏈上，并且長度為2個(gè)核苷酸。例如，本發(fā)明的siRNA的每條鏈可以包含二脫氧胸苷酸("TT")或二尿苷酸("uu")的3，-突出端。為了增強(qiáng)siRM的穩(wěn)定性，3，-突出端還可以針對降解進(jìn)行穩(wěn)定化。在一個(gè)實(shí)施方案中，突出端通過包含嘌呤核苷酸，例如腺苷或鳥苷核苷酸進(jìn)行穩(wěn)定化。備選地，用經(jīng)修飾的類似物置換嘧咬核苷酸，例如用2，-脫氧胸普置換在3，-突出端中的尿苷核苷酸是被耐受的，并且不影響RNAi降解的效率。特別地，2，-脫氧胸苷中2，-羥基的不存在顯著增強(qiáng)了3，-突出端在組織培養(yǎng)基中的核酸酶抵抗力。siRNA的有義和反義鏈可以包含2個(gè)互補(bǔ)的單鏈RNA分子，或可以包含單個(gè)分子，其中2個(gè)互補(bǔ)部分是堿基配對的并通過單鏈"發(fā)夾，，區(qū)域共價(jià)連接。也就是說，有義區(qū)和反義區(qū)可以經(jīng)由連接體分子進(jìn)行共價(jià)連接。連接體分子可以是多核苷酸或非核苷酸連接體。不希望被任何理論所束縛，認(rèn)為后一種類型的siRNA分子的發(fā)夾區(qū)域通過"Dicer"蛋白質(zhì)(或其等價(jià)物)在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行切割，以形成2個(gè)獨(dú)個(gè)堿基配對的RNA分子的siRNA。如本文所使用的，"靶mRNA"指這樣的RM分子，其為用于下調(diào)的靶。siRNA還可以從polIII表達(dá)栽體中進(jìn)行表達(dá)而無輩巴向位點(diǎn)中的變化，因?yàn)閺膒olIII啟動(dòng)子的RNA表達(dá)僅當(dāng)?shù)谝粋€(gè)^皮轉(zhuǎn)錄的核苷酸是嘌呤時(shí)才被認(rèn)為是有效的。根據(jù)本發(fā)明，siRM可以被靶向至任何靶mRNA序列("靶序列")中的約19-25個(gè)鄰接核苷酸的任何鏈串。用于選擇關(guān)于siRNA的靶序列的技術(shù)例如于在2002年10月11日修改的TuschlT.等人，"ThesiRNAUserGuide"中給出，所述參考文獻(xiàn)的完整公開內(nèi)容引入本文作為參考。"ThesiRNAUserGuide"在萬維網(wǎng)上于由Dr.ThomasTuschl，LaboratoryofRNAMolecularBiology,RockefellerUniversity,NewYork，USA維持的網(wǎng)站處可獲得，并且可以通過訪問RockefellerUniversity的網(wǎng)站并使用關(guān)鍵詞"siRNA"進(jìn)行搜索而找到。因此，本發(fā)明的siRNA的有義鏈包含基本上等同于靶mRNA中的約19-約25個(gè)核苷酸的任何鄰接鏈串的核苷酸序列。一般地，在乾mRNA上的靶序列可以選自相應(yīng)于靼mRNA的給定cDNA序列，優(yōu)選從起始密碼子下游(即，在3，-方向上)50-100nt開始。然而，靶序列可以位于5，-或3，-非翻譯區(qū)，或在起始密碼子附近的區(qū)域中。siRNA可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多技術(shù)來獲得。例如，siRNA可以使用本領(lǐng)域已知的方法來化學(xué)合成或重組產(chǎn)生，例如在Tuschl等人的美國公開申請2002/0086356中描述的果蠅體外系統(tǒng)，所述專利的完整公開內(nèi)容引入本文作為參考。優(yōu)選地，使用適當(dāng)保護(hù)的核糖核苷亞磷酰胺和常規(guī)的DNA/RM合成儀來化學(xué)合成siRNA。siRNA可以被合成為2個(gè)分開的、互補(bǔ)的RNA分子，或者具有2個(gè)互補(bǔ)區(qū)的單個(gè)RNA分子。備選地，還可以使用任何合適的啟動(dòng)子從重組環(huán)狀或線性DM質(zhì)粒表達(dá)siRNA。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)本文提及施用siRNA或?qū)iRNA摻入藥物組合物中時(shí)，包括此類實(shí)施方案。用于從質(zhì)粒表達(dá)本發(fā)明siRNA的合適啟動(dòng)子包括例如，U6或HIRNApolIII啟動(dòng)子序列和巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子。其他合適的啟動(dòng)子的選擇在本領(lǐng)域的技能之內(nèi)。本發(fā)明的重組質(zhì)粒還可以包含可誘導(dǎo)或可調(diào)節(jié)的啟動(dòng)子，以用于在特定的組織或特定的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中表達(dá)siRM。從重組質(zhì)粒表達(dá)的siRM可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從培養(yǎng)的細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中進(jìn)行分離，或者可以在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。使用重組質(zhì)粒將siRNA遞送給體內(nèi)細(xì)胞在下文更詳細(xì)地討論。siRNA可以從重組質(zhì)粒表達(dá)為2個(gè)分開的、互補(bǔ)的RNA分子，或者具有2個(gè)互補(bǔ)區(qū)的單個(gè)RNA分子。適合于表達(dá)siRNA的質(zhì)粒的選擇，將用于表達(dá)siRNA的核酸序列插入質(zhì)粒內(nèi)的方法，以及將重組質(zhì)粒遞送給目的細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域的技能內(nèi)。siRNA還可以在體內(nèi)在細(xì)胞內(nèi)從重組病毒載體表達(dá)。重組病毒載體包含編碼siRNA的序列和用于表達(dá)siRNA序列的任何合適的啟動(dòng)子。重組病毒載體還可以包含可誘導(dǎo)或可調(diào)節(jié)的啟動(dòng)子，以用于在特定的組織或特定的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中表達(dá)siRNA。siRM可以從重組病毒載體表達(dá)為2個(gè)分開的、互補(bǔ)的RNA分子，或者具有2個(gè)互補(bǔ)區(qū)的單個(gè)RNA分子。術(shù)語"肽"包括寡肽和多肽，并且指包含通過肽鍵共價(jià)連接的2個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選3個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選4個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選6個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選8個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選10個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選13個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選16個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選21個(gè)或更多個(gè)，以及高達(dá)優(yōu)選8、10、20、30、40或50個(gè)，特別是100個(gè)氨基酸的物質(zhì)。術(shù)語"蛋白質(zhì)"指大的肽，優(yōu)選具有超過IOO個(gè)氨基酸殘基的肽，但一般而言術(shù)語"肽"和"蛋白質(zhì)"是同義詞并且在本文中可互換使用。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明描述的蛋白質(zhì)和肽是已經(jīng)分離的。術(shù)語"分離的蛋白質(zhì)"或"分離的肽"意指，蛋白質(zhì)或肽已與其天然環(huán)境相分開。分離的蛋白質(zhì)或肽可以處于基本上純化的狀態(tài)。術(shù)語"基本上純化的"意指，蛋白質(zhì)或肽基本上不含它在自然界中或在體內(nèi)所與之結(jié)合的其他物質(zhì)。此類蛋白質(zhì)或肽可以例如用于產(chǎn)生抗體以及用于免疫或診斷測定法或用作治療劑。根據(jù)本發(fā)明描述的蛋白質(zhì)和肽可以從生物樣品例如組織或細(xì)胞勻漿中分離，并且還可以在多種原核或真核表達(dá)系統(tǒng)中重組地表達(dá)。為了本發(fā)明的目的，蛋白質(zhì)或肽或者氨基酸序列的"衍生物"包括氨基酸插入變體、氨基酸刪除變體和/或氨基酸置換變體。氨基酸插入變體包含氨基和/或羧基末端融合以及還包含在特定的氨基酸序列中單個(gè)或者2個(gè)或更多個(gè)氨基酸的插入。在氨基酸序列變體具有插入的情況下，一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被插入氨基酸序列中的特定位點(diǎn)中，盡管進(jìn)行隨機(jī)插入并合適地篩選所得產(chǎn)物也是可能的。氨基酸刪除變體的特征在于從序列中去除一個(gè)或多個(gè)氨基酸。氨基酸置換變體的特征在于去除序列中的至少一個(gè)殘基并且在其位置中插入另一個(gè)殘基。優(yōu)選考慮氨基酸序列.中在同源蛋白質(zhì)或肽之間并非保守的位置中處的修飾，和/或用具有相似性質(zhì)例如疏水性、親水性、電負(fù)性、側(cè)鏈體積等的其他氨基酸替換氨基酸(保守置換)。保守置換例如涉及將一個(gè)氨基酸交換為下面在與待置換的氨基酸相同的組中列出的另一個(gè)氨基酸:1.小的脂肪族、非極性或略微極性的殘基Ala，Ser,Thr(Pro,Gly)2.帶負(fù)電荷的殘基及其酰胺Asn，Asp,Glu，Gln3.帶正電荷的殘基His,Arg，Lys4.大的脂肪族、非極性殘基Met,Leu，lie,Val(Cys)5.大的芳香族殘基Phe，Tyr,Trp。由于它們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的特定角色，3個(gè)殘基顯示于括號(hào)中。Gly是唯一不含側(cè)鏈的殘基，并且因此給鏈賦予了彈性。Pro具有極大地限制鏈的不尋常的幾何學(xué)。Cys可以形成二硫橋。上述的氨基酸變體可以借助于已知的肽合成技術(shù)容易地制備，例如通過固相合成(Merrifield，1964)或相似方法或通過重組DNA操作。用于制備具有置換、插入或刪除的蛋白質(zhì)和肽的DNA序列的操作在例如Sarabrook等人(1989)中詳細(xì)描述。根據(jù)本發(fā)明，蛋白質(zhì)和肽的"衍生物"還包括與所述蛋白質(zhì)或肽結(jié)合的任何分子(例如碳水化合物、脂質(zhì)和/或蛋白質(zhì)或肽)的單個(gè)或多個(gè)置換、刪除和/或添加。術(shù)語"衍生物"還延伸至所述蛋白質(zhì)和肽的所有功能性化學(xué)等價(jià)物。根據(jù)本發(fā)明，腫瘤相關(guān)抗原的部分或片段優(yōu)選具有它所由之衍生的蛋白質(zhì)或肽的功能性質(zhì)。此類功能性質(zhì)包括與抗體的相互作用、與其他肽或蛋白質(zhì)的相互作用、核酸的選擇性結(jié)合和酶促活性。特定的性質(zhì)是與MHC分子形成復(fù)合物的能力，并且適當(dāng)時(shí)，優(yōu)選地通過刺激細(xì)胞毒性或T輔助細(xì)胞來產(chǎn)生免疫應(yīng)答。本發(fā)明的腫瘤相關(guān)抗原的部分或片段優(yōu)選包含腫瘤相關(guān)抗原的至少6個(gè)，特別是至少8個(gè)，至少10個(gè)，至少12個(gè)，至少15個(gè)，至少20個(gè)，至少30個(gè)或至少50個(gè)連續(xù)氨基酸的序列。本發(fā)明的腫瘤相關(guān)抗原的部分或片段優(yōu)選包含腫瘤相關(guān)抗原的高達(dá)8個(gè)，特別是高達(dá)10個(gè)，高達(dá)12個(gè)，高達(dá)15個(gè)，高達(dá)20個(gè)，高達(dá)30個(gè)或高達(dá)55個(gè)連續(xù)氨基酸的序列。腫瘤相關(guān)抗原肺瘤相關(guān)抗原的部分，或者由所述部分組成。根據(jù)本發(fā)明的腫瘤相關(guān)抗原的優(yōu)選部分或片段不僅特別適合于在體內(nèi)刺激細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞，而且還適合于產(chǎn)生擴(kuò)展的且刺激的T-淋巴細(xì)胞以用于治療上采用的離體轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明，編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸的部分或片段涉及這樣的核酸部分，其至少編碼腫瘤相關(guān)抗原和/或所述胂瘤相關(guān)抗原的部分或片段，如上定義的。編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸的部分或片段優(yōu)選是相應(yīng)于開放讀碼框的核酸部分。根據(jù)本發(fā)明，特定的實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)涉及提供衍生自腫瘤相關(guān)抗原的"顯性失活"蛋白質(zhì)或肽。顯性失活蛋白質(zhì)或肽是失活的蛋白質(zhì)或肽變體，它通過與細(xì)胞機(jī)制相互作用而將活性蛋白質(zhì)或肽從其與細(xì)胞機(jī)制的相互作用中替代出來，或者它與活性蛋白質(zhì)或肽竟?fàn)?，從而減少所述活性蛋白質(zhì)的效應(yīng)。有標(biāo)準(zhǔn)方法來制備；參見，例如，PhilipShepherd的"MonoclonalAntibodies:APracticalApproach"，ChristopherDeanISBN0-19-963722-9;EdHarlow的"Antibodies:ALaboratoryManual"，DavidLane,ISBN:0879693142;和EdwardHarlow的"UsingAntibodies:ALaboratoryManual:PortableProtocolNO"，DavidLane，EdHarlowISBN0879695447。由此可以產(chǎn)生親合且特異性的抗體，其識(shí)別以其天然形式存在的復(fù)合膜蛋白質(zhì)(Azorsa等人，J.Immunol.Methods229:35-48，1999;Anderson等人，J.Immunol.143:1899-1904，1989;Gardsvoll，J.Immunol.Methods234:107-116，2000)。這不僅與待在治療上進(jìn)行使用的抗體的制備特別相關(guān)，而且還與許多診斷應(yīng)用相關(guān)。在這方面，可以用完整蛋白質(zhì)，用細(xì)胞外的部分序列以及用表達(dá)生理學(xué)折疊形式的靶分子的細(xì)胞進(jìn)行免疫。單克隆抗體使用雜交瘤技術(shù)常規(guī)地進(jìn)行制備。(關(guān)+技術(shù)細(xì)節(jié)參見PhilipShepherd的"MonoclonalAntibodies:APracticalApproach",ChristopherDeanISBN0-19-963722-9;EdHarlow的"Antibodies:ALaboratoryManual"，DavidUneISBN:0879693142;EdwardHarlow的"UsingAntibodies:ALaboratoryManual:PortableProtocolNO"，DavidLane，EdHarlowISBN:0879695447)。已知只有抗體分子的一小部分(互補(bǔ)位)參與抗體與其表位的結(jié)合(參^、Clark,W.R.(1986)，7TeSA77er2'邁e/2fa/尸ow/7cTafio/isof齒der/2//z則/30/c^7，Wiley&Sons,Inc.，NewYork;Roitt，I.(1991),^5"^e/3f/a/7/zwziy/c>/o^_F,第7版，BlackwellScientificPublications,Oxford)。pFc'和Fc區(qū)是例如^卜體級(jí)聯(lián)的效應(yīng)子，4旦并不參與抗原結(jié)合。從中已酶促去除了pFc'區(qū)或以不含pFc'區(qū)的方式產(chǎn)生的抗體被稱為F(ab')2片段，攜帶完整抗體的2個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。類似地，從中已酶促去除了Fc區(qū)或以不含所述Fc區(qū)的方式產(chǎn)生的抗體被稱為Fab片段，攜帶完整抗體分子的1個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步地，F(xiàn)ab片段由抗體的共價(jià)結(jié)合的輕鏈和所述抗體的重鏈的一部分組成，被稱為Fd。Fd片段是抗體特異性的主要決定子(單個(gè)Fd片段可以結(jié)合高達(dá)10個(gè)不同的輕鏈，而不改變抗體的特異性)，并且當(dāng)被分離出時(shí)Fd片段保留與表位結(jié)合的能力?；パa(bǔ)決定區(qū)(CDR)位于抗體的抗原結(jié)合部分內(nèi)，其與抗原表位和構(gòu)架區(qū)(FR)直接相互作用，所述FR維持互補(bǔ)位的三級(jí)結(jié)構(gòu)。IgG免疫球蛋白的重鏈和輕鏈的Fd片段包含4個(gè)構(gòu)架區(qū)(FR1-FR4)，它們在每種情況下由3個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR1-CDR3)分隔開。CDR，特別是CDR3區(qū)，更加特別是重鏈的CDR3區(qū)，在很大程度上負(fù)責(zé)抗體特異性。哺乳動(dòng)物抗體的非CDR區(qū)已知能夠被具有相同或不同特異性的抗體的相似區(qū)域替換，其中原始抗體的表位特異性被保留。這使得能夠開發(fā)"人源化"抗體，其中非人CDR與人FR和/或Fc/pFc'區(qū)共價(jià)連接以產(chǎn)生功能抗體。作為另一個(gè)例子，W092/04381描述了人源化的鼠類RSV抗體的產(chǎn)生和用途，在所述人源化的鼠類RSV抗體中至少部分鼠類FR區(qū)被替換為人起源的FR區(qū)。這類抗體包括具有抗原結(jié)合能力的完整抗體的片段，通常被稱為"嵌合"抗體。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"抗體"還包括抗體的F(ab')2、Fab、Fv和Fd片段，嵌合抗體，其中Fc和/或FR和/或CDRl和/或CDR2和/或輕鏈-CDR3區(qū)被替換為同源的人或非人序列，嵌合F(abO廣片段抗體，其中FR和/或CDR1和/或CDR2和/或輕鏈-CDR3區(qū)被替換為同源的人或非人序列，嵌合Fab-片段抗體，其中FR和/或CDR1和/或CDR2和/或輕鏈-CDR3區(qū)被替換為同源的人或非人序列，以及嵌合Fd-片段抗體，其中FR和/或CDR1和/或CDR2區(qū)被替換為同源的人或非人序列。術(shù)語"抗體"還包括"單鏈"抗體。本發(fā)明還包括與腫瘤相關(guān)抗原特異性地結(jié)合的蛋白質(zhì)和肽。這類結(jié)合物質(zhì)可以例如由簡并的肽文庫來提供，所述簡并的肽文庫可以在溶液中以固定形式或作為噬菌體展示文庫簡單地制備。同樣地可以制備具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸的肽的組合文庫。還可以制備擬肽和非肽的合成殘基的文庫。抗體也可以與特異性診斷物質(zhì)相偶聯(lián)，以用于展示出表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞和組織。它們還可以與治療上有用的物質(zhì)相偶聯(lián)。診斷物質(zhì)包括任何標(biāo)記，其作用為(i)提供可檢測的信號(hào)；(ii)與第二種標(biāo)記相互作用以修飾由笫一種或第二種標(biāo)記提供的可檢測信號(hào)，例如FRET(焚光共振能量轉(zhuǎn)移)；(iii)通過電荷、疏水性、形狀或其他物理參數(shù)來影響遷移率，例如電泳遷移率；或(iv)提供捕獲部分，例如親和力、抗體/抗原、或離子復(fù)合作用。適合作為標(biāo)記的結(jié)構(gòu)為，例如熒光標(biāo)記，發(fā)光標(biāo)記，生色團(tuán)標(biāo)記，放射性同位素標(biāo)記，同位素標(biāo)記，優(yōu)選穩(wěn)定的同位素標(biāo)記，等壓標(biāo)記，酶標(biāo)記，顆粒標(biāo)記，特別是金屬顆粒標(biāo)記，磁性顆粒標(biāo)記，聚合物顆粒標(biāo)記，小有機(jī)分子例如生物素，受體的配體或結(jié)合分子例如細(xì)胞粘附蛋白質(zhì)或凝集素，包含核酸和/或氨基酸殘基的標(biāo)記序列，其可以通過使用結(jié)合劑等進(jìn)行檢測。診斷物質(zhì)包含但不限于，硫酸鋇，殃西他酸，碘番酸，碘泊酸鉤，泛影酸鈉，泛影葡胺，曱泛葡胺，酪泮酸鈉和放射性診斷劑，包括正電子發(fā)射體例如氟-18和碳-11，Y發(fā)射體例如碘-123，锝-99m，碘-131和銦-111，用于核磁共振的核素例如氟和釓。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"治療上有用的物質(zhì)"意指可以發(fā)揮治療效果的任何分子。根據(jù)本發(fā)明，治療上有用的物質(zhì)優(yōu)選地被選擇性地導(dǎo)向表達(dá)一種或多種腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞，并且包括抗癌劑、經(jīng)放射性碘標(biāo)記的化合物、毒素、細(xì)胞抑制性或溶細(xì)胞性藥物等?？拱﹦┌ɡ?，氨魯米特、硫唑嘌呤、硫酸博來霉素、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶、干擾素-CC、洛莫司汀、巰基嘌呤、氨曱蝶呤、米托坦、鹽酸丙卡巴肼、硫鳥噤呤、碌u酸長春堿和石危酸長春新堿。其他抗癌劑例如在Goodman和Gilman，"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics"，第8版，1990，McGraw-Hi11，Inc.,特另'j是第52章(AntineoplasticAgents(PaulCalabresi和BruceA.Chabner)中描述。毒素可以是蛋白質(zhì)例如美洲商陸抗病毒蛋白、霍亂毒素、百日咳毒素、蓖麻毒蛋白、白樹毒蛋白、相思豆毒蛋白、白喉外毒素或假單胞菌外毒素。毒素殘基也可以是發(fā)射高能量的放射性核素例如鈷-60。術(shù)語"主要組織相容性復(fù)合物"或"MHC"涉及在所有脊推動(dòng)物中存在的基因復(fù)合物。通過結(jié)合肽并將它們呈遞用于由T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別，MHC蛋白或分子參與在正常免疫反應(yīng)中淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)。MHC分子在細(xì)胞內(nèi)的加工區(qū)室內(nèi)結(jié)合肽，并將這些肽呈現(xiàn)在抗原呈遞細(xì)胞的表面上以用于由T細(xì)胞識(shí)別。人MHC區(qū)域也稱為HLA，位于第6染色體上并且包括I類和II類區(qū)域。在本發(fā)明的所有方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，MHC分子是HLA分子。如本文所使用的，"減少，，或"抑制"意指與參考樣品(例如，未用siRNA處理的樣品)相比較，在水平上例如在蛋白質(zhì)或mRNA水平上引起優(yōu)選20%或更多，更優(yōu)選50%或更多，和最優(yōu)選75%或更多的總體減少的能力。RNA或蛋白質(zhì)表達(dá)的這種減少或抑制可以通過被耙向的mRNA切割或降解而發(fā)生。關(guān)于蛋白質(zhì)表達(dá)或核酸表達(dá)的測定法是本領(lǐng)域已知的，并且包括例如ELISA，關(guān)于蛋白質(zhì)表達(dá)的Western印跡分析，和關(guān)于RNA的Northern印跡或RNA酶保護(hù)測定法。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"患者"意指人類、非人靈長類或另一種動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物例如牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或嚙齒類動(dòng)物如小鼠和大鼠。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者是人類。根據(jù)本發(fā)明，"異常表達(dá)"意指與健康個(gè)體中的狀態(tài)相比較，表達(dá)是改變的，優(yōu)選增加的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"增加的"或"增加的量"優(yōu)選指增加至少10%，特別是至少20%、至少50%或至少100%。如果它在測試樣品中是可檢測的，而在參考樣品中不存在或無法檢測，那么與參考樣品相比較，物質(zhì)的量在測試樣品例如生物樣品中也是增加的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"疾病"指其中腫瘤相關(guān)抗原被表達(dá)或異常表達(dá)的任何病理狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明，"異常表達(dá)"意指與健康個(gè)體中的狀態(tài)相比較，表達(dá)是改變的，優(yōu)選增加的。表達(dá)的增加指增加至少10%,特別是至少20%、至少5(T/。或至少100%。在一個(gè)實(shí)施方案中，胂瘤相關(guān)抗原僅在患病個(gè)體的組織中表達(dá)，而在健康個(gè)體中的表達(dá)被抑制。此類疾病的一個(gè)例子是癌癥，其中根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"癌癥"包括白血病，精原細(xì)胞瘤，黑素瘤，畸胎瘤，淋巴瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，腎癌，腎上腺癌，曱狀腺癌，血癌，皮膚癌，腦癌，子宮頸癌，腸癌，肝癌，結(jié)腸癌，胃癌，腸癌，頭與頸癌，胃腸癌，淋巴結(jié)癌，食道癌，結(jié)腸直腸癌，胰腺癌，耳、鼻與喉(ENT)癌，乳腺癌，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌和肺癌及其轉(zhuǎn)移灶。其的例子是肺癌、乳房癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、子宮頸癌，或上述癌癥類型或腫瘤的轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語癌癥還包括癌癥轉(zhuǎn)移灶。"腫瘤"意指細(xì)胞或組織的異常群體，其通過快速的、不受控制的細(xì)胞增殖而生長并且在起始新生長的刺激停止后繼續(xù)生長。腫瘤顯示部分或完全缺乏結(jié)構(gòu)組織和與正常組織的功能協(xié)調(diào)，并且通常形成不同的組織團(tuán)塊，其可以是良性的或惡性的。"轉(zhuǎn)移"意指癌細(xì)胞從其最初位點(diǎn)傳播至身體的另一個(gè)部分。轉(zhuǎn)移灶的形成是非常復(fù)雜的過程，并且取決于惡性細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤上的脫離，細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲，內(nèi)皮基底膜的滲透以進(jìn)入體腔和脈管，以及隨后在通過血液運(yùn)輸后耙器官的浸潤。最后，新腫瘤在靶位點(diǎn)處的生長取決于血管發(fā)生。即使在摘除原發(fā)性腫瘤后，肺瘤轉(zhuǎn)移也常常發(fā)生，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞或組分可以保持并發(fā)展轉(zhuǎn)移潛能。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"轉(zhuǎn)移"涉及"遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移"，其涉及遠(yuǎn)離原發(fā)性腫瘤和局部淋巴結(jié)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明，生物樣品可以是組織樣品(包括體液)和/或細(xì)胞樣品，并且可以以常規(guī)方式來獲得，所述常規(guī)方式例如為通過組織活檢，包括鉆取活檢，以及通過獲取血液、支氣管抽吸物、痰、尿、糞便或其他體液。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"生物樣品"還包括生物樣品的級(jí)分。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"免疫反應(yīng)性細(xì)胞"意指使用合適的刺激可以成熟為免疫細(xì)胞(例如B細(xì)胞、T輔助細(xì)胞或溶細(xì)胞性T細(xì)胞)的細(xì)胞。免疫反應(yīng)性細(xì)胞包括CD34+造血干細(xì)胞、未成熟的和成熟的T細(xì)胞、以及未成熟的和成熟的B細(xì)胞。如果希望產(chǎn)生識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的溶細(xì)胞性或T輔助細(xì)胞，那么在有利于溶細(xì)胞性T細(xì)胞和T輔助細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和/或選擇的條件下，使免疫反應(yīng)性細(xì)胞與表達(dá)肺瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞接觸。當(dāng)暴露于抗原時(shí)，T細(xì)胞前體至溶細(xì)胞性T細(xì)胞的分化類似于免疫系統(tǒng)的克隆選擇。術(shù)語"T細(xì)胞，，和"T淋巴細(xì)胞"在本文中可互換使用，并且包括T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，所述細(xì)胞毒性T細(xì)胞包括溶細(xì)胞性T細(xì)胞。某些治療方法基于患者的免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，這導(dǎo)致抗原呈遞細(xì)胞例如呈遞一種或多種腫瘤相關(guān)抗原的癌細(xì)胞的裂解。在這種背景中，例如給具有細(xì)胞異常的患者施用對腫瘤相關(guān)抗原和MHC分子的復(fù)合物特異的自體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。此類細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在體外的產(chǎn)生是已知的。使T細(xì)胞分化的方法的例子可以在WO-A-9633265中找到。一般地，包含細(xì)胞例如血細(xì)胞的樣品取自患者，并且使所述細(xì)胞與呈遞復(fù)合物和可以引起細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(例如樹突狀細(xì)胞)繁殖的細(xì)胞接觸。靶細(xì)胞可以是纟皮轉(zhuǎn)染的細(xì)胞例如COS細(xì)胞。這些被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在其表面上呈遞所需復(fù)合物，并且當(dāng)與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞接觸時(shí)，刺激后者的繁殖。隨后給患者施用經(jīng)克隆擴(kuò)增的自體細(xì)胞毒性T、淋巴細(xì)胞。在選擇抗原特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的另一種方法中，I類MHC分子/肽復(fù)合物的熒光四聚物用于獲得細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的特異性克隆(Altman等人，Sc/e"ce274:94-96，1996;Dunbar等人，C虹A/。/.8:413-416,1998)。本發(fā)明還包括被稱為過繼性轉(zhuǎn)移的治療方法(Greenberg，/./扁加人136(5):1917，1986;Riddel等人，6We腳257:238，1992;Lynch等人，脫/./麗,/.21:1403-1410，1991;Kast等人，Ce//59:603-614,1989)，其中呈遞所需復(fù)合物的細(xì)胞(例如樹突狀細(xì)胞)與待治療的患者的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相組合，導(dǎo)致特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的繁殖。隨后將繁殖的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞施用于具有細(xì)胞異常的患者，所述細(xì)胞異常的特征在于呈遞特異性復(fù)合物的特定異常細(xì)胞。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞隨后使異常細(xì)胞裂解，從而達(dá)到所需治療效果。此外，呈遞所需復(fù)合物的細(xì)胞(例如樹突狀細(xì)胞)可以與健康個(gè)體或另一個(gè)物種(例如小鼠)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相組合，這可以導(dǎo)致具有高親和力的特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的繁殖?？梢钥寺∵@些繁殖的特異性T淋巴細(xì)胞的高親和力T細(xì)胞受體并任選地人源化至不同程度，并且隨后將如此獲得的T細(xì)胞受體經(jīng)由基因轉(zhuǎn)移例如使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)到患者的T細(xì)胞內(nèi)。過繼性轉(zhuǎn)移隨后可以使用這些經(jīng)遺傳改變的T淋巴細(xì)胞來進(jìn)行(Stanislawski等人，NatImmunol.2:962-70,2001;Kessels等人，NatImmunol.2:957-61,2001)。過繼性轉(zhuǎn)移并非是可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行應(yīng)用的唯一療法形式。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞還可以以本身已知的方式在體內(nèi)產(chǎn)生。一種方法使用表達(dá)復(fù)合物的非增殖性細(xì)胞。此處使用的細(xì)胞將是通常表達(dá)復(fù)合物的那些，例如受輻射的腫瘤細(xì)胞或用對于呈遞復(fù)合物所必需的l種或2種基因(即抗原性肽和呈遞性MHC分子)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。另一種優(yōu)選形式是以重組RNA的形式導(dǎo)入腫瘤相關(guān)抗原，所述重組RNA可以例如通過脂質(zhì)體轉(zhuǎn)移或通過電穿孔引入細(xì)胞內(nèi)。所得到的細(xì)胞呈遞目的復(fù)合物并且被隨后繁殖的自體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞所識(shí)別。通過使腫瘤相關(guān)抗原或其片段與佐劑相組合以便使得能夠摻入體內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞中，可以達(dá)到類似效應(yīng)。腫瘤相關(guān)抗原或其片段可以表現(xiàn)為蛋白質(zhì)、DNA(例如在栽體內(nèi))或RNA。加工肺瘤相關(guān)抗原以產(chǎn)生關(guān)于MHC分子的肽配偶體，而其片段無需進(jìn)一步加工即可被呈遞。特別地，如果這些可以與MHC分子結(jié)合，那么是后面一種情況。優(yōu)選考慮其中完整抗原被樹突狀細(xì)胞在體內(nèi)進(jìn)行加工的施用形式，因?yàn)檫@還可以產(chǎn)生T輔助細(xì)胞應(yīng)答，其是有效的免疫應(yīng)答所需的(0ssendorp等人，/邁麵o〃e".74:75-9,2000;Ossendorp等人，/.脈顏.187:693-702,1998)。一般而言，可以通過例如皮內(nèi)注射來給患者施用有效量的腫瘤相關(guān)抗原。然而，還可以節(jié)內(nèi)注射到淋巴結(jié)中(Maloy等人，尸rociVa〃Sc/98:3299-303,2001)。根據(jù)本發(fā)明描述的藥物組合物和治療方法還可以用于免疫接種或疫苗接種，以在治療上處理或預(yù)防本文所述疾病。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"免疫接種"或"疫苗接種"優(yōu)選涉及針對抗原的免疫應(yīng)答的增加或激活?？梢允褂脛?dòng)物模型用于通過用腫瘤相關(guān)抗原或編碼其的核酸來測試對于癌癥的免疫效應(yīng)。例如，可以將人癌細(xì)胞引入小鼠中以產(chǎn)生胂瘤，并且可以施用編碼腫瘤相關(guān)抗原的一種或多種核酸。對于癌細(xì)胞的效應(yīng)(例如肺瘤大小的減少)可以作為通過核酸進(jìn)行免疫接種的效能的量度來進(jìn)行測量。作為用于免疫接種或疫苗接種的組合物的一部分，優(yōu)選地將一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或其刺激性片段連同一種或多種佐劑一起施用，以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答或增加免疫應(yīng)答。佐劑是摻入抗原內(nèi)或連同后者一起施用并增強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。佐劑可以通過提供抗原儲(chǔ)庫(細(xì)胞外或巨噬細(xì)胞中)、激活巨噬細(xì)胞和/或刺激特定的淋巴細(xì)胞來增強(qiáng)免疫應(yīng)答。佐劑是已知的，并且包括但不限于，單磷酰脂質(zhì)A(MPL，SmithKlineBeecham)，皂苷類例如QS21(SmithKlineBeecham)、DQS21(SmithKlineBeecham;W096/33739)、QS7、QS17、QS18和QS-L1(So等人，Mol.Cells7:178-186,1997),不完全弗氏佐劑，完全弗氏佐劑，維生素E，montanide，明鞏，CpG寡核苷酸(參照Kreig等人，Nature374:546-9，1995)以及由生物可降解的油例如角豈烯和/或生育酚制備的各種油包水乳狀液。優(yōu)選地，肽在與DQS21/MPL的混合物中施用。DQS21與MPL的比率通常為1:10-10:1,優(yōu)選1:5-5:1，并且特別是約1:1。對于給人的施用，疫苗制劑通常包含約1pg-約100ng的DQS21和MPL。還可以施用刺激患者的免疫應(yīng)答的其他物質(zhì)。例如由于它們對于淋巴細(xì)胞的諷節(jié)性質(zhì)，在疫苗接種中可以使用細(xì)胞因子。此類細(xì)胞因子包括例如，顯示增加疫苗的保護(hù)作用的白介素-12(IL-12)(參照5We扁268:1432-1434，1995)、GM-CSF和IL-18。存在增強(qiáng)免疫應(yīng)答并因此可以在疫苗接種中使用的許多化合物。所述化合物包括以蛋白質(zhì)或核酸的形式提供的共剌激分子例如B7-l和B7-2(分別為CD80和CD86)。本發(fā)明還提供了核酸、蛋白質(zhì)或肽的施用。蛋白質(zhì)和肽可以以本身已知的方式進(jìn)行施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，核酸通過離體方法來施用，即通過從患者中取出細(xì)胞，遺傳修飾所述細(xì)胞以便摻入腫瘤相關(guān)抗原，并將經(jīng)改變的細(xì)胞重新引入患者內(nèi)。這一般包括將基因的功能拷貝在體外引入患者的細(xì)胞內(nèi)，并且將經(jīng)遺傳改變的細(xì)胞重新引入患者內(nèi)?；虻墓δ芸截愒谡{(diào)節(jié)元件的功能控制下，這允許基因在經(jīng)遺傳改變的細(xì)胞中表達(dá)。轉(zhuǎn)染和轉(zhuǎn)導(dǎo)方法是^f支術(shù)人員已知的。本發(fā)明還提供了通過使用載體例如病毒和靶控制的脂質(zhì)體在體內(nèi)施用核酸。根據(jù)本發(fā)明，如果提及核酸的施用或摻入藥物組合物中，那么這包括其中核酸存在于此類載體中的實(shí)施方案。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于施用編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸的病毒或病毒載體選自腺病毒，腺伴隨病毒，痘病毒，包括痘苗病毒和減毒的痘病毒，塞姆利基森林病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒，辛德比斯病毒和Ty病毒樣粒子。特別優(yōu)選考慮腺病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒通常是復(fù)制缺陷的(即它們不能產(chǎn)生感染性顆粒)。在體外或體內(nèi)將核酸引入細(xì)胞內(nèi)的方法包括核酸磷酸鈣沉淀物的轉(zhuǎn)染，與DEAE結(jié)合的核酸的轉(zhuǎn)染，用攜帶目的核酸的上迷病毒的轉(zhuǎn)染或感染，脂質(zhì)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染等。在具體實(shí)施方案中，優(yōu)選考慮將核酸導(dǎo)向特定細(xì)胞。在此類實(shí)施方案中，用于將核酸施用給細(xì)胞的承栽體(例如逆轉(zhuǎn)錄病毒或脂質(zhì)體)可以具有結(jié)合的靶控制分子。例如，分子例如對靶細(xì)胞上的表面膜蛋白特異的抗體或針對在所述乾細(xì)胞上的受體的配體，可以被摻入核酸承載體內(nèi)或與核酸承載體附著。優(yōu)選的抗體包括選擇性地結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原的抗體。如果希望經(jīng)由脂質(zhì)體施用核酸，那么結(jié)合至與內(nèi)吞作用相關(guān)的表面膜蛋白的蛋白質(zhì)可以被摻入脂質(zhì)體制劑中，以便使得能夠?qū)崿F(xiàn)靶控制和/或攝取。此類蛋白質(zhì)包括對于特定的細(xì)胞類型特異的衣殼蛋白或其片段，針對內(nèi)在化的蛋白質(zhì)的抗體，引導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)的蛋白質(zhì)等。本發(fā)明的治療組合物可以以藥學(xué)上相容的制劑進(jìn)行施用。此類制劑通?？梢园帉W(xué)上相容濃度的鹽，緩沖物質(zhì)，防腐劑，承栽體，補(bǔ)充性免疫增強(qiáng)物質(zhì)例如佐劑，例如CpG寡核苷酸、細(xì)胞因子、趨化因子、皂苷、GM-CSF和/或RNA，以及適當(dāng)時(shí)其他治療上活性的化合物。本發(fā)明的治療上活性的化合物可以經(jīng)由任何常規(guī)途徑進(jìn)行施用，包括通過注射或輸注。施用可以例如口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或經(jīng)皮來進(jìn)行。優(yōu)選地，抗體通過肺氣霧劑進(jìn)行治療施用。反義核酸優(yōu)選通過緩慢的靜脈內(nèi)施用來進(jìn)行施用。本發(fā)明的組合物以有效量進(jìn)行施用。"有效量"指單獨(dú)或連同進(jìn)一步的劑量一起達(dá)到所需反應(yīng)或所需效應(yīng)的量。在治療特征在于一種或多種腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)的特定疾病或特定病狀的情況下》所需反應(yīng)優(yōu)選涉及疾病進(jìn)程的抑制。這包含減緩疾病的進(jìn)展，和特別是疾病進(jìn)展的中斷或逆轉(zhuǎn)。疾病或病狀治療中的所需反應(yīng)還可以是延遲所述疾病或所述病狀的發(fā)作，或阻止所述疾病或所述病狀的發(fā)作。根據(jù)本發(fā)明，癌癥的診斷或治療還可以包括已形成或?qū)⑿纬傻陌┌Y轉(zhuǎn)移灶的診斷或治療。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"治療"包括治療性和預(yù)防性處理，即預(yù)防。本發(fā)明的組合物的有效量取決于待治療的病狀、疾病的嚴(yán)重度、患者的個(gè)體參數(shù)(包括年齡、生理?xiàng)l件、大小和重量)、治療的持續(xù)時(shí)間、伴隨療法(如果存在)的類型、施用的具體途徑和類似因素。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是無菌的并且包含有效量的治療上活性的物質(zhì)，以產(chǎn)生所需反應(yīng)或所需效應(yīng)。本發(fā)明的組合物的施用劑量可以取決于各種參數(shù)例如施用類型、患者狀態(tài)、所需施用時(shí)間段等。在使用起始劑量時(shí)患者中的反應(yīng)不足的情況下，可以使用更高的劑量(或通過不同的、更局部化的施用途徑達(dá)到的有效地更高的劑量)。一般地，配制并施用1ng-lmg，優(yōu)選10ng-100pg的腫瘤相關(guān)抗原的劑量，以用于治療或用于產(chǎn)生或增加免疫應(yīng)答。如果希望施用編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸(DNA和RNA)，那么配制并施用1ng-0.1mg的劑量。本發(fā)明的藥物組合物一般以藥學(xué)上相容的量和藥學(xué)上相容的組合物進(jìn)行施用。術(shù)語"藥學(xué)上相容的"指不對藥物組合物的活性成分的作用具有影響的無毒材料。這類制劑通?？梢园}、緩沖物質(zhì)、防腐劑、承載體以及適當(dāng)時(shí)其他治療上活性的化合物。當(dāng)在醫(yī)學(xué)中使用時(shí)，鹽應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上相容的。然而，并非藥學(xué)上相容的鹽可以用于制備藥學(xué)上相容的鹽，并且包括在本發(fā)明中。這類藥理學(xué)和藥學(xué)上相容的鹽包括但不限于由下述酸制備的那些鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、檸檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。藥學(xué)上相容的鹽也可以制備為堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽或鉤鹽。本發(fā)明的藥物組合物可以包含藥學(xué)上相容的承載體。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"藥學(xué)上相容的承載體"指適合于給人施用的一種或多種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或成膠嚢物質(zhì)。術(shù)語"承載體"指具有天然或合成性質(zhì)的有機(jī)或無機(jī)組分，其中合并有活性成分以促進(jìn)應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物的組分通常是這樣的，即使得不發(fā)生實(shí)質(zhì)上損害所需藥物功效的相互作用。本發(fā)明的藥物組合物可以包含合適的緩沖物質(zhì)，例如鹽形式的乙酸、鹽形式的檸檬酸、鹽形式的硼酸和鹽形式的磷酸。適當(dāng)時(shí)，藥物組合物還可以包含合適的防腐劑，例如苯扎氯銨、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸酯和硫柳汞。藥物組合物通常以一致的劑型提供，并且可以以本身已知的方式進(jìn)行制備。本發(fā)明的藥物組合物例如可以為膠嚢、片劑、錠劑、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑的形式或乳狀液的形式。適合于腸胃外施用的組合物通常包含活性化合物的無菌的水或非水制劑，其優(yōu)選與受者的血液等滲。相容的承載體和溶劑的例子是林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，通常將無菌的不揮發(fā)性油用作溶液或懸浮液介質(zhì)。本發(fā)明通過下文的圖和實(shí)施例詳細(xì)描述，所述圖和實(shí)施例僅用于舉例說明目的并不意味著是限制性的。由于說明書和實(shí)施例，同樣包括在本發(fā)明中的進(jìn)一步的實(shí)施方案對于技術(shù)人員是容易獲得的。附圖圖1.ISC-468mRNA表達(dá)A.使用ISC-468特異性引物的RT-PCR研究顯示出在除胎盤外所有受試正常組織內(nèi)沒有顯著的表達(dá)。B.在頭與頸、肝、腎和結(jié)腸癌中的ISC-468mRM表達(dá)。C.在乳腺、卵巢和胃癌中的ISC-468mRNA表達(dá)。圖2.在正常對照組織和乳腺癌中的ISC-468mRNA表達(dá)的定量PCR分析使用ISC-468特異性引物的實(shí)時(shí)PCR研究顯示出在正常睪丸、胎盤、胃和PBMC中，以及在所有乳腺癌活檢中的選擇性mRNA表達(dá)。圖3.在正常睪丸和前列腺癌中的特異性ISC-507表達(dá)使用基因特異性ISC-507引物的RT-PCR分析顯示出專一地在正常睪丸(A)和前列腺癌(B)活檢中的cDNA擴(kuò)增。圖4.ISC-507的定量表達(dá)使用ISC-507特異性引物的定量RT-PCR顯示出在睪丸、淋巴結(jié)和前列腺樣品以及前列腺癌樣品中的選擇性表達(dá)。圖5.在正常睪丸和各種腫瘤樣品中的ISC-466表達(dá)使用ISC-466特異性引物的RT-PCR分析顯示出在除胎盤外的正常組織內(nèi)沒有表達(dá)(A)，但在頭與頸癌活檢和腎癌活檢中有表達(dá)(B)。不同的表達(dá)也在乳腺和肺癌細(xì)胞系中，以及在卵巢癌細(xì)胞系中檢測到(C和D)。圖6.ISC-518mRNA表達(dá)使用ISC-518特異性引物的RT-PCR分析顯示出在除睪丸外的正常組織內(nèi)沒有表達(dá)。圖7.ISC-518的定量表達(dá)定量RT-PCR顯示出在正常睪丸和1個(gè)肝癌庫中的高且選擇性的表達(dá)。圖8.在正常和胂瘤組織中的ISC-477表達(dá)使用ISC-477特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤和卵巢正常組織(A)中的選擇性表達(dá)，和在所研究的胃癌(B),乳腺、結(jié)腸和肺癌(C)中，以及在卵巢和胰腺癌樣品(D)中的高表達(dá)。圖9.ISC-489mRM表達(dá)使用ISC-489特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤對照組織中的選擇性表達(dá)，以及另外地在肺癌樣品(A，C)，胃癌(B,C)，頭與頸腫瘤(C)和肝癌樣品(C)中的各種表達(dá)水平。圖10.在正常睪丸和各種腫瘤樣品中的ISC—61表達(dá)使用ISC-461特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤對照組織中的選擇性表達(dá)，以及另外地在乳腺癌和黑素瘤(B)中，以及在乳腺癌、肺癌和黑素瘤細(xì)胞系(C)和卵巢癌細(xì)胞系(D)中的各種表達(dá)水平。圖11.在胎盤和癌衍生樣品中的ISC-465mRM表達(dá)使用ISC-465特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤(A)中以及在衍生自乳腺癌、黑素瘤、肺癌或胃癌的某些細(xì)胞系(B)中的選擇性表達(dá)。圖12.Mem-030的定量表達(dá)A.用Mem-030特異性引物的定量RT-PCR顯示出在所有研究的頭與頸癌樣品中的顯著過表達(dá)。分析下迷正常組織膀胱、腦、骨髓、子宮頸、結(jié)腸、十二指腸、心臟、肺、淋巴結(jié)、乳腺、肌肉、卵巢、PBMC、激活的PBMC、胎盤、前列腺、視網(wǎng)膜、脾、胃、睪丸、胸腺和扁桃體。B.在食道、肝、子宮癌和黑素瘤衍生組織中的Mem-030盛行圖13.Mem-055的定量表達(dá)用Mem-055特異性引物的定量RT-PCR顯示出在正常對照組織中的高且選擇性的表達(dá)，以及在胃和肺癌衍生組織中的顯著過表達(dá)(A)。Mem-055還在肝癌、卵巢癌和乳腺癌樣品中過表達(dá)(B)。圖14.Mem-062mRNA表達(dá)使用Mem-062特異性引物的RT-PCR分析顯示出在睪丸中的選擇性表達(dá)和在肺癌衍生組織中的弱表達(dá)(A)。Mem-064轉(zhuǎn)錄物的強(qiáng)且顯著的表達(dá)水平在各種卵巢腫瘤中是可檢測的(B)。圖15.在正常睪丸和腎細(xì)胞癌中的特異性Mem-0"表達(dá)使用基因特異性Mem-068引物的RT-PCR分析顯示出在正常睪丸中的cDM擴(kuò)增，在胎盤(A)、腎細(xì)胞癌和胃癌(B)中很弱。圖16.在正常睪丸和各種腫瘤樣品中的Mem-071表達(dá)使用Mem-071特異性引物的RT-PCR分析顯示出在除睪丸外的正常組織內(nèi)沒有表達(dá)(A)。不同的表達(dá)也在腎細(xì)胞癌樣品和胃癌中檢測到(B)。圖17.Mem-072mRNA表達(dá)使用Mem-072特異性引物的RT-PCR分析顯示出在正常組織內(nèi)沒有表達(dá)(A)以及在各種肺癌樣品中具有顯著表達(dá)(A+B)。圖18.在正常和腫瘤組織中的Mem-106表達(dá)使用Mem-106特異性引物的RT-PCR研究顯示出在除睪丸外的正常組織內(nèi)沒有表達(dá)(A),并且在卵巢和前列腺癌中以及在黑素瘤和結(jié)腸癌細(xì)胞系中檢查到高表達(dá)(B)。圖19.Mem-131mRNA表達(dá)使用Mem-131特異性引物的RT-PCR研究顯示出在除激活的PBMC外的所有受試正常組織內(nèi)沒有顯著表達(dá)。在乳腺和肺癌中的Mem-131mRNA表達(dá)。在肺和卵巢癌中的Mem-131mRNA表達(dá)。圖20.ISC-468mRNA表達(dá)使用ISC-468特異性引物的(A)RT-PCR和(B)實(shí)時(shí)PCR研究顯示出在正常睪丸、胎盤中，和在80%的乳腺癌活檢中的選擇性mRNA表達(dá)。圖21.ISC-468表達(dá)的免疫熒光分析(A)通過對經(jīng)ISC-468-eGFP轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進(jìn)行染色證實(shí)了抗ISC-468抗體的特異性。(B)用ISC-468特異性RNAi雙鏈體或者非沉默性對照雙鏈體轉(zhuǎn)染的經(jīng)MeOH固定的細(xì)胞的染色。(C)用ISC-468特異性RNAi雙鏈體或者非沉默對照雙鏈體轉(zhuǎn)染的未固定的細(xì)胞的染色。圖22.ISC-468表達(dá)的免疫組織化學(xué)分析在正常乳腺組織中于(A)100x、(B)200x下沒有可檢測的表達(dá)。相反地，在乳腺癌樣本中于(C)100x、(D)200x下觀察到強(qiáng)且均勻的膜染色。圖23.MAi誘導(dǎo)的ISC-468mRNA表達(dá)的降低與對照細(xì)胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染細(xì)胞導(dǎo)致ISC-468mRNA表達(dá)的明顯降低。圖24.細(xì)胞增殖分析與對照細(xì)胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞增殖的明顯削弱。圖25.細(xì)胞周期分析與對照細(xì)胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染細(xì)胞在(A)MCF-7和(B)BT-549乳腺癌細(xì)胞中導(dǎo)致G1/S停滯。圖26.AKT磷酸化與對照細(xì)胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染細(xì)胞導(dǎo)致AKT磷酸化的明顯削弱。圖27.抗體介導(dǎo)的增殖抑制與用無關(guān)的對照抗體孵育的細(xì)胞相比較，用ISC-468特異性抗體來孵育MCF-7乳腺癌細(xì)胞導(dǎo)致增殖減少。圖28.細(xì)胞增殖分析與對照細(xì)胞相比較，用ISC-468特異性siRM雙鏈體轉(zhuǎn)染細(xì)胞導(dǎo)致(A)趨化性、(B)化動(dòng)性和(C)侵襲的明顯削弱。圖29.雌激素受體相關(guān)性在乳腺癌樣品中的ISC-468mRM表達(dá)水平與雌激素受體狀態(tài)相關(guān)。顯示出了中值、10和90百分位數(shù)以及誤差條。圖30.170-雌二醇處理通過用100nM170-雌二醇處理雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7誘導(dǎo)了ISC-468mRNA表達(dá)。在雌激素受體陰性的細(xì)胞系MDA-MB-231中沒有看到誘導(dǎo)。圖31.序列顯示出了本文所參考的序列。實(shí)施例材料和方法本文提及的技術(shù)和方法以本身已知的方式來進(jìn)行，并且例如在Sambrook等人，MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版(1989)ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y中描述。包括使用試劑盒和試劑的所有方法根據(jù)制造商的信息來進(jìn)行。RNA提取，poly-d(T)引發(fā)的cDM的制備和常規(guī)RT-PCR分析通過使用異硫氰酸胍作為離液劑從天然組織材料中提取總RNA(Chomczynski和Sacchi，細(xì)人倫c力e邁.162:156-9，1987)。在用酸性苯酚提取和用異丙醇沉淀后，將所述RNA溶解于經(jīng)DEPC處理的水中。來自4mg總RNA的第一鏈cDNA合成在20Ml反應(yīng)混合物中根據(jù)制造商的信息通過SuperscriptII(Invitrogen)來進(jìn)行。使用的引物是dT(18)寡核苷酸。cDNA的完整性和品質(zhì)通過在30個(gè)PCR循環(huán)中擴(kuò)增p53來檢查((SEQIDNO:33，34)，雜交溫度67°C)。第一鏈cDNA的文檔從許多正常組織和腫瘤實(shí)體中制備。對于表達(dá)研究，0.5u1的這些cDNA在30|li1反應(yīng)混合物中進(jìn)行擴(kuò)增，使用GOI特異性引物(參見下文)和1UHotStarTaqDNA聚合酶(Qiagen)。每種反應(yīng)混合物包含150dNTPs，0.3inM每種引物和3m110x反應(yīng)緩沖液。選擇引物以便位于2個(gè)不同的外顯子中，并且作為假陽性結(jié)果的原因的污染性基因組DNA的干擾的消除通過作為模板對非逆轉(zhuǎn)錄的DM進(jìn)行測試來證實(shí)。于95。C15分鐘以激活HotStarTaqDNA聚合酶后，進(jìn)行35個(gè)PCR循環(huán)(于94。C0.5分鐘，于特定的雜交溫度O.5分鐘，于72。C0.5分鐘，和于72。C最后延伸6分鐘)。20ia1的這種反應(yīng)體系在經(jīng)溴化乙錠染色的瓊脂糖凝膠上進(jìn)行分級(jí)和分析。隨機(jī)六聚物引發(fā)的cDNA的制備和定量實(shí)時(shí)PCR幾種基因的表達(dá)通過實(shí)時(shí)PCR來進(jìn)行定量。PCR產(chǎn)物使用SYBRGreen作為嵌入性報(bào)道染料進(jìn)行檢測。SYBRGreen的報(bào)道熒光在溶液中被抑制，并且染料只有在與雙鏈DNA片段結(jié)合后才是有活性的。將在每個(gè)PCR循環(huán)后由于使用GOI特異性引物的特異性擴(kuò)增而引起的SYBRGreen焚光增加用于定量。靼基因的表達(dá)絕對地或相對于對照基因的表達(dá)進(jìn)行定量，所述對照基因在待研究的組織中具有恒定的表達(dá)。在使用AA-Ct方法(PEBiosystems，USA)針對作為所謂的持家基因的18sRNA進(jìn)行樣品標(biāo)準(zhǔn)化后，測量表達(dá)。反應(yīng)一式兩份地進(jìn)行并且一式三份地進(jìn)行測定。QuantiTectSYBRGreenPCR試劑盒(Qiagen，Hilden)依照制造商的說明書來使用。使用隨機(jī)引物(Invitrogen)使用上述方案來合成cDNA。在30u1的總體積中使用稀釋的cDNA的各5Ml部分用于PCR:有義引物300nM,反義引物300nM;最初變性95。C15分鐘；95°C30秒；退火3G秒；72°C30秒；4G個(gè)循環(huán)。所使用的引物的序列在分別的實(shí)施例中指出?？寺『托蛄蟹治鐾ㄟ^常規(guī)方法進(jìn)行全長和基因片段的克隆。為了確定序列，使用校正聚合酶pfu(Stratagene)擴(kuò)增相應(yīng)的反基因。PCR完成后，通過HotStarTaqDNA聚合酶使腺苷與擴(kuò)增子的末端連接，以便依照制造商的說明書將片段克隆到TOPO-TA載體內(nèi)。通過商業(yè)服務(wù)進(jìn)行測序。使用常規(guī)的預(yù)測程序和算法來分析序列。細(xì)胞增殖分析用siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，將1xl()4細(xì)胞在補(bǔ)充有各種濃度的FCS的培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時(shí)。在WallacVictor2多標(biāo)記計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)上根據(jù)制造商的說明書使用DELFIA細(xì)胞增殖試劑盒(PerkinElmer),通過測量BrdU向新合成的DNA鏈中的摻入來分析增殖。細(xì)胞周期分析和凋亡在補(bǔ)充有各種濃度的FCS的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞，48小時(shí)后收獲，并在流式細(xì)胞術(shù)DNA含量分析前用碘化丙錠染色。使用CellQuest-Software(BectonDickinson)定量凋亡細(xì)胞和處于細(xì)胞周期的S/G2/M期中的細(xì)胞。細(xì)胞遷移使用在實(shí)驗(yàn)前在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)12小時(shí)的細(xì)胞，用8.0孔膜(BDBiosciences)在跨孔(transwell)小室中進(jìn)行細(xì)胞遷移測定法。對于siRNA實(shí)驗(yàn)，在如上所述用siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至無血清條件。向上部小室中加入在400Ml無血清培養(yǎng)基中的4xl04細(xì)胞。底部小室包含補(bǔ)充有FCS，PDGF-BB(Sigma-Aldrich)或SDF-1a/CXCL12(R&DSystems)作為化學(xué)引誘物的800jal培養(yǎng)基。24小時(shí)后，在冰冷的曱醇中固定遷移至膜底側(cè)的細(xì)胞；切割膜，置于顯微鏡載玻片上，并加上Hoechst(Dako)以用于熒光顯微術(shù)。對于每張膜，計(jì)數(shù)在5個(gè)隨機(jī)視野(100x放大率)中的細(xì)胞。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行。使用相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)定分析對細(xì)胞的化動(dòng)性的影響，其中(i)不向上部和下部小室中添加化學(xué)引誘物，和(ii)向上部和下部小室中加入化學(xué)引誘物。體外侵襲測定法使用在實(shí)驗(yàn)前在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)12小時(shí)的細(xì)胞，用8.0pm孔膜(BDBiosciences)在跨孔(transwell)小室中進(jìn)行體內(nèi)侵襲測定法。用100m1在無血清培養(yǎng)基中稀釋至1mg/ml的Matrigel(BDBiosciences)制備上部小室。小室于37。C孵育5小時(shí)以進(jìn)行膠凝。對于siRNA實(shí)驗(yàn)，在如上所述用siRM雙鏈體轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至無血清條件。向上部小室中加入在400yl無血清培養(yǎng)基中的lxl(T細(xì)胞。底部小室包含補(bǔ)充有FCS作為化學(xué)引誘物的800ja1培養(yǎng)基。24小時(shí)后，在水冷的曱醇中固定在膜底側(cè)的受侵襲的細(xì)胞；切割膜，置于顯微鏡載玻片上，并加上Hoechst(Dako)以用于熒光顯微術(shù)。對于每張膜，計(jì)數(shù)在5個(gè)隨機(jī)視野(100x放大率)中的細(xì)胞。所有.實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行。實(shí)施例1:將ISC-468鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-468(SEQIDNO:1)編碼212個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:2)，并且具有23.6kDa的分子量。它先前被描述為在妊娠期間表達(dá)的胎盤特異性蛋白質(zhì)(Fant等人，淑腳iW齡，63:430-6,2002)。如通過生物信息學(xué)工具(TMpred,SOUSI)所分析的，該蛋白質(zhì)被預(yù)測具有來自aal-23的可切割信號(hào)肽，隨后為短的推定的跨膜結(jié)構(gòu)域(aa25-47)。剩余的蛋白質(zhì)被預(yù)測是細(xì)胞外的，并且因此可以根據(jù)本發(fā)明用作關(guān)于單克隆抗體的耙結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-468的基因特異性引物對(SEQIDNO:3，4)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。如所預(yù)期的，胎盤被證實(shí)為表達(dá)這種基因的唯一健康組織(圖1)。無論什么，在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥樣本時(shí)，發(fā)現(xiàn)在許多不同的腫瘤類型中高且顯著的表達(dá)水平，包括結(jié)腸、胰腺、食道、胃、肺、乳腺、卵巢、頭與頸、腎、前列腺和肝癌(圖1和2以及表1)。在60個(gè)乳腺癌樣品中的ISC-468表達(dá)的定量實(shí)時(shí)RT-PCR分析揭示，所有樣品中的80%表達(dá)顯著水平的ISC-468(圖20A,B)。表l:在正常和腫瘤組織中的ISC-468表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>皮膚-肺胎盤+++淋巴結(jié)脾一PBMC-前列腺在腫瘤中ISC-468轉(zhuǎn)錄物的選擇性且高的表達(dá)不是先前已知的，并且可以根據(jù)本發(fā)明用于分子診斷方法例如RT-PCR，以檢測血清和骨髓中的播散性肺瘤細(xì)胞以及檢測其他組織中的轉(zhuǎn)移灶。這種分子可以進(jìn)一步用作特異性靶以用于治療方法。選擇尤其是下述肽用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的ISC-468特異性抗體SEQIDN0:58、59、60、68、69、2。通過經(jīng)ISC-468-eGFP轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的免疫熒光分析來證實(shí)抗體的特異性(圖2U)。在內(nèi)源性表達(dá)性乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和BT-549中ISC-468的亞細(xì)胞定位通過免疫熒光分析來分析。MeOH固定的(圖21B)或非固定的(圖21C)細(xì)胞的染色揭示出ISC-468位于所述表達(dá)性細(xì)胞的質(zhì)膜上。染色的特異性通過RNAi誘導(dǎo)的ISC-468表達(dá)降低來證實(shí)，導(dǎo)致質(zhì)膜染色的喪失。此外，ISC-468特異性抗體用于在正常乳腺和乳腺癌的臨床樣品中ISC-468表達(dá)的免疫組織化學(xué)分析。ISC-468的表達(dá)在正常乳腺樣本中是無法檢測的(圖22A,B)。相反地，乳腺癌樣本顯示出ISC-468的強(qiáng)且均勻的表達(dá)(圖22C,D)。信號(hào)在表達(dá)性癌細(xì)胞的質(zhì)膜上增強(qiáng)，證實(shí)ISC-468是在癌細(xì)胞中選擇性地表達(dá)的膜蛋白。ISC-468的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可以根據(jù)本發(fā)明用作靶結(jié)構(gòu)，以用于通過單克隆抗體的免疫診斷和治療。此外，ISC-468可以根據(jù)本發(fā)明用作疫苗(RNA，DNA，蛋白質(zhì)，肽)，以用于誘導(dǎo)腫瘤特異性的免疫應(yīng)答(T和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答)。通過用特異性地靼向ISC-468mRNA的siRNA雙鏈體(SEQIDNO:70-73)轉(zhuǎn)染細(xì)胞來達(dá)到RMi誘導(dǎo)的ISC-468表達(dá)降低。內(nèi)源性表達(dá)性乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和BT-549的轉(zhuǎn)染導(dǎo)致ISC-468mRNA表達(dá)的穩(wěn)定且特異性的減少(圖23)。為了了解ISC-468表達(dá)的生理學(xué)作用，執(zhí)行幾種基于RNAi的體外細(xì)胞測定法。如在基于BrdU的增殖測定法中所分析的，與各自的對照相比較，用siRNA雙鏈體轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和BT-549導(dǎo)致細(xì)胞增殖明顯減少(閨24)。基于FACS的細(xì)胞周期分析顯示，細(xì)胞增殖的取消起因于G1/S停滯(圖25A，B)。此外，可以顯示，RNAi誘導(dǎo)的ISC-468降低在內(nèi)源性表達(dá)性癌細(xì)胞中通過抑制AKT磷酸化而深深地影響AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑(圖26)。此外，與無關(guān)的對照抗體相比較，當(dāng)細(xì)胞與針對ISC-468特異性肽(SEQIDNO:68，69)而產(chǎn)生的ISC-468特異性抗體一起孵育時(shí)，MCF-7細(xì)胞的增殖被減弱(圖27)。這些結(jié)果指出，ISC-468可能通過介導(dǎo)AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑等的由生長因子誘導(dǎo)的激活而為關(guān)于癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素。ISC-468自身可能表示用于生長因子、趨化因子或其他物質(zhì)的受體、共同受體或膜結(jié)合的分子伴侶。此外，分析了ISC-468表達(dá)對于癌細(xì)胞的遷移能力的影響。如在跨孔遷移測定法中所評估的，在乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和BT-549中由RNAi誘導(dǎo)的ISC-468表達(dá)降低導(dǎo)致細(xì)胞的趨化性、化動(dòng)性和侵襲的明顯削弱(圖28A，B，C)。趨化性、化動(dòng)性和侵襲是關(guān)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至其他器官的關(guān)鍵因素。因此，在癌細(xì)胞中ISC-468的表達(dá)可能是關(guān)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的陽性因素。在乳腺癌中，可以顯示，ISC-468的表達(dá)與腫瘤的雌激素受體狀態(tài)相關(guān)。在60個(gè)乳腺癌樣品中ISC-468表達(dá)的定量實(shí)時(shí)RT-PCR分析揭示，雌激素受體陽性的乳腺癌顯示出比受體陰性腫瘤明顯更高的ISC-468表達(dá)水平(圖29)。因此，通過用17p-雌二醇處理可以在雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中誘導(dǎo)ISC-468的表達(dá)(圖30)。實(shí)施例2:將ISC-507鑒定為治療和診斷的癌癥乾ISC-507(SEQIDNO:5)編碼分子量為85.6kDa的754aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:6)。ISC-507是具有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶活性的鋅結(jié)合蛋白家族的成員，其可以充當(dāng)粘附蛋白和/或肽鏈內(nèi)切酶。這個(gè)家族的成員被描述為參與許多生物過程，包括受精、神經(jīng)發(fā)生、肌肉發(fā)育和免疫應(yīng)答(Seals等人，^刀^"er.17(1):7-30，2003)。ISC-507具有1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(aa671-687)、大的N-末端細(xì)胞外區(qū)域和較短的C-末端胞質(zhì)區(qū)域。ISC-507表達(dá)被報(bào)道特異性地局限于哺乳動(dòng)物附睪(鄰近于睪丸的小腺體)，它關(guān)鍵地參與精子的成熟。根據(jù)參考文獻(xiàn)，ISC-507從附睪轉(zhuǎn)移至精子表面并且在頂體反應(yīng)期間在精子頭部中重新分布(Adachi等人,~ro￡/細(xì).64:414-21,2003)。使用ISC-507特異性引物(SEQIDNO:7，8)的RT-PCR研究證實(shí)了在睪丸中的選擇性表達(dá)，和在任何其他正常組織中不存在ISC-507(表2，圖3)，除了在前列腺和淋巴結(jié)衍生組織中的弱表達(dá)(表2，圖4)夕卜。然而，最令人驚訝的是，我們在大量前列腺癌中觀察到ISC-507的表達(dá)(圖3，4)。這種蛋白質(zhì)以前未被報(bào)道涉及癌癥。表2.:在正常和腫瘤組織中的ISC-507表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>缺乏關(guān)于正常組織的毒性以及在前列腺癌中ISC-507的頻繁且顯著的表達(dá)使得這種蛋白質(zhì)根據(jù)本發(fā)明成為有價(jià)值的診斷和治療標(biāo)記物。這根據(jù)本發(fā)明包括檢測在血清、骨髓、尿液中的播散的腫瘤細(xì)胞，以及通過RT-PCR檢測在其他器官中的轉(zhuǎn)移。此外，ISC-507的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可以根據(jù)本發(fā)明用作靶結(jié)構(gòu)，以用于通過單克隆抗體的免疫診斷和治療。此外，ISC-507可以根據(jù)本發(fā)明用作疫苗(RNA，DNA，蛋白質(zhì)，肽)，以用于誘導(dǎo)胂瘤特異性的免疫應(yīng)答(T和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答)用于檢測ISC-507的抗體可以用下述肽和蛋白質(zhì)來產(chǎn)生SEQIDNO:51、52、53、54、55、6、56和57。根據(jù)本發(fā)明，與ISC-507結(jié)合的抗體可以用于治療或診斷目的。實(shí)施例3:將ISC-466鑒定為治療和診斷的癌癥耙ISC-466(SEQIDNO:9)編碼分子量為48.2kDa的426aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:10)。它屬于妊娠特異性糖蛋白家族。人妊娠特異性糖蛋白(PSG)是主要在妊娠期間由胎盤合體細(xì)胞滋養(yǎng)層產(chǎn)生的分子群體，并且是免疫球蛋白超家族的部分(Beauchemin等人，i";r/7Ce〃We義252(2):243-9，1999)。與其他PSG—樣，ISC-466也被報(bào)道局限于胎盤。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-466的基因特異性引物對(SEQIDNO:11，12)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和胂瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。RT-PCR分析揭示出在正常胎盤中ISC-466轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)，以及在胸腺和卵巢中的弱表達(dá)(表3，圖5A)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌細(xì)胞系時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤類型中高且顯著的表達(dá)水平，包括乳腺癌(圖5C)、肺癌(圖5C)、卵巢癌(圖5D)以及頭與頸癌和腎癌(圖5B)。表3:在正常和腫瘤組織中的ISC-466表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>與ISC-466牽涉結(jié)腸直腸癌這一觀察結(jié)果(Salahshor等人，Ca/zcer.5:66,2005)相反，我們的研究揭示ISC-466根據(jù)本發(fā)明作為用于頭與頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和黑素瘤的診斷和治療標(biāo)記物。實(shí)施例4:將ISC-518鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-518(SEQIDNO:13)編碼237aa的翻譯產(chǎn)物(SEQIDNO:14)。然而，迄今為止沒有可用的關(guān)于組織分布的數(shù)據(jù)和與癌癥的關(guān)聯(lián)。ISC-518是假定的、經(jīng)生物信息學(xué)預(yù)測的基因/蛋白質(zhì)。序列分析揭示出，該蛋白質(zhì)具有跨膜結(jié)構(gòu)域(aa102-118)。細(xì)胞外C-末端的特征在于出現(xiàn)在細(xì)胞表面糖蛋白中的功能結(jié)構(gòu)域。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-518的基因特異性引物對(SEQIDNO:15，16)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)這種基因的唯一正常組織是睪丸，而在任何其他正常器官中沒有檢測到ISC-518的顯著表達(dá)(圖6)。最<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥樣本時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在肝癌中高且顯著的表達(dá)水平(圖7)。表4:在正常和腫瘤<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>生物信息學(xué)研究顯示，由ISC-518表達(dá)的蛋白質(zhì)表示細(xì)胞表面分子。這種表面分子的先前未知的選擇性表達(dá)使得它成為用于治療目的以及用于開發(fā)檢測腫瘤細(xì)胞的診斷方法和消除腫瘤細(xì)胞的治療方法的靶。實(shí)施例5:將ISC-477鑒定為治療和診斷的癌癥耙ISC-477(SEQIDNO:17)編碼130aa的翻譯產(chǎn)物(SEQIDNO:18)。ISC-477是假定的蛋白質(zhì)。沒有公眾可用的關(guān)于組織分布的數(shù)據(jù)和與癌癥的關(guān)聯(lián)。結(jié)構(gòu)分析揭示出可能是跨膜區(qū)或信號(hào)肽的疏水區(qū)域。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-477的基因特異性引物對(SEQIDNO:19，20)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)這種基因的唯一正常組織是胎盤和卵巢。相反地，在任何其他正常器官中沒有檢測到ISC-477的顯著表達(dá)(圖8A)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥樣本時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在肺、卵巢、結(jié)腸和胃癌中高且顯著的表達(dá)水平(圖8A-D)。表達(dá)水平明顯高于在正常卵巢中的表達(dá)。表5:在正常和腫瘤組織中的ISC-477表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例6:將ISC-489鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-489(SEQIDNO:21)編碼363aa的翻譯產(chǎn)物(SEQIDNO:22)。該蛋白質(zhì)是新近描述的G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。然而，沒有公眾可用的關(guān)于組織分布的數(shù)據(jù)和與癌癥的關(guān)聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-489的基因特異性引物對(SEQIDNO:23，24)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDM。我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)這種基因的唯一正常組織是胎盤和食道(弱表達(dá))。相反地，在任何其他正常器官中沒有檢測到ISC-489的顯著表達(dá)(圖9A)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥樣本時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在頭與頸癌和胃癌中高且顯著的表達(dá)水平(圖9B，9C)。作為G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，ISC-489是具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和幾個(gè)細(xì)胞外環(huán)的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)，其可以在細(xì)胞表面上被靶向。表6:在正常和腫瘤組織中的ISC—89表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>要在妊娠期間由胎盤合體細(xì)胞滋養(yǎng)層產(chǎn)生的分子群體，并且是免疫球蛋白超家族的部分(Beauchemin等人，^7Ce/7^s.252(2):243-9，1999)。與其他PSG—樣，ISC-461也被報(bào)道局限于胎盤。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-461的基因特異性引物對(SEQIDNO:11,27)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDM。如所預(yù)期的，胎盤被證實(shí)為表達(dá)這種基因，除了在睪丸和卵巢中的弱表達(dá)外(圖IOA和10B)。無論什么，在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織和癌癥細(xì)胞系時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤類型中高且顯著的表達(dá)水平，包括乳腺癌(圖10C)、卵巢癌(圖10D)和黑素瘤(圖10B,10C)。表7:在正常和腫瘤組織中的ISC-461表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步目的是鑒定ISC-461的剪接變體，其可以用于i貪斷和治療?；诩艚幼凅w的研究，我們可以鑒定出剪接形式(SEQIDN0:28)和由此編碼的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:29)。實(shí)施例8:將ISC-465鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-465(SEQIDNO:30)編碼分子量為47.0kDA的419aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:31)。它屬于妊娠特異性糖蛋白家族。人妊娠特異性糖蛋白(PSG)是主要在妊娠期間由胎盤合體細(xì)胞滋養(yǎng)層產(chǎn)生的分子群體，并且是免疫球蛋白超家族的部分(Beauchemin等人，Ce//252(2):243-9，1999)。與其他PSG—樣，ISC-465也被報(bào)道局限于胎盤。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于ISC-465的基因特異性引物對(SEQIDNO:11,32)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。如所預(yù)期的，胎盤被證實(shí)為表達(dá)這種基因，除了在正常卵巢中的弱表達(dá)外(圖11A)。無論什么，在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織和癌細(xì)胞系時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤類型(圖11A，11B)，特別是乳腺癌(圖11B)中高且顯著的表達(dá)水平。表8:在正常和肺瘤<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>在腫瘤中ISC-465轉(zhuǎn)錄物的選擇性且高的表達(dá)不是先前已知的，并且可以根據(jù)本發(fā)明用于分子診斷方法例如RT-PCR，以檢測血清和骨髓中的播散性腫瘤細(xì)胞以及檢測其他組織中的轉(zhuǎn)移灶。這種分子可以進(jìn)一步用作特異性靶以用于治療方法。實(shí)施例9:將Mem-030鑒定為治療和診斷的癌癥草巴Mem-030(SEQIDNO:35)編碼分子量為67.9kDA的592aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:36)。Mem-030屬于GBP蛋白質(zhì)，其是大的GTP酶，所述GTP酶能夠結(jié)合GTP、GDP和GMP并且催化GTP水解成GDP以及GMP(Cheng等人，/萬/o人260:15834-9，1985)。GTP酶在細(xì)胞增殖、分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用，并且是干擾素可誘導(dǎo)的(Boehm等人，/161(12):6715-23，1998)。此外，Mem-030還抵抗炎性細(xì)胞因子如IFN-g、白介素l-b(IL-lb)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)l對于內(nèi)皮細(xì)胞的增殖效應(yīng)(Guenzi等人，層。/.20(20):5568-77，2001)。根據(jù)本發(fā)明，在實(shí)時(shí)RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-O30的基因特異性引物對(SEQIDNO:37，38)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和胂瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDM。Mem-030顯示出普遍存在的表達(dá)模式(圖12A,表9)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織和癌細(xì)胞系時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤類型(圖12A，12B),特別是頭與頸癌中高且顯著的過表達(dá)水平。表9:在正常和腫，<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>腎+肝+<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>由于生物信息學(xué)和參考文獻(xiàn)分析，Mem-030的同源基因也可能是吸引人的治療靶(SEQIDNO:39)，并且編碼分子量為66.6kDA的586aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:40)。生物信息學(xué)研究顯示，這2種蛋白質(zhì)均表示細(xì)胞表面分子。這種表面分子的先前未知的選擇性過表達(dá)使得它成為用于治療目的以及用于開發(fā)檢測腫瘤細(xì)胞的診斷方法和消除腫瘤細(xì)胞的治療方法的靶。實(shí)施例10:將Mem-055鑒定為治療和i會(huì)斷的癌癥靶Mem-055(SEQIDNO:41)編碼分子量為27.9kDA的250aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:42)。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是溶酶體硫醇還原酶，其在低PH下可以還原蛋白質(zhì)二硫鍵。該酶在抗原呈遞細(xì)胞中組成性地表達(dá)，并且在其他細(xì)胞類型中由Y-干擾素誘導(dǎo)。這種酶在II類MHC限制的抗原加工中具有重要作用(Arunachalam等人，戶rocA^〃Jcad"SJ,97(2):745-50，2000)。通過使用生物信息學(xué)工具(TMPRED，SOUSI)分析推定的信號(hào)序列和跨膜結(jié)構(gòu)域，預(yù)測了Mem-055的定位和蛋白質(zhì)拓樸學(xué)。Mem-055可能具有細(xì)胞外的C-末端。根據(jù)本發(fā)明，在實(shí)時(shí)RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-055的基因特異性引物對(SEQIDNO:43，44)，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。Mem-OSS顯示出普遍存在的表達(dá)模式(圖13A,表10)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織內(nèi)的Mem-055表達(dá)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤類型(圖13A，13B),特別是胃癌中高且顯著的過表達(dá)水平。表10:在正常和肺瘤組織中的Mem-055表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>由于推定的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和在不同癌癥類型中出人預(yù)料的過表達(dá)，Mem-055是用于治療和診斷目的的靼結(jié)構(gòu)。實(shí)施例11:將Mem-062鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-062(SEQIDNO:45)編碼分子量為30.7kDA的271aa的蛋白質(zhì)(SEQIDNO:46)。通過基于計(jì)算機(jī)的篩選方法，Mem-062先前可以被鑒定并且描述為是睪丸、前列腺和胎盤特異性表達(dá)的(Bera等人，5/oc力e/z5/op力^MCo邁函.312(4):1209-15,2003)。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-062的基因特異性引物對(SEQIDNO:47，48)。令人驚訝的是，Mem-062顯示出癌癥-睪丸特異性的表達(dá)模式(圖14A，表ll)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)特別是在卵巢癌中顯著的Mem-06〗表達(dá)水平(圖14B)。表ll:,<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>備選的剪接導(dǎo)致備選的轉(zhuǎn)錄物(SEQIDN0:49)及其相應(yīng)的翻譯產(chǎn)物(SEQIDN0:50)。實(shí)施例12:將Mem-068鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-068(SEQIDNO:61)是新近鑒定的cDNA克隆。通過生物信息學(xué)預(yù)測方法(Genscan)，Mem-068可以被描述為在第9染色體上的多個(gè)外顯子基因(SEQIDNO:62)。推導(dǎo)的蛋白質(zhì)序列(SEQIDNO:63)具有751aa并且形成分子量為82.4kDA的蛋白質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-068的基因特異性引物對。令人驚訝的是，Mem-068顯示出癌癥-睪丸特異性的表達(dá)模式(圖15A，表12)。在除胎盤(弱表達(dá))外的任何其他正常器官組織中沒有檢測到表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)特別是在腎細(xì)胞癌和胃癌中顯著水平的所表達(dá)的Mem-068(圖15B)。表12:在正常和腫瘤組織中的Mem-068表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>根據(jù)跨膜預(yù)測程序，TMpredMem-068可能在細(xì)胞表面上表達(dá)，這使得它成為用于治療或診斷目的的感興趣的靶。實(shí)施例13:將Mem-071鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-071(SEQIDN0:64)是新的cDNA克隆，其在第l染色體上的2個(gè)外顯子中編碼。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-071的基因特異性引物對，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)這種基因的唯一正常組織是睪丸(圖16A)。相反地，當(dāng)研究癌癥樣本時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在腎細(xì)胞癌和胃癌中高且顯著的表達(dá)水平(圖16B)。表13:在正常和腫瘤<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>在腎細(xì)胞癌中Mem-071的出人預(yù)料的高發(fā)生率使得這種蛋白質(zhì)根據(jù)本發(fā)明成為高度感興趣的診斷和治療標(biāo)記物。實(shí)施例14:將Mem-072鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-072(SEQIDNO:65)是近鑒定的基因，其在第16染色體上的3個(gè)外顯子中編碼。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-072的基因特異性引物對，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。在所有受試正常組織中沒有發(fā)現(xiàn)表達(dá)(圖17A,表14)。當(dāng)研究癌癥衍生組織和癌細(xì)胞系時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在肺癌樣品中高且顯著的表達(dá)水平(圖17B)。表14:<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>在肺腫瘤中Mem-072的選擇性且高的表達(dá)不是先前已知的，并且可以根據(jù)本發(fā)明用于分子診斷方法例如RT-PCR,以檢測血清和骨髓中的播散性腫瘤細(xì)胞以及檢測其他組織中的轉(zhuǎn)移灶。這種分子可以進(jìn)一步用作特異性靶以用于治療方法。實(shí)施例15:將Mem-106鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-106(SEQIDNO:66)是新近鑒定的cDNA，其是在第2染色體上以無內(nèi)含子方式編碼的。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-l06的基因特異性引物對。令人驚訝的是，Mem-106顯示出癌癥-睪丸特異性的表達(dá)模式(圖18A，表15)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥衍生組織時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)特別是在卵巢癌中顯著的Mem-106表達(dá)水平(圖18B)。表15:在正常和腫瘤組織中的Mem-106表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>前列腺癌因?yàn)樵诓煌陌┌Y類型中出人預(yù)料的過表達(dá)，因而Mem-106是用于治療和診斷目的的靶結(jié)構(gòu)。實(shí)施例16:將Mem-131鑒定作治療和診斷的癌癥靶Mem-131(SEQIDNO:67)是新近鑒定的cDM克隆。Mem-131是在第15染色體上的2外顯子基因。根據(jù)本發(fā)明，在RT-PCR分析中使用關(guān)于Mem-131的基因特異性引物對，以擴(kuò)增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實(shí)驗(yàn)對象組的cDNA。RT-PCR分析揭示出僅在正常的激活的PBMC中具有Mem-131轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)(表16，圖19A)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達(dá)。最令人驚訝的是，當(dāng)研究癌癥樣品時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在許多肺瘤類型中高且顯著的表達(dá)水平，包括乳腺癌(圖19B)、肺癌(圖19B+C)和卵巢癌(圖19C)。表16:在正常和腫瘤組織中的Mem-131表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>76<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>我們的研究揭示了Mem-131根據(jù)本發(fā)明作為關(guān)于肺、乳腺和卵巢癌的診斷和治療標(biāo)記物。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含試劑，所述試劑(I)抑制腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或活性，和/或(II)具有腫瘤抑制活性，并且對于表達(dá)或異常表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞是選擇性的，和/或(III)當(dāng)施用時(shí)，選擇性地增加MHC分子與腫瘤相關(guān)抗原或其部分之間的復(fù)合物的量，所述腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在(II)下的所述試劑引起細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)、細(xì)胞生長的減少、對細(xì)胞膜的損害或細(xì)胞因子的分泌。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在(I)或(II)下的所述試劑是與編碼所述腫瘤相關(guān)抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在(I)或(II)下的所述試劑是與所述腫瘤相關(guān)抗原選擇性地結(jié)合的抗體。5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述試劑包括選自下述的一種或多種組分(i)所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分，(ii)編碼所述胂瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，(iii)與所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的抗體，(iv)與編碼所述肺瘤相關(guān)抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸，(v)針對編碼所述腫瘤相關(guān)抗原的核酸的siRNA，(vi)表達(dá)所述肺瘤相關(guān)抗原或其部分的宿主細(xì)胞，和(vii)分離的在所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分與MHC分子之間形成的復(fù)合物。6.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述試劑包括2種或更多種試劑，該2種或更多種試劑在每種情況下選擇性地抑制不同的肺瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或活性，在每種情況下對于表達(dá)或異常表達(dá)不同的胂瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞是選擇性的，或增加MHC分子與不同的腫瘤相關(guān)抗原或其部分之間的復(fù)合物的量，其中至少一種所述腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。7.藥物組合物，其包含選自下述的一種或多種組分(i)胂瘤相關(guān)抗原或其部分，(ii)編碼腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，與腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的抗體，(iv)與編碼肺瘤相關(guān)抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸，(v)針對編碼腫瘤相關(guān)抗原的核酸的siRNA，(vi)表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原或其部分的宿主細(xì)胞，和(vii)分離的在腫瘤相關(guān)抗原或其部分與MHC分子之間形成的復(fù)合物，所述肺瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。8.權(quán)利要求5或7的藥物組合物，其中(ii)的所述核酸存在于表達(dá)載體中。9.權(quán)利要求5或7的藥物組合物，其中所述宿主細(xì)胞分泌所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分。10.權(quán)利要求5或7的藥物組合物，其中所述宿主細(xì)胞另外表達(dá)與所述胂瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的MHC分子。11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述宿主細(xì)胞以重組方式表達(dá)所述MHC分子和/或所述胂瘤相關(guān)抗原或其部分。12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述宿主細(xì)胞內(nèi)源性地表達(dá)所述MHC分子。13.權(quán)利要求5、7、10或12的藥物組合物，其中所述宿主細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞。14.權(quán)利要求4、5或7的藥物組合物，其中所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。15.權(quán)利要求4、5、7或14的藥物組合物，其中所述抗體與治療或診斷劑偶聯(lián)。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其可以用于治療或預(yù)防癌癥。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述癌癥是肺腫瘤、乳腺腫瘤、前列腺腫瘤、黑素瘤、結(jié)腸腫瘤、胃腫瘤、胰腺腫瘤、ENT腫瘤、腎細(xì)胞癌或子宮頸癌、結(jié)腸癌或乳房癌。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述腫瘤相關(guān)抗原包含選自SEQIDN0:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。19.權(quán)利要求1、2、5-13和16-18中任一項(xiàng)的藥物組合物，其以疫苗的形式存在。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防用途。21.診斷或監(jiān)控特征在于胂瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括檢測或測定下述物質(zhì)的量(i)編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，和/或(H)所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分，和/或(iii)針對所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的抗體，和/或(iv)對于在從患者中分離的生物樣品中的所述肺瘤相關(guān)抗原或其部分特異的T淋巴細(xì)胞，其中所述胂瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述量的檢測或測定包括(i)使所述生物樣品與試劑接觸，所述試劑與編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸、所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分、所述抗體或所述T淋巴細(xì)胞特異性地結(jié)合，和(ii)檢測所述試劑與所述核酸或其部分、所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分、所述抗體或所述T淋巴細(xì)胞之間的復(fù)合物的形成，或測定所述復(fù)合物的量。23.權(quán)利要求22的方法，其中與編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分雜交的寡核苷酸或多核苷酸。24.權(quán)利要求22的方法，其中與所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分特異性地結(jié)合的所述試劑是與所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分特異性地結(jié)合的抗體。25.權(quán)利要求22的方法，其中與所述抗體特異性地結(jié)合的所述試劑是與所述抗體特異性地結(jié)合的蛋白質(zhì)或肽。26.權(quán)利要求22的方法，其中與所述T淋巴細(xì)胞特異性地結(jié)合的所述試劑是呈遞所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分與MHC分子之間的復(fù)合物的細(xì)胞。27.權(quán)利要求21-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述疾病的所述監(jiān)控包括測定來自患者的樣品中所述疾病的消退、進(jìn)程或發(fā)作，所述患者具有所述疾病或懷疑因所述疾病而生病。28.權(quán)利要求27的方法，其包括在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上檢測或測定第一個(gè)樣品中的量和在第二個(gè)時(shí)間點(diǎn)上檢測或測定另一樣品中的量，以及比較所述2個(gè)樣品。29.權(quán)利要求22-28中任一項(xiàng)的方法，其中所述試劑以可檢測的方式進(jìn)^f于標(biāo)記。30.權(quán)利要求21-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述樣品包括體液和/或身體組織。31.治療或預(yù)防特征在于肺瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的藥物組合物，所述胂瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。32.治療、預(yù)防、診斷或監(jiān)控特征在于腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括施用與所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合并且與治療或診斷劑偶聯(lián)的抗體，所述腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。33.權(quán)利要求24或32的方法，其中所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。34.治療具有特征在于腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的疾病的患者的方法，所述方法包括(i)提供包含免疫反應(yīng)性細(xì)胞的樣品，(ii)在有利于產(chǎn)生針對所述腫瘤相關(guān)抗原或其所述部分的溶細(xì)胞性或細(xì)胞因子釋放性T細(xì)胞的條件下，使所述樣品與表達(dá)所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的宿主細(xì)胞接觸，和(iii)以適合于使表達(dá)所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的細(xì)胞裂解的量將所述溶細(xì)胞性或細(xì)胞因子釋放性T細(xì)胞引入所述患者內(nèi)，所述腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為筒并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述宿主細(xì)胞重組地表達(dá)與所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的MHC分子。36.權(quán)利要求34的方法，其中所述宿主細(xì)胞內(nèi)源性地表達(dá)與所述肺瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的MHC分子。37.抑制患者中的癌癥發(fā)展的方法，所述方法包括施用有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的藥物組合物。38.權(quán)利要求21-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述腫瘤相關(guān)抗原包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。39.試劑，其與蛋白質(zhì)或多肽或其部分特異性地結(jié)合，所述蛋白質(zhì)或多肽由選自下述的核酸編碼(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。40.權(quán)利要求39的試劑，其中所述蛋白質(zhì)或多肽包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。41.權(quán)利要求39或40的試劑，其是抗體。42.權(quán)利要求41的試劑，其中所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。43.抗體，其與下述成分的復(fù)合物選擇性地結(jié)合(i)蛋白質(zhì)或多肽或其部分，和(ii)所述蛋白質(zhì)或多肽或其所述部分與之結(jié)合的MHC分子，其中所述抗體不單獨(dú)與(i)或(U)結(jié)合，并且所述蛋白質(zhì)或多肽由選自下述的核酸編碼(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和U)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。44.權(quán)利要求43的抗體，其中所述蛋白質(zhì)或多肽包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。45.權(quán)利要求43或44的抗體，其是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。46.權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)的試劑或權(quán)利要求43-45中任一項(xiàng)的抗體與治療或診斷劑之間的綴合物。47.權(quán)利要求46的綴合物，其中所述治療或診斷劑是毒素。48.用于檢測胂瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或異常表達(dá)的試劑盒，所述試劑盒包含用于檢測或測定下述物質(zhì)的量的試劑(i)編碼所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分的核酸，和/或(ii)所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分，和/或(iii)與所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分結(jié)合的抗體，和/或(iv)對于所述腫瘤相關(guān)抗原或其部分與MHC分子之間的復(fù)合物特異的T細(xì)胞，所述腫瘤相關(guān)抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴(yán)緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關(guān)于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補(bǔ)的核酸。全文摘要本發(fā)明涉及其表達(dá)與癌癥疾病相關(guān)的基因產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及其中基因產(chǎn)物被表達(dá)或異常表達(dá)的疾病特別是癌癥疾病的治療和診斷。文檔編號(hào)C07K14/47GK101305020SQ200680041875公開日2008年11月12日申請日期2006年9月6日優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日發(fā)明者D·烏澤納,M·科斯洛夫斯基,O·蒂雷齊,U·沙欣申請人:加尼梅德醫(yī)藥品有限公司;由校長代表的美因茨約翰內(nèi)斯古藤貝格大學(xué)